专利名称：一种治疗风湿病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗风湿病的药物及其制备方法。
背景技术：
风湿病是一类涉及骨、关节、肌肉及其软组织的疾病。其中，类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、强直性脊柱炎(Ankylosing Spondilitis，AS)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)和骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是最常见的几种风湿病，均有肌肉、筋骨、关节疼痛以及关节肿胀等临床表现，正影响着全球所有种族数以亿计的人口，造成个人、家庭和社会的巨大损失，世界各国都在为寻求特异性疗法和药物而努力。非甾体类消炎药(如消炎痛等)是治疗各种风湿病的一线药，但在改善病情、抑制关节破坏方面无明显作用，而且其引起消化道溃疡等方面的毒副作用也屡见不鲜。在改善风湿病病情的药物中，甲氨喋呤(MTX)是最常用、疗效最确切的西药之一，MTX能减缓骨质破坏和控制风湿活动，但不能完全阻止持续的软骨和骨丧失，而且其具有骨髓抑制、肝损害等毒副作用，迫使一部分患者中断治疗。中医药治疗风湿病历史悠久，取得了较好的临床疗效，其中，雷公藤属植物及其有效成分是公认的，有效的抗风湿病中药之一。目前广泛运用于临床的主要包括有效成分制剂，以雷公藤多甙为代表；单味药物制剂，以昆明山海棠为代表；复方制剂，以二藤通痹合剂(由南蛇藤和鸡血藤配伍组方)为代表。研究表明，这三种雷公藤药物制剂可明显减轻关节疼痛，消除关节肿胀，但对改善关节功能障碍、关节破坏和畸形效果仍不满意，其抑制性腺功能，胃肠道反应和肝功能损害等方面的副作用也影响了进一步的应用。
发明内容
本发明的目的一是提供一种标本兼治、疗效好、毒副作用小的治疗RA、AS、SLE和OA等风湿病的药物。
本发明的目的二是提供上述药物的制备方法。
本发明的技术方案是基于中医对风湿病的辨证的基础上，采用两种中药配伍，标本兼治疗，比单味中药或中药有效成份制剂具有起效快，作用强，毒副作用小的优势，而且原料为天然植物，分布广，价格低廉，用药安全，便于患者长期服用。
风湿病在祖国医学中属“痹证”的范畴，痹是闭阻不通之意。病因有内因、外因两个方面，在内为肝肾亏损，气血不足，腠理空虚，在外由风、寒、湿、热邪侵袭人体，如《素问·痹论》曰“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”肝肾不足，风寒湿邪乘虚侵袭人体导致了痹证的发生。风湿病患者经常有腰膝酸软，关节疼痛、肿胀，痛有定处或呈全身游走性，关节周围结节或皮肤瘀斑，或伴有神疲乏力，闭经、痛经，舌质紫暗有瘀点，脉沉迟，或兼涩或结代，均为肝肾不足，风寒湿侵袭人体，痹阻于关节、肌肉和经络所致。因此，无论从中医病因病机，还是从临床症状分析，肝肾不足，风寒湿痹阻与风湿病的关系都是十分密切的，这为祛风除湿，活血止痛，补益肝肾法运用于风湿病的治疗提供了理论依据。
本发明由昆明山海棠和续断两味中药配伍制成，昆明山海棠又名粉背雷公藤，火把花，南蛇藤，属卫矛科，味苦，性温，具有祛风胜湿，行气活血止痛，消肿解毒的功效(江苏新医学院编.中药大词典，第1版，上海人民出版社，19771567)。续断味苦辛，微温，具有补肝肾，续筋骨，调血脉的功效(江苏新医学院编，中药大词典，第1版，上海人民出版社，19942268)，二药配伍具有祛风除湿、活血止痛和补益肝肾的功效，达到标本兼治的目的。
本发明采取以下重量份的原料药制成昆明山海棠1～7份，续断1份。
本发明优选采用以下重量份的原料药制成昆明山海棠2份，续断1份。
