专利名称：具有可激活的过饱和和可控的渗透促进的经皮治疗系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经皮治疗系统(TTS)，其主要由两部分组成，且其具有可激活的过饱和和可控的渗透促进。更具体而言，本发明涉及一种TTS，其中将该系统应用到皮肤时，在含活性物质的聚合物基质中产生过饱和的活性物质溶液，其由一种或数种促进药物活性物质渗透的物质(渗透增强剂)的可控制供给引起。本发明还涉及经组合而形成根据本发明的经皮治疗系统的两个部分以及所述经皮治疗系统由所述两个部分的制备。
背景技术：
实际上，通常难以实现药物活性物质通过皮肤渗透到血液循环，以获得生理学或治疗学有效的血浆水平或全身药效的效果。对此原因在于，本身在皮肤中由于其结构和功能而构成经皮施用的物质的有效渗透屏障。尽管如此，为实现可以获得生理学或治疗学活性的血浆水平的渗透率，在实践中主要使用下面三种方法1.加入促进活性物质渗透的物质，所谓的渗透增强剂；2.使用电流(电离子透入疗法)和/或超声波(超声渗入治疗)；以及3.使用释放系统，其中，活性物质在相应的装置中以超过其溶解度界线的浓度存在(过饱和系统)。
改进活性物质的经皮施用的其它可行性，如其物理化学性质(特别，更高的亲脂性)更有利于皮肤渗透的所谓药物前体的使用，在经皮施用系统的开发中仅起较小的作用。
但是，在实践中使用最频繁的用以改进活性物质的经皮渗透的方法也包括大量缺点。
加入渗透增强剂的主要缺点在于，由于所述增强剂通常为容易挥发的有机化合物，所以在使用释放系统时很快使系统处于不可控制的方式，尤其是在使用的起始阶段。这种不可控制过量的渗透增强剂(增强剂剂量倾卸)经常引起皮肤刺激。另外，因为活性物质会与渗透增强剂互相作用，所以在经皮治疗系统的基质中包含渗透增强剂通常导致稳定性问题。
由于电流和超声波干扰皮肤屏障功能比化学渗透增强剂更强，所以电离子透入疗法和超声渗入治疗的具体缺点首先在于它们的皮肤刺激可能性。
活性物质过饱和系统的缺点在于它们仅是亚稳态的，并且在于在含有活性物质的基质中发生的再结晶过程导致活性物质的生物利用度降低，并对经皮治疗系统的粘合力产生不利影响。
由此，可知令人满意的折衷方案，存在于经皮治疗系统聚合物基质中的活性物质的过饱和可以维持尽可能高，并且同时维持所需尽可能的稳定。
发明内容
因此，本发明的目的是提供贴片形式的稳定的、过饱和的经皮治疗系统。
上述目的通过一种经皮治疗系统实现，其中在将该系统施用于皮肤时，引起具有活性物质的压敏粘合剂聚合物基质的过饱和，并且其中渗透增强剂同时以可控的方式起作用。
已令人吃惊地发现，在使用该系统时，通过由两个部分组装的经皮治疗系统的方式可以实现经皮治疗系统迅速激活为具有最大热力学活性的过饱和系统，并且其中同时发生至少一种渗透增强剂控制作用，其中活性物质在第一部分活性部(verum compartment)中以完全结晶的形式，即以聚集的固体状态，存在于压敏粘合剂聚合物基质层中，且其中渗透增强剂存在于第二部分(增强剂部)中，该第二部分为液体贮库系统并包括控制渗透增强剂释放的膜。
图1为根据本发明的经皮治疗系统的两个实施方式及组装该经皮治疗系统的部分的图示；图2为比较与不同增强剂部结合的活性部的渗透图的图表，所述增强剂部只是它们的控制膜不同；图3包括两个图表，所述图表说明选择用于控制增强剂渗透的膜的试验结果；图4为说明增强剂部的液体贮库中吸收剂的效果的图表。
具体实施例方式
下面参照附图并通过实施例的方式更详细地说明本发明，但是不以任何方式限制本发明。
如图1a和1b中所示，经皮治疗系统(30，31)包括含有活性物质的压敏粘合剂聚合物基质(3)，在该压敏粘合剂聚合物基质(3)其偏离皮肤的一侧，装有对渗透增强剂具有高渗透性的多孔或无孔的背衬层(2)。该穿孔或高渗透性的背衬层(2)还称为“内部背衬层”。在背向聚合物基质(3)的内部背衬层(2)的一侧，本发明的发明性经皮治疗系统装有包括控制膜(7)的液体贮库系统(6)。液体贮库系统(6)本身的覆盖层会至少在面向活性部的一侧由控制膜(7)组成(图1a)，或可以另外将控制膜(图1a)贴到在面向聚合物基质(3)的所述系统那侧的液体贮库系统(6)的覆盖层上，以使控制膜(7)位于液体贮库(6)与内部背衬层(2)之间。经皮治疗系统(30，31)另外包括对活性物质和渗透增强剂不可渗透的并覆盖TTS的背衬层(5)。
