专利名称：一种对眼部疾病具有很好治疗作用的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有从油脂中分离出的不皂化物在治疗眼部疾病作用的新用途。
背景技术：
经研究发现，很多植物油中的不皂化物富含天然植物甾醇，天然植物甾醇是一种具有多种生理活性的物质，它在医药、化妆品、动物生长剂及纸张加工、印刷、纺织、食品等领域有着广泛用途。植物甾醇中含有谷甾醇，菜油甾醇、菜籽甾醇、豆甾醇等多种成份，更突出的是豆甾醇具有较强的抗炎和消炎作用而直接用作为抗炎药物。
我们经过研究发现，从植物油比如红花籽油、桃仁油以及沙棘油中分离出的不皂化物对眼部疾病都有很好的治疗作用。
红花是一年生双子叶菊科植物。红花籽油中含有少量的不皂化物，主要成分为甾醇、烃类、三萜醇及42甲基甾醇。植物甾醇是细胞膜构成的主要成分之一，也是多种激素及甾体类化合物生物合成前体。近年研究表明，甾醇对人体具有药用及生理作用价值，某些甾醇还具有抗氧化聚合作用，三萜醇对某些肿瘤具有良好的抑制作用。
桃仁为蔷薇科樱桃属植物桃的干燥成熟种子，全国大部分省区均有产，主产于四川、云南、北京、山东、河北、山西、河南等地。桃仁饱满多脂，富含多种营养成分和生物活性物质，既可食用，又可入药，还可榨取工业用油，是营养价值较高、临床治疗效果显著的天然药物；桃仁油中不皂化物含有多种甾醇乙酸酯化合物和三萜醇乙酸酯等具有活血祛瘀的功效。
从沙棘的种子和果肉或皮中提出的油液，皆含有有众多有效组分和生物活性物质，比如维生素、胡萝卜素、不皂化物、总黄酮等，其中脂溶性维生素E确定有四种异构体，即α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚，其中维生素C和维生素E都是从油脂中分离出的不皂化物中作为抗氧化剂的主要成分；总黄酮及主要黄酮类成分异鼠李素、槲皮素、山奈酚和香豆素等。
我们研究发现从桃仁油和红花籽油中分离出的不皂化物，以及从沙棘油中分离出的维生素、胡萝卜素、不皂化物、总黄酮等活性物质能够治疗的眼部疾病，具体包括泪囊炎、细菌性结膜炎、沙眼、流行性出血性结膜炎、病毒性角膜炎、青光眼、巩膜炎、眼脸炎性水肿、角结膜炎、近视等。
不皂化物是指油脂中除了脂肪酸和脂肪酸甘油酯外的其它具有药理活性的物质，具体到本发明不皂化物是指从桃仁油、沙棘油和红花籽油中分离出的维生素、胡萝卜素、植物甾醇、总黄酮等活性物质的组合物。
发明内容
本发明首次发现从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的不皂化物具有治疗眼部疾病的新用途，具有广泛的经济效应和开发价值。
本发明中从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的不皂化物作为治疗眼部疾病的活性成分的应用，以及含有从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的不皂化物做为制备治疗眼部疾病作用药物的应用。
从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的不皂化物的存在状态可以是液体、也可以是固体，其给药途径可以是局部给药，也可以是肌肉注射。
本发明的从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的不皂化物，含有维生素、胡萝卜素、总黄酮等多种活性成分，其中沙棘油是指从果油、果皮油和籽油中的任何一种或两种以上的混合物。
本发明的从桃仁油、红花油以及沙棘油中分离出的含有不皂化物的活性成分，精制后可以直接使用，也可以制成药剂学上的任何一种。
本发明含有从油脂中分离出的含有不皂化物药物制剂，可以是药剂学上的任何一种，其中包括含有从油脂中分离出的不皂化物的包合物、钠米制剂以及脂质体。
含有从油脂中分离出的不皂化物药物制剂，其给药途径主要是局部给药，尤其指眼部给药，可以制成眼用制剂，具体包括眼用液体制剂、眼用固体制剂、眼用半固体制剂，也可以固体形态包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