中药昆明山海棠通常以干燥的根入药，经实验发现昆明山海棠干燥的茎与昆明山海棠干燥的根(即通常所称的中药昆明山海棠)具有相同的药效，可以完全替代相同重量的昆明山海棠干燥的根(即通常所称的中药昆明山海棠)。其制备工艺不变。
本发明的昆明山海棠可采用等量的雷公藤代替。制备工艺不变。
本发明的治疗风湿病的药物，其药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明的风湿病的药物，其剂型可以是丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、滴丸、糖浆剂、酒剂、口服液剂、注射剂。
本发明的药物的制备方法包括下列步骤按配方取昆明山海棠加水浸没，煎煮3.5-7小时，再加续断，共煎0.5-1小时，过滤，滤液浓缩，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸钠搅拌溶解，放冷，调整药液至全量，过滤，送检合格后分装。制备成口服液(合剂)。
本发明的药物的制备方法在昆明山海棠、续断水提取液过滤后，滤液可进一步浓缩，烘干，制成浸膏，进一步加工成胶囊剂、颗粒剂、或添加辅料制成片剂、糖浆、滴丸等剂型；也可以采用本技术领域的常规技术进一步加工成其他的口服剂型或注射剂型。
本发明的药物的制备方法在昆明山海棠、续断水提取液过滤后，可进一步加水再提取1～2次，过滤，合并滤液，再浓缩。进一步加工成各种剂型。
成年人使用本发明的剂量为每次相当于10～30克中药材，每日2～3次。
本发明经药效学试验AA大鼠是急性关节炎症的经典模型，本发明抗急性关节炎症的起效快，作用强度要优于单味昆明山海棠和二藤通痹合剂。病理结果表明，本发明可明显抑制AA大鼠急性关节炎症的中性粒细胞浸润，滑膜组织增生和血管翳增生。CIA大鼠是经典的慢性自身免疫性关节炎症的模型，本发明在给药后可以抑制CIA大鼠两次炎症高峰，与雷公藤多甙以及MTX比较，本发明抑制慢性关节炎症作用起效快、作用强。在病理上，本发明可明显抑制CIA大鼠炎性细胞浸润，滑膜组织增生和纤维组织增生，保护软骨，比雷公藤多甙和MTX作用更强。在保护关节，抑制骨质破坏方面，本发明的作用也强于雷公藤多甙和MTX。
毒副作用观察表明，在急性关节炎实验中，本发明灌胃后大鼠的毛发饮食平顺，有光泽与正常组比较无明显差异，而且饮食正常。二藤通痹合剂组，消炎痛组和昆明山海棠组出现毛发松乱，爪甲苍白，食欲减退的现象。卵巢和睾丸病理结果显示，本发明对于卵巢和睾丸无明显影响。
实验证明，本发明抑制急性关节炎症的药效优于昆明山海棠和二藤通痹灵合剂，抑制慢性关节炎症和关节破坏的药效优于雷公藤多甙，而且具有标本兼治、毒副作用小的特点，可用于治疗RA、AS、SLE和OA等风湿病。
下面结合附图及具体实施方式
对本发明作进一步说明。
图1为弗氏完全佐剂造模大鼠(AA大鼠，急性关节炎模型)后肢足肿胀度时间曲线图。其中分为六组，即正常组，造模+生理盐水组(造模对照组)，造模+消炎痛组(MTX组)，造模+本发明组，造模+昆明山海棠组，造模+二藤通痹合剂组。
图2为牛II型胶原造模大鼠(慢性关节炎模型)后肢足肿胀度时间曲线图，其中分为六组，造模+生理盐水组(造模对照组)，造模+消炎痛组(MTX组)，造模+本发明组，造模+昆明山海棠组，造模+二藤通痹合剂组。
具体实例方式以下通过实施例对本发明作进一步说明，这些实施例是对本发明的发明内容所作的进一步的具体表述，而非对本发明实施方式的任何限制。
实施例1配方昆明山海棠40kg，续断20kg。
制备方法(合剂)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，滤液浓缩至约9万毫升，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸钠搅拌溶解，放冷，调整药液至全量，过滤，送检合格后分装。制备成9万毫升的口服液(合剂)。
