专利名称：具有改善的稳定性的含有至少一种反离子的用于涂覆微针的治疗性的肽试剂的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及肽、多肽和蛋白治疗剂组合物以及涉及用于
配制和给药所述组合物的方法。更具体地说，本发明涉及物理上稳定 的肽、多肽和蛋白治疗剂组合物以及通过控制所述的治疗剂组合物在 溶液中形成原纤维的趋势，来配制和给药该组合物的方法。
背景技术：
在肽、多肽和蛋白的配制中，原纤维的形成通过引起制剂粘度 随时间变化(如，增加)来影响制剂的物理稳定性。所述的动态变化 是难以预测的，因此这是商业生产肽、多肽或蛋白治疗剂制剂的方法 的原因。然而，无论是上述指出的出版物，还是任何其它已知的参考文 献，都没有公开用于制备物理上稳定的肽、多肽或蛋白治疗剂的制剂 或技术，特别是降低或消除原纤维形成以及所得的制剂粘度的不需要 的变化的制剂或技术。具体地说，无论是上述指出的出版物，还是任 何其它已知的参考文献，都没有公开通过制备具有合适反离子或反离 子混合物的治疗剂，来用于制备物理上稳定的肽、多肽或蛋白治疗剂 的制剂或技术，这赋予了抗不期望的原纤维形成以及随之而来的制剂 粘度随时间的增加或变化的制剂稳定性。肽、多肽和蛋白治疗剂的这种治疗剂制剂的改善的物理稳定性， 不但提供了适于治疗剂本身的延长的储存或保存期限的优点，而且增 强了功效，其原因在于根据用于配制和给药本发明的组合物以及方法 一旦被稳定化，治疗剂将变得可用于各种范围的可能的制剂，并且可 采用许多种治疗剂的输送工具来应用。已经开发了许多透皮剂给药系统和装置，它们使用微小的皮肤 刺穿部件来增强透皮剂的给药。在下列文件中公开了所述系统和装置 的实例美国专利5,879,326、 3,814,097、 5,250,023、 3,964,482、颁布 号25，637、和PCT公开号W096/37155、 W096/37256、 W096/17648、 WO97/03718 、 W098/11937 、 WO98/00193 、 WO97/48440 、 W097/48441 、 W097/48442 、 WO98/00193 、 WO99/64580 、 WO98/28037、 W098/29298、以及W098/29365;所有文件在此通过 整体引用而作为参考。在透皮剂给药系统中的最新改进包括其中将待给药的活性剂涂 布在微凸起上而不是包含在物理容器中的系统、方法和制剂。这消除 对分离的物理容器的需要和开发特别适用于容器的试剂制剂或组合物 的需要。美国专利申请公开号2004/00628l3(C6>/7M/er等)、 2004/0096455(Mfl"等)，公开了通过将试剂涂布在微凸起上而用于配 制和输送活性剂的组合物和方法，其中在此通过完全引用而作为参 考。因此，理想的是提供具有增强的物理稳定性的肽、多肽和蛋白 治疗剂的组合物及其配制和给药的方法。还期望提供其中原纤维的形成被最小化和/或控制的肽、多肽 和蛋白治疗剂的组合物及其配制和给药的方法。还期望提供肽、多肽和蛋白治疗剂的组合物及其配制和给药的 方法，其中将原纤维的形成最小化和/或对其控制产生了稳定的和可预 测的组合物粘度。还期望提供具有最长或最佳保存期限的肽、多肽和蛋白治疗剂 的组合物及其配制和给药的方法。还期望提供具有增强的物理稳定性的肽、多肽和蛋白治疗剂， 其中肽、多肽和蛋白治疗剂被涂布在透皮给药装置上，该装置具有适 于将试剂通过患者皮肤进行给药的多个刺穿皮肤的微凸起。根据本发明的物理上和粘性稳定的肽、多肽和蛋白治疗剂制剂 的组合物及其配制和给药方法，已经发现将合适的反离子的混合物加 入治疗剂制剂中实质性地减少或消除了不期望的原纤维形成以及随之 发生的不期望的制剂粘度的变化。根据本发明，人们相信原纤维的形成是肽、多肽或蛋白的二级 结构的函数。已经观测到原纤维的生长是时间的函数，经过被认为是 拉伸或自身締合的过程。例如，本发明人已经发现某些多肽，例如生 长激素释放因子(GRF)类似物的ot螺旋结构可导致自身締合，即结晶
状的过程。以重复模式自身締合的化合物发生晶体形成，这只有当基 本单元或分子彼此相同时才有可能。因此，本发明目的是提供具有增强的物理稳定性的肽、多肽和 蛋白治疗剂的组合物及其配制和给药的方法。本发明的另一个目的是提供其中可原纤维的形成最小化和/或 将其控制的肽、多肽和蛋白治疗剂的组合物及其配制和给药的方法。