在将可分离的外部背衬层(1)从活性部除去后，本发明的系统被应用时，根据本发明的TTS(30，31)由两个分开制造的部分，即活性部(10，11)和增强剂部(20，21)组合而成。
活性部(10，11)包括压敏粘合剂聚合物基质(3)，其中活性物质以完全结晶，即以聚集的固体状态存在。压敏粘合剂聚合物基质(3)其两侧中的一侧被内部背衬层(2)覆盖，内部背衬层(2)为穿孔的或对包含于增强剂部中的渗透增强剂具有高渗透性。内部背衬层(2)其背向压敏粘合剂聚合物基质(3)的一侧依次被所谓的外部背衬层(1)覆盖。使外部背衬层(1)对活性物质是不可渗透的，并且可从内部背衬层(2)上分离。压敏粘合剂聚合物基质(3)其背向内部背衬层(2)的一侧对活性物质不可渗透的、可分离的背衬层(4)覆盖。
压敏粘合剂基质层(3)可以由压敏粘合剂聚合物组成，该压敏粘合剂基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸以及其酯，聚丙烯酸酯，异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯的压敏粘合剂聚合物，如丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶的天然和/或合成橡胶，如苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的苯乙烯-二烯共聚物或热熔粘合剂。基质层还可以以压敏粘合剂硅氧烷聚合物或聚硅氧烷、尤其优选抗胺的聚二甲基硅氧烷为基础来制造。所列远非全部的，但是展示了本发明原理广泛的适用性。
对于内部背衬层(2)，可以使用渗透增强剂通过的膜，即渗透增强剂可渗透的膜，所述渗透增强剂将通过增强剂部提供，且其可以扩散进入含活性物质的聚合物基质中。但是，如果这些膜已使用适当的辗压或打孔工具穿孔，还可以使用对渗透增强剂不可渗透的、且对活性物质和/或另外的辅助物质也不可渗透的膜用于内部背衬层(2)。优选地，使用具有小孔的聚酯膜，所述孔优选具有1.0mm的直径，且与相邻的孔的距离相当。
作为用于外部背衬层(1)的材料，适用可以毫不费力地从内部背衬层(2)上分离的膜。首先适用的为聚酯，其以特殊强度为特征。此外，几乎可以使用任何其它与皮肤相适应的塑料，如聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、纤维素衍生物等。如果需要，该膜至少面向内部背衬层(2)的膜表面可以通过如硅化的适当处理而制成可分离的。在个别情况下，可以例如通过金属的气相淀积或用其它扩散-阻止(diffusion blocking)添加剂，如二氧化硅、氧化铝或本领域技术人员已知的类似物质使该膜具有另外的覆盖层。如果内部背衬层为以聚对苯二甲酸乙二酯(PET)为基础的膜，那么特别优选为基于聚氨酯(Opraflex)、聚异丁烯或聚丙烯酸酯的压敏粘合剂膜。
如果其可通过如硅化的适当表面处理而制成可分离的，可以使用与用于外部背衬层(1)的相同材料用于可分离的保护层(4)。然而，还可以使用如聚四氟乙烯处理的纸、玻璃纸、聚氯乙烯等的其它可分离保护层。
增强剂部(20，21)为液体贮库系统(6)，还称为袋状系统，其中，渗透增强剂以液体形式作为凝胶、糊剂或溶液而存在。
增强剂部(20，21)包括控制渗透增强剂从液体贮库系统释放的控制膜(7)、对渗透增强剂和活性物质不可渗透的背衬层(5)以及对活性物质和渗透增强剂同样不可渗透的可分离的保护膜(8)。
渗透增强剂的选择取决于它们的与皮肤相适应性并取决于所提供的活性物质。后者在渗透增强剂中或至少在一种渗透增强剂中应该是可溶性的、至少部分可溶性的，当然，如果活性物质是高可溶性的会更好。可以使用的合适的增强剂成分为-低级一元醇，如乙醇；-高级一元醇，如辛醇；-多元醇，如丁二醇；-多元醇的单取代酯，如单油酸甘油酯或二乙二醇单乙醚；-药学上可接受的萜或萜烯醇，如1，8-萜二烯或桉叶油素；-中链羧酸的酯，如癸二酸二乙酯、十二烷酸甲酯或乳酸月桂酯；-二甲亚砜；-油酸；-二甲基异山梨醇；-聚氧乙烯脂肪醇的衍生物，如Carbowax-350；-聚氧乙烯脂肪醇醚的衍生物，如Brij 30；-聚氧乙烯脂肪酸酯的衍生物，如Tween 20；-脱水山梨醇部分脂肪酸酯，如Span 20；
