作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物的制作方法

专利名称：作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物的制作方法
专利说明作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物 技术领域：
本发明涉及一类具有作为催产素拮抗剂的活性的经取代三唑、其用途、其制备方法及含有这些抑制剂的组合物。此等抑制剂在包括性功能障碍、尤其是早泄(P.E.)的多个治疗领域中具有效用。

发明内容
本发明提供式(I)化合物
其中 m在1至4的范围内且n为1或2，其限制条件为m+n在2至5的范围内； X选自0、NH、N(C1-C6)烷基、NC(O)(C1-C6)烷基、N(SO2(C1-C6)烷基)、S和SO2； R1选自 (i)苯基环或萘基环； (ii)含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子的5至6员芳香杂环及其N-氧化物； (iii)含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的9至10员双环芳香杂环及其N-氧化物；和 (iv)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C6)烷基，其任选被O(C1-C6)烷基或苯基取代； (iii)O(C1-C6)烷基，其任选被O(C1-C6)烷基取代； (iv)NH(C1-C6)烷基，该烷基任选被O(C1-C6)烷基取代； (v)N((C1-C6)烷基)2，这些烷基中的一个或两个任选被O(C1-C6)烷基取代； (vi)含有1至3个杂原子的5至8员以N连接的饱和或部分饱和杂环，这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N且该环可任选包括一或两个羰基；该环任选被一或多个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基团取代；和 (vii)含有1至3个杂原子的5至7员以N连接的芳香杂环，这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N；该环任选被一或多个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基团取代； R3选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；且 R8选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C6)烷基、CH2N((C1-C6)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基和C(O)N((C1-C6)烷基)2； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
除非另外说明，否则烷基和烷氧基可为直链或支链且含有1至6个碳原子且通常为1至4个碳原子。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。烷氧基的实施例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
卤素表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
杂环可为饱和的、部分饱和的或芳香的。饱和杂环基的实施例为四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、环丁砜基(sulfolanyl)、二氧戊环基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、二烷基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、噻唑啉基和二氮环庚烷基(diazapanyl)。芳香杂环基的实施例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。双环芳香杂环基的实施例为苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基。
Ph表示苯基。
除非另外说明，否则术语(被)取代的表示被一或多个确定的基团取代。在其中基团可选自多种替代基团的状况下，所选基团可为相同或不同的。
在一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中 m在1至4的范围内且n为1或2，其限制条件为m+n在2至5的范围内； X选自O、NH、N(C1-C6)烷基和N(SO2(C1-C6)烷基)； R1选自 (i)苯基环； (ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，该烷基任选被O(C1-C3)烷基取代； (v)N((C1-C3)烷基)2，这些烷基中的-个或两个任选被O(C1-C3)烷基取代； (vi)含有1至2个氮原子的5至6员以N连接的饱和杂环； 该环可任选包括一或两个羰基；该环任选被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和 (vii)含有1至3个杂原子的5至6员以N连接的芳香杂环， 这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N； R3选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；且 R8选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C3)烷基、CH2N((C1-C3)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基和C(O)N((C1-C3)烷基)2； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中 m在1至3的范围内且n为1或2； X选自O、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)； R1选自 (i)苯基环； (ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、O(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，该烷基任选被O(C1-C3)烷基取代；和 (v)N((C1-C3)烷基)2，这些烷基中的一个或两个任选被O(C1-C3)烷基取代； R3选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；且 R8选自H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中 m为1或2且n为1或2； X选自O、NH、NCH3和N(SO2CH3)； R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2； R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代；和 (iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； R3为H或(C1-C3)烷基； R4、R5、R6和R7各自独立选自H、氯、氟、羟基、甲基和甲氧基；且R8为H或甲基； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中 m与n两者均为1，或m与n两者均为2，或m为1且n为2； X为O或NCH3； R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2； R2选自H、羟基、甲基、甲氧基和乙氧基； R3为H或CH3； R4为H或甲基； R5为羟基或甲氧基； R6与R7两者均为H；且 R8为H或甲基； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中 m与n两者均为1，或m与n两者均为2，或m为1且n为2； X为O； R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2； R2选自H、甲基、甲氧基和乙氧基； R3、R4、R6、R7和R8为H；且 R5为甲氧基； 其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在一种实施方案中，m在1至3的范围内且n为1或2。在另一种实施方案中，m为1或2且n为1或2。在另一种实施方案中，m与n两者均为1，或m与n两者均为2，或m为1且n为2。
在一种实施方案中，X选自O、NH、N(C1-C6)烷基和N(SO2(C1-C6)烷基)。在另一种实施方案中，X选自O、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)。在另一种实施方案中，X选自O、NH、NCH3和N(SO2CH3)。在另一种实施方案中，X为O或NCH3。在另一种实施方案中，X为O。
在一种实施方案中，R1选自 (i)苯基环或萘基环； (ii)含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子的5至6员芳香杂环及其N-氧化物； (iii)含有1至4个氮原子的9至10员双环芳香杂环；和 (iv)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自 (i)苯基环； (ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自 (i)苯基环； (ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自 (i)苯基环； (ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
在另一种实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
在一种实施方案中，R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iv)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (v)NH(C1-C3)烷基，该烷基任选被O(C1-C3)烷基取代； (vi)N((C1-C3)烷基)2，其中这些烷基中的一个或两个任选被O(C1-C3)烷基取代； (vii)含有1至2个氮原子的5至6员以N连接的饱和杂环；该环可任选包括一或两个羰基；该环任选被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和 (viii)含有1至3个杂原子的5至6员以N连接的芳香杂环，这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N。
在另一种实施方案中，R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，该烷基任选被O(C1-C3)烷基取代；和 (v)N((C1-C3)烷基)2，其中这些烷基中的一个或两个任选被O(C1-C3)烷基取代。
在另一种实施方案中，R2选自 (i)H或羟基； (ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代；和 (iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代。
在另一种实施方案中，R2选自H、羟基、甲基、甲氧基和乙氧基。在另一种实施方案中，R2选自H、甲基、甲氧基和乙氧基。
在一种实施方案中，R3为H或(C1-C3)烷基。在另一种实施方案中，R3为H或CH3。在另一种实施方案中，R3为H。
在一种实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基。在另一种实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、(C1-C3)烷基和O(C1-C3)烷基。在另一种实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立选自H、氯、氟、羟基、甲基和甲氧基。在另一种实施方案中，R4为H或甲基；R5为羟基或甲氧基；且R6与R7两者均为H。在另一种实施方案中，R4、R6和R7为H且R5为甲氧基。
在一种实施方案中，R8选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C3)烷基、CH2N((C1-C3)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基和C(O)N((C1-C3)烷基)2。在另一种实施方案中，R8选自H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2。在另一种实施方案中，R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基和CN。在另一种实施方案中，R8为H或甲基。在另一种实施方案中，R8为H。
应理解本发明涵盖与式(I)化合物的定义一致的如上文所述的本发明的特定实施方案的所有组合。
式(I)的代表性化合物为 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶； 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]]-2-甲氧基吡啶； 3-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶； 5-[3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-{3-甲基-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶； 5-{3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(2-乙基-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶； 5-{3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶； 3-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基苯甲腈； 2-甲氧基-5-{3-[4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；和 5-[3-[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 及其互变异构体和这些化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐系由形成无毒盐的酸形成。实施例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、苯扎盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐。
合适的碱盐系由形成无毒盐的碱形成。实施例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐和锌盐。
亦可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，参阅Stahl与Wermuth的″Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可由以下三种方法中的一或多种制备 (i)通过将式(I)化合物与所要酸或碱反应； (ii)通过使用所要酸或碱将对酸或碱不稳定的保护基自式(I)化合物的合适前体移除；或 (iii)通过与适当酸或碱反应或藉助于合适的离子交换柱将一种式(I)化合物的盐转化为另一种。
所有三种反应通常均在溶液中进行。所得盐可沉淀出并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的电离度可在完全电离化至几乎非电离化间变化。
本发明的化合物可以未溶剂合和溶剂合形式存在。术语″溶剂合物″在本文中用于描述包含本发明的化合物和一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时使用术语″水合物″。
在本发明的范畴内包括诸如笼形物、药物-宿主包合复合物的复合物，其中药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。亦包括含有两种或两种以上有机和/或无机组份的药物的复合物，这些组份可为化学计量或非化学计量的量。所得复合物可加以电离化、部分电离化或非电离化。对于这些复合物的综述，参阅Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文对式(I)化合物的所有提及均包括对其盐、溶剂合物和复合物和对其盐的溶剂合物和复合物的。
本发明的化合物包括如上文所定义的式(I)化合物，其包括如下文所定义的其所有多晶型物和结晶惯态、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)以及同位素标记的式(I)化合物。
如上所述，式(I)化合物的所谓的″前药″亦在本发明的范畴内。因此当投药于身体内或身体上时，其自身可能具有很少或没有药理学活性的式(I)化合物的特定衍生物可转化为具有所要活性的式(I)化合物，例如通过水解裂解。这些衍生物被称为″前药″。关于前药用途的其它信息可见于″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi与W.Stella)和″Biorevers ible Carriers in DrugDesign″，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)。
如本发明的前药例如可通过将存在于式(I)化合物中的适当官能基用本领域技术人员已知的例如于H.Bundgaard″Design ofProdrugs″(Elsevier，1985)中所述作为″前部分″的特定部分置换来产生。
如本发明的前药的一些实施例包括 (i)当式I化合物含有羧酸官能基、其酯，例如其中式(I)化合物的羧酸官能基的氢由(C1-C8)烷基置换的化合物；和 (ii)当式(I)化合物含有伯或仲氨基官能基、其酰胺时，例如其中视情况而定式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢由(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
如上述例子的置换基团的其它实施例及其它前药类型的实施例可发现于上述参照案中。此外，特定式(I)化合物其自身可充当其它式(I)化合物的前药。
在本发明的范畴内亦包括式(I)化合物的代谢物，即在药物投药之后在体内形成的化合物。如本发明的代谢物的一些例子包括 (i)当式(I)化合物含有甲基时、其羟基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)； (ii)当式(I)化合物含有烷氧基时、其羟基衍生物(-OR→-OH)； (iii)当式(I)化合物含有叔氨基时、其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)； (iv)当式(I)化合物含有仲氨基时、其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)； (v)当式(I)化合物含有苯基部分时、其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和 (vi)当式(I)化合物含有酰胺基时、其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
含有一或多个不对称碳原子的式(I)化合物可作为两种或两种以上立体异构体存在。当式(I)化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能障相互转化时，可发生互变异构现象(tautomeric isomerism或tautomerism)。此可在含有(例如)酮基的式(I)化合物中采取质子互变异构现象的形式，或在含有芳族部分的化合物中采取所谓的化合价互变异构现象的形式。其遵循单一化合物可展示一种以上异构现象。