本发明另一个目的是提供肽、多肽和蛋白治疗剂的组合物及其 配制和给药的方法，其中可将原纤维的形成最小化和/或将其控制，产 生稳定的和可预测的组合物粘度。本发明的另一个目的是提供肽、多肽和蛋白治疗剂制剂的组合 物及其配制和给药的方法，其中采用反离子的混合物将制剂稳定化。
本发明的另外目的是提供使用反离子的混合物来稳定肽、多肽 和蛋白治疗剂制剂的方法。本发明还提供用于评价和/或测定所述肽、多肽或蛋白溶液形 成原纤维的趋势的预测方法，还提供用于抑制、防止或抵制原纤维形 成的两种或多种反离子的适宜混合物，其中所述的方法允许准确地控 制治疗剂制剂的粘性。当采用两种反离子时，两种反离子的摩尔比优选在约0.2:1-5:1 的范围内，更优选在约0.5:1-2:1范围内。当采用三种或多种反离子时， 任意一种反离子的摩尔量与另一种的摩尔比优选在约0.1:1-2.5:1的范 围内，更优选在约0.25:1-1:1范围内。反离子的混合物与肽的摩尔比 优选在约2:1-30:1的范围内，更优选在约4:1-15:1的范围内。适用于含有带有净正电荷的肽或多肽的制剂的反离子的实例， 包括但不限于，乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、庚酸根(heptanoate)、 乙酰丙酸、氯离子、溴离子、柠檬酸根、琥珀酸根、马来酸根、羟乙 酸葡糖酸根、葡糖醛酸根、3-羟基异丁酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸 根、苹果酸根、丙酮酸根、富马酸才艮、酒石酸才艮(tartarate)、丙醇二 酸根、硝酸根、磷酸根、苯磺酸根、曱烷磺酸根、硫酸根以及磺酸根。
如本文中所用的术语"透皮的"，是指将试剂给药到和/或穿过 皮肤来用于局部或全身治疗。如本文中所用的术语"透皮通量"，指透皮给药的速率。
如本文中所用的用来引用试剂制剂的术语"稳定的"，是指试 剂制剂不受过度化学或物理变化的影响，包括裂解、分解或失活。如 本文中所述涂层的"稳定的"，也指机械稳定的，即沉积了涂层的表 面不受到过度的取代或损失。如本文中所用的术语"治疗剂"和"试剂"，意谓着并且包括 药学活性剂和/或含有活性剂成分的组合物或混合物，其中当以治疗有 效量进行给药时它们是药学有效的。肽治疗活性剂的具体实例是 GRF。可以理解的是可将超过一个"试剂"掺入本发明的治疗剂制 剂(组合物)中，并且术语"试剂"和"治疗剂"不排除使用两种或 多种所述的试剂。
0064]如本文中所用的术语"治疗有效的，，或"治疗有效量"，是指 促进或激发期望的有益结果所需要的治疗性肽试剂的数量。在本发明 的涂层中，所用的治疗肽试剂的量是为了达到期望效果所需要的给药 治疗肽试剂所必需的量。实际上，根据给药的具体治疗肽试剂、给药 位置、将治疗肽试剂给药到皮组织中的崩解和释放动力学，该数量有 很大变化。
10065如本文中所用的术语"涂层制剂"，意谓并且包括自由流动的
组合物或混合物，其被用来涂布包含一种或多种微凸起和/或其阵列的 给药表面。如本文中所用的术语"微凸起构件"，通常意味着包含微凸起 阵列，所述的微凸起阵列包含以适于刺穿角质层的阵列布置的多个微 凸起。通过在薄片上蚀刻或冲压多个微凸起并将微凸起折叠或弯曲到 薄片平面外以形成构型，可形成微凸起构件。还可以以其它已知的方 式形成微凸起构件，例如通过沿着每个长片边缘形成具有微凸起的一 个或多个长片(组)，如美国专利号.6,050,988所公开的，在此通过全 部引用作为参考。本发明所用的微凸起构件包括但不限于，在美国专利号 6，083，196 、 6，050，988和6，091，975以及美国专利申请开号 2002/0016562中公开的构件，在此通过全部引用作为参考。如本领域 技术人员所理解的，当使用微凸起阵列时，通过改变微凸起阵列(或 膜片)的尺寸、密度等等，可调整给药的治疗剂的剂量。
