专利名称：冠心苏合口腔崩解片及制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种冠心苏合口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心血管疾病是目前危害人类健康的主要疾病之一，冠心苏合丸及冠心苏合胶囊具有理气宽胸、止痛等功效，可治疗和预防心绞痛发作，在治疗心血管疾病方面有着肯定的疗效。而近几年来研究开发的新型固体速释制剂一口腔崩解片，在服用时可不用水辅助吞咽，能在口腔中1min内迅速崩解成细颗粒，借助吞咽动力，即可完成服药过程，与普通片剂相比，其吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，且有利于工业化大生产。此外，为了全面考察和控制产品的质量，需要制定合理的制备工艺和稳定有效的质量控制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种冠心苏合口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，本发明在现有技术的基础上，提供了一种疗效好、服用方便的新型固体速释制剂，并研究制定了科学合理的工艺方法以及质量控制方法，以有效的控制和提高产品质量。
本发明是这样构成的它由苏合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g制备而成。
冠心苏合口腔崩解片的制备方法为称取制乳香、檀香、土木香，粉碎，过80目筛，备用；称取微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，与上述生药粉混合均匀，以溶有苏合香的95％乙醇作润湿剂制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入过80目筛的冰片及硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，包装，即得。
冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是对苏合香的薄层色谱鉴别；含量测定为对制剂中冰片和土木香内酯的含量测定。
苏合香的鉴别方法是以苏合香对照药材为对照，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
具体的鉴别方法为
取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
冰片的含量测定方法是以冰片对照品为对照的气相色谱法；土木香内酯的含量测定方法是以土木香内酯对照品为对照的气相色谱法。
具体的含量测定方法包括以下项目的部分或全部(1)冰片照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
本发明所述质量控制方法包括性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；鉴别取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本发明制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；其他应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定(1)冰片照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；
本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
本方中苏合香有辛温芳香、开窍辟秽、开郁祛浊之功，行气化痰、温通止痛、通经达络、化解体内痰郁壅滞之效；土木香、檀香能行气降逆、宣窍开郁，且能行散、利膈宽胸、行气止痛；乳香则能行气温血，使气血运行通畅，通则不痛。冠心苏合制剂主治胸闷、憋气、具有理气宽胸、止痛等功效，可治疗和预防心绞痛发作，并能对心绞痛起到缓解作用。
与现有技术相比，本发明口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制备工艺有利于工业化大生产；改剂成为口腔崩解片，能充分发挥其剂型优势，有利于患者用药。此外，本发明质量控制方法精密度高，重现性好，可操作性强，提高了冠心苏合制剂的质量控制标准，从而保证了该制剂的临床疗效。
本申请人进行了一系列实验来选择本发明药物制剂的制备工艺和质量控制方法，以保证其科学、合理、可行，并具有良好的治疗效果。
一、制备工艺研究1.制剂处方工艺筛选
以上试验结果表明，采用处方2较好，最终确定冠心苏合口腔崩解片处方及工艺如下苏合香 25g冰片52.5g乳香(制)52.5g檀香105g土木香 105g微晶纤维素 100g交联聚乙烯吡咯烷酮 200g低取代羟丙基纤维素 100g硬脂酸镁5g阿司帕坦10g共制成1000片，每片重0.76g。
制备工艺称取处方量的乳香(制)、檀香、土木香，粉碎，过80目筛，备用，称取处方量的微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，与上述生药粉混合均匀，以溶有苏合香的95％乙醇作润湿剂制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入冰片(过80目筛)及硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，包装，即得。
2.三批中试产品的试验结果
结论三批中试产品试制结果表明，本制剂工艺合理、稳定，成品收得率较高，所得成品经质量检验，结果表明均符合规定。
