专利名称：一种氨苄西林钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西药的合成方法，尤其涉及一种氨苄西林钠的合成方法。
背景技术：
氨苄西林是英国BEECHAM公司创制的半合成青霉素，迄今为止已有很多有关Ampicillin合成方法及其改进后的合成方法专利。目前进行大规模的生产最常用的方法与1978年出版的专题论文中的原理一样，其基本原理如下D-(-)苯基甘氨酸的氨基与乙酰乙酸乙酯反应形成内胺被保护，生产Dane盐。除去溶剂并分离出Dane盐固体，悬于丙酮或二氯甲烷中，在碱性催化剂(如N-甲基吗啉)作用下与氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯反应，形成混合酸酐，加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)于三乙基胺盐的二氯甲烷溶剂中，反应后生成N-被保护的Ampicillin，0℃下加入水和盐酸，pH值调为1.5～2.5，使内胺水解，除去二氯甲烷层，再调节水相pH值到5(等电点)，三结晶水的氨苄西林即可析出。
氨苄西林钠盐的生产方法有两种，一种是将氨苄西林三水酸化合物悬于水中，加入氢氧化钠溶液使其溶解，通过冻干或喷雾干燥方法分离出钠盐。此方法存在着产品含量低、降解产物含量高、产品易产生过敏等方面的缺陷；另一种方法是沉淀法，即将溶有异辛酸钠的溶剂如醋酸甲酯加到Ampicillin的胺类有机溶剂如二丁醇中。此方法存在着所用二丁胺溶剂毒副作用强，不利于工人劳动保护等方面的不足。
发明内容
本发明目的是提供一种产品质量高，后处理简单、安全的制备氨苄西林钠盐的方法。
本发明目的是通过以下途径来实现的氨苄西林钠盐的制备方法，包括下列步骤1)异辛酸钠的纯化将16.5～20.5重量份的异辛酸钠溶解在68.9～12.5重量份的醋酸甲酯中，将所得溶液过滤，用醋酸甲酯冲洗过滤时溶液通过的地方，合并滤液及洗液，将合并液置于无菌室高位罐于0～5℃下保存备用。
2)将30重量份的氨苄西林三水酸溶解在8.4～57.8重量份的无水乙醇中，然后加入19～22重量份的双异丙胺进行反应，反应完成后，将溶液冷却到0～5℃，加入活性炭，过滤，将滤液置于无菌室结晶罐，该结晶罐置于高位罐正下方，于0～7℃下保存备用。
3)结晶将步骤1)高罐中的异辛酸钠溶液一边搅拌一边加入到步骤2)结晶罐中，待反应完成后，将反应液在结晶罐中结晶，结晶条件是温度-2～2℃，在80～120转/分的搅拌速度下搅拌60～90分钟。
4)将醋酸甲酯经无菌过滤后置于无菌室高位罐备用。
5)将步骤3)中所得的结晶物过滤，再用步骤4)中的醋酸甲酯洗涤结晶物2～3次，滤液及洗液回收，将洗涤后的纯净结晶物干燥即得氨苄西林钠盐。
上述制备方法中，其中步骤1)中异辛酸钠与醋酸甲酯的重量份配比是16.5～20.5份68.9～12.5份，所述的过滤方式为在预过滤器和无菌过滤器中进行。合并液于无菌室高位罐中的保存温度优选4℃。
步骤2)中将30重量份的氨苄西林三水酸溶解在8.4～57.8重量份的无水乙醇中，然后再加入19～22重量份的双异丙胺进行反应。反应完成后，优选将其冷却到3℃时再加入活性炭；所述的过滤方式为除碳过滤和无菌过滤；滤液及洗液置于无菌室结晶罐于2℃下保存备用。
步骤3)的结晶过程中，结晶优选条件是温度0℃，搅拌速度100转/分，搅拌时间80分钟。
步骤5)中用醋酸甲酯洗涤结晶粉末的次数优选2次。
所有的生产原料均可从市场购买得到，其各自的规格如下所述的氨苄西林三水酸外观呈白色或类白色结晶粉末，含量≥96％(按无水物计算)，水分含量12％～15％。
所述的双异丙胺外观为无色澄清液体，含量≥99％，水分≤0.5％。
所述的醋酸甲酯外观为无色透明液体，含量≥95％，水分≤0.3％。
所述的无水乙醇的含量≥99.7％，水分＜0.3％。
具体实施例方式
实施例 氨苄西林钠盐的制备将18.5kg异辛酸钠溶解在56.5kg醋酸甲酯中，将所得溶液过滤，用醋酸甲酯冲洗过滤时溶液通过的地方，合并滤液及洗液，将合并液置于无菌室高位罐于4℃下保存备用。将30kg氨苄西林三水酸溶解在45.522kg无水乙醇和21.381kg双异丙胺的混合溶液中，待溶解完全后，将其冷却到2℃，加入活性炭，首先除碳过滤，再无菌过滤，收集滤液；用无水乙醇冲洗过滤时反应液通过的地方，收集洗涤液；合并滤液和洗涤液，将合并后的液体置于无菌室结晶室于4℃下保存备用。