发明详述如上所示，本发明包括具有物理增强的稳定性的肽治疗剂的组 合物及其配制和给药的方法，其中可将原纤维的形成最小化和/或将其 控制。肽、多肽和蛋白质治疗剂制剂的组合物及其配制和给药的方法， 还可将原纤维的形成最小化和/或将其控制，来产生稳定的和可预测的 组合物粘度。本发明的肽、多肽和蛋白质治疗剂制剂的组合物及其配 制和给药的方法，还便于将组合物掺入生物相容性的涂层中，该涂层 可用于涂布给药装置的刺穿角质层的微凸起或多个刺穿角质层的微凸 起，以便将生物相容性涂层穿过患者皮肤，从而提供给药肽治疗剂的 有效工具。在所用的两种反离子中，两种反离子的摩尔比优选在约0.2:1-5:1的范围内，更优选在约0.5:1-2:1范围内。在所用的三种或多种反 离子中，任意一种反离子的摩尔量与另一种的摩尔比优选在约0.1:1-2.5:1的范围内，更优选在约0.25:1-1:1范围内。反离子的混合物与肽 的摩尔比优选在约2:1-30:1的范围内，更优选在约4:1-15:1的范围内。
对于本领域技术人员显而易见的是将少量第三种反离子加到 可抑制所述肽的原纤维形成的两种反离子的工作混合物中，显著地导 致第三种反离子与其余反离子摩尔量的摩尔比超出了上述的工作范 围。因此，所述的技巧显然也落入本申请的范围内。
治疗剂在本领域中已知当适当地给药到具有所述的治疗剂可发挥有益 效果的条件的病人中时，大量和各种肽、多肽以及蛋白治疗剂具有治 疗性优点。这些治疗剂包括几种非常宽范围的种类，包括激素、蛋白 质、抗原、免疫球蛋白、阻抑蛋白/激活蛋白、酶等。
图1举例说明了刺穿角质层的微凸起阵列的一个实施方案，其 中所述的微凸起阵列用于本发明的组合物及其配制和给药的方法。如 图1所示，微凸起阵列5包括多个微凸起10。微凸起10以基本上与 具有开口 14的薄片12成卯度进行延伸。如图5所示，薄片12被掺 入包含薄片12的基座的给药膜片中。基座15还包含用于将基座15 和微凸起阵列5粘附于患者皮肤的粘合层。在该实施方案中，通过从 薄片平面中蚀刻或冲压出多个微凸起，可形成微凸起IO。重要的是采用所述的微凸起装置，将具有肽治疗剂的生物 相容性涂层均匀地涂布微凸起、甚至优选仅限于涂布微凸起本身。一 旦将装置施用到皮肤并刺穿角质层，这使得肽治疗剂溶解于组织液 中。另外，在储存期间和插入皮肤期间，均匀涂层可提供更高的机械 稳定性。在制造和储存期间，弱的和/或不连续的涂层很可能会脱落， 并在应用中被皮肤擦去。另外，通过固态的并基本上干燥的生物相容性涂层，可获得 试剂的最佳稳定性和保存期限。然而，涂层溶解和试剂释放的动力学 会随许多因素而发生看得见的变化。容易理解的是除了是储存稳定 的外，生物相容性涂层应当允许所需的治疗剂的释放。00104]取决于释放的动力学性质，需要将涂布的微凸起以与皮肤呈 刺穿关系保持延长的时间(如，直至约8小时)。例如在Co/tw/w等 人描述的美国专利号6,230,051 (其内容在此通过全部引用而作为参 考)中，通过使用粘合剂将微凸起构件锚定于皮肤，通过利用锚定微 凸起，来实现上述目的。
00105]本发明的组合物及其制备方法提供了允许制剂的粘度被控制 的额外的优点，这有利于将治疗剂(或含有治疗剂的生物相容性涂层) 应用到微凸起的给药装置，例如具有至少一个刺穿角质层的微凸起的 给药装置上，优选具有多个刺穿角质层的微凸起的给药装置上。釆用 所述的装置，应控制涂层制剂的粘度，使得释放动力学必需确保治疗 剂的足够通量。同时， 一些制剂粘度有助于制造所述的微凸起装置， 因为一些制剂粘度允许更多的涂层被沉积在微凸起构件的可利用的表 面积上。如7VflM纟mflw等人的出版物所述，涂布装置仅将涂层施加到微 凸起上，并非施加到微凸起从其伸出的基片/薄片上。因此在活性(或 有效)试剂的成本比较高的情况下，需要将含有有益试剂的涂层只涂 布在刺穿患者内角质层的微凸起阵列的部件上。如图2所示，其它的涂布技术，例如微流体(microfluidic)喷 雾或印迹技术，还可用于将涂层精确地沉积在微凸起10的针头上。
如下详述，基于电荷分布、化学计量和热力学的考虑，本发 明还提供用于评价、预测和抑制肽的自组装的方法。的确，自身締合 是结晶状的过程。另外，结晶仅仅发生在能够以重复模式进行自身締 合的化合物，这只有当基本单元或分子彼此相同时才有可能。因此， 将几种反离子引入肽试剂中将使得制剂具有不同肽的混合物的性质， 这使得很难进行自组装。例如，在pH5.5时，每个TH 9507分子具有 四个正电荷，并因此可与四个带负电荷的反离子的分子締合。如果乙 酸根(或氯离子)是唯一的反离子，则仅仅形成一种肽盐，并有利于 自身締合。如果乙酸根和氯离子以等摩尔量存在，那么在溶液中存在 16种不同的肽盐，因此防止了自身締合。