二、药效学研究在脑垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血模型上，观察冠心苏合制剂和硝苯吡啶组的效果，结果如下(1)药物对ECG的影响 给空白对照组大鼠iv.垂体后叶素(pituitrin Pit)后，ECG在30s内出现ST段明显抬高，＞0.2mV，1min时略有下降，但仍比给pit前高，表现出心肌损伤的指征。冠心苏合制剂及硝苯吡啶组大鼠给pit后，ST段虽有抬高，但抬高幅度＜0.1mV。与同时间的对照组相比，给药组ST段变化明显减少，P＜0.01。空白对照组大鼠在给pit后，ECG出现室性心律失常，而给药组大鼠未发现心律失常现象。
(2)药物对大鼠血清LDH活性的影响 给pit后，两组大鼠血清LDH活性提高均非常显著，P＜0.01。但冠心苏合制剂组及硝苯吡啶大鼠血清LDH水平与对照组相比，P＜0.01，有非常显著的降低。而两个给药组之间则无明显差异，P＞0.05。
(3)药物对大鼠血清MDA的影响 由pit导致的急性心肌缺血大鼠，血清MDA含量显著提高，P＜0.01。而预先给以冠心苏合制剂与硝苯吡啶处理的大鼠，在iv pit后，血清MDA含量未发现明显提高，P＞0.05。
结果表明冠心苏合制剂和硝苯吡啶均能显著改善缺血心电图，降低血清乳酸脱氧酶活性，对抗垂体后叶素引起的心肌缺血损伤，冠心苏合制剂能使心肌缺血大鼠血中丙二醛含量降低。
三、质量控制方法研究(一)样品及对照药来源样品本公司自制，批号为050401、050402、050403。
土木香内酯由中国药品生物制品检定所提供(批号110760-200204)；冰片对照品由中国药品生物制品检定所提供(批号110743-200303)；
(二)含量限度本制剂规格为0.76g，冠心苏合口腔崩解片需要定量的两个含量指标都是采用气相色谱法测定，本制剂每片含冰片(C10H18O)为40.0mg～60.0mg；每片含土木香以土木香内酯(C15H20O2)计，不得少于0.50mg。
(三)性状本制剂为生药粉加适量辅料，经混合、制粒、压片而成，经多批样品试制，结果表明均为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉。因此冠心苏合口腔崩解片质量标准中性状项规定为药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉。
(四)鉴别参考《中国药典》2005年版一部冠心苏合丸鉴别项下内容，用薄层色谱的方法对本方主药苏合香进行鉴别。
(1)取本制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在中性氧化铝柱(100～200目，8g，内径1.5cm)上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作为供试品溶液。另取苏合香对照药材，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-正己烷-甲酸乙酯-甲酸(10∶30∶15∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)点样量的选择经实验选择供试品溶液与对照品溶液各点样2μl、5μl、10μl，结果发现供试品溶液与对照品溶液点样5μl与10μl时斑点较好，较为清晰，2μl时斑点不清晰，故本标准对照品溶液与供试品溶液选用5μl作为点样量。
(3)专属性实验取缺苏合香的阴性样品0.6g，同提取a项法操作制成阴性供试品溶液，展开后在对照品处无相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。
(五)检查1、崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内溶散，并不得有大于二号筛孔径的颗粒。
表1 崩解时限考察结果
2、砷盐 按中国药典2000年版一部附录IXF砷盐检查法第一法进行检查，结果符合规定。
表2 砷盐测定结果
3、重金属 按中国药典2000年版一部附录IXE重金属检查法第二法进行检查，结果符合规定。
表3 重金属测定结果
4、重量差异本制剂片重大于0.3g，按2000年版中国药典一部规定片重差异应在±5％以内，取本制剂三批样品20片检查，结果见下表5。
表4 重量差异检查结果
本制剂三批样品测定结果表明，片重差异均在规定范围之内。
5、微生物限度照微生物限度检查法(中国药典2000年版一部附录XIII)检查，三批样品的检查结果见下表。
表5 微生物限度检查结果
(六)含量测定冠心苏合口腔崩解片冰片含量测定方法验证1、仪器与试药仪器HP6890气相色谱仪冰片对照品由中国药品生物制品检定所提供(批号110743-200303)，试剂均为分析纯。
2、提取条件的选择采用加入内标溶液，水浴回流提取，结果见表6。
表6 回流时间考查
结果显示采用无水乙醇回流方法进行提取时，当回流时间大于30分钟，随着回流时间的增加，含量有下降趋势，根据试验结果，采用回流15分钟作为提取方法。
3、色谱条件及系统适用性试验HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱(30m×0.53mm×0.32μm)；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；分流进样，分流比50∶1。理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000。
在此色谱条件下冰片中的龙脑和异龙脑及内标物水杨酸甲酯色谱峰分离度均符合要求。
4、对照品溶液及供试品溶液制备见后述冰片含量测定方法。
5、线性关系考察精密称取冰片对照品20.80mg置25ml量瓶中，加内标溶液溶解并稀释至刻度，分别精密量取该溶液1、2、3、4、5ml置10ml量瓶中，加内标溶液稀释至刻度，摇匀。分别取2μl注入气相色谱仪，以冰片对照品中的龙脑峰和异龙脑峰面积总和与内标峰面积的比值为纵坐标，冰片浓度(mg/ml)为横坐标(见表7)，得回归方程Y＝7.6678X+0.0277，r＝0.9999；冰片浓度在0.0832mg～0.4160mg，范围内有良好的线性关系。