在本发明的范畴内包括式(I)化合物(包括展示一种以上异构现象的化合物)的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式及其一或多个的混合物。亦包括酸加成盐，其中平衡离子是旋光的(例如d-乳酸盐或1-赖氨酸盐)或外消旋的(例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸盐)。
顺/反异构体可由本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如层析法和分步结晶法。
用于制备/分离单个的对映异构体的常规技术包括自合适的光学纯前体的手性合成或例如使用手性高压液相层析法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可与合适的旋光性化合物(例如醇)反应，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可由层析法和/或分步结晶法分离且通过本领域技术人员熟知的方式这些非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可在不对称树脂上使用层析法(通常为HPLC)以对映异构体富集的形式获得，采用由烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相，其含有0至50％、通常为2％至20％体积比的异丙醇和0至5％体积比的烷基胺、通常为0.1％的二乙胺。浓缩洗脱液以提供富集的混合物。
本发明包括式(I)化合物(包括其外消旋体和外消旋混合物(聚结物))的所有晶体形式。立体异构聚结物可由本领域技术人员已知的学会技术分离-例如参阅E.L.Eliel与S.H.Wilen的″Stereochemistry ofOrganic Compounds″(Wiley，New York，1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子由具有相同原子序数但原子量或质量数不同于在自然中占主导的原子量或质量数的原子置换。
适于包括于本发明的化合物中的同位素的实施例包括氢同位素(例如2H和3H)、碳同位素(例如11C、13C和14C)、氯同位素(例如36Cl)、氟同位素(例如18F)、碘同位素(例如123I和125I)、氮同位素(例如13N和15N)、氧同位素(例如15O、17O和18O)、磷同位素(例如32P)和硫同位素(例如35S)。
特定的同位素标记的式(I)化合物(例如带有放射性同位素者)适用于药物和/或基质组织分布研究中。考虑到其易于加入且便于侦测，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于此目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)取代可提供由更大代谢稳定性产生的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且因此在一些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可适用于用于检测基质受体占有率的正电子发射断层摄影术(PET)研究。
同位素标记的式(I)化合物可通常由本领域技术人员已知的常规技术或由类似于附加实施例和制备中所描述者的方法制备，其中使用适当的同位素标记的试剂替代先前使用的未标记的试剂。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那结晶溶剂可经同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如下文定义的中间体化合物、如上文对于式(I)化合物定义的其所有盐、溶剂合物和复合物及其盐的所有溶剂合物和复合物亦在本发明的范畴内。本发明包括上述物质的所有多晶型物及其结晶惯态。
当制备如本发明的式(I)化合物时，本领域技术人员常规地选择基于此目的提供最佳特征组合的中间体的形式是不受限制的。这些特征包括中间体形式的熔点、溶解度、可加工性和产量和产物可在分离时纯化的所得便利性。
用于医药用途的本发明的化合物可作为结晶或无定形产物投药或可呈在完全非晶系至完全结晶的范围内的连续固体状态存在。例如，其可由诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体块、粉末或薄膜获得。微波或射频干燥可用于此目的。
其可单独投药或与一或多种本发明的其它化合物组合投药或与一或多种其它药物(或作为其任何组合)组合投药。其通常以与一或多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂投药。术语″赋形剂″在本文中用于描述不同于本发明的该(这些)化合物的任何成份。赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如特定投药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型性质的因素。适于传递本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员来说是显然的。这些组合物及其制备方法例如可见于″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
本发明的化合物可经口投药。经口投药可包括吞咽以使得化合物进入胃肠道，或可使用口腔或舌下投药，由此化合物自口直接进入血流。适于经口投药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊剂、糖锭剂(包括充满液体的)、口嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、阴道栓(ovule)、喷雾，和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酒剂。这些制剂可用作软质或硬质胶囊中的填充剂且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可通过复水例如来自药囊的固体来制备。
本发明的化合物亦可以快速溶解、快速崩解剂型使用，例如描述于Liang与Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)者。
对于片剂剂型，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常地为剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实施例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低纸烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和海藻酸钠。崩解剂通常占剂型的1重量％至25重量％、较优选为剂型的5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于将粘合品质赋予片剂调制物。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水笏及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸二氢钙。
片剂亦可视情况包含表面活性剂(例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可的占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可0.2重量％至1重量％。
片剂亦通常含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常的占片剂的0.25重量％至10重量％、优选为0.5重量％至3重量％。其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味觉掩蔽剂。
例示性片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。可将片剂掺合物直接压制或由滚筒压制以形成片剂。或者可在制片之前将片剂共混物或部分共混物湿式、干式或熔融造粒、熔融冻结或挤出。最终制剂可包含一或多层且可经包衣或未经包衣；其甚至可被封入胶囊。片剂的调配论述于H.Lieberman与L.Lachman的″Pharmaceutical Dosage FormsTablets″，第1卷(MarcelDekker，New York，1980)。
用于人类或兽医用途的可消耗口服薄膜通常为柔软的可于水或遇水膨胀的薄膜剂型，其可为快速溶解或粘膜粘着性的且通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。制剂的一些组份可执行一种以上功能。
式(I)化合物可为水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％、更通常为溶质的20重量％至50重量％。溶解度较低的化合物可占组成的更大比例，通常为溶质的至多88重量％。或者，式(I)化合物可呈多微粒珠粒的形式。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体且通常存在于0.01至99重量％的范围内，更通常地在30至80重量％的范围内。
其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、膨化剂、消泡剂、表面活性剂和味觉掩蔽剂。
如本发明的薄膜通常通过蒸发干燥涂布在可剥落衬底支撑物或纸上的薄含水膜来制备。此可在干燥烘箱或通道、通常为组合式涂布干燥器中或通过冷冻干燥或抽真空来完成。
用于经口投药的固体制剂可调配为速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向和程序式释放。
用于本发明的目的的合适改良释放制剂描述于美国专利第6,106,864号。其它合适的释放技术的详细资料(例如高能分散和渗透性和包衣粒子)可见于Verma等人的″Pharmaceutical TechnologyOn-line″，25(2)，1-14(2001)。口嚼胶用于达成受控释放的用途描述于WO 00/35298。
本发明的化合物亦可直接投药进入血流、进入肌肉或进入内脏。用于非经肠投药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于非经肠投药的合适装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输液技术。非经肠制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物)和缓冲剂(优选至3至9的pH值)，但对于一些应用，其可更合适地调配为无菌非水溶液或干燥形式以与合适的载体(例如无菌、无热源水)一起使用。在无菌条件下非经肠制剂的制备(例如通过冻干法)可易于使用本领域技术人员熟知的标准药学技术完成。
在非经肠溶液的制备中所使用的式(I)化合物的溶解度可通过使用适当制剂技术来增加，例如加入溶解度增强剂。用于非经肠投药的制剂可调配为速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向和程序式释放。因此本发明的化合物可调配为固体、半固体或触变性液体用于作为提供改良释放活性化合物的植入式药物储库投药。这些制剂的实施例包括经药物涂布的血管支架和聚(d1-乳酸-共羟基乙酸)(PGLA)微球。
本发明的化合物亦可局部投与皮肤或粘膜，即在皮肤上或经皮。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。亦可使用脂质体。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可加入的渗透增强剂-例如参阅Finnin与Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。局部投药的其它方式包括通过电穿孔法、离子导入疗法、超声药物透入疗法、超声促渗和显微针注射或无针(例如Powder jectTM、BiojectTM等)注射来传递。用于局部投药的制剂可调配为速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向和程序式释放。
本发明的化合物亦可经鼻内或通过吸入投药，其通常呈来自干燥粉末吸入器的干燥粉末形式(单独作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或作为混合组份粒子，例如与磷脂、如磷脂酰胆碱混合)或作为来自使用或不使用合适推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学以产生细雾的雾化器)或喷洒器的气溶胶喷雾。对于经鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其例如包含乙醇、含水乙醇或合适的替代药剂用于分散、溶解或延长活性的释放；一或多种推进剂作为溶剂；和可选表面活性剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干燥粉末或悬浮液制剂中之前，将药物产品微米尺寸化为适于通过吸入传递的尺寸(通常小于5微米)。此可由任何适当的粉碎方法达成，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米粒子的超临界流体处理、高压均匀化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡药和药筒可调配为含有本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和效能调节剂(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或呈单水合物的形式，优选为后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次致动可含有1μg至20mg本发明的化合物且致动体积可自1μl至100μl变化。典型制剂可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可替代丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂(例如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)可添加至用以吸入/经鼻内投药的本发明的那些制剂中。
用于吸入/经鼻内投药的制剂可调配为例如使用PGLA的速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向和程序式释放。
在干燥粉末吸入器和气溶胶的状况下，剂量单位通过传递定量的量的阀确定。如本发明的单位通常安排为投药含有2至30mg式(I)化合物的定剂量或″蓬松物″。总每日剂量将通常在50至100mg的范围内，其可以单剂量或更通常地作为分剂量整天投药。
本发明的化合物可经直肠或经阴道投药，例如以栓剂、子宫托(passary)或灌肠剂的形式。可可豆脂为传统的栓剂基质，但若适当则可使用各种替代物。用于直肠/阴道投药的制剂可调配为速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向和程序式释放。
本发明的化合物亦可直接投与眼或耳，通常以等张、pH经调节的无菌盐水中的微米尺寸化的悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼和耳投药的其它制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物可降解(例如聚硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，例如微渗体或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)的聚合物或杂多糖聚合物(例如结冷胶(gelan gum))可连同防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。
这些制剂亦可由离子导入疗法传递。用于眼/耳投药的制剂亦可调配为速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、缓释、脉冲、控释、靶向或程序式释放。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体组合，例如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以改良其溶解度、溶解速率、味觉掩蔽性、生物可用性和/或稳定性用于任何上述投药模式。例如发现药物-环糊精复合物通常适用于大多数剂型和投药途径。可使用包合和非包合复合物两者。作为与药物直接复合的替代，可使用环糊精作为辅助添加剂，意即作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于此等目的者为α-、β-和γ-环糊精，其实施例可发现于国际专利申请WO 91/11172号、WO94/02518号和WO 98/55148号。
因为可能需要投药活性化合物的组合，例如基于治疗特定疾病或病症的目的，因此两种或两种以上药物组合物(其中至少一种含有如本发明的化合物)可便利地以适于共同投药这些组合物的药盒(kit)形式组合系在本发明的范畴内。因此本发明的药盒包含两种或两种以上分离的药物组合物，其中至少一种含有如本发明的式(I)化合物，且分别保持这些组合物的方式，例如容器、分隔式瓶或分隔式箔片封包。该药盒的实施例为用于封装片剂、胶囊及其类似物的惯用发泡包装。本发明的药盒尤其适于投药不同剂型(例如口服和非经肠)、用于以不同剂量时间间隔投药单独组合物或用于相互滴定单独组合物。为辅助顺应性，药盒通常包含投药指导且可具备所谓的记忆辅助物。
对于投与人类患者，本发明的化合物的总每日剂量通常在50mg至100mg的范围内，其当然取决于投药模式和功效。例如，经口投药可能需要50mg至100mg的总每日剂量。总每日剂量可以单剂量或分剂量投药，且可根据医师的判断超出本文所给的典型范围。此等剂量系基于具有约60kg至70kg重量的平均人类受检者。医师将可易于判定用于重量超出此范围的受检者(例如婴儿和老人)的剂量。
为避免疑惑，本文对于″治疗″的提及包括对于治愈性、缓解性和预防性治疗的提及。
制备工艺 可如流程1中所述制备通式(I)化合物，其中m、n、X和R1至R8如本文所述。

流程1 LG代表合适的离去基，例如甲磺酸根或甲苯磺酸根且通常为甲磺酸根。当LG为甲磺酸根时，可如WO 97/25322第64页中所述制备通式(II)化合物。可通过步骤(i)自通式(II)化合物制备通式(III)化合物，在该制程步骤(i)中通过于合适的硫代羰基转移剂(例如1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(J.Org.Chem.1986，51，2613)或1，1′-硫代羰基二咪唑，通常为1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮)和合适的碱(例如三乙胺、吡啶或休尼格碱(Hünig′s base))存在下在合适溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中于环境条件下化合物(II)与合适的氨基吡啶反应18至24小时来达成硫脲形成。典型条件包含 a)将1当量的合适氨基吡啶与1当量的1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮在二氯甲烷中于0至2 5℃下反应1小时，接着 b)在二氯甲烷中添加1当量的化合物(II)和1当量的三乙胺并于环境条件下搅拌18小时。
或者，步骤(i)可涉及通过在合适的羰基转移剂(例如N，N′-羰基二咪唑)存在下将化合物(II)与合适的氨基吡啶偶合，接着使用合适的磺化剂(例如拉尔森试剂(Lawesson′s reagent))随后磺化来形成脲。
在另一种实施方案中，可如流程2中所述制备通式(III)化合物。可通过制程步骤(ii)自通式(III)化合物制备通式(IV)化合物，该制程步骤(ii)包含使用合适的甲基化剂(例如碘代甲烷或对甲苯磺酸甲酯)于合适碱(例如叔丁醇钾)存在下在合适溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中于0℃与溶剂回流温度之间将硫脲(III)甲基化约18小时。典型条件包含将1当量的化合物(III)、1至1.2当量叔丁醇钾、1至1.2当量对甲苯磺酸甲酯在四氢呋喃中于环境条件下反应1至18小时。