实施例2配方昆明山海棠60kg，续断20kg。
制备方法(胶囊)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，减压浓缩，压力是-0.08Mpa，温度是50℃-80℃，浓缩测定相对密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，过60目筛，装0号胶囊。制备成胶囊剂。
实施例3配方昆明山海棠20kg，续断20kg。
制备方法(片剂)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，减压浓缩，压力是-0.08Mpa，温度是50℃-80℃，浓缩测定相对密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，过100目筛，称量，加入适当比例羧甲基淀粉钠，混匀，乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的硬脂酸镁，压片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。制备成片剂。
实施例4配方昆明山海棠70kg，续断10kg制备方法(颗粒)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，减压浓缩，压力是-0.08Mpa，温度是50℃-80℃，浓缩测定相对密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，过100目筛，加入适当的淀粉、糖粉及乙醇，槽式混合机混合均匀。颗粒机制粒，包装贮存。制备成颗粒剂。
实施例5配方昆明山海棠80kg，续断20kg。
制备方法(糖浆)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，滤液浓缩至约8万毫升，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸钠搅拌溶解，加适量蜂蜜，放冷，调整药液至全量10万毫升，过滤，送检合格后分装。制备成糖浆剂。
实施例6配方昆明山海棠100kg，续断20kg制备方法(胶囊)昆明山海棠加水浸没，先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，进一步加水再提取1～2次，合并滤液，减压浓缩，压力是-0.08Mpa，温度是50℃-80℃，浓缩测定相对密度1.18-1.20的清膏，另取聚乙二醇6000约10kg，加热溶化并与清膏混匀，用内径9.0mm的滴管，在50℃保温下滴入10℃以下的液状石蜡冷却液中，冷凝成丸，即得滴丸剂。
以本发明的实施例1为实验材料，进行实施例7、实施例8的药效学试验。
实例例7急性关节炎症的药效实验7.1方法7.1.1造模无特定病原体(SPF)纯种Wistar大鼠，雌性，体重(110g±20g)，购自第一军医大学动物中心，动物合格证号2002A041。饲养环境广州中医药大学第一附属医院清洁级动物房。先随机分为造模组和正常对照组，造模用弗氏完全佐剂0.2ml于大鼠尾根部注射(每只0.2mL/次)。造模成功后再随机分为造模+生理盐水组9只(造模对照组)，造模+消炎痛组(MTX组)9只，造模+本发明组10只，造模+昆明山海棠组10只，造模+二藤通痹合剂组8只。足肿当天即给药，造模对照组和正常对照组按10ml·kg-1·d-1以生理盐水灌胃，消炎痛为临床常用剂量的1.6倍，其它药物剂量均为临床常用剂量的6.25倍，消炎痛2g·kg-1·d-1，本发明5g·kg-1·d-1，二藤通痹合剂5g·kg-1·d-1，昆明山海棠3.75g·kg-1·d-1。于给药7天后用乙醚麻醉动物后处死动物，取左前和右后第2足趾关节进行固定HE染色。