-药学上可接受的液体氮的化合物，如N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲苯甲酰胺、二亚甲基丙烯脲(dimethylene propylene urea)或二乙醇胺；或这些组分相互的混合物。
渗透增强剂由增强剂部(20，21)的释放控制可以通过如下实现-所使用的控制膜的类型(化学组成和孔尺寸)，和/或-压敏粘合剂层的类型(化学组成和层厚)，该压敏粘合剂层位于控制膜的下面，并且增强剂部的液体贮库系统配有该压敏粘合剂层，从而使增强剂部附着在活性部上，和/或-通过在液体贮库系统中使用吸收剂，例如通过环糊精或聚乙烯吡咯烷酮或纤维素衍生物的延迟释放。
适用作控制膜的为聚乙烯(例如，Solupor)、聚丙烯(例如，Celgard)、聚氨酯(例如，Opraflex)、聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物(例如，EVA)和硅氧烷(例如，Silastic)的薄聚合物膜。
液体贮库系统(6)的覆盖层本身至少会在后来将面向活性部的一侧包括控制膜(7)(图1a)，或者可以另外将控制膜贴到液体贮库系统(6)的覆盖层上，即液体贮库系统(6)面向聚合物基质(3)的那侧，以使控制膜(7)排列于液体贮库(6)与内部背衬层(2)之间。
适用作具有可控性质的压敏粘合剂的首先为基于聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物并以粘合剂树脂为添加剂的这种压敏粘合剂。通过聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的比例，可以调节这种压敏粘合剂基质的穿透性和渗透性。同样适用的为以硅氧烷为基础的压敏粘合剂，这是因为后者对于多数活性物质和辅助物质具有十分良好的扩散性。
除了渗透增强剂之外，增强剂部的液体贮库系统还可以包含不具有控制功能的增粘剂(增稠剂)。例如，适用的增稠剂为例如如Aerosil R974的精细分散的二氧化硅、如Carbopol 934P的聚丙烯酸、矿物油、羊毛脂或如Carbowax 1000的高分子聚乙二醇。
对于可分离的保护膜(8)，适用与适用于活性部的可分离的保护层(4)或外部背衬层(1)的相同材料，然而，其必须确保该材料不与液体贮库系统中的成分、甚至与这些成分中的单独一种反应。
在储存条件下，由于没有过饱和，所以根据本发明的TTS的单个部分是稳定的，并且没有多余的副产物，且其因此在储存过程中不可能发生亚稳性或易于再结晶的问题。如果活性物质的扩散速度低于其从晶体释放的速度或其溶出度，在TTS的使用期过程中发生的再结晶过程对活性物质的生物利用度没有影响。
直到其被使用时的确切时间才制备根据本发明的TTS，所述制备通过将增强剂部作为覆盖贴片粘于活性部上面而完成。优选地，为此目的，在除去活性部的保护层后，将活性部开始粘附到皮肤上，且然后将活性部(1)的外部背衬层(1)剥离。将其保护膜(8)除去后，将增强剂部粘到活性部上。
在将增强剂部贴到活性部上后，渗透增强剂可以立即以可控的方式扩散进入活性部。在贴附增强剂部后第一活性物质晶体立即溶解，在基质中立即出现具有最高可能热力学活性的过饱和活性物质溶液。另外，由于溶剂(＝渗透增强剂)以可控的方式传递到活性物质供给部分(活性部)，所以所述热力学活性将在十分长的时间保持稳定。
因此，本发明结合了液体贮库系统和基质控制TTS系统的优点，而同时消除了它们的缺点(例如，在基质系统的情况下有限的活性物质和增强剂负载容量；由于增强剂快速和过度释放引起皮肤刺激的高可能性以及在液体贮库系统情况下剂量倾卸的风险)。
实施例1活性部的制造将54g含有40wt％的乙酸乙烯酯且熔体指数为55的EVA共聚物(EVATANE 40/55)加入80g溶剂混合物中，并通过加热在50℃下搅拌，所述溶剂混合物包括2份80/110类型的特定沸点汽油和1份乙酸丙酯。搅拌约30分钟后，制得一种粘的、无色至轻微不透明的溶液。接着，将66g粘合剂树脂Foral85E加入并同样在50℃下搅拌，直至其完全溶解(约15分钟)。这样产生45.7％、低粘性、微黄色且轻微不透明的溶液(粘合剂溶液A)，其即使在冷却后依然以可搅拌的粘合剂溶液存在。