表7 冰片线性关系考察结果
6、专属性试验取缺冰片阴性试验样品，按含量测定方法进样，结果在与龙脑和异龙脑相同位置无色谱峰出现，表明阴性对照无干扰。
7、精密度取同一份对照品溶液，按含量测定下的色谱条件，连续进样5次，测定内标与异龙脑、龙脑峰面积，计算两者异龙脑和龙脑峰面积之和与内标峰面积的比值，结果RSD为0.29％，见表8。
表8 精密度试验结果
8、稳定性取同一份对照品溶液，按含量测定色谱条件，间隔一定时间进样，测定内标与龙脑、异龙脑峰面积，计算龙脑和异龙脑峰面积之和与内标峰面积的比值，结果显示供试品溶液在8小时内稳定，见表9。
表9 稳定性试验结果
9、重复性取同一批号(批号050401)样品6份，按含量测定方法测定并计算冰片含量，结果冰片平均含量为54.6mg/片，RSD为0.69％(n＝6)，见表10。
表10 重复性试验结果
10、回收率因冰片是全药加入，而且制定了上下限度，故回收率采用模拟处方回收率测定法，分别称取处方中约冰片量的80％，100％，120％，各三份，并按处方加入其它组分及辅料，按含量测定方法测定并计算含量，结果显示平均回收率为99.8％、RSD为0.91％(见表11)。
表11 回收率试验结果
11、样品中冰片含量测定照气相色谱法(中国药典2005版一部附录VIE)测定。
色谱条件与系统适用性试验 HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱(30m×0.53mm×0.32μm)；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000。
校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液。另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，以龙脑和异龙脑峰面积之和为冰片峰面积，计算校正因子。
测定法 取本制剂10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约含冰片0.25g)，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得。
本制剂每片含冰片(C10H18O)为40.0mg～60.0mg。
按上述方法测定三批样品，结果见表12。
表12 样品测定结果
根据测定结果和本制剂处方，参考中国药典2005版一部的冠心苏合丸中冰片含量限度，暂将限度定为本制剂每片含冰片为40.0mg～60.0mg。
冠心苏合口腔崩解片土木香含量测定方法验证12、仪器与试药仪器HP6890气相色谱仪对照品土木香内酯由中国药品生物制品检定所提供(批号110760-200204)，试剂均为分析纯。
13、提取条件的选择为保证方法的耐用性进行了木香药材提取方法考察，以确定提取条件，因实验条件下无法确定现有超声波振荡器的功率及频率，故暂不考查超声处理，而采用石油醚加热回流提取，结果见表13。
表13 回流时间选择实验
结果显示采用石油醚回流方法进行提取时，回流30分钟到2小时，随着回流时间的增加，木香内酯含量变化均在百分之一以内。根据试验结果，考虑到日后生产中可能使用不同产地的药材，为保证该法的耐用性，暂采用回流2小时作为回流时间。
14、色谱条件及系统适应性试验HP-1弹性石英毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm)；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；分流进样，分流比50∶1。理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000。
在此色谱条件下土木香内酯和其它杂峰分离度良好，理论板数符合要求。
15、对照品溶液及供试品溶液制备见后述含量测定方法。
16、线性关系考察精密称取土木香内酯对照品20.50mg置25ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，分别精密量取该溶液1、2、3、4、5ml置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀。分别取2μl注入气相色谱仪，以土木香内酯峰面积为纵坐标，土木香内酯浓度(mg/ml)为横坐标(见表14)，得回归方程Y＝4210.8X+113.8，r＝0.9998；土木香内酯浓度在0.102mg/ml～0.510mg/ml范围内有良好的线性关系。
表14 土木香内酯线性关系考察结果
17、专属性试验取缺土木香内酯阴性试验样品，按含量测定方法进样，结果在与土木香内酯相同位置无色谱峰出现，表明阴性对照无干扰。
18、精密度取同一份对照品溶液，按含量测定下的色谱条件，连续进样5次，测定土木香内酯峰面积，结果RSD为0.47％，见表15。
表15 精密度试验结果
19、稳定性取同一份对照品溶液，按含量测定色谱条件，间隔一定时间进样，测定土木香内酯面积，显示供试品溶液在8小时内稳定，见表16。
表16 稳定性试验结果
20、重复性取同一批号(批号050401)样品6份，按含量测定方法测定并计算土木香内酯含量，结果土木香内酯平均含量为0.800mg/片，RSD为1.10％，见表17。
表17 重复性试验结果
21、回收率分别称取已知含量的样品细粉(批号050401)适量(共9份)，精密加入对照品适量，按含量测定方法测定并计算含量，结果显示平均回收率为99.8％、RSD为0.91％(见表18)。
表18 回收率试验结果
22、含量测定照气相色谱法(中国药典2005版一部附录VIE)测定。
色谱条件与系统适用性试验HP-1弹性石英毛细管柱(30m×0.25mm×0.32μm)；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000。
对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液。
