专利名称：治疗高血压心血管疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，属医药技术领域。
背景技术：
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。
在高血压的治疗中，目前临床应用较多的是辉瑞公司的“络活喜”，即苯磺酸氨氯地平。它是新一代的钙离子拮抗剂，被美国FDA认定为安全有效的降血压药物。氨氯地平是新一代的长效、碱性二氢吡啶型钙通道拮抗剂，是第三代钙拮抗剂的代表。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用，影响钙通道的特性。它的优越性是起效慢，作用持续时间长，给药方便及副作用小。由于其独特的结构及药理特性，已广泛用于治疗高血压和心绞痛。
血管紧张素II受体有两种亚型即AT1和AT2。其中AT1受体主要分布在心肌和血管平滑肌上，也存在于脑、肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞上，对心血管系统功能的稳定有调节作用。血管紧张素II受体拮抗剂可与AT1受体结合，产生阻断作用，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，促使血压下降。
中国专利申请200410023771.9公开了一种“治疗高血压的药物组合物”，中国专利申请03150996.7公开了一种“氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂”国际专利申请WO2006034631公开了一种“氨氯地平与血管紧张素II受体拮抗剂的组合物(原英文名称为COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND ANGIOTENSIN IIRECEPTOR BLOCKER)”。这几篇专利申请文献公开了钙离子拮抗剂氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂的药物组合，及它们治疗高血压合并综合征等的用途。
研究表明，高血压病患者的血压在清晨醒后变化最大，可以在数分钟之内上升2～5干帕，中午过后，血压会自行下降。这种血压变化规律致使患者容易在早晨和夜间发生脑中风(早晨容易发生脑出血，而夜间则容易发生脑缺血)。传统的每日3次的服药方法没有考虑患者的血压变化规律，只是一味地考虑降低血压，结果使清晨时的血压控制不理想，而下午和夜间常使血压偏低。
综上所述，研究开发具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好等优点的治疗心血管疾病的药物，依然是广大患者的迫切需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷而提供一种可有效治疗高血压心血管疾病的只需每日清晨服用一次的药物组合物。
本发明的治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成份和医学上可药用载体制备而成，其活性成份包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拮抗剂。左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐等药学上可接受的盐；血管紧张素II受体拮抗剂优选氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦。
上述药物组合物，优选下述重量份的活性成份以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐为1.25-10份；血管紧张素II受体拮抗剂为50-200份、进一步优选80-160份。
上述药物组合物每单位制剂中活性成份优选含量为以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐含量为1.25-10mg；血管紧张素II受体拮抗剂含量为50-200mg、最好为80-160mg。
上述药物组合物的活性成份中，左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂优选厄贝沙坦或缬沙坦。
上述药物组合物，其剂型可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂或注射剂等剂型；或者是左旋氨氯地平及其可药用盐与血管紧张素II受体拮抗剂的单方制剂组成的药盒组合物。
上述药物组合物，其制备成份与重量配比的选择非常关键，其最佳方案如下上述药物组合物为片剂时，药用载体的原料为环糊精、水、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁。每1000片优选如下重量份的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，环糊精20-50g，水40-100g，微晶纤维素10-40g，可压性淀粉20-40g，硬脂酸镁1g。上述左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦；所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物；本发明优选β-环糊精。
上述药物组合物为胶囊剂型时，药用载体的原料为环糊精、水、淀粉和硬脂酸镁；每1000粒胶囊中的药物优选如下重量的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，环糊精20g，水40g，淀粉240g，硬脂酸镁2g。其中左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦；环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物；本发明优选β-环糊精。
本发明药物组合物可按照通常的方法制得各种剂型，但发明人发现，用下述方法制备的片剂或胶囊效果最佳选择糊精为β-环糊精，将左旋氨氯地平可药用盐、血管紧张素II受体拮抗剂、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，压片或分装胶囊，化验合格后包装。
对上述组合物，所制备的注射剂优选用如下重量的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐2.5-5g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，氯化钠0.9g，注射用水加至100毫升。其中左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦。制备方法为将氯化钠溶解于注射用水中，加入左旋氨氯地平盐、血管紧张素II受体拮抗剂，溶解后进一步加入注射用水，调节体积至所需浓度，然后将溶液进行无菌过滤，在无菌条件下装入安瓿瓶或口服液瓶中。
本发明具有意想不到的积极效果(1)本发明的药物组合物中，马来酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋体的马来酸盐，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍、消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平的药效学研究表明，马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平同等降压效果相比，可以减少药物一半的用量，同时可以减轻或消除原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。而厄贝沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂，可与血管紧张素II受体结合，产生阻断作用，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，导致血压下降。血管紧张素II受体拮抗剂具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好等优点。(2)本发明的制备成份与制备方法所制得的药物组合物，使β-环糊精与水溶性差的活性成分(也称主药成分)更好地形成包合物，有效地提高了药物的溶解度、生物利用度和化学稳定性，不仅避免了马来酸左旋氨氯地平药物见光分解的缺限，而且溶出度提高至少21％，药效得到了更充分发挥，药物质量进一步提高。(3)本发明所制得的药物组合物，只需每天清晨醒后1次性服用，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态，效果较好。解决了传统的每日3次的服药方法，出现不能考虑患者的血压变化规律，只能一味地考虑降低血压，结果使清晨时的血压控制不理想，而下午和夜间常使血压偏低的问题。(4)本发明制成的药物组合物，由于药物的协同作用，明显的提高了治疗效果，药物的副作用也得到明显降低。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述，下面的实施例中左旋氨氯地平可药用盐的用量均以左旋氨氯地平计。