7.1.2足肿胀度的测量容积法测量双后肢的足肿胀度。
7.1.3足趾关节HE病理片的评价取左前肢和右后肢近端第3足趾关节，固定、切片，HE染色，对中性粒、淋巴细胞和浆细胞浸润、滑膜细胞增生进行盲法评价。计分方法①中性粒细胞浸润程度(急性炎症情况)，0分无浸润；+1-5个/视野(HP)；2分6-10个/HP；3分11-15个/HP；4分形成小脓肿。②滑膜细胞增生程度，0分无浸润；1分肿胀增生(多)；2分增多相连；3分增多双层；4分三层以上。③血管翳，0分无浸润；1分新生血管侵入1/3处；2分侵入1/2；3分侵入＞1/2；4分两侧血管翳互相融合。
7.2结果如图1及表1所示，造模后AA大鼠后肢出现明显肿胀，随着时间的延长，肿胀逐渐加重，第7天达到高峰。足肿后第一天各组无显著性差异(P＞0.05)。给药后第3天，本发明于与造模组比较有显著性差异(P＜0.05)，而二藤通痹合剂，昆明山海棠与造模组比较无显著性差异(P＞0.01)。给药后第7天，二藤通痹合剂，昆明山海棠于与造模组比较有显著性差异(P＜0.05)。本发明，消炎痛与造模组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。
表1AA大鼠足肿比较表
与造模组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较△△P＜0.01(下同)。
表2显示，造模后第7天取材的病理结果为造模组足趾关节出现明显的中性粒细胞浸润，滑膜组织增生和血管翳增生，与正常组比较有显著性差异(P＜0.01)；消炎痛、二藤通痹合剂、昆明山海棠和本发明，均可明显抑制AA大鼠的中性粒细胞浸润，滑膜组织增生和血管翳增生(P＜0.01，P＜0.05)。本发明与二藤通痹合剂，昆明山海棠比较具有显著性差异(P＜0.01)。
表2AA大鼠足趾关节病理计分
与造模组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较△△P＜0.01，与本发明组比较□P＜0.05。
7.3结论AA大鼠是急性关节炎症的经典模型，以上实验结果表明，本发明抗急性关节炎症的起效快，作用强度要优于单味昆明山海棠和二藤通痹合剂。病理结果表明，本发明可明显抑制AA大鼠急性关节炎症的中性粒细胞浸润，滑膜组织增生和血管翳增生，而且比二藤通痹合剂，昆明山海棠作用更强。
实例例8慢性关节炎症及关节破坏药效实验8.1方法8.1.1造模无特定病原体(SPF)纯种Wistar大鼠，雌性，体重(110g±20g)，购自第一军医大学动物中心，动物合格证号2002A041。饲养环境广州中医药大学第一附属医院清洁级动物房。先随机分为造模组和正常对照组，造模成功后再随机分为造模+生理盐水组8只(造模对照组)，造模+MTX组(MTX组)7只，造模+TBL总碱组9只。造模用牛II型胶原溶于0.1mmoL/L醋酸中，按2g/L比例与佐剂1∶1充分混和乳化，于大鼠尾根部注射(每只0.2mL/次)。足肿当天即给药，造模对照组和正常对照组按10ml·kg-1·d-1以生理盐水灌胃，MTX剂量为7.6mg·kg-1·w-1，雷公藤多甙为45.5mg·kg-1·d-1，剂量为临床常用剂量的30倍，本发明为5g·kg-1·d-1，剂量为临床常用剂量的6.25倍。于给药35天后用乙醚麻醉动物后，肢体足掌心向下，足背向上胶带固定于台上。使用乳腺钼靶机(意大利吉特公司产品)进行全身X光照片，条件为30KV，0.6mAs。处死动物后，取左前和右后第2足趾关节进行固定HE染色。
8.1.2足肿胀度的测量容积法测量双后肢的足肿胀度。