供试品溶液的制备 取本制剂10片精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2ul，注入气相色谱仪，测定，即得。
本制剂每片含土木香以土木香内酯(C15H20O2)计，不得少于0.50mg。
按上述方法测定三批样品，结果见表19。
表19 样品测定结果
根据测定结果和本制剂处方，参考中国药典2005版一部的冠心苏合丸中土木香内酯含量限度，暂将限度定为本制剂每片含土木香以土木香内酯(C15H20O2)计，不得少于0.50mg。
结论冰片 采用气相色谱法，选用极性毛细管柱，采用水杨酸甲酯做内标，在该色谱条件下内标物和冰片中龙脑及异龙脑保留时间相近，且分离度符合要求。含量限度暂定为每片含冰片(C10H18O)40.0mg～60.0mg。
土木香内酯 采用气相色谱法，选用非极性毛细管柱，外标法测定，在该色谱条件下，土木香内酯峰与其它杂峰分离度良好，并能获得很高的理论板数。限度暂定为每片含土木香以土木香内酯(C15H20O2)计，不得少于0.50mg。
具体实施例方式本发明的实施例1苏合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g、微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g称取制乳香、檀香、土木香，粉碎，过80目筛，备用；称取微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，与上述生药粉混合均匀，以溶有苏合香的95％乙醇作润湿剂制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入过80目筛的冰片及硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，包装，即得。本产品口服，一次2片，一日1～3次。
本发明的实施例2所述质量控制方法包括以下内容性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；鉴别取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查崩解时限 取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本发明制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；其他 应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定(1)冰片照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
本发明的实施例3质量控制方法可包括以下内容性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；鉴别取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定冰片 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg。
本发明的实施例4质量控制方法可包括以下内容性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；检查崩解时限 取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本发明制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；其他 应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定(1)冰片 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；
对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
本发明的实施例5质量控制方法可包括以下内容性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；鉴别取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查崩解时限 取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本发明制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；其他 应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定土木香内酯照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
权利要求
1.一种冠心苏合口腔崩解片，其特征在于它是由苏合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g制备而成的。
2.如权利要求1所述的冠心苏合口腔崩解片的制备方法，其特征在于称取制乳香、檀香、土木香，粉碎，过80目筛，备用；称取微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，与上述生药粉混合均匀，以溶有苏合香的95％乙醇作润湿剂制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入过80目筛的冰片及硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，包装，即得。
3.如权利要求1或2所述的冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是对苏合香的薄层色谱鉴别；含量测定为对制剂中冰片和土木香内酯的含量测定。
