专利名称：一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
出血是临床外科中常见的疾患。例如软组织损伤不仅可以导致局部组织的损害和机能障碍，严重时还可以引起全身性反应。反应过程与损伤程度和损伤部位有密切关系。在肌肉丰富部位由于肌肉出血、渗出等，局部肿胀严重，肌肉组织发生坏死，释放大量的代谢产物，可造成水电解质平衡失调、酸中毒等，甚至引起挤压综合征等一系列全身并发症。治疗过程多是充分调动自身调节机能、克服外来病原体干扰、恢复内环境稳定、创造修复条件以使创伤愈合。
致康胶囊由大黄、三七、白及等中药制成，其药理作用广泛，具有多种生物学功能。它不仅可以激活凝血酶原，抑制纤溶酶原活性，促进凝血；同时可以改善组织的微循环，提高受损组织的供氧量，从而有效的促进组织修复。应用它治疗肢体感染创面，可以刺激创面肉芽组织生长，减少组织液渗出，减轻局部张力，促进细胞增生、分化和毛细血管增生，加速创面的血液循环，促进肢体软组织损伤的修复和感染创面的愈合，还可以增强机体内中性白细胞和吞噬细胞的趋化、吞噬功能，进而增强机体的抵抗力；同时它还能激活T、B淋巴细胞，有效的调节机体的免疫功能；具有清热凉血，活血化瘀的功能，临床常用于崩漏、呕血及便血等。但由于原剂型胶囊剂，对吞服困难的人来说，服用较为不便，同时稳定性也较差，为此，我们研制开发了片剂，极大地丰富了剂型品种，为患者扩大了选择，经检索，该制剂尚属国内空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂及其制备方法，该制剂主要由大黄、黄连、三七、白芷、阿胶、龙骨(煅)、白及、没药等药组成，具有清热凉血、化瘀止血之功能，用于崩漏、呕血及便血等。其药理作用广泛，临床疗效肯定；然原剂型对于吞服较为困难的患者服用极为不便，同时其内容物易吸潮而粘结，稳定性较差，为了丰富剂型品种，更好的造福于人类，本发明人研制开发了片剂。
本发明是通过以下技术方案实现的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，它是主要由药效成分和/或辅料制备而成；按重量百分比计算，它是主要由药效成分50-65％和辅料50-35％制备而成。
所述的药效成分主要是由以下原料药按重量份组成大黄16.25份、黄连12.5份、三七12.5份、白芷7.75份、阿胶12.5份、龙骨(煅)11份、白及11份、没药(制)7.75份、海螵蛸11份、茜草12.5份、龙血竭3份、甘草2.75份、珍珠1份、冰片1份。
所述的制剂是指片剂。
所述的辅料是指淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、重质碳酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
优选的辅料是羟丙纤维素、重质碳酸镁、硬脂酸镁。
一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂的制备方法是，大黄、黄连、白芷，加80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩成相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入辅料适量或不加辅料，用常规工艺制备成所需制剂。
片剂的制备方法是大黄、黄连、白芷，加3-5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加4-8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，压片，包衣或不包衣，即得。
片剂优选的制备方法是取大黄、黄连、白芷，加4倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加6倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，加重质碳酸镁25％及羟丙纤维素适量，用80％乙醇制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5％，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
针对现有技术，原胶囊剂存在吞服较为困难、稳定性较差等不足，剂改为片剂后既保留了原制剂的良好疗效，又因其为薄膜衣片，增加了药物的稳定性，且贮存、服用等均方便；本发明对其辅料种类及用量进行了大量试验，筛选的辅料与主药配比合理，工艺经小试、中试合理可行，质量稳定可控，适宜放大生产，符合中药制剂现代化的要求。
本发明人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例1提取工艺研究1、加醇量考查分别称取大黄325g、黄连250g、白芷155g药材，分别混合为1份，共称取3份，由于以上药材均为根茎类药材，分别加3、4、5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液，以大黄素、大黄酚的总量为评价指标，结果如下。
表加醇量优选试验
上表表明，加醇量在3-5倍量已将大多有效成分提取出来，但加3倍量80％乙醇回流提取所得大黄素、大黄酚的总量低于4倍量与5倍量，加4倍量与5倍量80％乙醇提取所得大黄素、大黄酚的总量相当，综合考虑成本、能耗等因素，优选大黄、黄连、白芷的加醇量为药材的4倍量。
2.加水量优选试验分别称取如下药材大黄325g黄连250g 白芷155g茜草250g甘草55g以上药材，共称取3份，每份取大黄、黄连、白芷，加4倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合，分别加4、6、8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥，得3份数干燥提取物。以正丁醇浸出物的量为评价指标，结果如下。
表正丁醇浸出物测定结果数据表
以上结果表明，加水量对正丁醇浸出物的总量没有显著影响，但加水量6倍与加水量8倍所得到的正丁醇浸出物基本相当，故从能耗等实际因素综合考虑，确定加水倍数为药材的6倍量。
实验例2成型工艺研究1、填充剂的选择根据预试验，每片含主药粉约为0.3g，片剂常用的辅料有淀粉、糊精、乳糖等，因此分别以淀粉、糊精、乳糖为填充剂，分别试压片重为0.4g、0.5g的片，采用80％乙醇制粒，压片，以可压性和崩解时间为考察指标，优选结果如下。