含有从油脂中分离出的不皂化物的包合物，选用的辅料包括环糊精及其衍生物，甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇及其衍生物系列、氮酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系列、甘油、1，2-丙二醇、正十八烷基胺；油酸或其钠盐，胆酸或脱氧胆酸及其钠盐，透明质酸及其钠盐；卡波姆、磷脂、吐温系列、labrosol、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)系列；其中脂肪酸(含甘油三酯中的脂肪酸)碳原子数在5-25之间；甘油三酯包括植物油、动物油及合成油(如中链油)。
根据权利要求的任何一种组合物，其特征在于含有不皂化物活性物质的浓度是0.1-100％。
沙棘的果油、果皮油和籽油的提取方法可以是有机溶剂萃取、榨取或用超临界CO2萃取等常规方法制成。
其中沙棘油、桃仁油、红花油可以通过有机溶媒萃取、超临界CO2萃取以及榨取等常规方法制成。
沙棘油为沙棘的果油、果皮油和籽油中的任何一种或两种以上的混合物。
其中沙棘油、桃仁油和红花油不皂化物的提取方法为用硅胶柱纯化分离，用不同比例的石油醚-乙酸乙酯体系洗脱，收集富含维生素、胡萝卜素、植物甾醇以及总黄酮等多种活性成分的洗脱物，收干既得。
下面介绍几种含有从油脂中分离出的不皂化物药物制剂的制备方法1、包合物处方不皂化物1g、羟丙基倍他环糊精15-20g称取15g-20g羟丙基倍他环糊精，置于50ml小烧杯中，加入30ml水溶解，放于磁力搅拌器上。称取1g从油脂中分离出的不皂化物，用适量乙醇溶解，60℃，边搅拌，边加入从油脂中分离出的不皂化物的沸乙醇溶液。加完后，继续搅拌3h，取出，放于冰箱中冷藏24h，抽滤，用少量乙醇洗涤包合物结晶，60℃烘干，即得从油脂中分离出的不皂化物的羟丙基倍他环糊精包合物晶体，将该包合物晶体溶于40ml生理盐水中即得。
2、微乳的制备处方不皂化物3g、磷脂0.1g、透明质酸钠0.5g、吐温80 3.0g、丙二醇1.0g、甘露醇3g；制备方法为将处方量的从油脂中分离出的不皂化物、加入适量乙醇，与磷脂、透明质酸钠、吐温80、丙二醇、甘露醇和适量注射用水加热高速搅拌混合均质制成均一溶液，调节PH值为6.5-7.5，制成100ml，其中纳米乳剂平均粒径≤0.2um。经过微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
3亚纳米乳剂的制备处方不皂化物5g、poloxamer188 3.0g、磷脂1.5g、甘油2.5g、甘油三酯8g将处方量的不皂化物和甘油三酯高速搅拌升温制成油相，磷脂、poloxamer188、甘油高速搅拌升温制成水溶液，油水两相充分搅拌混合均匀，高速搅拌制成初乳，调节PH值为6.5-7.5，定容成100ml，再经过高压均质机处理，用激光粒度仪检测，待平均粒径≤1um之后，再经过微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
4眼药水的制备处方不皂化物3g、solutolHS15 1.0g、吐温80 2.0g、丙二醇1.0g、甘油3g、透明质酸钠0.5g；从油脂中分离出的不皂化物3g用solutolHS15、吐温80、甘油以及丙二醇加适量注射用水溶解，用适量葡萄糖溶液调等渗，加入透明质酸钠0.5g，搅拌使溶解均匀，定容至20ml，再经过0.22μn微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
5眼药水的制备处方不皂化物10g、PVP2.0g、丙二醇1.0g、甘油3g、透明质酸钠0.5g；从油脂中分离出的不皂化物3g用PVP2.0g、甘油以及丙二醇加适量注射用水溶解，加适量葡萄糖溶液调等渗，加入透明质酸钠0.5g，搅拌使溶解均匀，定容至50ml，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
6脂质体的制备处方不皂化物5g、磷脂4.5g、胆固醇0.7g将处方量的从油脂中分离出的不皂化物、磷脂和胆固醇添加乙醚溶解，置于旋转蒸发仪上脱除乙醚成膜，添加适量的注射用水，然后超声处理，当粒径≤200nm以后，用磷酸二氢钠水溶液、调节PH，使PH值为6.5-7.5，制成100ml，经过微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