可通过制程步骤(iii)自通式(IV)化合物制备通式(V)化合物，该制程步骤(iii)包含视情况于合适的酸催化剂(例如三氟乙酸或对甲苯磺酸)存在下在合适溶剂(例如四氢呋喃或正丁醇)中于室温与溶剂回流温度之间的温度下将通式(IV)化合物与合适的酰肼R2R3CHCONHNH2反应。典型条件包含将1当量的化合物(IV)、过量酰肼R2R3CHCONHNH2和三氟乙酸(催化量)在四氢呋喃中反应，同时于回流下加热1至18小时。
或者，可使用制程步骤(ii)和(iii)在“一锅反应”合成中自式(III)化合物制备式(V)化合物。
式(VI)化合物有市售或在文献中是已知的。
可通过制程步骤(iv)自通式(V)和(VI)化合物制备通式(I)化合物，在该制程步骤(iv)中将化合物(VI)用合适的强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)处理接着在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中于室温与溶剂回流温度之间的温度下与化合物(V)反应18至40小时。典型条件包含将2当量的化合物(VI)、2当量的氢化钠和1当量的化合物(V)在N，N-二甲基甲酰胺中反应，同时于100℃下加热至多40小时。

流程2 可如J.Org.Chem.(1980)，45，4219中所述制备式(VII)化合物。可如WO 97/25322第64页中所述制备式(II)化合物。
可通过制程步骤(v)自式(II)和式(VII)化合物制备式(III)化合物，在该制程步骤(v)中视情况于合适碱(例如三乙胺、吡啶或休尼格碱)存在下在合适溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中于环境条件下将化合物(VII)与(II)一起反应2至24小时。典型条件包含将1当量的化合物(VI)和1当量的化合物(II)在二氯甲烷中于环境条件下反应2至24小时。
或者，亦可如流程3中所述制备式(I)化合物。

流程3 Y代表O或N(C1-C6)烷基。
Z代表合适的官能基，例如OH或卤素。当Y＝O时，Z通常为OH；当Y＝N(C1-C6)烷基时，Z通常为卤素，尤其是氯或溴。
PG代表合适的保护基。当Y＝0时，PG通常为酰基或苄基。当Y＝N(C1-C6)烷基时，PG通常为Boc或CBz。
PG′代表合适的胺保护基，例如苄基或Boc。
可通过与M.G.Banwell(J.Org.Chem.2003，68，613)所用方法类似的方法制备式(VIII)化合物。
可通过制程步骤(vi)自通式(VIII)化合物制备通式(IX)化合物，该制程步骤(vi)包含使用如T.W.Greene与P.Wutz的″Protecting Groupsin Organic Synthesis″中所述的标准方法学使胺基去保护。典型条件包含于合适催化剂(例如10％Pd/C)存在下在合适溶剂(例如乙醇/水(90∶10)或四氢呋喃)中于60psi的氢下在室温下将1当量的化合物(VIII)反应2至18小时。
可通过如流程1中所述的制程步骤(i)自通式(IX)化合物制备通式(X)化合物。
或者，可通过如流程2中所述的制程步骤(v)自式(IX)和(VII)化合物制备式(X)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)自通式(X)化合物制备通式(XI)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(iii)自通式(XI)化合物制备通式(XII)化合物。
可通过制程步骤(vii)自通式(XII)化合物制备式(XIII)化合物，该制程步骤(vii)包含使用如T.W.Greene与P.Wutz的″ProtectingGroups in Organic Synthesis″中所述的标准方法学使Y去保护。
当PG＝酰基时，典型条件包含将1当量的化合物(XI)与2.5至3当量的碳酸钾在二氯甲烷中于环境条件下反应18小时。
当PG＝苄基时，典型条件包含将1当量的化合物(XI)于合适催化剂(例如10％Pd/C)存在下在合适溶剂(例如乙醇/水(90∶10)或四氢呋喃)中于60psi的氢下在室温下反应2至18小时。
可通过制程步骤(viii)自通式(XIII)化合物和R1Z(XIV)制备式(I)化合物。
当Z＝OH时，可通过于合适的膦(例如三正丁基膦或三苯基膦)和合适的偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)存在下在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中于25至115℃之间的温度下化合物(XIII)与(XIV)合适反应(通常为光信反应(Mitsunobu reaction))1至48小时来获得式(I)化合物。典型条件包含将1当量的化合物(I)、2当量的化合物(XIV)、3当量的三苯基膦和2当量的偶氮二羧酸二叔丁酯在二氯甲烷中于25℃下反应4小时。
当X-N(C1-C6)烷基且Z＝卤素(例如C1)时，可通过于合适碱(例如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中于高温下化合物(XIII)与(XIV)合适反应(通常为N-烷基化)1至18小时来获得式(I)化合物。典型条件包含将1当量的化合物(XIII)、1至1.2当量的化合物(XIV)和1至2当量的N，N-二异丙基乙胺在二甲亚砜中于高温下反应16小时。
或者可如流程4中所述制备式(I)化合物。

流程4 Y代表O或N(C1-C6)烷基。
PG″代表合适的胺保护基，通常为苄基。
当Y＝O时，通式(XV)化合物有市售。
当Y＝N(C1-C6)烷基时，可如WO 03/089412第22页中所述制备式(XV)化合物。
可通过如流程3中所述的制程步骤(viii)自式(XV)和(VI)化合物制备通式(XVI)化合物。
可通过如流程3中所述的制程步骤(vi)自式(XVI)化合物制备通式(XVII)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(i)自式(XVII)化合物制备通式(XVIII)化合物。
或者，可通过如流程2中所述的制程步骤(v)自式(XVII)和(VII)化合物制备式(XVIII)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)自式(XVIII)化合物制备通式(XIX)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(iii)自式(XIX)化合物制备通式(I)化合物。
或者，可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)和(iii)的组合在一壶合成中自式(XVIII)化合物制备通式(I)化合物。
在另一种实施方案中，可如流程5中所述制备式(I)化合物，其中X＝0且m、n和R1至R8如本文所述。

流程5 PG为合适的胺保护基，通常为二苯甲基。
式(XX)化合物有市售。
可通过制程步骤(ix)自式(XX)化合物制备式(XXI)化合物，该制程步骤(ix)包含酮(XX)与″活性″烷基(有机金属烷基，例如R8MgI、R8MgCl或R8Li)反应以生成相应的式(XXI)三级醇。典型条件包含将1当量的化合物(XX)和2至2.5当量的R8MgI在合适溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中于0至25℃下反应1至8小时。
可通过如流程3中所述的制程步骤(viii)自式(XXI)和(VI)化合物制备式(XXII)化合物。
可通过如流程3中所述的制程步骤(vi)自式(XXII)化合物制备式(XXIII)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(i)自式(XXIII)化合物制备式(XXIV)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)自式(XXIV)化合物制备式(XXV)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(iii)自式(XXV)化合物制备式(I)化合物。
或者，流程6提供制备式(I)化合物的途径。

流程6 可如WO 04/062665第46页中所述制备式(XXVI)化合物。
可通过制程步骤(x)自式(XXVI)化合物制备式(XXVII)化合物，该制程步骤(x)包含在合适溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中于环境条件下用合适的硫代羰基转移剂硫脲(例如1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(J.Org.Chem.1986，51，2613))将化合物(XXVI)处理1至18小时。典型条件包含将1.0当量的化合物(XXVI)和1.0当量的1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮在二氯甲烷中于室温下反应18小时。
可通过如流程1中所述的制程步骤(i)自通式(XXVII)化合物制备式(XXVIII)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)自通式(XXVIII)化合物制备式(XXIX)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(ii)自通式(XXIX)化合物制备式(XXX)化合物。
可通过如流程1中所述的制程步骤(iv)自通式(XXX)和(VI)化合物制备式(I)化合物。
所有以上反应和先前方法中揭示的新颖起始物质的制备是习知的，且对于其效能或制备而言适当的试剂和反应条件以和用于分离所要产物的程序对于参照文献先例和本文中实施例和制备的本领域技术人员将是熟知的。
本发明的化合物是适用的，因为其在哺乳动物(包括人类)中具有药理学活性。更特定而言，其适用于治疗或预防其中调节催产素含量可提供有益效应的病状。可提及的疾病病况包括性功能障碍(尤其为早泄)、预产期前分娩、分娩并发症、食欲和进食病状、良性前列腺增生、早生、痛经、充血性心力衰竭、动脉高压、肝硬化、肾高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病。
性功能障碍(SD)为可影响男性和女性两者的显著临床问题。SD的原因可为器质性的和心理上的两者。SD的器质性方面通常系由潜在血管疾病(例如与高血压或糖尿病相关者)、处方药物治疗和/或精神疾病(例如抑郁)引起。生理因素包括恐惧、房事焦虑和人际冲突。SD削弱性功能，减少自尊心且破坏人际关系由此诱发个人忧虑。在临床中，SD病状已分为女性性功能障碍(FSD)病状和男性性功能障碍(MSD)病状(Melman等人，J.Urology，1999，161，5-11)。
FSD可定义为女性难以或不能对性表达感到满足。FSD为若干不同女性性病状的总称(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorders.Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.和Goldstein，I.(1999).Female sexual dysfunction.Incidence，pathophysiology，evaluations and treatment options.Urology，54，385-391)。女性可能具有欲望缺乏、唤起或性高潮困难、性交疼痛或此等问题的组合。若干种疾病、药物治疗、损伤或心理问题可引起FSD。发展中的治疗系针对治疗FSD的特定亚型，主要为欲望和唤起病状。
FSD的种类最佳系通过将其与正常女性性反应的阶段欲望、唤起和性高潮对比来定义(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorders，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。欲望或性欲为性表达的驱动。其表现通常包括当与感兴趣的伴侣相处时或当曝露于其它性刺激时的性想法。唤起为对性刺激的血管反应，其重要的组成部分为生殖器充血且包括阴道润滑增加、阴道延长和生殖器感觉/敏感性增加。性高潮为在唤起期间达到顶点的性紧张的释放。
因此，FSD当女性在任何此等阶段(通常为欲望、唤起或性高潮)中反应不足或不令人满意时发生。FSD种类包括性欲减退病状、性唤起病状、性高潮障碍和性交疼痛病状。虽然本发明的化合物将改良生殖器对性刺激的反应(如在女性性唤起病状中)，但在此情况下其亦可改良相关疼痛、与性交相关的忧虑和不适且因此治疗其它女性性病状。
因此，根据本发明的另一方面，提供本发明的化合物用以制备用于治疗或预防性欲减退病状、性唤起病状、性高潮障碍和性交疼痛病状、更佳用于治疗或预防性唤起病状、性高潮障碍和性交疼痛病状且最佳用于治疗或预防性唤起病状的药物的用途。
若女性对性没有或有很少欲望且没有或有很少性想法或幻想，则存在性欲减退病状。此类FSD可由低睾酮含量引起，其归因于自然绝经或手术绝经。其它原因包括疾病、药物治疗、疲劳、抑郁和焦虑。
女性性唤起病状(FASD)的特征为生殖器对性刺激反应不足。生殖器不经历表现为正常性唤起的充血。阴道壁润滑不佳，因此性交疼痛。性高潮可能受到妨碍。唤起病状可由在绝经期或在分娩之后和哺乳期间雌激素减少而引起，以和由具有例如糖尿病和动脉粥样硬化的血管组成部分的疾病引起。其它原因系由用利尿剂、抗组织胺、抗抑郁药(例如SSRI)或抗高血压剂治疗而引起。性交疼痛病状(包括性交疼痛和阴道痉挛)的特征为由插入引起的疼痛，且可由降低润滑、子宫内膜异位、盆腔炎、炎症性肠病或尿道问题的药物治疗引起。
FSD的流行难以评估，因为该术语涵盖若干种问题(其中一些难以量测)且因为对治疗FSD的关注是相对最近的事情。多种女性的性问题直接与女性老化过程或与慢性疾病(例如糖尿病和高血压)相关。
因为FSD系由若干种在性反应周期的单独阶段中表现症状的亚型组成，因此不存在单一治疗。目前FSD的治疗主要集中在心理或相互关系问题上。FSD的治疗逐渐发展为致力于研究此医学问题的更多临床和基础科学研究。女性性疾患在病理生理学上并不都是心理上的，特别系对于彼等可能具有造成整体女性性疾患的血管生成功能障碍(例如FSAD)组成部分的个体。目前没有药物得到许可用于治疗FSD。经验药物疗法包括雌激素投药(局部地或作为激素替代疗法)、雄激素或改变情绪药物(例如丁螺环酮(buspirone)或曲唑酮(trazodone))。此等治疗选择通常并不令人满意，其归因于低功效或不可接受的副作用。
美国精神医学会(American Psychiatric Association)的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual，DSM)IV将女性性唤起病状(FSAD)定义为 ″持续性或复发性无法达到或维持性兴奋的充分的润滑-肿胀反应直至完成性活动。紊乱必然引起显著的忧虑或人与人之间的困境。″ 唤起反应系由盆腔内血管充血、阴道润滑和外生殖器的膨胀和肿胀组成。紊乱引起显著的忧虑和/或人与人之间的困境。FSAD为高度流行的性病状，其影响前绝经期、近绝经期和后绝经期(±HRT)女性。其与例如抑郁、心血管疾病、糖尿病和UG病状的伴发病状相关。
FSAD的主要后果为缺乏充血/肿胀、缺乏润滑和缺乏愉快的生殖器感觉。FSAD的次要后果为性欲望降低、性交期间疼痛和难以达成性高潮。
男性性功能障碍(MSD)通常与勃起功能障碍(亦称为男性勃起功能障碍(MED))和/或射精病状(例如早泄)、性高潮缺乏(不能达成性高潮)或欲望病状(例如性欲减退病状(对性缺乏兴趣))相关。
PE为男性中相对常见的性功能障碍。其已以若干种不同方式加以定义，但最广泛接受的方式是精神病状IV(Mental Disorder IV)的诊断和统计手册，其叙述 ″PE为在插入之前、之中或之后不久和在患者希望之前于极小性刺激下的终身持续性或复发性射精。临床医生必须考虑影响兴奋期的持续时间的因素，例如年龄、对性伴侣或刺激的新鲜感和性活动的频率。紊乱引起显著的忧虑或人与人之间的困境。″ 疾病10定义的国际分类法叙述 ″无法充分地延迟射精以享受做爱，其表现为下列任一(1)在性交开始之前或之后不久发生射精(若需要时限在性交开始之前或15秒内)；(2)在缺乏使性交成为可能的足够勃起时发生射精。该问题不是性活动的长期节制的结果″ 其它已使用的定义包括根据下列标准的分类法 ●与伴侣的性高潮相关 ●在插入与射精之间的持续时间 ●插入次数和自主控制的能力 在PE中可涉及心理因素，其中相互关系问题、焦虑、抑郁、先前性衰竭均起作用。
射精取决于交感和副交感神经系统。传出冲动经由交感神经系统到达输精管且附睾产生平滑肌收缩，将精子移至后尿道。精囊、前列腺和尿道球腺的类似收缩增加精液的体积和流体含量。精液的排出由源于腰骶脊髓中一群原木脊髓丘脑细胞的传出冲动加以调节(Coolen和Truitt，Science，2002，297，1566)，这些传出冲动通过副交感神经系统且引起球海绵体肌、坐骨海绵体肌和盆腔底肌肉的节奏性收缩。在人类中射精的皮质控制仍处于争论中。在大鼠中下视丘的内侧视前区和室旁核似乎涉及于射精中。
射精包含两个单独组成部分-泄精和射精。泄精为精液和精子自远程附睾、输精管、精囊和前列腺沉积入前列腺尿道。在此沉积之后为精液内容物自尿道强行排出。射精不同于性高潮，性高潮纯粹为大脑事件。通常这些两种过程是同时发生的。
在哺乳动物中射精伴随有外周血清中催产素的脉冲。在男性中催产素而非加压素的血浆浓度在射精时或射精前后显著升高。催产素自身并不诱发射精；此过程经由α1肾上腺素能受体/源于脊髓的腰区的交感神经100％在神经控制下。催产素的全身脉冲可在外周射精反应中起作用。其可用以调节贯穿整个男性生殖道的管和腺小叶的收缩，因此例如影响不同射精组成部分的流体体积。在中心释放入脑的催产素可影响性行为、唤起(性高潮)的主观评价和随后射精的等待时间。
因此，本发明的一方面提供式(I)化合物(无附带条件)用以制备用于预防或治疗性功能障碍、优选为男性性功能障碍、最佳为早泄的药物的用途。
在科学文献中已证明子宫中催产素受体的数目在怀孕期间增加，在分娩开始之前最显著增加(Gimpl和Fahrenholz，2001，PhysiologicalReviews，81(2)，629-683.)。不受任何理论束缚，已知催产素的抑制可参与阻止早产且参与解决分娩併发症。
因此，本发明的另一方面提供式(I)化合物(无附带条件)用以制备用于预防或治疗早产和分娩併发症的药物的用途。
催产素在进食中起作用；其降低对吃的欲望(Arletti等人，Peptides，1989，10，89)。通过抑制催产素可能增加对吃的欲望。因此催产素抑制剂适用于治疗食欲和进食病状。
因此，本发明的另一方面提供式(I)化合物(无附带条件)用以制备用于预防或治疗食欲和进食病状的药物的用途。
催产素被暗示为良性前列腺增生(BPH)的原因的一。前列腺组织的分析已显示BPH患者具有增加的催产素含量(Nicholson和Jenkin，Adv.Exp.Med.&Biol.，1995，395，529)。催产素拮抗剂可帮助治疗此病症。
因此，本发明的另一方面提供式(I)化合物(无附带条件)用以制备用于预防或治疗良性前列腺增生的药物的用途。
催产素在痛经的原因中起作用，其归因于其作为子宫血管收缩剂的活性(Akerlund，Ann.NY Acad.Sci.，1994，734，47)。催产素拮抗剂可对此病症具有治疗效应。
因此，本发明的另一方面提供式(I)化合物(无附带条件)用以制备用于预防或治疗痛经的药物的用途。
应了解本文中所有对于治疗的提及均包括治愈性、缓解性和预防性治疗。