将高罐中的异辛酸钠溶液一边搅拌一边加入到结晶罐中，在结晶罐中开始结晶生产，结晶条件是温度0℃，在100转/分的搅拌速度下搅拌80分钟；将10L醋酸甲酯经无菌过滤后置于无菌室高位罐备用；将结晶罐中生成的结晶过滤，用无菌室高位罐中的醋酸甲酯洗涤结晶粉末2次，滤液及洗液回收，将洗涤后的结晶物干燥即得氨苄西林钠盐。
试验例 本发明制备的氨苄西林钠盐的质量对比试验1、供试样品本发明实施例所制备的氨苄西林钠盐2、对照样品注射用氨苄西林钠，批号0211233、试验方法及结果按照中国药典2000版氨苄西林钠项下的各项要求，对供试品及对照样品进行全项检验。
各项试验结果见表1。
表1 本发明制备的氨苄西林钠与现有技术产品的质量对比试验项目 外观形状鉴别 碱度(pH) 吸碘物质(％) 水分(％)含量(％)对照样品 类白色结晶粉末 - 8.7 2.9 1.087.8供试样品 白色结晶粉末- 9.1 0.3 0.292.5结果质量对比试验表明，本发明所制备的氨苄西林钠的质量优于对照样品，完全符合中华人民共和国药典2000版的质量要求。
权利要求
1.一种氨苄西林钠的制备方法，包括以下步骤1)异辛酸钠的纯化将异辛酸钠溶解在醋酸甲酯中，将上述溶液过滤，用醋酸甲酯冲洗过滤时溶液通过的地方，将滤液及洗液合并，将合并后的液体置于无菌室高位罐于0～5℃下保存备用。2)将氨苄西林三水酸投到无水乙醇中，然后再加入双异丙胺进行反应，反应完成后，将混合溶液冷却到0～5℃，加入活性炭，将混合溶液过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时滤液通过的地方，将滤液和洗液合并，置于无菌室结晶罐在0～7℃下保存备用。3)结晶将步骤1)高罐中的异辛酸钠溶液一边搅拌一边加入到步骤2)结晶罐中，待反应完成后，将反应液在结晶罐中结晶，结晶条件是温度-2～2℃，转速80～120转/分，搅拌时间60～90分钟。4)将醋酸甲酯经无菌过滤后置于无菌室高位罐备用。5)将步骤3)中的形成的结晶过滤，用步骤4)中的醋酸甲酯洗涤结晶物2～3次，滤液及洗液可回收，将洗涤后的纯净结晶物干燥即得氨苄西林钠盐。
2.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤1)中的异辛酸钠与醋酸甲酯的重量份数分别是16.5～20.5份、68.9～12.5份。
3.根据权利要求2所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤2)中将30重量份的氨苄西林三水酸溶解在8.4～57.8重量份的无水乙醇中，然后再加入19～22重量份的双异丙胺进行反应。
4.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤1)中的过滤方式为在预过滤器和无菌过滤器中进行。
5.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤1)将合并后的液体置于无菌室高位罐于4℃下保存备用。
6.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤2)中待混合溶液冷却到3℃时再加入活性碳。
7.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤2)中的过滤方式为除碳过滤和无菌过滤。
8.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤2)中合并后的滤液和洗液在无菌室结晶罐的保存温度为4℃。
9.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤3)中的结晶条件是温度0℃，搅拌速度100转/分，搅拌时间80分钟。
10.根据权利要求1所述的制备氨苄西林钠的方法，其中步骤5)中用醋酸甲酯洗涤结晶物2次。
全文摘要
本发明公开了一种新的制备氨苄西林钠的方法，包括以下步骤将氨苄西林三水酸溶解在无水乙醇中，再与双异丙胺反应，将反应液纯化后与纯化过的异辛酸钠反应，反应液在结晶罐中结晶，将所得结晶物过滤、洗涤、干燥即得到氨苄西林钠成品。本发明所制备的氨苄西林钠其质量优于同类制品，完全符合中华人民共和国药典2000版的质量要求。
文档编号C07D499/00GK1666990SQ20041000880
公开日2005年9月14日 申请日期2004年3月12日 优先权日2004年3月12日
发明者刘贵生, 冯兰春, 金志勇 申请人:河北张药股份有限公司