(实施例1-13)实施例1至实施例13的药物组合物的剂型为片剂，各实施例的原料配方为制备1000片药片的量，单位为克。实施例1至实施例13的原料配方由表1给出。
实施例1至实施例13的制备方法将左旋氨氯地平盐、血管紧张素II受体拮抗剂、相应的环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，压片，化验合格后包装。
使用方法口服，每日一次，每次一片，清晨服用。
(实施例14-16)实施例14至实施例16的药物组合物的剂型为胶囊剂，各实施例的原料配方是制备1000粒胶囊中药物的量，单位为克。实施例14至实施例16的原料配方由表2给出。
实施例14至实施例16的制备方法制备方法将左旋氨氯地平盐、血管紧张素II受体拮抗剂、环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，分装胶囊，化验合格后包装。
使用方法口服，每日一次，每次一片，清晨服用。
(实施例17-19)实施例17至实施例19的药物组合物的剂型为注射剂，各实施例的原料配方为制备100支注射剂的量，单位为克。实施例17至实施例19的原料配方由表3给出。
实施例17至实施例19的制备方法将氯化钠溶解于注射用水中，加入左旋氨氯地平盐、血管紧张素II受体拮抗剂，溶解后进一步加入注射用水，调节体积至所需浓度，然后将溶液进行无菌过滤，在无菌条件下装入安瓿瓶或口服液瓶中。
使用方法注射，每日一次，每次一支，清晨使用。
表1 单位克 表2 单位克
表3 单位克 对本发明药物进行了试验，200例高血压患者以随机方法分为(1)厄贝沙坦组40例；(2)左旋氨氯地平组40例；(3)本发明片剂组40例；(4)本发明胶囊组40例；(5)本发明注射液组40例。治疗22周。
结果疗程结束前后进行偶测血压、24h动态血压监测和多普勒超声心动图检查。后三组偶测血压、24h动态血压监测和超声心动图指标用药后均较用药前显著下降(P＜0.01)；两单用组相比，治疗后各项指标无显著性差异(P＞0.05)；服用本发明药物组降压幅度及超声心动图指标的改善与单一用药组相比，均具有显著性差异(P＜0.05)，且本发明药物组不良反应少。本发明药物治疗高血压效果佳、不良反应少、费用低，是高血压比较优选的治疗方案。
权利要求
1.一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成份和可药用载体制备而成；其特征在于活性成份包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拮抗剂；所述左旋氨氯地平可药用盐包括马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐；所述血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦。
2.根据权利要1所述的药物组合物，其特征在于具在下述重量份的活性成份以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10份；血管紧张素II受体拮抗剂80-160份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于每单位制剂中，以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐含量为1.25-10mg；血管紧张素II受体拮抗剂含量为80-160mg。
4.根据权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平可药用盐为为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦。
5.根据权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征在于其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂或注射剂；或者是左旋氨氯地平可药用盐与血管紧张素II受体拮抗剂的单方制剂组成的药盒组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于剂型为片剂，药用载体的原料为环糊精、水、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁；药物组合物的每1000片是由如下原料制备而成以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，环糊精20-50g，水40-100g，微晶纤维素10-40g，可压性淀粉20-40g，硬脂酸镁1g；上述左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦；环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于剂型为胶囊，药用载体的原料为环糊精、水、淀粉和硬脂酸镁；每1000粒胶囊中的药物是由如下重量的原料制备而成以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，环糊精20g，水40g，淀粉240g，硬脂酸镁2g；上述左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦；环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于剂型为注射剂；药物组合物的注射剂每100毫升是由如下原料制备而成以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐2.5-5g，血管紧张素II受体拮抗剂80-160g，氯化钠0.9g，注射用水加至100毫升；上述左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦或缬沙坦。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于是用如下方法制备而成将左旋氨氯地平可药用盐、血管紧张素II受体拮抗剂、环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，压片，化验合格后包装；所用的环糊精为β-环糊精。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于是由如下方法制备而成将左旋氨氯地平可药用盐、血管紧张素II受体拮抗剂、环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，分装胶囊，化验合格后包装；所用的环糊精为β-环糊精。
全文摘要
本发明提供了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，其活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拮抗剂。本发明的药物只需每天清晨醒后1次性服用，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态；同时消除了原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。本发明不仅避免了马来酸左旋氨氯地平药物见光分解的缺陷，而且溶出度提高至少21％；本发明的药物明显的提高了治疗效果，副作用得到明显降低。
文档编号A61K9/08GK1883478SQ20061008159
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月30日 优先权日2006年5月30日
发明者郭卫芹, 李国聪, 张 育, 高志峰 申请人:石家庄制药集团欧意药业有限公司