本发明的化合物可与一或多种药剂共同投药，这些药剂选自 1)一或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如达泊西汀(dapoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯磺酰胺(实施例28，WO 0172687)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲基硫基)苯氧基]苯磺酰胺(实施例12，WO0218333)、N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲基硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺(实施例38，PCT申请案第PCT/IB02/01032号)； 2)一或多种局部麻醉剂； 3)一或多种α-肾上腺素能受体拮抗剂(亦称为α-肾上腺素能受体阻断剂、α-受体阻断剂或α-阻断剂)；合适的α1-肾上腺素能受体拮抗剂包括酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、曲唑酮、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚拉明(indoramin)、萘哌地尔(naftopidil)、他苏洛辛(tamsulosin)、苯氧苄胺、萝芙木碱(rauwolfa alkaloid)、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RSl7053、SL 89.0591、多沙唑嗪(doxazosin)、WO 9830560的实施例19、特拉唑嗪(terazosin)和阿巴诺喹(abanoquil)；合适的α2-肾上腺素能受体拮抗剂包括二苯阿宁(dibenarnine)、妥拉唑啉(tolazoline)、曲马唑嗪(trimazosin)、依法克生(efaroxan)、育亨宾(yohimbine)、咪唑克生(idazoxan)、可乐定(clonidine)和二苯阿宁；合适的非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括达哌唑(dapiprazole)；其它α-肾上腺素能受体拮抗剂描述于1998年6月14日公开的PCT申请WO99/30697和美国专利4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000中，其各自以引用的方式并入本文中； 4)一或多种胆固醇降低剂，例如他汀(statin)类(例如阿托伐他汀(atovastatin)/Lipitor-商标)和纤维酸酯类； 5)5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调节剂、更特定言的为例如5HT1A、5HT2A、5HT2C、5HT3、5HT6和/或5HT7受体的激动剂、拮抗剂或调节剂、包括描述于WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中的一或多种； 6)一或多种NEP抑制剂，优选地其中该NEP为EC 3.4.24.11且更佳地其中该NEP抑制剂为EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，更佳地选择性NEP抑制剂为EC 3.4.24.11的选择性抑制剂，其具有小于100nM的IC50(例如奥帕曲拉(ompatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat))，合适的NEP抑制剂化合物描述于EP-A-1097719中；对抗NEP和ACE的IC50值可使用公开的专利申请案EP1097719-A1第
至
段中所描述的方法加以测定； 7)例如雷可伐坦(relcovaptan)(SR 49059)、考尼伐坦(conivaptan)、阿托西班(atosiban)、VPA-985、CL-385004、加压催产素(Vasotocin)的加压素受体的拮抗剂或调节剂中的一或多种； 8)阿朴吗啡(apomorphine)-对阿朴吗啡作为药物的用途的教示可发现于US-A-5945117； 9)多巴胺激动剂(特定言的为选择性D2、选择性D3、选择性D4和类选择性D2药剂)，例如普拉克索(Pramipexole)(Pharmacia Upjohn第PNU95666号化合物)、罗匹尼洛(ropinirole)、阿朴吗啡、苏曼尼罗(surmanirole)、喹洛雷(quinelorane)、PNU-142774、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(carbergoline)、麦角乙脲(Lisuride)； 10)黑皮素(melanocortin)受体激动剂(例如美拉诺坦II(MelanotanII)和PT141)和选择性MC3和MC4激动剂(例如THIQ)； 11)单胺输送抑制剂，例如去甲肾上腺素(Noradrenaline)(正肾上腺素(norepinephrine))再摄取抑制剂(NRI)，尤其是选择性NRI，例如呈其外消旋(R，R/S，S)或光学纯(s，S)对映异构体形式的瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(s，S)-瑞波西汀，其它5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)(例如帕罗西汀、达泊西汀)或多巴胺再摄取抑制剂(DRI)； 12)5-HT1A拮抗剂(例如洛巴唑坦(robalzotan))；和 13)PDE抑制剂，例如PDE2(例如赤-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP 0771799的实施例100-以引用的方式并入本文中)，且尤其是PDE5抑制剂，例如EP-A-0463756中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；国际专利申请公开WO93/06104中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；国际专利申请公开WO93/07149中公开的异构吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；国际专利申请公开WO93/12095中公开的喹唑啉-4-酮；国际专利申请公开WO 94/05661中公开的吡哆并[3，2-d]嘧啶-4-酮；国际专利申请公开WO 94/00453中公开的嘌呤-6-酮；国际专利申请公开WO 98/49166中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；国际专利申请公开WO 99/54333中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；国际专利申请公开WO 00/24745中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；国际申请公开WO95/19978中公开的化合物；国际申请公开WO 99/24433中公开的化合物和国际申请公开WO93/07124中公开的化合物；国际申请公开WO 01/27112中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；国际申请公开WO 01/27113中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-1092718中公开的化合物和EP-A-1092719中公开的化合物。
用于本发明的优选PDE5抑制剂 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))，亦称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参阅EP-A-0463756)； 5-(2-乙氧基-5-吗啉基乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅EP-A-0526004)； 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO98/49166)； 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO99/54333)； (+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-比唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO99/54333)； 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-酮基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参阅WO 01/27113，实施例8)； 5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO 01/27113，实施例15)； 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO 01/27113，实施例66)； 5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO 01/27112，实施例124)； 5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参阅WO 01/27112，实施例132)； (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡哆并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，意即国际申请公开WO95/19978的实施例78和95的化合物，以和实施例1、3、7和8的化合物； 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))，亦称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-酮基-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，意即国际申请公开WO99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；和 国际申请公开WO93/07124(EISAI)的实施例11的化合物；和 来自Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。
用于本发明的其它PDE5抑制剂包括 4-溴-5-(吡啶基甲胺基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-基甲基)胺基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；弗拉唑西林(furazlocillin)；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲胺基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉基乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-基甲基)胺基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，单钠盐；Pharmaprojects第4516号(GlaxoWellcome)；Pharmaprojects第5051号(Bayer)；Pharmaprojects第5064号(Kyowa Hakko；参阅WO 96/26940)；Pharmaprojects第5069号(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045和38-9456(Bayer)和Sch-51866。
公开的专利申请案和期刊文章的内容且尤其是申请专利范围的治疗活性化合物的通式及其中例示的化合物以全文引用的方式并入本文中。
用于本发明的更佳PDE5抑制剂选自以下的组 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)； (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡哆并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)； 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；和 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐。
尤其优选的PDE5抑制剂为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(亦称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪)及其药学上可接受的盐。柠檬酸西地那非为优选的盐。
用于与本发明的化合物共同投药的优选药剂为如上所述的PDE5抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、加压素V1A拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、NEP抑制剂、多巴胺激动剂和黑皮素受体激动剂。用于共同投药的尤其优选药剂为如本文所述的PDE5抑制剂、SSRI和V1A拮抗剂。
式(I)化合物可单独投药但将通常以与根据预定投药途径和标准医药实务所选择的合适药物赋形剂、稀释剂或载剂的混合物形式投药。
本发明提供包含式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂或载剂的组合物。
用于测定化合物的催产素拮抗剂活性的合适检定在下文详述。
催产素受体β-内酰胺酶检定 物质 细胞培养基/试剂 A细胞培养基 营养混合物(Nutrient Mix) F12 Ham′s 胎牛血清(FBS) 遗传霉素(Geneticin) 齐辛(Zeocin) 胰蛋白酶/EDTA PBS(磷酸盐缓冲盐水) HEPES B试剂 催产素 OT受体特异性拮抗剂 分子级二甲亚砜(DMSO) 锥虫蓝溶液0.4％ CCF4-AM(溶液A) 泊洛尼克(Pluronic)F127(溶液B) 24％PEG、18％TR40(溶液C) 丙磺舒(probenecid)(以200mM溶解于200mM NaOH中，溶液D) 方法 细胞培养所使用的细胞为CHO-OTR/NFAT-β-内酰胺酶。将NFAT-β-内酰胺酶表达构建体转染入CHO-OTR细胞株中且经由荧光活化细胞分选法(FASC)分离纯系群体。选择适当克隆以进行检定。
生长培养基 90％F12 Nutrient Mix，15mM HEPES 10％FBS 400μg/ml遗传霉素 200μg/mL齐辛 2mM L-谷氨酰胺 检定培养基 99.5％F12营养混合物，15mM HEPES 0.5％FBS 回收细胞-将一瓶冷冻细胞在37℃水浴中快速解冻且将细胞悬浮液转移至具有50mL新鲜生长培养基的T225烧瓶中并接着于37℃、5％CO2下在培养箱中培育直至细胞粘附于烧瓶上。第二天将培养基用50mL新鲜生长培养基替换。
培养细胞-将CHO-OTR-NFAT-β-内酰胺酶细胞在生长培养基中生长。当其达到80-90％会合率时采集细胞，移除培养基且用预加温的PBS洗涤。接着移除PBS并添加胰蛋白酶/EDTA(3mL用于T225cm2烧瓶)，随后在37℃/5％CO2培养箱中培育5分钟。当细胞分离时，添加预加温的生长培养基(7mL用于T225cm2烧瓶)且将细胞再悬浮并通过分注轻轻混合以达成单细胞悬浮液。在35mL生长培养基中于1∶10(生长3天)和1∶30(生长5天)比率下将细胞分装入T225烧瓶。
β-内酰胺酶检定方法 第一天细胞平板制备 采集在80-90％融合率下生长的细胞并计数。制备生长培养基中2×105细胞/mL的细胞悬浮液并在384孔黑色透明底型板中添加30μl细胞悬浮液。将含有来自各试剂的稀释剂的空白板用于背景扣除。
将板在37℃、5％CO2下培养过夜。
第二天细胞刺激 ●将10μl拮抗剂/化合物(在含有1.25％DMSO＝拮抗剂稀释剂的检定培养基中稀释)添加至适当孔并于37℃、5％CO2下培育15分钟。
●将组成检定介质的10μl催产素添加至所有孔并于37℃、5％CO2下培育4小时。
●将另外单独的384孔细胞板用于产生催产素剂量反应曲线。(将10μl拮抗剂稀释剂添加至每一孔。接着添加10μl催产素。接着根据拮抗剂/化合物细胞板处理细胞)。
用增强的负载计划制备1mL的6×负载缓冲液(此需要根据待筛选的板的数目按比例增加)。
●将12μl溶液A(无水DMSO中1mM CCF4-AM)添加至60μl溶液B(DMSO中100mg/mL泊洛尼克-F127+0.1％乙酸)并涡旋。
●将所得溶液添加至925μl溶液C(水中24％w/w PEG400，18％TR40 v/v)。
●添加75μl溶液D(200mM NaOH中200mM丙磺舒)。
●将10μl的6×负载缓冲液添加至所有孔并于室温下在黑暗中培育1.5小时-2小时。
●使用LJL Analyst读取板，激发405nm，发射450nm和530nm，获得最佳，滞后时间0.40μs整合，4次闪烁，底部读取。
使用上述检定，本发明的化合物均展示小于1μM的用Ki值表示的催产素拮抗剂活性。优选的实施例具有小于200nM的Ki值且尤其优选的实施例具有小于50nM的Ki值。实施例48的化合物具有1.8nM的Ki值。实施例43的化合物具有4.2nM的Ki值。实施例25的化合物具有9nM的Ki值。实施例28的化合物具有13.8nM的Ki值。
本发明由下列非限制性实施例加以说明，其中使用下列缩写和定义 Arbocel过滤剂，购自德国J.Rettenmaier & Sohne APCI+ 大气压化学电离(正扫描) CDCl3 氘代氯仿 d 双重峰 dd 双重峰的双重峰 DMSO二甲亚砜 ES+ 电喷电离正扫描 eq 当量 1H NMR 质子核磁共振波谱法 HRMS高分辨率质谱 LCMS液相层析法-质谱分析法 LRMS低分辨率质谱 MS (低分辨率)质谱分析法 m 多重峰 PXRD粉末X光衍射 m/z 质谱峰值 q 四重峰 s 单峰 t 三重峰 δ 化学位移 制备1氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯盐酸盐
将1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(WO 97/25322第64页)(20g，63mmol)与氯甲酸氯乙酯(10mL，95mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物于回流下加热2.5小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物再溶解于甲醇(100 mL)中并于回流下另外加热2.5小时。接着将混合物冷却至室温且于真空中浓缩以提供定量产量9.6g的白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，4.06(m，2H)，4.31(m，2H)，5.34(m，1H) 制备21-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]硫代碳酰基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.4g，51.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加至1′1-硫代羰基-二-2(1H)-吡啶酮(12.05g，51.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冰冷却溶液中且将混合物搅拌1小时。接着添加制备1的产物(9.6g，51.5mmol)和三乙胺(7.24mL，51.5mmol)且将混合物搅拌18小时。接着将反应混合物过滤且将滤液用10％柠檬酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供29％产率4.7g的粉红色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，3.82(s，3H)，4.17(m，2H)，4.48(m，2H)，5.35(m，1H)，6.78(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.08(d，1H)；LRMS APCI m/z318[M+H]+ 制备3N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
将叔丁醇钾(1.8g，16.3mmol)添加至制备2的产物(4.3g，13.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌30分钟。接着添加对甲苯磺酸甲酯(3.63g，16.3mmol)且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物用水和盐水稀释且用乙醚(2×50mL)萃取。接着将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供82％产率3.76g的红色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.05(s，3H)，3.90(s，3H)，4.18(m，2H)，4.35(m，2H)，5.23(m，1H)，6.65(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.75(d，1H)；LRMS APCI m/z332[M+H]+ 制备41-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将制备3的产物(1.5g，4.5mmol)、乙酰肼(671mg，9mmol)和三氟乙酸(3滴，催化剂)在四氢呋喃(50mL)中的混合物于回流下加热4小时。接着将冷却的混合物用水和盐水的混合物(30∶70)稀释且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供50％产率720mg的浅棕色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.14(m，2H)，4.37(m，2H)，5.30(m，1H)，6.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.18(d，1H)；LRMS APCI m/z 340[M+H]+ 制备52-甲氧基乙酰肼
