专利名称：一种含氨苄西林的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制品领域，特别涉及一种提高氨苄西林固体制剂生物利用度的药物组合物；以及这种药物组合物的制备方法。
背景技术：
氨苄西林为半合成的广谱青霉素。氨苄西林对革兰阳性球菌和杆菌(包括厌氧菌)的抗菌作用基本与青霉素相同，但对粪肠球菌的作用较青霉素更强。能有效对抗革兰氏阴性细菌中脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌等。某些大肠杆菌及某些志贺菌属也对氨苄西林敏感。同时氨苄西林对军团菌和胎儿弯曲杆菌也有一定抗菌作用。氨苄西林在临床上主要适应于治疗敏感菌所致的下列感染(1)呼吸系统感染，如急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、扁桃腺炎、咽炎、喉炎、鼻窦炎。(2)胃肠道感染，如伤寒、副伤寒、菌痢、沙门菌属和志贺菌引起的菌痢、细菌性腹泻。(3)泌尿系统感染，如尿道炎、淋病、膀胱炎、肾盂肾炎。(4)其它感染，如脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、败血症等。更有报道显示，氨苄西林用于治疗慢性浅表性胃炎、类风湿性关节炎也有效。同时，临床表明大量使用氨苄西林会产生的一些毒副作用如肝毒性、肾毒性、神经系统毒性症状及耳毒性。
氨苄西林以其钠盐的形式作为有效杀菌成分，作用于细菌活性繁殖阶段，通过对细胞壁粘肽生物合成的抑制而起杀菌作用。众所周知，氨苄西林在口服青霉素类是口服吸收最差的，它经胃肠吸收后，胆汁及尿中药物浓度较高，在有炎症的脑脊液、胸腹水、关节腔积液和支气管分泌液中达到有效治疗浓度。血消除半衰期(t1/2β)为2～2.36小时。血浆蛋白结合率为20％。口服后24小时尿中的排出量可达给药量的60％，大部分以原形排出。因而为了达到治疗目的，必须增加服药次数，缩短服药间隔，增加治疗疾病的用药总剂量，增加了治疗成本。为提高氨苄西林的生物利用度，通常将其与其他药物配合使用，如目前市售疗效较好的氨苄西林丙磺舒胶囊，采用丙磺舒与氨苄西林竞争肾小管同一主动转运载体，抑制后者从肾小管排泄，提高氨苄西林的血药浓度，延长其血消除半衰期(t1/2β)。人体生物利用度试验表明，口服丙磺舒可提高氨苄西林血药浓度30％～40％。但是，由于丙磺舒抑制肾小管对西林及各种经肾排泄的药物的排出，在增高上述药物的血药浓度的同时也加大了产生药物毒性的可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型含氨苄西林的药物组合物，使氨苄西林口服制剂的生物利用度得到显著增强，有效提高氨苄西林胃肠道给药时的血药浓度，因而削减服药次数，延长服药间隔，减少治疗疾病的用药总剂量，以降低成本，提高疗效，减少副作用。
本发明的另一目的是提供一种制备上述药物组合物的方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的一种含氨苄西林的药物组合物，主要由氨苄西林和胡椒碱组成。
所述药物组合物中，氨苄西林与胡椒碱的重量比为1∶0.002～1∶0.05；两者优选的重量比为1∶0.012～1∶0.03；所述氨苄西林包括氨苄西林的碱金属盐及其类似物。
一种制备上述氨苄西林药物组合物的方法包括以下过程按照比例称取氨苄西林和胡椒碱，将两者均匀混合，加入5％-80％的常用辅料，混合均匀后采用干法制粒。
所得物进一步做成胶囊剂，片剂或颗粒剂等固体制剂。
胡椒碱，即(E.E.)1-[5-(1，3-亚甲二氧-5-基)-1-氧-2，4-戊二烯基]-哌啶是许多胡椒品种中的主要成分。在印度，胡椒碱主要通过大规模培养从Piperlongum(3-5％)或Piper nigrum(3-9％)中获得，因此它很容易获得。胡椒碱具有以下通式 从乙醇中得到单斜棱晶状胡椒碱，熔点为130℃。它最初无味，但几秒钟后即产生灼烧感。它对石蕊(pKa12.22)是中性的。它溶于苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸，但不溶于水和石油醚。将其碱解，得到碱即哌啶和酸即胡椒酸，其熔点为216℃。它可通过在适当条件下缩和上述两种成分来合成。
它具有以下光谱特征UV(甲醇)最大340mu(32000)IR(KBr)2930、1633、1610、1580、1510、1440、1250、1190、1130、1030、995、930、842cm-1.