为制备自粘性的含活性物质的基质，提供8.75g粘合剂溶液A，搅拌的同时向其中分批加入1.0g亲脂性、水难溶解的医学活性物质莫索尼定碱(moxonidine base)。然后在350rpm的搅拌速度下将制备物均化总共30分钟。此后在45℃下在超声浴中除气15分钟，以从材料中除去多余的空气。
然后使用刮刀将含有活性物质的粘合剂材料以300μm的湿层厚度扩展到硅化的聚对苯二甲酸乙二酯膜上。然后，用排气管于干燥柜中50℃下干燥30分钟除去溶剂。
接着，通过层压将无溶剂的含有活性物质的粘合剂膜用15μm厚的对活性物质不可渗透的且对辅助物质不可渗透的聚酯膜覆盖，所述聚酯膜已通过合适的辗压或打孔工具穿孔，以使孔的尺寸和孔间的距离在全部方向为1.0mm。
为储存活性部的目的，将穿孔的覆盖层(内部背衬层)另外用15μm厚的对活性物质不可渗透的且对辅助物质不可渗透的聚酯膜(外部背衬层)层压，该聚酯膜其一侧用聚异丁烯(OppanolB10/B100)的压敏粘合剂层涂层，以可逆附着到内部背衬层上。
在该制造完成后，包含于压敏粘合剂基质中的活性物质部分为20wt％，且活性物质以完全结晶的形式存在于活性部中。
实施例2包括自粘性控制膜的增强剂部的制备为制备自粘性增强剂部(液体贮库系统)，首先，使用刮刀将无活性物质的粘合剂溶液A(实施例1)以300μm的湿层厚度铺展到硅化的聚对苯二甲酸乙二酯膜上。然后，用排气管于干燥柜中50℃下干燥30分钟除去溶剂。然后通过层压将无溶剂和无活性物质的粘合剂膜用35μm厚的聚氨酯膜(Opraflex，来自德国Lohmann公司)(根据发明EB1的实施方式)或用25μm厚的聚丙烯膜(Celgard X-20，美国CelaneseSeperationProducts)覆盖。这些膜最后形成控制膜。此后，将聚酯膜(Scotchpak No.1220，来自德国3M公司)置于该Opraflex或Celgard膜上，通过使用特殊的封闭罩，通过市售电熨斗将其加热制成袋子，所述袋子具有直径为25mm的圆形贮液池。
使用注射器通过袋子的密封边缘中存在的开口将各自的增强剂混合物注入贮库中。注入后，使用电熨斗将开口熔合，从而制得完全封闭且储存稳定的液体贮库系统。
实施例3TTS的渗透图为能测试根据本发明的TTS的渗透性质并相互比较这些性质，通过使用改进的Franz扩散池在人全层皮肤的体外扩散模型上进行渗透测试，试验结果在图2中以图表表示。
使用的接受介质为控温至32℃的加入0.1％NaN3作为防腐剂的生理氯化钠溶液。
在增强剂部的贮液池中用作增强剂混合物的为300mg比例为2∶1.5∶1.5(v/v/v)的乙醇∶油酸∶N-甲基吡咯烷酮的混合物。
对于根据本发明的TTS的具体实施方式
EB/1，在除去硅化的聚对苯二甲酸乙二酯膜后，根据实施例2的增强剂部EB1作为覆盖贴片贴附于根据实施例1的活性部上。
作为根据本发明的TTS的替代具体实施方式
EB/2，使用根据实施例2的增强剂部EB2代替增强剂部EB1作为覆盖贴片。
作为对照RB/1，使用根据实施例1的活性部，其中，层压到基质上面的15μm厚的对活性物质不可渗透且对辅助物不可渗透的聚酯膜没有被穿孔，另外，其不包括另外的外部背衬层，且该试验中在没有覆盖层增强剂贴片下使用。
作为另外的对照(RB/2)，使用含有增强剂的常规基质控制的TTS。
图2说明本发明具体实施方式
EB/1和EB/2的活性物质的渗透，其高于对照实施例RB/1和RB/2的渗透。
实施例4控制膜对增强剂渗透的影响为测试控制膜对增强剂渗透的影响，通过使用改进的Franz扩散池在聚氨酯膜的体外扩散模型上进行渗透测试，其中，使用非粘合剂聚氨酯膜(Opraflex，来自Lohmann公司，DE)作为扩散膜。在全部情况中使用的接受介质为控温至32℃的加入0.1％NaN3作为防腐剂的生理氯化钠溶液。
在各情况中，将300μl比例为2∶1.5∶1.5(v/v/v)的乙醇∶油酸∶N-甲基吡咯烷酮作为增强剂混合物涂于位于扩散膜上的膜。
用作控制膜的膜可以参见图3a和3b中图表的图例。全部控制膜配有300μm厚的基于聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物的压敏粘合剂(根据实施例1的粘合剂溶液A)的涂层，通过该涂层它们可以贴附到扩散膜上。图3a和3b中的图表说明N-甲基吡咯烷酮对所选扩散膜的渗透。