将单水合肼(9.85mL，202mmol)添加至甲氧基乙酸甲酯(10mL，101mmol)在甲醇(50mL)中的溶液且将混合物于70℃下加热18小时。接着将反应混合物冷却至室温并于真空中浓缩。将残余物与甲苯(×2)共沸以生成白色固体。将固体用乙醚研磨且将所得固体于真空中在50℃下干燥30分钟，以提供95％产率9.98g的白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，3.79(s，2H)，4.22(bs，2H)，8.97(bs，1H) 制备61-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将制备3的产物(1g，3mmol)、制备5的产物(629mg，6mmol)和三氟乙酸(3滴)在四氢呋喃(20mL)中的混合物于回流下加热8小时。接着将冷却的混合物用水与盐水的混合物(30∶70)稀释，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供72％产率800mg的浅棕色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.27(s，3H)，3.98(s，3H)，4.06(m，2H)，4.20(m，2H)，4.32(s，2H)，5.23(m，1H)，6.84(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.17(d，1H)；LRMS APCI m/z 370[M+H]+ 制备71-[5-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
使用与制备6所述方法相同的方法自制备3的产物和2-甲基丙酸酰肼(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，1381)制备30％产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，6H)，2.67(m，1H)，3.02(s，3H)，3.97(m，2H)，3.99(s，3H)，4.06(m，2H)，5.18(m，1H)，6.87(d，1H)，7.45(dd，1H)，8.08(d，1H)；LRMS APCI m/z 368[M+H]+ 制备81-(二苯甲基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇
将甲基碘化镁(乙醚中3M，1.4mL，4.2mmol)逐滴添加至1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酮(1g，4.20mmol)在乙醚(25mL)中的冰冷却溶液且将混合物于0℃下搅拌1小时。接着将粗反应混合物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析直接纯化以提供68％产率730mg的淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(s，3H)，3.02(m，2H)，3.22(m，2H)，4.39(s，1H)，7.20(m，4H)，7.26(m，4H)，7.41(m，2H)；LRMS ESI+m/z 254[M+H]+ 制备91-(二苯甲基)-3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷
将3-氟酚(0.2mL，2.2mmol)和三苯基膦(648mg，2.5mmol)在甲苯(8mL)中的混合物温至95℃。接着添加制备8的产物(500mg，2mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯(0.5mL，2.47mmol)在甲苯(4mL)中的混合物且将反应混合物于95℃下搅拌18小时。接着将冷却的反应混合物于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供93％产率的黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.77(s，3H)，3.25(m，2H)，3.50(m，2H)，4.45(s，1H)，6.40(d，1H)，6.46(d，1H)，6.63(t，1H)，6.98(m，1H)，7.19(m，4H)，7.32(m，4H)，7.48(m，2H)；LRMS APCI+m/z 348[M+H]+ 制备103-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐
将氯甲酸1-氯乙酯(0.3mL，2.76mmol)添加至制备9的产物(1.34g，4.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液且将混合物于回流下加热3小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物再溶解于甲醇中。接着将此溶液于回流下加热3小时。接着将反应混合物冷却，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供60％产率200mg的结晶固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.35(s，3H)，4.18(m，4H)，6.65(m，2H)，6.84(t，1H)，7.35(m，1H)；LRMS ESI+m/z 182[M+H]+ 制备113-(3-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-硫代碳酰胺
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(172.9mg，1.04mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制备10的产物(200mg，1.04mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物于真空中浓缩以提供定量产量的粗标题化合物。此物质无需纯化即用于其它反应。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.77(s，3H)，4.04(s，3H)，4.33(m，2H)，4.50(m，2H)，6.50(m，2H)，6.74(m，2H)，7.23(m，1H)，7.44(dd，1H)，8.10(m，1H)；LRMS ESI+m/z 348[M+H]+ 制备123-(3-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备3所述方法相同的方法自制备11的产物制备46％产率的淡黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ1.78(s，3H)，2.36(s，3H)，3.97(s，3H)，4.30(m，2H)，4.58(m，2H)，6.43(m，2H)，6.75(m，2H)，7.17(d，1H)，7.24(m，1H)，7.78(d，1H)；LRMS ESI+m/z 362[M+H]+ 制备133-异硫氰基-6-甲氧基-2-甲基吡啶
将6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基胺[(500mg，3.6mmol)，WO 04/062665第46页]在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加至1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(840mg，3.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液且将混合物搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析纯化以提供79％产率的黄色固体状标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.52(s，3H)，3.92(s，3H)，6.56(d，1H)，7.38(d，1H)；LRMS ESI+m/z 181[M+H]+ 制备141-{[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)胺基]碳硫酰基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将制备1的产物(535mg，2.84mmol)、制备13的产物(515mg，2.84mmol)和三乙胺(0.4mL，2.84mmol)在二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物过滤且将残余物在乙酸乙酯与盐水之间分溶。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供71％产率670mg的淡黄色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44(s，3H)，3.08(s，3H)，3.95(s，3H)，4.20(m，2H)，4.40(m，2H)，5.20(m，1H)，6.62(d，1H)，7.49(d，1H)；LRMS ESI+m/z 332[M+H]+ 制备15N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备3所述方法相同的方法自制备14的产物制备98％产率的棕色油状标题化合物。
1NMR(CDCl3，400MHz)δ2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，3.06(s，3H)，3.90(s，3H)，4.16(m，2H)，4.30(m，2H)，5.20(m，1H)，6.53(d，1H)，7.10(d，1H)；LRMS ESI+m/z 346[M+H]+ 制备161-[4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
使用与制备4所述方法相同的方法自制备1 5的产物和乙酰肼制备35％产率的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，3.06(s，3H)，3.95(s，3H)，4.03(m，2H)，4.10(m，2H)，5.20(m，1H)，6.70(d，1H)，7.37(d，1H)；LRMS ESI+m/z 346[M+H]+ 制备17哌啶-4-基乙酸酯
将10％Pd/C(500mg)添加至1-苄基哌啶-4-基乙酸酯[(11g，47mmol)，J.Org.Chem.68(2)，613-616；2003]在乙醇与水(90∶10，110mL)的混合物中的溶液，且将混合物于60℃下在60psi的氢气下搅拌18小时。接着将反应混合物经Arbocel过滤，以乙醇洗涤，且将滤液于真空中浓缩以提供92％产率7.2g的标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.81-2.18(m，5H)，2.78(m，2H)，2.95-3.18(m，2H)，4.82(m，1H)；LRMS APCI+m/z 145[M+H]+ 制备181-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]碳硫酰基|哌啶-4-基乙酸酯
使用与制备2所述方法相同的方法自5-胺基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制备17的产物制备19％产率的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78-1.85(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.18(s，3H)，3.79-3.87(m，2H)，3.95(s，3H)，4.02-4.12(m，2H)，5.01-5.09(m，1H)，6.89(d，1H)，6.99(s，1H)，7.58(d，1H)，7.97(s，1H)；LRMS APCI m/z 310[M+H]+ 制备194-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与制备2所述方法相同的方法自哌啶-4-醇、5-胺基-2-甲氧基吡啶和1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮制备67％产率的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.59-1.79(m，2H)，1.90-2.04(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.93(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.14-4.2 2(m，1H)，6.78(d，1H)，7.04-7.20(s，1H)，7.62(6，1H)，7.98(s，1H)LRMS APCI m/z 268[M+H]+ 制备201-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基乙酸酯
将叔丁醇钾(0.91g，8.10mmol)添加至制备18的产物(2.28g，7.36mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌30分钟。添加对甲苯磺酸甲酯(1.81g，8.10mmol)且将混合物搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物再溶解于二氯甲烷中。将溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供油状物。将油状物溶解于四氢呋喃(5mL)、三氟乙酸(0.28mL，3.68mmol)中并添加乙酰肼(1.09g，14.7mmol)且将混合物于回流下加热18小时。接着将冷却的混合物于真空中浓缩且将残余物溶解于二氯甲烷中且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供49％产率1.2g的油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.70(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.01(s，3H)，2.22(s，3H)，2.94-3.01(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.99(s，3H)，4.80-4.92(m，1H)，6.89(d，1H)，7.52(d，1H)，8.12(s，1H) 制备211-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-醇
将制备20的产物(1.2g，3.62mmol)和1 M碳酸钾溶液(10mL，10mmol)在甲醇(20mL)中的混合物于室温下搅拌24小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将含水残余物用二氯甲烷萃取。将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并于真空中浓缩。通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供45％产率472.5mg的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.55(m，2H)，1.71(s，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.22(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.77-3.82(m，1H)，3.99(s，3H)，6.89(d，1H)，7.52(d，1H)，8.12(s，1H)；LRMS APC I m/z 332[M+H]+ 制备223-[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]-2-甲基吡啶
将1-苄基-4-羟基哌啶(1.5g，7.8mmol)和3-羟基-2-甲基吡啶(1.75g，16mmol)添加至聚合物支撑的三苯基膦(1g，3mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(3.61g，16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物且将混合物于室温下搅拌3小时。接着添加三氟乙酸(16mL)且将混合物另外搅拌1小时接着于真空中浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷中且用2M氢氧化钠溶液(5mL)碱化。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供51％产率1.12g的液体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.88(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.25-2.41(m，2H)，2.44(s，3H)，2.64-2.78(m，2H)，3.53(s，2H)，4.28-4.39(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.19-7.38(m，5H)，8.14(m，1H)；LRMS APCI m/z 283[M+H]+ 制备232-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)吡啶
将10％Pd/C(大约100mg)添加至制备2 2的产物(1.12g，3.96mmol)在乙醇与水的混合物(90∶10，11mL)中的溶液且将混合物于60℃下在60psi的氢气下搅拌18小时。接着将反应混合物经Arbocel过滤，且将滤液于真空中浓缩。将残余物再溶解于乙醇/水(90∶10，11mL)中并添加10％Pd/C(大约100mg)。接着将反应混合物于60℃下在60psi的氢气下搅拌。18小时后，将混合物经Arbocel过滤，用乙醇洗涤，且将滤液于真空中浓缩。将残余物用乙醚研磨以提供74％产率565mg的固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.10-2.20(m，2H)，2.30-2.41(m，2H)，2.49(s，3H)，3.29-3.40(m，4H)，4.61-4.70(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，8.12(m，1H)；LRMS APCI+m/z 193[M+H]+ 制备24N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(172.9mg，1.04mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制备23的产物(200mg，1.04mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌72小时。将所得沉淀物过滤出，用水、二氯甲烷和乙醚洗涤以提供部分标题化合物。接着将滤液用水稀释且用10％柠檬酸酸化。将水层分离，用碳酸氢钠溶液碱化且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并于真空中浓缩以提供其它白色固体状标题化合物。将两种固体组合以提供48％总产率(180mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.69-1.81(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.48(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87-3.98(m，2H)，4.05-4.19(m，2H)，4.83-4.90(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.93(s，1H)，8.19(d，1H)，9.32(s，1H)；LRMSAPCI m/z 359[M+H]+ 制备252-[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基吡啶