胡椒碱可市售得到。从Piper longum(黑胡椒)或Piper nigrum(长胡椒)的含油树脂也可以分离胡椒碱。在室温和搅拌下用二氯甲烷萃取该植物粉碎的果实12小时。将提取物过滤，真空浓缩，残留物在氧化铝柱中进行纯制。纯胡椒碱还可通过石油醚/乙酸乙酯馏份或二氯甲烷得到，产生粗胡椒碱。纯胡椒碱可通过乙醇结晶来得到。胡椒碱也可通过醇中的萃取、过滤和后续的结晶直接由较少量的粗残留物中得到。胡椒碱代谢物、类似物和异构体可合成制得。
国内外公布的专利及相关研究结果表明，胡椒的有效成分胡椒碱是有效的生物利用度增强剂，可以改善多种中药、西药、维生素、氨基酸、矿物质等的肠胃吸收、增加血药浓度、提高生物利用度。早在公元前七世纪到公元六世纪之间，印度传统医药Trikatu属草药，其组合物包括三种植物胡椒(Piper nigrum Linn.)长胡椒(Piper longum Linn.)和姜(Zingbier officinale Rosc.)，很多传统药物都以“Trikatu”作为基础成分复方而成。现代医学研究者如Usha Zutshi，Bose K.G.等人发现“Trikatu”可以提高多种西药的生物利用度，其中Piper longum和Piper nigrum几乎同等有效，而单独使用姜(Zingiberofficinale)则没有显著效果。临床试验结果也显示，胡椒碱是“Trikatu”提高生物利用度的有效成分。印度专利No.1232/DEL/89GO和美国专利5,439,891公开的内容中描述到将胡椒碱与一些抗结核药或抗麻风药结合，如使用利福平、吡嗪酰胺、异烟肼和胡椒碱组成的复方药物治疗结核或麻风病，进行人类志愿者的试验结果显示胡椒碱可增加大多数药物的相对血药浓度和血药峰浓度，提高了生物利用度。在美国专利5,616,593中，把胡椒碱作为一系列药物的生物利用度增强剂，其涉及的药物范围非常广泛，包括抗菌药、抗原生动物药、驱肠虫药、心血管药物、中枢神经系统药物、非甾族抗炎药、呼吸疾病药物、抗组胺药、原动力药、皮质类甾醇、类甾醇激素、口服疫苗、补血药、维生素、抗溃疡药、肌肉松弛药或抗癌药。但是，其说明书也没有公开所进行试验的数据，而且从人类的努力和此类试验所需的时间上看，该专利报道的用于增加生物利用度的药物的数量和临床试验似乎是不合理的。该专利更没有提及到使用如本发明所述的配制比例来制备胡椒碱与氨苄西林组合物及这种配比所达到的特异效果。
大量的研究结果和文献分析胡椒碱之所以对药物产生增效作用的原因可以归为以下几点1.增加药物吸收的协同性质，例如增加胃肠道的血液供应和血液循环，降低胃酸分泌减少某些药物的破坏，增强肠道内的乳化含量，增加肠道粘膜上皮细胞内谷氨酰胺转肽酶等参加主动和被动运转的酶的活性。
2.当药物与其结合时，它可以使某些药物在人体内保留更长时间，帮助抑制体内药物生物转化酶的活性，防止药物失活和排除。
3.其性质能增强血清蛋白的结合，从而使大部分与其结合的药物在体内保留更长时间。
4.其性质刺激机体的天然免疫机制，以促进抗微生物感染抗体的产生。
基于胡椒碱的上述特性，本发明所述含氨苄西林的药物组合物采用胡椒碱作为生物利用度增强剂，能显著提高氨苄西林胃肠道给药时的血药浓度，因而可减少服药次数，延长服药间隔，减少治疗疾病的用药总剂量，降低治疗成本，提高疗效，同时可预期与剂量相关的副作用的减少。
下面通过具体实验数据来说明本药物组合物的特性。
胡椒碱提高氨苄西林口服制剂胃肠给药时血药浓度的试验1.材料与方法实验药品氨苄西林胶囊(每粒含250mg氨苄西林)为珠海联邦制药股份有限公司生产。氨苄西林药物组合物胶囊，每粒包含氨苄西林250mg和胡椒碱5mg。
受试者与给药方案选择22名健康男性志愿者，年龄21～24岁，体重53～65kg，签署知情同意书，经心电图、肝、肾功能检查，均属正常。将受试者随机分为2组，一组为试验组，禁食12h后空腹口服氨苄西林药物组合物胶囊4粒，另一组为对照组，禁食12h后空腹口服氨苄西林胶囊4粒。2次实验间隔1星期，实验期间禁服其他药物。
样品采集与处理于口服各药前和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0h取静脉血4mL，置肝素抗凝试管，分离血浆后，于-20℃冰箱中保存，一周内测定完毕。
氨苄西林的血药浓度检测色谱条件的建立氨苄西林的流动相为乙腈-0.05mol/L磷酸缓冲液(9∶91，V/V)，流速为1.0ml/min，检测波长为UV 225nm，柱温为室温。
血浆样品的处理取血浆0.5mL，加100μL内标溶液(80μg/mL头孢拉定水溶液)，再加0.5mol/L的高氯酸0.5mL，混匀，离心10min，取上清液，20μL进样。
2.结果给药后试验组和对照组在各时相点的血中氨苄西林浓度(HPLC平均峰面积)及8小时内血中累计氨苄西林浓度(各时相HPLC平均峰面积之和)见表1，平均峰面积在两个组之间的差异见附图1。
表1给药后试验组和对照组各时相血中氨苄西林的色谱峰面积及其增加百分率的比较
数据表明，通过血清中氨苄西林峰面积的比较，在给药后8小时内，试验组的血清中氨苄西林峰面积浓度比对照组的血清中氨苄西林峰面积浓度要高出许多，即试验组的平均氨苄西林血药浓度显著高于对照组的平均氨苄西林血药浓度(P＜0.01)。说明胡椒碱可以有效促进氨苄西林在胃肠道的吸收，明显增加血药浓度，有利于提高氨苄西林口服制剂的生物利用度。
图1为本发明对比实验中试验组和对照组在各时相点的血中氨苄西林浓度对比图。
具体实施例方式
下面通过如下制备本发明所述的药物组合物的实施例，进一步说明本发明技术方案。