实施例5存在于增强剂部的液体贮库中的吸收剂对可控的增强剂渗透的影响，其以增强剂的例子为N-甲基吡咯烷酮测试通过使用改进的Franz扩散池在聚氨酯膜的体外扩散模型上进行渗透测试，其中，使用非粘合剂聚氨酯膜(Opraflex，来自Lohmann公司，DE)作为扩散膜。使用的接受介质为控温至32℃的加入0.1％NaN3作为防腐剂的生理氯化钠溶液。
将800mg作为增强剂混合物的2∶1.5∶1.5(v/v/v)的乙醇∶油酸∶N-甲基吡咯烷酮与如图4的图例中所包括的吸收剂混合，并且直接涂于控制膜(含压敏粘合剂层的Celgard)上。
图4的图表说明各种吸收剂对N-甲基吡咯烷酮渗透的影响。
权利要求
1.一种经皮治疗系统(TTS)，其包括含有活性物质的活性部和含有至少一种渗透增强剂的增强剂部，其特征在于，所述含有活性物质的活性部和增强剂部由于它们的制造和它们的结构而可以分开贮备，且在它们被应用到人皮肤时将它们结合，所述结合使得通过渗透增强剂由增强剂部可控传递到活性部而在活性部中形成具有最大热力学活性的连续过饱和系统。
2.根据权利要求1所述的TTS，其特征在于，所述活性部和增强剂部在为应用于皮肤而被结合后，通过“内部背衬层”彼此分开，其中，所述“内部背衬层”为穿孔层或对渗透增强剂具有高渗透性的层。
3.根据权利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述增强剂部为液体贮库系统。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的TTS，其特征在于，所述渗透增强剂以液体形式作为凝胶、糊剂或溶液而被包含于所述增强剂部的液体贮库系统中。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的TTS，其特征在于，所述增强剂部中的渗透增强剂选自由如下化合物组成的组醇(低级一元醇、高级一元醇和多元醇)；多元醇的单取代酯；萜；萜烯醇；中链羧酸的酯；聚氧乙烯脂肪醇；聚氧乙烯脂肪醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯；脱水山梨醇部分脂肪酸酯；二甲基异山梨醇；二甲亚砜；油酸以及如N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲苯甲酰胺、二亚甲基丙烯脲和二乙醇胺的药学上可接受的液体氮的化合物。
6.根据权利要求5所述的TTS，其特征在于，所述增强剂部中的渗透增强剂单独或以相互间的混合物存在。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的TTS，其特征在于，所述渗透增强剂通过控制膜以可控的方式由所述增强剂部向所述活性部传递。
8.根据权利要求7所述的TTS，其特征在于，所述液体贮库系统的覆盖层至少在面向活性部的一侧包括所述控制膜，或者另外将控制膜贴到面向活性部的液体贮库系统的那侧上。
9.根据权利要求7或8所述的TTS，其特征在于，所述控制膜为自粘性的或配有压敏粘合剂层，以将所述增强剂部贴附到所述活性部上。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的TTS，其特征在于，所述控制膜选自聚乙烯、聚丙烯、硅氧烷、聚氨酯和聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物膜的组。
11.根据权利要求9或10所述的TTS，其特征在于，位于所述控制膜下面的压敏粘合剂层选自硅氧烷和聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物的组，通过加入特定粘合剂树脂而具有粘性。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的TTS，其特征在于，所述压敏粘合剂层发挥控制作用，该控制作用取决于所述压敏粘合剂层的层厚。