表填充剂种类的筛选表-1
上表表明，上述辅料单独使用基本能成型，但可压性均不十分理想，且崩解时间过长；对其配合使用进行考察，改善不很明显。分析处方组成，主要由于方中含有阿胶，且白及含有黏液质，导致药粉粘度大，崩解较难，结合试验结果，片剂的硬度较差；压片过程中，片重差异也较大，有时出现粘冲和脱片现象。因此，在该试验的基础上，以重质碳酸镁、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素为填充剂，分别试压片重0.4g、0.5g的片，采用乙醇制粒，结果如下。
表填充剂种类的筛选表-2
注可压性考察好一次湿法制粒颗粒得率70％以上，片剂硬度好；一般一次湿法制粒颗粒得率50-70％，片剂硬度稍差；差一次湿法制粒颗粒得率50％以下，颗粒松散，片剂硬度差。
平均崩解时间按药典方法，取6片平均值。
吸湿性考察相对湿度为92.5％，考察24h，+++颜色深、表面枯，++颜色较深、表面不枯，+颜色稍加深、表面不枯，-颜色外观无变化。
根据上述结果可知，重质碳酸镁能改变致康片的粘度，使崩解加快。但可压性、脆碎度不太理想；低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)和微晶纤维素能提高致康片的硬度和脆碎度，但崩解时间延长。故综合考虑，以重质碳酸镁与低取代羟丙甲基纤维素配合使用，并对其配比进行优选，试验结果如下。
表填充剂种类的筛选表-3
由以上结果可知，重质碳酸镁达到总处方量的25％，L-HPC达到15％，即可明显的改善片的硬度和崩解。故综合考虑，优选的辅料为选择重质碳酸镁和羟丙纤维素为填充剂，其中重质碳酸镁用量为配方总量的25％，羟丙纤维素则根据每批药粉的量，加至全量即可。
2、润滑剂的确定为了确保压片时颗粒的流动性的要求，加入适当润滑剂。常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉；根据预试验，上述任何一种辅料或任何一种和其余一种或一种以上配合使用时都能满足制剂要求，但尤以硬脂酸镁为好，故优选硬脂酸镁为润滑剂；故通过颗粒的流动性对硬脂酸镁的用量进行优选，结果如下。
表润滑剂的用量优选数据表
根据上述试验结果，硬脂酸镁的用量在0-1.0％之间基本都能满足制剂要求，但综合考虑，优选硬脂酸镁的用量为0.5％。
3、制粒方法的确定按处方量称取药材，根据上述确定的提取方法进行提取，得到水提干粉和药材粉。将二者充分混合均匀后分成5份，进行不同浓度的乙醇制粒效果的比较。因混合药粉中药材粉末的比例较大，粘性较差，故选择浓度范围60-90％的乙醇进行试验(室温23℃；湿度50％)，其结果如下。
表制粒效果比较表
由上表可知，所用乙醇浓度为75-85％基本都能满足制剂要求，但尤以乙醇浓度为80％时，颗粒成型效果好，故优选采用80％乙醇制粒。
具体的实施方式实施例1按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料大黄65g黄连50g 三七50g白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加4倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加6倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，重约290g，加重质碳酸镁125g及羟丙纤维素85g，用80％乙醇制成颗粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例2按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料大黄65g黄连50g 三七50g 白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加3倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加4倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，重约250g，加重质碳酸镁100g及羟丙纤维素100g、微晶纤维素50g，用85％乙醇制成颗粒，60℃干燥，整粒，加入滑石粉5.0g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
实施例3按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料大黄65g黄连50g 三七50g白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，重约325g，加乳糖75g及羟丙纤维素75g、糊精25g，用80％乙醇制成颗粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶2.0g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
实施例4按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料
大黄65g黄连50g 三七50g白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，重约325g，加乳糖75g及羟丙纤维素75g、糊精25g，用75％乙醇制成颗粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶2.0g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
实施例5按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料大黄65g黄连50g 三七50g 白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加4倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加5倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，重约295g，加微晶纤维素50g及羟丙纤维素75g、预胶化淀粉80g，用80％乙醇制成颗粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶1.0g，滑石粉2.0g，混匀，压制成1000片，即得。