实施例通过Bachem AG制备第一批GRF类似物TH 9507。这一批 包括与肽的摩尔比为约6.5的乙酸根反离子。通过将lOmg的TH 9507乙酸盐溶液分别对10-4M盐酸和曱 磺酸溶液进行彻底透析，来制备TH 9507的盐酸盐和曱磺酸盐。随后 冷冻干燥所得的盐溶液，产生TH 9507六盐酸盐和TH 9507六甲磺酸 盐。从这些制备了 50mg/ml的肽盐溶液，其中含有下列比例的TH9507 六盐酸盐与六甲磺酸盐1、 0.8、 0.67、 0.57、 0.5、 0.43、 0.33、 0.2、 0。根据本发明，认为由某些多肽显示的自身締合是结晶状的过 程。如本领域技术人员所理解的，结晶仅仅发生在以重复模式进行自 身締合的化合物，这只有当基本单元或分子彼此相同时才有可能。将 合适的反离子加入肽试剂中，将使得制剂具有不同肽的混合物的性 质，这使得很难进行自组装。因此，本发明具有提高物理稳定性、特别是提高肽治疗剂制 剂的粘度稳定性的用途。原纤维形成可在几个小时内发生，并危害最 终产品的制备，特别是对于制剂粘度是重要的那些产品来说。因此， 对于包含在生物相容性涂层中的治疗剂制剂而言，控制制剂的粘度是 很重要的，其中所述的涂层被涂布到微凸起构件或装置的多个刺穿角 质层的微凸起上。另外，不管肽治疗剂制剂是否是液体、固体、半固 体或干燥物，通过本发明的组合物及其配制和给药的方法来减轻或消 除原纤维形成，会给产物带来最长或最佳的保存期限。 [00137尽管前述的实施方案描述了经由被涂布到给药装置的刺穿角 质层的微凸起(或多个刺穿角质层的微凸起)上的生物相容性涂层来 给药稳定的肽治疗剂制剂，然而可以采用各种能以液体、固体或半固 体以及干燥物的形式进行给药的其它给药模式系统、装置以及方法来 使用本发明的肽治疗剂制剂的组合物及其配制和给药方法。因此，可 以采用口服给药(丸剂或模式)、灌输、注射、植入、气溶胶、被动 式和主动式透皮给药、以及其它给药模式、系统、装置和制剂来使用
本发明的组合物和制剂。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可 对本发明进行各种改变和修饰，来适应各种用法和条件。同样地，这 些改变和修饰是适当的、合理地，并预计落入与下列权利要求相当的 所有范围中。
权利要求
1.一种用于涂布具有刺穿角质层的微凸起的透皮给药装置的组合物，包括用来实质性地减少组合物中原纤维的形成和粘度变化的治疗有效量的肽试剂和至少一种反离子的制剂。
2. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂处于热力学 上不利于自身締合的二级结构中。
3. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂与水溶性的 生物相容的聚合物締合。
4. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂选自生长激 素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛调理 素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、生长因子例如生长因子释放因子(GFRF)、 bMSH、血小板源生长因子释放因子、脑垂体激素(hGH)、 ANF、 ACTH、胰岛淀粉样肽、血管紧张肽、血管生成素、抗炎性肽、BNP、 内皮肽、GLIP、水蛭素、神经肽Y、 PTH、 VIP、促生长激素抑制素、 人绒毛膜促性腺素、促红细胞生成素、胰高血糖素、水蛭素同系物、 a-干扰素、P-干扰素、Y-干扰素、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡生长激素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制剂、抗利尿激素激动剂、与降钓素基因相关的肽 (CGRP)、 IGF-I、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、胸腺素a誦l、 a画 MSH、 VEGF、 PYY以及从这组肽试剂衍生得到的肽类似物和衍生物。
5. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂是生长激素 释放因子或生长激素释放因子的类似物或衍生物。
6. 权利要求1中所述的组合物，其中在制剂的pH下，所述的 至少 一种反离子以足以中和所述肽试剂的净电荷的数量存在。
7. 权利要求1中所述的组合物，其中在制剂的pH下，所述的 肽试剂具有净正电荷，并且所述的至少一种反离子具有净负电荷。
8. 权利要求1中所述的组合物，其中在制剂的pH下，所述的 肽试剂具有净负电荷，并且所述的至少一种反离子具有净正电荷。
9. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的至少一种反离子是 弱或强的、无机或无机的、酸或碱、表面活性剂、聚合物或具有净电 荷的其它部分。
10. 权利要求7中所述的组合物，其中所述的至少一种反离子选 自乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、 氯离子、溴离子、柠檬酸根、琥珀酸才艮、马来酸根、羟乙酸根、葡糖 酸根、葡糖醛酸根、3-羟基异丁酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸根、苹 果酸根、丙酮酸根、富马酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷 酸根、苯磺酸根、甲烷磺酸根、硫酸才艮以及磺酸根。
11. 权利要求8中所述的组合物，其中所述的至少一种反离子选 自钠、钾、钙、镁、铵、乙醇胺、二羟乙基胺、三乙醇胺、氨基丁 三醇、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、吗啉、甲基葡萄糖胺以及葡糖胺。
12. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的至少一种反离子与 所述肽试剂的摩尔比在约2:1至30:1的范围内。
13. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂是生长激素 释放因子或生长激素释放因子的类似物或衍生物，并且所述的反离子 是乙酸根或氯离子。
14. 权利要求1中所述的组合物，其中含有反离子的混合物。
15. 权利要求14中所述的组合物，其中反离子的混合物包括两种 反离子，并且两种反离子的摩尔比在约0.2:1至5:1的范围内。
16. 权利要求14中所述的组合物，其中反离子的混合物包括三种 或多种反离子，并且任意一种反离子与其它反离子的摩尔总量的摩尔 比在约0.1:1至2.5:1的范围内。
17. 权利要求1中所述的组合物，其中所述的肽试剂是生长激素 释放因子或生长激素释放因子的类似物或衍生物，并且所述的反离子 包括乙酸才艮或氯离子。
18. 权利要求1中所述的组合物，还包含具有至少一个被构造成用来刺穿角质层的微凸起的透皮给药装置。
19. 权利要求18中所述的组合物，其中将所述的组合物涂布在所 述的微凸起上并进行干燥。
20. —种用于将生物相容性涂层施加到具有至少一个刺穿角质层 的微凸起的透皮给药装置的方法，该方法包括下列步骤提供用来实质性地减少组合物中原纤维的形成和粘度变化的肽 试剂和至少一种反离子的制剂；将所述的制剂施加到所述装置上；和 干燥所述的制剂。
21. 权利要求20中所述的方法，其中将所述制剂施加到至少一个 微凸起上。
22. 权利要求20中所述的方法，还包括在施加到所述装置之前， 将所述制剂进行干燥、冷冻干燥、喷雾干燥或喷雾冷冻干燥。
23. 权利要求20中所述的方法，还包括形成生物相容性涂层制剂 的步骤，其中所述的涂层制剂包含肽和至少 一种反离子的制剂。
24. 权利要求20中所述的方法，其中所述的肽试剂处于热力学上 不利于自身締合的二级构象中。
25. 权利要求20中所述的方法，其中所述的肽试剂与水溶性的、 生物相容的聚合物締合。