13.根据权利要求9～12中任一项所述的TTS，其特征在于，所述基于聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物并包含粘合剂树脂添加剂的压敏粘合剂层通过聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的比例而发挥控制作用。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的TTS，其特征在于，所述液体贮库系统另外包含至少一种选自包括环糊精、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物的组的吸收剂。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的TTS，其特征在于，所述液体贮库系统另外包含如矿物油、羊毛脂、聚丙烯酸、高分子聚乙二醇或精细分散的二氧化硅的增稠剂意义上的辅助物质。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的TTS，其特征在于，所述活性部包括压敏粘合剂聚合物基质，该压敏粘合剂聚合物基质由压敏粘合剂聚合物组成，该压敏粘合剂聚合物基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸以及其酯，聚丙烯酸酯，异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯，如丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶的天然和/或合成橡胶，如苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的苯乙烯-二烯共聚物或热熔粘合剂，或者所述压敏粘合剂聚合物基质以压敏粘合剂硅氧烷聚合物或聚硅氧烷为基础、尤其优选以抗胺的聚二甲基硅氧烷为基础而制造。
17.根据权利要求2～16中任一项所述的TTS，其特征在于，所述内部背衬层为具有孔的聚酯膜。
18.活性部，其包括含有活性物质的压敏粘合剂聚合物基质和内部背衬层，其中所述内部背衬层为对所使用的渗透增强剂具有高渗透性的多孔或无孔层，其特征在于，所述活性物质以完全结晶的形式存在于所述聚合物基质中。
19.根据权利要求18所述的活性部，其特征在于，所述压敏粘合剂聚合物基质由压敏粘合剂聚合物组成，该压敏粘合剂聚合物基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸以及其酯，聚丙烯酸酯，异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯，如丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶的天然和/或合成橡胶，如苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的苯乙烯-二烯共聚物或热熔粘合剂，或者所述压敏粘合剂聚合物基质以压敏粘合剂硅氧烷聚合物或聚硅氧烷为基础、尤其优选以抗胺的聚二甲基硅氧烷为基础而制造。
20.根据权利要求18或19所述的活性部，其特征在于，所述内部背衬层是穿孔的。
21.根据权利要求18～20中任一项所述的活性部，其特征在于，所述内部背衬层为具有孔的聚酯膜，或者所述内部背衬层为基于聚对苯二甲酸乙二酯的膜。
22.根据权利要求18～21中任一项所述的活性部，其特征在于，其包括对活性物质不可渗透的并覆盖所述活性部的外部背衬层和可分离的保护层。
23.根据权利要求22所述的活性部，其特征在于，用于所述外部背衬层和可分离的保护层的物质选自包括聚酯、聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯和纤维素衍生物的组。
24.根据权利要求22或23所述的活性部，其特征在于，所述外部背衬层和/或可分离的保护层可通过如硅化的适当表面处理而制成可分离的。
25.根据权利要求22～24中任一项所述的活性部，其特征在于，所述外部背衬层具有另外的覆盖层。
26.根据权利要求25所述的活性部，其特征在于，所述另外的覆盖层为气相淀积的金属或如二氧化硅或氧化铝的其它扩散-阻止添加剂。
27.根据权利要求18～20中任一项所述的活性部，其特征在于，所述基于聚对苯二甲酸乙二酯的内部背衬层被构成外部背衬层的基于聚氨酯、聚异丁烯和聚丙烯酸酯的压敏粘合剂膜覆盖。