7脂质体凝胶剂的制备处方不皂化物0.5g、磷脂1.5g、胆固醇0.3g、甘露醇2g、透明质酸钠0.5g将处方量的从油脂中分离出的不皂化物、磷脂和胆固醇添加乙醇溶解，添加适量的磷酸二氢钠水溶液，然后用高速搅拌分散均匀，调节PH值为6.5-7.5，定容成20ml，再经过高压均质机处理，用激光粒度仪检测，当粒径≤200nm以后，加入处方量的透明质酸钠，搅拌均匀，调节PH，使PH值为6.5-7.5，制成100ml，经过微孔滤膜过滤，分装灭菌即得。
药效学实验一对兔眼部炎症的作用1材料与方法1.1药物不皂化物按照处方3进行制备，巴豆油；0.025％地塞米松磷酸钠滴眼液；吐温-80；青霉素钠1.2实验动物新西兰纯种兔30只，体重2.0-2.5kg，雌雄不拘，健康眼部无疾患1.3实验方法1.3.1兔眼部急性化学性炎症模型的制备及用药方法将50ul的致炎液(巴豆油50ul，青霉素钠4.5万u，吐温-80 50ul，生理盐水2.0ml)混匀制成乳剂)用注射器(4.5号针头)经角膜注入兔一侧眼前房内，造成急性化学性眼内炎症，另一侧眼为空白对照致炎后将动物随机分为生理盐水对照组(150ul/次)、红花油不皂化物组(150ul/次)和沙棘油不皂化物组以及桃仁油不皂化物组(150ul/次)，每组各5只，然后每组动物每日4次，连续7d用以上药物滴眼，同时密切观察，记录炎症变化情况并对炎症程度进行评分，评分标准表1家兔眼外伤性结膜炎评分标准
结果如下表2不皂化物对外伤性结膜炎的作用(x±s，各组n＝5)
注与生理盐水组比较**P＜0.01，*P＜0.05结论红花油不皂化物、沙棘油不皂化物以及桃仁油不皂化物对急性外伤性眼结膜炎症的作用在24h和48h炎症明显改善。
药效学实验二对人近视眼的作用找健康志愿者20人，年龄小于20岁，分别给予左眼本发明处方3制备的亚纳米乳制剂，每日二-三次，每次约0.5ml，一个月后统计视力改善情况，结果有11人视力恢复了100度，3人达到200度，6人无明显效果。
使用结果表明明显率70％，对近视眼具有明显的治疗作用。
权利要求
1.一种对眼部疾病的具有很好治疗作用的药物，其特征在于含有不皂化物作为治疗眼部疾病的活性成分，不皂化物的存在状态可以是液体、也可以是固体，其给药途径可以是局部给药，也可以是眼周注射或眼内注射。
2.根据权利要求1的不皂化物，是指从红花油、沙棘油或者桃仁油中分离得到，不皂化物是指油脂中除了脂肪酸和脂肪酸甘油酯外的其它具有药理活性的物质，具体是指从桃仁油、沙棘油和红花籽油中分离出的维生素、胡萝卜素、植物甾醇、总黄酮等活性物质的组合物。
3.根据权利要求2的红花油、沙棘油和桃仁油，可以通过有机溶媒萃取、超临界CO2萃取以及榨取等常规方法制成；其中不皂化物的提取方法为将沙棘油用硅胶柱纯化分离，用不同比例的石油醚-乙酸乙酯体系洗脱，收集富含不皂化物的洗脱物，收干既得；
4.根据权利要求2中的沙棘油，为沙棘的果油、果皮油和籽油中的任何一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1中的药物，可以制成药剂学上的任何一种。包括含有不皂化物的包合物、乳剂以及脂质体，其中包合物选用的辅料为环糊精及其衍生物；乳剂选用的辅料包括磷脂(植物磷脂、动物磷脂、合成磷脂)、丙二醇、脂肪酸甘油酯、solutolHS15、labrosol、吐温类、泊洛沙姆系列、聚氧乙烯脂肪酸酯、透明脂酸及其钠盐、聚乙二醇及其衍生物系列、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、氮酮、脂肪酸、亚油酸乙酯、甘油和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；脂质体选用的辅料包括磷脂和胆固醇。
6.根据权利要求1中的药物，其给药途径是局部给药，尤其是眼部给药，可以制成眼用制剂，具体包括眼用液体制剂、眼用固体制剂、眼用半固体制剂，也可以固体形态包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
7.根据权利要求6中的不皂化物，可以直接作为治疗眼部疾病的药物，也可以制成药物制剂，其中不皂化物的含量为0.5-20％。
全文摘要
本发明公开了一种含有从油脂中分离出的不皂化物在治疗眼部疾病作用的新用途，对开发新一代治疗眼部疾病的药物具有非常重要的意义。
文档编号A61P27/00GK101081256SQ20061008159
公开日2007年12月5日 申请日期2006年5月30日 优先权日2006年5月30日
发明者张文芳 申请人:张文芳