实施例1称取氨苄西林100g(过100目筛)和胡椒碱含量为80.00％的胡椒碱提取物0.25g，两者混合均匀后加入5-80g常用辅料(崩解剂、稀释剂、润滑剂等。过80目筛)。采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛。15℃-30℃干法制粒。粉碎过100目筛，加入适量的润滑剂、崩解剂混合均匀，然后填装胶囊200粒，每粒含氨苄西林0.5g、胡椒碱0.001g。
实施例2称取氨苄西林100g(过100目筛)和胡椒碱含量为80.00％的胡椒碱提取物1.5g，两者混合均匀后，加入5-80g常用辅料(崩解剂、稀释剂、润滑剂等。过80目筛)。采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛。15℃-30℃干法制粒。粉碎过100目筛，加入适量的润滑剂、崩解剂混合均匀。然后压成200片，每片含氨苄西林0.5g、胡椒碱0.006g。
实施例3称取氨苄西林100g(过100目筛)和胡椒碱含量为80.00％的胡椒碱提取物6.25g，两者混合均匀后，加入5-80g常用辅料(崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂等。过80目筛)。采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛。15℃-30℃干法制粒。粉碎过60目筛，加入适量的润滑剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等混合均匀，分装即得氨苄西林颗粒。
实施例4称取氨苄西林100g(过100目筛)和胡椒碱含量为80.00％的胡椒碱提取物3.75g，两者混合均匀后，加入5-80g常用辅料(崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂等。过80目筛)。采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛。15℃-30℃干法制粒。粉碎过60目筛，加入适量的润滑剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等混合均匀，分装即得氨苄西林颗粒。
上述实施例中，所述氨苄西林包括氨苄西林及其碱金属盐和其类似物，与胡椒碱的重量配比按氨苄西林有效成分计；常用辅料可选自微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000等。
权利要求
1.一种含氨苄西林的药物组合物，主要由氨苄西林和胡椒碱组成。
2.根据权利要求1所述的一种含氨苄西林的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物中，氨苄西林与胡椒碱的重量比为1∶0.002～1∶0.05。
3.根据权利要求2所述的一种含氨苄西林的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物中，氨苄西林与胡椒碱的重量比为1∶0.012～1∶0.03。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种含氨苄西林的药物组合物，其特征在于，所述氨苄西林包括氨苄西林及其碱金属盐。
5.根据权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可以制成药剂学上所说的任何一种固体剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为胶囊或片剂或颗粒。
7.根据权利要求1或2或3所述的一种含氨苄西林的药物组合物，其特征在于，其还包括选自微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、交联聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000中的辅料。
8.一种制备权利要求1-7中任意一项所述药物组合物的方法，其特征在于，包括以下过程按照比例称取氨苄西林和胡椒碱，将两者均匀混合，加入5％-80％的常用辅料，混合均匀后采用干法制粒；所得物进一步做成各种固体制剂。
9.根据权利要求8所述的的制备方法，其特征在于，混合物采用等量递增稀释法混合均匀，并过80目筛。
10.根据权利要求8或9所述的的制备方法，其特征在于，在15℃-30℃条件下干法制粒。
全文摘要
本发明涉及医药制品领域，特别涉及一种提高氨苄西林固体制剂生物利用度的药物组合物；以及这种药物组合物的制备方法。一种含氨苄西林的药物组合物，主要由氨苄西林和胡椒碱组成。所述药物组合物中，氨苄西林与胡椒碱的重量比为1∶0.002～1∶0.05；两者优选的重量比为1∶0.012～1∶0.03；所述氨苄西林包括氨苄西林的碱金属盐及其类似物。本发明所述含氨苄西林的药物组合物采用胡椒碱作为生物利用度增强剂，能显著提高氨苄西林胃肠道给药时的血药浓度，因而可减少服药次数，延长服药间隔，减少治疗疾病的用药总剂量，降低治疗成本，提高疗效，同时可预期与剂量相关的副作用的减少。
文档编号A61P9/00GK1850073SQ20061003369
公开日2006年10月25日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者彭韪, 肖拥军, 陈晓静 申请人:珠海联邦制药股份有限公司