28.根据权利要求22～27中任一项所述的活性部，其特征在于，所述可分离的保护层为聚四氟乙烯处理的纸、玻璃纸或聚氯乙烯。
29.增强剂部，其包括其中含有一种或多种以液体形式作为凝胶、糊剂或溶液的渗透增强剂的袋状液体贮库系统，并且包括对活性物质和渗透增强剂不可渗透的背衬层，其特征在于，所述液体贮库系统具有控制膜，通过该控制膜控制渗透增强剂的释放。
30.根据权利要求29所述的增强剂部，其特征在于，所述渗透增强剂选自由如下化合物组成的组醇(低级一元醇、高级一元醇和多元醇)；多元醇的单取代酯；萜；萜烯醇；中链羧酸的酯；聚氧乙烯脂肪醇；聚氧乙烯脂肪醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯；脱水山梨醇部分脂肪酸酯；二甲基异山梨醇；二甲亚砜；油酸以及如N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲苯甲酰胺、二亚甲基丙烯脲和二乙醇胺的药学上可接受的液体氮的化合物。
31.根据权利要求29～30中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述液体贮库系统的覆盖层至少在面向活性部的一侧包括所述控制膜，或者另外将控制膜贴到面向活性部的液体贮库系统的那侧上。
32.根据权利要求29～31中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述控制膜为自粘性的或配有压敏粘合剂层，以将所述增强剂部贴附到所述活性部上。
33.根据权利要求29～32中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述控制膜选自聚乙烯、聚丙烯、硅氧烷、聚氨酯和聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物膜的组。
34.根据权利要求29～33中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述控制膜下面的压敏粘合剂层选自硅氧烷和聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物的组，通过加入特定粘合剂树脂而具有粘性。
35.根据权利要求32所述的增强剂部，其特征在于，所述基于聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的共聚物并包含粘合剂树脂添加剂的压敏粘合剂层通过聚乙烯与聚乙酸乙烯酯的比例而发挥控制作用。
36.根据权利要求29～35中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述液体贮库系统另外包含至少一种选自包括环糊精、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物的组的吸收剂。
37.根据权利要求29～36中任一项所述的增强剂部，其特征在于，所述液体贮库系统包含如矿物油、羊毛脂、聚丙烯酸、高分子聚乙二醇或精细分散的二氧化硅的增稠剂意义上的附加的辅助物质。
38.根据权利要求29～37中任一项所述的增强剂部，其特征在于，其另外包括可分离的保护模。
39.一种制造根据权利要求1～16中任一项所述的TTS的方法，其特征在于，将根据权利要求28～37中任一项所述的增强剂部作为覆盖贴片粘附到根据权利要求18～21中任一项所述的活性部上。
全文摘要
本发明涉及一种经皮治疗系统(TTS)，其主要由两部分组成，且其具有可激活的过饱和和可控的渗透促进。更具体而言，本发明涉及一种TTS，其中将该系统应用到皮肤时在含活性物质的聚合物基质中产生过饱和的活性成分溶液，其由一种或数种促进药物活性成分渗透的物质的可控制供给而引起；本发明还涉及组成本发明的经皮治疗系统的两个部分以及所述经皮治疗系统由所述两个部分的制备。
文档编号A61K9/70GK101087596SQ200580044775
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月8日 优先权日2004年12月24日
发明者安德烈亚斯·科赫 申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司