实施例6按致康片中各原料所占份数，取以下处方量原料大黄65g黄连50g 三七50g白芷31g阿胶50g龙骨(煅)44g白及44g没药(制)31g 海螵蛸44g茜草50g 龙血竭12g甘草11g珍珠4g冰片4g以上十四味药材，取大黄、黄连、白芷，加5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加7倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，混匀，制粒，干燥，压片，包衣或不包衣，即得。
上述实施例中包衣工艺可以采用如下方法，但不限于该方法包衣工艺为1、在配液容器中加入70％乙醇作为溶剂，溶剂的液面高度与容器的直径大致相同。将搅拌器伸入液面下2/3处；启动搅拌器，搅拌速度使容器中的液体完全被搅动，液面刚好形成漩涡为宜；将占片芯重量3～4％的薄膜包衣粉末以均衡的速度不断撒在漩涡液面上，加入速度应以粉末迅速被搅入漩涡宜；加料完毕后，将搅拌速度放慢使漩涡刚刚消失，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶解，过滤，即得。
2、将压制好、符合要求的片芯置薄膜包衣机中，预热至45℃左右，在不断吹50℃左右热风的条件下，向不断翻滚的片芯上用喷枪喷入上述包衣液，至片剂被包裹且表面颜色均匀时，停止喷液，干燥约十五分钟后改吹冷风使片剂冷却至30℃左右，出锅，干燥，即得。
权利要求
1.一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，它是主要由药效成分和/或辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，按重量百分比计算，它是主要由药效成分50-65％和辅料50-35％制备而成。
3.根据权利要求1、2所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，所述的药效成分主要是由以下原料药按重量份组成；大黄16.25份、黄连12.5份、三七12.5份、白芷7.75份、阿胶12.5份、龙骨(煅)11份、白及11份、没药(制)7.75份、海螵蛸11份、茜草12.5份、龙血竭3份、甘草2.75份、珍珠1份、冰片1份。
4.根据权利要求1-3所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，所述的制剂是指片剂。
5.根据权利要求1、2、4所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，辅料是指淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、重质碳酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂，其特征在于，辅料是指羟丙纤维素、重质碳酸镁、硬脂酸镁。
7.根据权利要求1、2所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂的制备方法，其特征在于，大黄、黄连、白芷，加80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩成相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入辅料适量或不加辅料，用常规工艺制备成所需制剂。
8.根据权利要求7所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂的制备方法，其特征在于，片剂是这样制备的大黄、黄连、白芷，加3-5倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加4-8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，压片，包衣或不包衣，即得。
9.根据权利要求8所述的一种具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂的制备方法，其特征在于，该片剂是这样制备的取大黄、黄连、白芷，加4倍量80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，合并醇提液，滤过，回收乙醇备用；药渣与茜草、甘草混合加6倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；阿胶加水加热搅拌使熔化，与上述滤液、醇提取物混合，减压浓缩或相对密度为1.35～1.38(60℃)的稠膏，备用；取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥后与龙骨、没药混合均匀，粉碎，细粉备用；龙血竭、珍珠、冰片三味分别粉碎成细粉，用配研法分别与上述细粉混合均匀后与上述稠膏混合均匀，80℃干燥，粉碎成细粉，加重质碳酸镁25％及羟丙纤维素适量，用80％乙醇制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5％，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于具有清热凉血、化瘀止血的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由大黄、三七、白及等药和/或辅料制备而成；本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量稳定可控；本发明所述制剂为片剂，既保留了原制剂疗效确切，携带方便的优点，又因其为薄膜衣片，稳定性极大提高，且贮存、服用等均方便，极大地丰富了剂型品种。
文档编号A61K9/20GK101057939SQ200610076788
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月21日 优先权日2006年4月21日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所