将叔丁醇钾(1.08g，8.62mmol)添加至1-苄基-4-羟基哌啶(1.5g，7.84mmol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌1小时。接着添加2-氟-3-甲基吡啶(957mg，8.62mmol)且将反应混合物于室温下搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯与水之间分溶，且将有机层分离且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。接着将有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至70∶30)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供85％产率1.9g的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.94(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.17(s，3H)，2.37-2.47(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，3.61-3.51(bs，2H)，5.12-5.20(m，1H)，6.74(m，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.95(m，1H)；LRMS APCI m/z 283[M+H]+ 制备264-[(1-苄基哌啶-4-基)氧基]吡啶
使用与制备25所述方法相同的方法自1-苄基-4-羟基哌啶和4-氯吡啶(979mg，8.62mmol)制备52％产率的油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.96(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，6.7 2-6.80(m，2H)，7.22-7.39(m，5H)，8.40(m，2H)；LRMS APCI m/z 269[M+H]+ 制备274-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将叔丁醇钾(4.70 g，42mmol)添加至1-Boc-4-羟基哌啶(4.05g，20.1mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌1小时。接着添加4-氯-2，3-二甲基吡啶(3.58g，20.1mmol)且将反应混合物于50℃下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯与水之间分溶，且将有机层分离且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。接着将有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至94∶6∶0.6)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供39％产率2.4g的油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，2.15(s，3H)，2.50(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，4.57-4.62(m，1H)，6.64(d，1H)，8.21(d，1H)；LRMS APCI m/z 307[M+H]+ 制备284-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用与制备27类似的方法自1-Boc-4-羟基哌啶和4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐制备标题化合物。将反应混合物搅拌72小时以提供标题化合物，所要产物产率为87％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，2.18(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，4.57-4.65(m，1H)，6.72(d，1H)，8.29(s，1H)，8.35(d，1H)；LRMS APCI m/z 293[M+H]+ 制备293-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶
使用与制备17所述方法相同的方法自制备25的产物制备62％产率的胶状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.94(m，2H)，1.96-2.20(m，5H)，2.89-3.00(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，5.24-5.35(m，1H)，6.74(m，1H)，7.38(m，1H)，7.95(m，1H)；LRMS APCI m/z 193[M+H]+ 制备304-(哌啶-4-基氧基)吡啶
使用与制备23所述方法相同的方法自制备26的产物制备82％产率的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.94-2.02(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，4.60-4.6 7(m，1H)，6.80(d，2H)，8.43(d，2H)；LRMS APCI+m/z 179[M+H]+ 制备312，3-二甲基-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐
将制备27的产物(1.3g，4.24mmol)在盐酸(二烷中4M，5mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物与甲苯共沸以提供91％产率800mg的白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.91-2.02(m，2H)，2.15-2.24(m，5H)，2.48(s，3H)，3.09-3.17(m，2H)，3.18-3.24(m，2H)，5.09-5.15(m，1H)，7.5 9(d，1H)，8.58(d，1H)，9.19-9.38(m，2H)；LRMS APCI+m/z 207[M+H]+ 制备323-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐
使用与31所述方法相同的方法自制备28的产物制备82％产率的白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.05(m，2H)，2.16-2.24(m，5H)，3.11-3.19(m，4H)，5.15-5.17(m，1H)，7.73(d，1H)，8.64(s，1H)，8.72(m，1H)，9.39-9.57(m，2H)；LRMS APCI+m/z 193[M+H]+ 制备33N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与制备24类似的方法自制备29的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备标题化合物。T1c分析显示反应将在18小时后完成(对比在制备24中72小时)，提供58％产率的固体状所要产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.93-2.00(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02-4.09(m，4H)，5.40-5.45(m，1H)，6.72-6.81(m，2H)，7.01(bs，1H)，7.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.95-7.99(m，2H)；LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制备34N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-硫代碳酰胺
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制备30的产物(890mg，4.99mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌20小时。将所得沉淀物过滤出，用乙醚洗涤以提供43％产率738mg的白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95-2.05(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，3.93-4.01(m，5H)，4.03-4.12(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.12(m，1H)，7.58(m，1H)，7.98(m，1H)，8.40-8.44(m，2H)；LRMS APCI m/z 345[M+H]+ 制备35N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-硫代碳酰胺
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至4-(2-甲基苯氧基)-哌啶盐酸盐[(990mg，4.3mmo1)，J.Med.Chem.(1978)，21，309]和N，N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌3小时。接着将有机溶液用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物用乙醚研磨以提供85％产率1.3g的固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 358[M+H]+ 制备364-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(476mg，2.86mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制备31的产物(800mg，2.86mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.45mL，8.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌3小时。接着将反应混合物在二氯甲烷与水之间分溶且将有机层分离且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物用乙醚研磨以提供80％产率857mg的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.92-2.13(m，4H)，1.97(s，3H)，2.50(s，3H)，3.88-3.97(m，5H)，4.10-4.19(m，2H)，4.69-4.75(m，1H)，6.61(d，1H)，6.77(m，1H)，7.10(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 373[M+H]+ 制备37N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与36所述方法相同的方法自制备32的产物制备63％产率的白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.94-2.01(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，3.85-3.97(m，5H)，4.08-4.15(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，6.71-6.6.74(m，2H)，7.16(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.95(m，1H)，8.25(m，1H)，8.34(m，1H)；LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制备38N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
将叔丁醇钾(160mg，1.43mmol)添加至制备33的产物(465mg，1.30mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌1小时。接着添加对甲苯磺酸甲酯(271mg，1.43mmol)且将混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物于真空中浓缩且将残余物在水与二氯甲烷之间分溶。将有机层分离且用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。接着将有机溶液经硫酸钠干燥并于真空中浓缩以提供93％产率450mg的黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，5H)，2.20(s，3H)，3.59-3.65(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.95(s，3H)，5.38-5.43(m，1H)，6.69-6.81(m，1H)，6.77-7.01(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.76(m，1H)，7.79(m，1H)；LRMS APCI m/z373[M+H]+ 制备39N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与38所述方法相同的方法自制备35的产物和甲苯磺酸甲酯制备定量产量的油状标题化合物。LRMS ESI m/z 394[M+H]+ 制备404-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备38相同的方法自制备19的产物制备标题化合物。将粗化合物通过用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供57％产率的无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(d，1H)，1.55-1.65(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.10(s，3H)，3.21-3.29(m，2H)，3.89-3.99(m，4H)，4.00-4.09(m，2H)，6.65(d，1H)，7.18(d，1H)，7.71(s，1H)；LRMS APCI m/z 282 制备414-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备38相同的方法自制备36的产物制备定量产量的无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82-1.95(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，3.65-3.82(m，4H)，3.82(s，3H)，4.63-4.69(m，1H)，6.62(d，1H)，6.69(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.76(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 387[M+H]+ 制备421-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-醇
使用与制备4所述方法相同的方法自制备40的产物制备55％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(d，1H)，1.47-1.55(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.35(m，5H)，3.73-4.01(m，1H)，3.98(s，3H)，4.30(s，2H)，6.82(d，1H)，7.62(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 320[M+H]+ 制备431-苄基-4-(2-氯苯氧基)哌啶
将三苯基膦(1.91g，7.31mmol)添加至偶氮二羧酸二异丙酯(1.48g，7.31mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷却溶液且将混合物搅拌10分钟。接着将2-氯酚(806mg，6.27mmol)和1-苄基-4-羟基哌啶(1g，5.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴添加至冰冷却反应混合物并持续搅拌另外72小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物溶解于乙醚中且用饱和柠檬酸溶液(5×10mL)萃取。接着将合并的水溶液用氢氧化钠碱化且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供89％产率1.4g的清澈油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.95(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.32-2.47(m，2H)，3.58(s，2H)，4.46-4.34(m，1H)，6.87-6.95(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.26-7.37(m，6H) 制备441-苄基-4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶
使用与制备4 3所述方法相同的方法自1-苄基-4-羟基哌啶和3，5-二氟酚制备标题化合物。将粗化合物通过用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供63％产率的所要产物。LRMS APCI m/z 304[M+H]+ 制备454-(2-氯苯氧基)哌啶盐酸盐
将氯甲酸1-氯乙酯(0.95g，6.65mmol)添加至制备43的产物(1.34g，4.43mmol)和″质子海绵″1，8-双(二甲胺基)萘(951mg，4.43mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷却溶液且将混合物于室温下搅拌45分钟。接着将反应混合物用10％柠檬酸溶液(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。接着将残余物溶解于甲醇中并于回流下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，于真空中浓缩，且将残余物用乙醚研磨以提供69％产率890 mg的白色固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.80-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，3.05-3.30(m，4H)，4.70-4.85(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.35-7.45(m，1H)，8.70-9.20(brm，2H)；LRMS APCI m/z 212/248[M+H]+ 制备464-(3，5-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐
使用与制备4 5所述方法相同的方法自制备44的产物制备定量产量的白色固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.77-1.88(m，2H)，2.02-2.18(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，4.62-4.71(m，1H)，6.73-6.8 2(m，3H)，9.00-9.19(brm，2H)；LRMSAPCI m/z 214[M+H]+ 制备474-(2-氯苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与35所述程序相同的程序自制备45的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]制备标题化合物。将粗化合物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至99∶1∶0.5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供74％产率的白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95-2.10(m，4H)，3.90-4.10(m，5H)，4.20-4.30(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.15-7.30(m，1H)，7.37(d，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.05(s，1H) 制备484-(3，5-二氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与35所述程序相同的程序自制备46的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]制备85％产率的固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 380[M+H]+ 制备494-[甲基(吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(甲胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WO 03/089412第22页)(2g，9.33mmol)、2-溴吡啶(1.35mL，13.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，13.99mmol)的混合物于130℃下加热3小时。添加碳酸钾(2g，14mmol)且将反应混合物于130℃下另外加热8小时。接着将2-溴吡啶(1mL，10.36mmol)添加至混合物并于130℃下持续加热36小时。接着将反应混合物冷却并在乙酸乙酯(30mL)与水(15mL)之间分溶。分离有机层且用饱和柠檬酸溶液(2×15mL)萃取，且将合并的水溶液用碳酸氢钠碱化且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100至50∶50)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供24％产率646 mg的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.55-1.70(m，4H)，2.78-2.90(m，5H)，4.10-4.30(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.45-6.55(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z 292[M+H]+ 制备50N-甲基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺二盐酸盐
将氯化氢气体通过制备49的产物(640mg，2.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液直至达到饱和。接着将反应混合物于室温下搅拌18小时，随后于减压下移除溶剂。将残余物与二氯甲烷(×3)共沸，溶解于甲醇中并于回流下加热5分钟。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物用乙醚研磨，并于真空下在60℃下干燥以提供95％产率550mg的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.90(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，2.70-3.20(m，5H)，3.25-3.80(m，2H)，4.50-4.70(m，1H)，6.80-7.00(m，1H)，7.2 0-7.50(m，1H)，7.90-8.20(m，1H)，8.90-9.40(m，2H)；LRMS APCI m/z192[M+H]+ 制备51N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[甲基(吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与制备2所述方法相同的方法自5-胺基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制备50的产物制备定量产量的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78-2.10(m，4H)，2.84(s，3H)，3.19-3.31(m，2H)，3.94(s，3H)，4.77-4.85(m，2H)，4.96-5.15(m，1H)，6.50(d，1H)，6.58(m，1H)，6.74(d，1H)，7.04(m，1H)，7.45(m，1H)，7.59(m，1H)，7.99(m，1H)，8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z358[M+H]+ 制备524-(甲胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将10％Pd/C(2g)添加至4-酮基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，100mmol)在甲胺(乙醇中33％，10mL)中的溶液且将混合物于室温下在60psi的氢下搅拌18小时。接着将反应混合物经Arbocel过滤且将滤液于真空中浓缩。将残余物与二氯甲烷(×3)共沸并于真空下干燥72小时以提供98％产率21.1g的固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 215[M+H]+ 制备534-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N-(苄氧基羰氧基)丁二酰亚胺(5.5g，22.16mmol)逐份添加至制备52的产物(5g，23.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物用水(2×20mL)、饱和柠檬酸溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物用戊烷研磨以提供81％产率6.63g的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40-1.80(m，13H)，2.60-3.00(m，5H)，3.95-4.40(m，3H)，5.15(s，2H)，7.20-7.50(m，5H) 制备54甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯
将三氟乙酸(30mL)添加至制备53的产物(6.6g，19mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冰冷却溶液且将反应搅拌1小时，同时使温度升至25℃。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯(30mL)与1M氢氧化钠溶液(20mL)之间分溶。将有机层分离，用饱和1 M氢氧化钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。接着将残余物与甲苯(×2)共沸以提供定量产量4.64g的油状标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.55-1.75(m，4H)，2.15-2.55(brm，1H)，2.60-2.90(m，5H)，3.10-3.25(m，2H)，3.80-4.40(m，1H)，5.15(s，2H)，7.20-7.45(m，5H)；LRMS APCI m/z 249[M+H]+ 制备55(1-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]碳硫酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸苄酯
使用与制备2所述方法相同的方法自5-氨基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制备54的产物制备77％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.90(m，4H)，2.75-2.90(brs，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.50(m，1H)，4.70-4.90(m，2H)5.15(s，2H)，6.70-6.80(d，1H)，7.05-7.15(brs，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.50-7.60(d，1H)，7.95(s，1H)；LRMS APCI m/z415[M+H]+ 制备56{1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸苄酯
使用与制备20所述程序相同的程序自制备55的产物、甲苯磺酸甲酯和乙酰肼制备标题化合物。将粗化合物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至93∶7)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供67％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50-1.80(m，4H)，2.20(s，3H)，2.70-3.00(m，5H)，3.30-3.45(m，2H)，4.00(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，6.85-6.95(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45-7.55(m，1H)，8.10(s，1H)；LRMS APCI m/z 437[M+H]+ 制备571-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-甲基哌啶-4-胺
将10％Pd/C(200mg)添加至制备56的产物(2.13g，4.88mmol)在乙醇(25mL)与盐酸(2.5mL)的混合物中的溶液且将反应混合物于室温下在60psi的氢下搅拌80小时。接着将反应混合物经Arbocel过滤且将滤液于真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)与饱和碳酸钠溶液(20mL)之间分溶，且将水层分离并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥且于真空中浓缩以提供87％产率1.28g的泡沫状标题化合物。LRMS APCI m/z 303[M+H]+ 制备58N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与38所述方法相同的方法自制备34的产物和甲苯磺酸甲酯制备99％产率的油状标题化合物。LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制备592-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈
将1-Boc-4-羟基哌啶(20g，99.35mmol)和2-氰基酚(11.82g，99.35mmol)添加至三苯基膦(26.06g，99.35mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(19.56mL，99.35mmol)在四氢呋喃(800mL)中的混合物且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物溶解于盐酸(二烷中4M，300mL)中。将反应混合物于室温下搅拌18小时并接着于真空中浓缩。将残余物在水与乙酸乙酯之间分溶且将水层分离并用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。接着将水溶液用2M氢氧化钠溶液碱化并接着用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供定量产量的白色固体状标题化合物。LRMS ESI m/z 203[M+H]+ 制备604-(2-氰基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与制备35所述方法相同的方法自制备59的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备75％产率的白色固体状标题化合物。
LRMS APCI m/z 369[M+H]+ 制备614-(2-氰基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与38所述方法相同的方法自制备60的产物和甲苯磺酸甲酯制备标题化合物。将粗产物研磨以提供73％产率的白色固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 383[M+H]+ 制备621-(二苯甲基)-3-苯氧基氮杂环丁烷
将酚(6.68g，75mmol)添加至氢化钠(矿物油中60％分散液，2.82g，75mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液且将混合物于60℃下加热2小时。接着将温度增至80℃并逐滴添加甲磺酸1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯(15g，47mol)在甲苯(150mL)中的溶液。将反应混合物于80℃下搅拌2小时，冷却接着用水和稀氢氧化钠溶液洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物自水/异丙醇中再结晶以提供84％产率12.4g的固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 316[M+H]+ 制备633-苯氧基氮杂环丁烷
将10％Pd(OH)2/C(500mg)添加至制备62的产物(10g，37mmol)在乙醇(160mL)中的溶液，且将混合物于80℃下在45psi的氢气下搅拌18小时。接着将反应混合物经Arbocel过滤，用乙醇洗涤，且将滤液于真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨以提供69％产率3.81g的标题化合物。
LRMS APCI m/z 150[M+H]+ 制备64N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-硫代碳酰胺
使用与制备35所述方法相同的方法自制备63的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备77％产率的标题化合物。
LRMS ESI m/z 316[M+H]+ 制备65N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备3所述方法相同的方法自制备64的产物和对甲苯磺酸甲酯制备44％产率的标题化合物。LRMS ESI m/z 330[M+H]+ 制备662-[(二甲氨基)甲基]-3，5-二氟酚
将碳酸钾(7.82g，56.73mmol)添加至3，5-二氟酚(4.92g，37.82mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。添加N，N-二甲基亚甲基碘化亚铵(7.34g，39.71mmol)且将混合物于室温下搅拌2小时。将所得沉淀物过滤出，用乙酸乙酯洗涤且将滤液在乙酸乙酯(30mL)与水(15mL)之间分溶。将有机层分离且用饱和柠檬酸溶液(2×15mL)萃取。将合并的水溶液用固体碳酸氢钠碱化至pH7且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供54％产率3.8g的清澈油状标题化合物。LRMS APCI m/z 188[M+H]+ 制备67乙酸2-(乙酰氧基)-4，6-二氟苄酯
将乙酸酐(5.18g，50.75mmol)添加至制备66的产物(3.80g，20.30mmol)在甲苯(25mL)中的溶液且将混合物于回流下加热1小时。接着将反应混合物冷却至室温并于真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用水(×2)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供61％产率3g的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.35(s，3H)，5.08(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)；LRMS APCI m/z 262[M+NH4]+ 制备683，5-二氟-2-甲酚
将硼氢化钠(2.28g，60.40mmol)添加至制备67的产物(2.85g，12.08mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25mL)中的溶液且将混合物于45℃下加热18小时。接着将反应混合物用冰/丙酮浴冷却且用饱和氯化铵溶液中止。将混合物用乙醚(2×20mL)萃取且将合并的有机溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供75％产率1.3g的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，5.10-5.20(brs，1H)，6.35-6.45(m，2H). 制备692-羟基乙酰肼
将单水合肼(1.08g，22.2mmol)添加至羟基乙酸甲酯(0.84mL，11.1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液且将混合物于回流下加热2小时并于室温下搅拌72小时。接着将反应混合物于真空中浓缩以提供定量产量的白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H) 制备704-羟基-3-甲基苯甲腈
将4-羟基-3-甲基苯甲醛(530mg，3.91mmol)和羟基氯化铵(406mg，5.81mmol)在乙酸(5mL)中的混合物于回流下加热90分钟。接着将冷却的反应混合物用乙醚(30mL)稀释且用水(30mL)洗涤。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供66％产率345mg的淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，6.84(d，1H)，7.37(d，1H)，7.40(s，1H) 制备713-氯-4-羟基苯甲腈
使用与制备70所述方法相同的方法自3-氯-4-羟基苯甲醛和羟基氯化铵制备标题化合物。将标题化合物通过用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供76％产率的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.10(d，1H)，7.52(d，1H)，7.66(s，1H) 制备722-氯-3-羟基苯甲腈