26. 权利要求20中所述的方法，其中所述的肽试剂选自生长激素 释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛调理素、 降钙素、奥曲肽、内啡肽、生长因子例如生长因子释放因子(GFRF)、 bMSH、血小板源生长因子释放因子、脑垂体激素(hGH)、 ANF、 ACTH、胰岛淀粉样肽、血管紧张肽、血管生成素、抗炎性肽、BNP、 内皮肽、GLIP、水蛭素、神经肽Y、 PTH、 VIP、促生长激素抑制素、 人绒毛膜促性腺素、促红细胞生成素、胰高血糖素、水蛭素同系物、 ot-干扰素、P-干扰素、Y-干扰素、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡生长激素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制剂、抗利尿激素激动剂、与降钓素基因相关的肽 (CGRP)、 IGF-I、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、胸腺素a-l、 ct-MSH、 VEGF、 PYY以及从这组肽试剂衍生得到的肽类似物和衍生物。
27. 权利要求20中所述的方法，其中所述的肽试剂是生长激素释 放因子或生长激素释放因子的类似物或衍生物。
28. 权利要求20中所述的方法，其中在制剂的pH下，所述的至 少 一种反离子以足以中和肽试剂的净电荷的数量存在。
29. 权利要求20中所述的方法，其中在制剂的pH下，所述的肽试剂具有净正电荷，并且所述的至少一种反离子具有净负电荷。
30. 权利要求20中所述的方法，其中在制剂的pH下，所述的肽 试剂具有净负电荷，并且所述的至少一种反离子具有净正电荷。
31. 权利要求20中所述的方法，其中所述的至少一种反离子是弱 或强的、无机的或无机的、酸或碱、表面活性剂、聚合物或具有净电 荷的其它部分。
32. 权利要求29中所述的方法，其中所述的至少一种反离子选自 乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、 氯离子、溴离子、柠檬酸根、琥珀酸根、马来酸根、羟乙酸根、葡糖 酸根、葡糖醛酸根、3-羟基异丁酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸根、苹 果酸才艮、丙酮酸根、富马酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷 酸根、苯磺酸根、曱烷磺酸根、硫酸根以及磺酸根。
33. 权利要求30中所述的方法，其中所述的至少一种反离子选自 钠、钾、钓、镁、铵、单乙醇胺、二羟乙基胺、三乙醇胺、氨基丁三 醇、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、吗啉、甲基葡萄糖胺以及葡糖胺。
34. 权利要求20中所述的方法，其中所述的至少一种反离子与所 述的肽试剂的摩尔比在约2:1至30:1的范围内。
35. 权利要求20中所述的方法，其中所述的肽试剂是生长激素释 放因子或生长激素释放因子的类似物或衍生物，并且所述的反离子是 乙酸根或氯离子。
36. 权利要求20中所述的方法，其中含有反离子的混合物。
37. —种用于透皮给药肽试剂的方法，该方法包括下列步骤 提供具有至少一个刺穿角质层的微凸起的透皮给药装置，其中微凸起包含生物相容性涂层，所述的涂层包含用来实质性地减少涂层中 原纤维的形成和粘度变化的所述肽试剂和至少一种反离子的干燥制 剂；和将所述的给药装置应用于患者，来给药所述的生物活性剂。
全文摘要
肽、多肽和蛋白质治疗剂制剂的组合物及其配制和给药的方法，其中使用至少一种反离子可增强治疗剂制剂的物理稳定性，并且可最小化和/或控制原纤维的形成，来产生稳定的和可预测的组合物粘度。本发明的肽、多肽和蛋白治疗剂制剂的组合物及其配制和给药的方法还便于将组合物掺入生物相容的涂层中，该涂层可用于涂布给药装置的刺穿角质层的微凸起，或多个刺穿角质层的微凸起，以便将生物相容性涂层穿过患者皮肤，从而提供了给药肽治疗剂的有效工具。优选的反离子是乙酸根和氯离子。
文档编号A61K47/02GK101106979SQ200680002845
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月19日 优先权日2005年1月21日
发明者M·J·N·科尔米尔, M·阿梅里 申请人:阿尔扎公司