8.1.3足趾关节HE病理片的评价取左前肢和右后肢近端第3足趾关节，固定、切片，HE染色，对中性粒、淋巴细胞和浆细胞浸润、滑膜细胞增生进行盲法评价。计分方法①中性粒细胞浸润程度(急性炎症情况)，0分无浸润；1分1-5个/视野(HP)；2分6-10个/HP；3分11-15个/HP；4分形成小脓肿。②淋巴细胞浸润程度，0分无浸润；1分少量存在；2分稀疏散在；3分大量存在；4分大量细胞，并形成淋巴滤泡。③浆细胞浸润程度，0分无浸润；1分1-5个/HP；2分6-10个/HP；3分11-15个/HP；4分＞16个/HP。④滑膜细胞增生程度，0分无浸润；1分肿胀增生(多)；2分增多相连；3分增多双层；4分三层以上。⑤滑膜纤维组织增生程度，0无增生；+增生占1/3HP；++增生占1/2HP；+++增生占1HP；++++增生＞1HP。⑥关节软骨破坏情况，0无破坏；+小灶状破坏＜1/3；++1/2破坏；+++2/3破坏；++++全部破坏。
8.1.4四肢关节X光片的评价每只大鼠的关节破坏分骨侵蚀(erosion)和关节间隙改变(Joint spacenarrowing，JSN)两个方面进行评价。骨侵蚀评分标准0分正常；1分可疑或有一个微小局部病灶；2分二个局部病灶或病灶总表面积≤50％；3分三个以上的病灶或病灶总表面积＞50％4分关节面完全破坏，或出现骨缩小。关节间隙0分正常；1分可疑或有一个微小局部病灶；2分关节出现狭窄；3分关节强直或关节间隙增宽。骨侵蚀共96块骨，包括远端指间骨(16个)，近端指间骨(18个)，掌趾骨(18个)，掌踝骨(16个)，踝骨(24个)前肢包括中央骨，头状骨，钩状骨，舟状骨，月状骨，三角骨。后肢包括中楔骨，外楔骨，骰骨，中央跗骨，距骨，跟骨等)，桡骨(2个)，尺骨(2个)。关节间隙共100个，包括远端指间关节(16个)，近端指间关节(18个)，掌趾关节(18个)，掌踝关节(14个)，踝关节(28个)，前肢包括多角—中央骨关节，中央—头状骨关节，头状—钩状骨关节，钩状—三角骨关节，中央—舟状骨关节，舟状—月状骨关节，月状—三角骨关节。后肢包括中央跗骨—中楔骨关节，中楔骨—外楔骨关节，外楔骨—骰骨关节，中央跗骨—距骨关节，跗骨—骰骨关节，跟—骰骨关节，距—跟关节)，桡、踝关节(2个)，尺、踝关节(2个)，胫—距关节(2个)。由影像学医生盲法阅片后评分。
8.2结果8.2.1对CIA大鼠关节炎症的影响图2显示后肢在炎症发生的7d即出现高峰，然后逐渐消退，在第17d减到最轻，然后又逐渐肿胀，第19～25d出现第2个炎症高峰。在后肢肿胀后的4～13d，前肢也会出现继发性肿胀，在从开始肿胀的15～17d炎症逐渐消退，19d后又再次出现肿胀，逐渐出现第二个炎症高峰。
表3显示，足肿后第1天各治疗给无显著性差异，本发明组在给药后第7天即开始出现抑制CIA大鼠关节炎症作用，与造模组以及其它治疗组比较具有显著性差异(P＜0.05)，雷公藤多甙组和昆明山海棠组在给药后第19天后与造模组比较差异非常显著(P＜0.01)，MTX在组药后19天与造模组比较差异显著(P＜0.05)，给药后第35天，本发明、雷公藤多甙组和MTX组与造模组比较均差异显著(P＜0.05)。
表3CIA大鼠足肿比较
与造模组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较△△P＜0.01(下同)，□与本发明组比较P＜0.05。
8.2.2对CIA大鼠关节病理的影响表4显示，给药35天后，CIA大鼠足趾关节出现明显的中性粒细胞浸润，淋巴细胞浸润，浆细胞浸润，滑膜组织增生，纤维组织增生和软骨破坏，与正常组比较有显著性差异(P＜0.01)；本发明对以上指标具有显著抑制作用(P＜0.01)；雷公藤多甙和本MTX可明显抑制滑膜组织增生，纤维组织增生和软骨破坏(P＜0.01，P＜0.05)。雷公藤多甙以及MTX与本发明比较，中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，滑膜组织增生、纤维组织增生和软骨破坏均有明显差异(P＜0.01，P＜0.05)。