4.按照权利要求3所述冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于苏合香的鉴别方法是以苏合香对照药材为对照，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法。
5.按照权利要求3或4所述冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于具体的鉴别方法为取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
6.按照权利要求3所述冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于冰片的含量测定方法是以冰片对照品为对照的气相色谱法；土木香内酯的含量测定方法是以土木香内酯对照品为对照的气相色谱法。
7.按照权利要求3或6所述冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于具体的含量测定方法包括以下项目的部分或全部(1)冰片 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温；初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速；每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
8.按照权利要求3所述冠心苏合口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法包括性状药物为浅棕色至棕色片；气香，味苦、凉；鉴别取本发明制剂2片，研细，加乙醚50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用乙醚80ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作为供试品溶液；另取苏合香对照药材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的高效硅胶GF254薄层板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查崩解时限 取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本发明制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；其他应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定(1)冰片 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX弹性石英毛细管柱；程序升温初始140℃，保持7分钟，以每分钟50℃升至220℃保持2分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按水杨酸甲酯峰计算，应不低于5000；校正因子测定 取水杨酸甲酯适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品适量，精密称定，加内标溶液溶解并稀释成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法 取本发明制剂10片，精密称定，研细，精密称取含冰片12.5mg的细粉，置平底烧瓶中，精密加入内标溶液50ml，水浴回流15分钟，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，按内标法计算，即得；本发明制剂每片含冰片C10H18O为40.0mg～60.0mg；(2)土木香内酯 照中国药典2005版一部附录VIE气相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1弹性石英毛细管柱；程序升温初始温度100℃，保持5分钟，以每分钟10℃升至220℃保持3分钟；载气流速每分钟1.5ml；理论板数按土木香内酯峰计算，应不低于40000；对照品溶液的制备 取土木香内酯对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明制剂10片，精密称定，研细，取2g，精密称定，置平底烧瓶中，加石油醚50ml，加热回流2小时，放冷，滤过，用石油醚20ml分次洗涤滤渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，残渣用无水乙醇溶解，转移至10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；本发明制剂每片含土木香以土木香内酯C15H20O2计，不得少于0.50mg。
全文摘要
本发明提供了一种冠心苏合口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，它是由苏合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和适当辅料制备而成的；与现有技术相比，本发明口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制备工艺有利于工业化大生产；改剂成为口腔崩解片，能充分发挥其剂型优势，有利于患者用药。此外，本发明质量控制方法精密度高，重现性好，可操作性强，提高了冠心苏合制剂的质量控制标准，从而保证了该制剂的临床疗效。
文档编号A61K31/045GK1843396SQ200610200119
公开日2006年10月11日 申请日期2006年2月13日 优先权日2006年2月13日
发明者陈法贵, 王天兴, 徐丽君 申请人:浙江大德药业集团有限公司