表4-1CIA大鼠关节慢性炎症病理评价
表4-2CIA大鼠关节慢性炎症病理评价
与造模组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较△△P＜0.01，与本发明组比较□□P＜0.01。
8.2.3对CIA大鼠关节破坏的影响表5显示，本发明、MTX和雷公藤多甙均可抑制CIA大鼠关节骨侵蚀和关节间隙变化(P＜0.01或P＜0.05)，与雷公藤多甙以及MTX比较，本发明抑制关节破坏作用更强(P＞0.05)。
表5CIA关节破坏X光片计分比较
注关节破坏总分由骨侵蚀分数加关节间隙变化分数与造模组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较△△P＜0.01，与本发明组比较□P＜0.058.3结论CIA大鼠是经典的慢性自身免疫性关节炎症的模型，实验结果表明，本发明给药可以抑制CIA大鼠两次炎症高峰，与雷公藤多甙以及MTX比较，本发明抑制慢性关节炎症作用具有起效快、作用强的特点。在病理上，本发明可明显抑制CIA大鼠炎性细胞浸润，滑膜组织增生和纤维组织增生，保护软骨，比雷公藤多甙和MTX作用更强。在保护关节，抑制骨质破坏方面，本发明的作用也强于雷公藤多甙和MTX。
实验证明，本发明抑制急性关节炎症的药效优于昆明山海棠和二藤通痹灵合剂，抑制慢性关节炎症和关节破坏的药效优于雷公藤多甙，而且具有标本兼治、毒副作用小的特点，可用于治疗RA、AS、SLE和OA等风湿病。
权利要求
1.一种治疗风湿病的药物，其特征在于由以下重量份的原料药制成昆明山海棠1-7份续断1份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于昆明山海棠与续断重量比为2∶1。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于昆明山海棠用等量的昆明山海棠干燥的根代替。
4.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于昆明山海棠用等量的雷公藤代替。
5.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于剂型为药剂学上所说的任何一种剂型。
6.根据权利4要求所述的药物，其特征在于所说的剂型是口服液。
7.权利要求1所述的治疗风湿病的药物的制备方法，包括以下步骤取处方量的昆明山海棠和续断，昆明山海棠加水浸没先煎3.5-7小时，再加续断同煎0.5-1小时，过滤，按常规方法进一步制成所需剂型。
8.根据权利要求6所述的药物的制备方法，其特征在于口服液的制备方法还包括过滤后，滤液浓缩，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸钠搅拌溶解，放冷，调整药液至全量，过滤，送检合格后分装。
9.根据权利要求6所述的药物的制备方法，其特征在于昆明山海棠、续断水提液过滤后，进一步加水再提取1～2次，合并滤液，按常规方法进一步制成所需剂型。
全文摘要
一种治疗风湿病的药物及其制备方法，由以下重量份的原料药制成昆明山海棠1～7份，续断1份；制备方法包括以下步骤取处方量的昆明山海棠和续断，昆明山海棠加水浸没先煎3.5～7小时，再加续断同煎0.5～1小时，过滤，按常规方法进一步制成所需剂型。本发明是一种标本兼治、疗效好、毒副作用小的治疗RA、AS、SLE和OA等风湿病的药物，其制备方法简单。
文档编号A61K9/10GK1846719SQ20061003375
公开日2006年10月18日 申请日期2006年2月22日 优先权日2006年2月22日
发明者陈纪藩, 陈光星, 刘清平, 林昌松, 刘晓玲, 关彤 申请人:广州中医药大学第一附属医院