将2-氯-3-羟基苯甲醛[(2g，12.8mmol)WO 2005007633第34页]和羟基氯化铵(1.33g，19.6mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于回流下加热2小时。接着将反应混合物冷却至室温并在乙醚与水之间分溶。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供白色固体。接着将固体溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供定量产量的固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(d，1H)，7.26(m，2H) 制备733-氟-2-(三氟甲基)酚
将3-氟-2-(三氟甲基)溴苯(1g，4.1mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液于-78℃下逐滴添加至正丁基锂(己烷中2.5M，3.2mL，8mmol)，且将混合物于此温度下搅拌30分钟。添加硼酸三甲酯(1.84mL，16.4mmol)且将反应混合物于-78℃下另外搅拌30分钟并于室温下搅拌18小时。接着添加2M氢氧化钠溶液(4mL)和35％过氧化氢溶液(2mL)且将混合物于回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温且用乙醚(100mL)稀释。将水层分离且用2M氢氧化钠溶液洗涤有机溶液。将合并的碱性洗涤物用2M盐酸酸化，用乙醚(2×50mL)萃取且将有机溶液于真空中浓缩以提供40％产率300mg的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.64(m，1H)，6.75(d，1H)，7.36(q，1H) 制备743-羟基-2-甲基苯甲腈
将3-甲氧基-2-甲基苯甲腈[(1g，6.79mmol)US 5965766第6页]和四正丁基碘化铵(4.12g，17mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至-78℃且用氮净化。逐滴添加三氯化硼(二氯甲烷中1M，17mL，17mmol)且将混合物于-78℃下搅拌15分钟并于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水中止，搅拌30分钟并于真空中浓缩。将含水残余物用乙醚萃取且将有机溶液用水(×5)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供91％产率826mg的棕色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，7.10(m，1H)，7.20(d，1H)，10.10(s，1H)；LRMS APCI m/z132[M-H]- 制备753-羟基-2-甲基苯甲酰胺
将乙二酰氯(4.19mL，48mmol)添加至3-羟基-2-甲基苯甲酸(3.62g，24mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冰冷却溶液。接着添加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)且将混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物于真空中浓缩且将残余物于真空中自甲苯中浓缩三次。接着将残余物悬浮于四氢呋喃(10mL)中，添加至冰冷却0.88氨溶液(10mL)中并搅拌2.5小时，同时使温度升至环境温度。接着将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩，且将残余物于真空中自丙酮中浓缩并用乙醚研磨以提供45％产率的固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 152[M+H]+ 制备763-羟基-N，N，2-三甲基苯甲酰胺
使用与制备7 5所述方法相同的方法自3-羟基-2-甲基苯甲酸和二甲胺制备42％产率的固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.70(s，3H)，2.95(s，3H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(m，1H)，9.50(s，1H)；LRMS APCI m/z 180[M+H]+ 制备772-(甲氧基甲基)酚
将2-羟基苄醇(5g，40mmol)在甲醇(25mL)中的溶液于密封容器中在150℃下加热4小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物通过分馏(90℃/10mm Hg)纯化以提供58％产率3.22g的无色液体状标题化合物。LRMS APCI m/z 137[M-H]- 制备783-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷
将甲磺酸1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯(363.8g，1.15mol)、碳酸钾(330g，2.38mol)和2-氯-4-氟酚(140g，0.96mol)在乙腈(2.5L)中的混合物于回流下加热4.5小时。接着将冷却的反应混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯(1L)与水(500mL)之间分溶。将有机层分离，经硫酸钠干燥，于真空中浓缩且将残余物用乙酸乙酯/戊烷/二氯甲烷(90∶10∶1)研磨以提供定量产量350g的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.19(m，2H)，3.75(m，2H)，4.45(m，1H)，4.78(m，1H)，6.60(m，1H)，6.83(m，1H)，7.14(m，1H)，7.18-7.50(m，10H) 制备793-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
将制备78的产物(5g，13.59mmol)和1，8-双(二甲氨基)萘(2.91g，13.59mmol)在二氯乙烷(50mL)中的溶液用氯甲酸氯乙酯(4.08g，28.54mmol)处理并接着将混合物于回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(60mL)稀释，用2 N盐酸(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并于真空中浓缩。接着将残余物与甲苯和二氯甲烷共沸，用乙醚研磨并通过使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC纯化以提供52％产率1.69g的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(m，2H)，4.58(m，2H)，5.18(m，1H)，6.92(m，1H)，7.04(m，1H)，7.30(m，1H)；LRMS ESI m/z202[M+H]+ 制备803-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代碳酰胺
将N-甲基吗啉(16.6mL，150.8mmol)和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(20.9g，125.7mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]逐份添加至制备79的产物(29.93g，125.7mmol)在四氢呋喃(150mL)中的冰冷却悬浮液且将混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物于真空中浓缩且将残余物自水中再结晶。将所得固体过滤，用水和乙醚洗涤，并于真空下在45℃下干燥18小时以提供74％产率34g的固体状标题化合物。
LRMS APCI m/z 368[M+H]+ 制备813-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备3所述方法相同的方法自制备80的产物和叔丁醇钾制备定量产量的标题化合物。LRMS APCI m/z 382[M+H]+ 制备821-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1.2，4-三唑-3-基]氮杂环丁-3-醇
将制备4的产物(1g，2.95mmol)和2M氢氧化钠溶液(10mL)在乙醇(20mL)中的混合物于回流下加热24小时。接着将反应混合物冷却至室温，用盐酸酸化至pH6且用二氯甲烷萃取。将有机溶液于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至50∶50)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供26％产率200mg的棕色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.80(m，2H)，3.95(m，2H)，4.03(s，3H)，4.57(m，1H)，6.88(d，7.52(dd，1H)，8.11(d，1H)；LRMS ESI m/z 262[M+H]+ 制备833-甲氧基-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈
将4-羟基-3-甲氧基苯甲腈(12g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氢呋喃(225mL)中的冰冷却溶液。接着逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物用盐酸(二烷中4M，250mL)处理。将混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶。分离有机层且用水(100mL)洗涤，并将合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，用固体碳酸钾碱化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供67％产率11.8g的乳膏固体状标题化合物。LRMSESI m/z 219[M+H]+ 制备84(3R)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷盐酸盐
将偶氮二羧酸二异丙酯(21mL，107mmol)和4-羟基-3-氯酚(11.1mL，107mmol)逐份添加至(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20g，107mmol)和三苯基膦(28.1g，107mmol)在四氢呋喃(320mL)中的冰冷却溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物用盐酸(二烷中4M，250mL)处理。将混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯(400mL)与水(400mL)之间分溶。将有机层分离且用水(100mL)洗涤，并将合并的水溶液用乙酸乙酯(2×300mL)洗涤，用固体碳酸钾碱化至pH9且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。接着将合并的有机溶液用水(3×300mL)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余油状物溶解于乙醚(60mL)中，用盐酸(二烷中4M，25mL)逐滴处理且将所得沉淀物过滤出，用乙醚洗涤并干燥以提供55％产率13.69g的白色固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 198[M+H]+ 制备85(3R)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷盐酸盐
使用与制备84所述方法相同的方法自(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲氧基酚制备45％产率的白色固体状标题化合物。微量分析实验值(％)C(57.43)、H(7.05)、N(6.08)；C11H15NO2需要(％)C(57.50)、H(6.96)、N(6.09)。
制备86(3R)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷盐酸盐
使用与制备84所述方法相同的方法自(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和邻甲酚制备54％产率的淡粉红色固体状标题化合物。LRMSAPCIm/z178[M+H]+ 制备872-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈顺丁烯二酸盐
将2-羟基苯甲腈(9.5g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羟基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氢呋喃(225mL)中的冰冷却溶液。接着逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物用盐酸(二烷中4M，250mL)处理。将混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶，将有机层分离且用水(100mL)洗涤，且将合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，用固体碳酸钾碱化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释且用顺丁烯二酸(6.5g)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液处理并将混合物于室温下搅拌30分钟。接着将所得沉淀物过滤出，用乙酸乙酯洗涤并干燥以提供49％产率12g的乳膏固体状标题化合物。LRMS ESI m/z 189[M+H]+ 制备884-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈顺丁烯二酸盐
将4-羟基苯甲腈(9.5g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氢呋喃(225mL)中的冰冷却溶液。接着逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物用盐酸(二烷中4M，250mL)处理。将混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机层分离且用水(100mL)洗涤，并将合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，用固体碳酸钾碱化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶1至90∶10∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化。将适当洗脱份于减压下蒸发且将残余物用乙酸乙酯稀释并用顺丁烯二酸(5g)在乙酸乙酯(140mL)中的溶液处理。接着将所得沉淀物过滤出，用乙酸乙酯洗涤并干燥以提供65％产率9.87g的乳膏固体状标题化合物。LRMS ESI m/z 189[M+H]+ 制备89(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷
将偶氮二羧酸二乙酯(60.5mL，384mmol)添加至(S)-(-)-1-苄基-3-吡咯烷醇(56.72g，320mmol)、4-氟酚(39.45g，352mmol)和三苯基膦(100.7g，384mmol)在四氢呋喃(500mL)中的冰冷却混合物且将混合物搅拌18小时，同时使温度升至环境温度。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物溶解于戊烷∶二氯甲烷(90∶10)中。将所得沉淀物过滤出且将滤液于真空中浓缩。接着将残余物通过用二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析纯化。将适当洗脱份于减压下蒸发且将部分残余物(5g)溶解于甲醇(100mL)中。添加10％Pd/C(0.5g)和甲酸铵(5.8g，92mmol)且将混合物于室温下搅拌3小时。接着将混合物经Arbocel过滤且将滤液于真空中浓缩并通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10-3.29(m，3H)，3.36(m，1H)，5.01(m，1H)，6.96(m，2H)，7.08(m，2H). 制备90(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷盐酸盐
使用与制备84所述方法相同的方法自(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲氧基酚制备40％产率的淡粉红色固体状标题化合物。LCMSAPCI m/z 194[M+H]+ 制备91(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷盐酸盐
使用与制备84所述方法相同的方法自(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-氯酚制备54％产率的淡粉红色固体状标题化合物。LCMS APCIm/z 198[M+H]+ 制备92(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷盐酸盐
使用与制备84所述方法相同的方法自(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲酚制备40％产率的白色固体状标题化合物。LCMS APCI m/z178[M+H]+ 制备93(3S)-3-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰胺
使用与制备35所述方法相同的方法自(S)-3-羟基吡咯烷和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备99％产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91-2.22(m，2H)，3.69-3.81(m，4H)，3.88(s，3H)，4.40-4.52(m，1H)，6.78(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.00(m，1H)；LCMS m/z 254[M+H]+ 制备94至100 使用与制备35所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备83-89的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)。


NMR光谱于400MHz在CDCl3中运行 制备101(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰胺
使用与制备35所述方法相同的方法自制备90的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备90％产率的标题化合物。
LRMS APCI m/z 360[M+H]+ 制备102(3S)-3-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰亚氨酸甲酯
使用与制备3所述方法相同的方法自制备93的产物和对甲苯磺酸甲酯制备标题化合物。将粗化合物自乙醚/环己烷中再结晶以提供94％产率的固体状所要产物。1H NMR(400MHz，CD30D)δ1.91-2.20(m，2H)，2.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.63-3.75(m，3H)，3.83(s，3H)，4.40(m，1H)，6.77(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.68(m，1H)；LCMS m/z 268[M+H]+ 制备103至109 使用与制备3所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备94至100的产物和对甲苯磺酸甲酯。


NMR光谱于400MHz在CDCl3中运行 制备110(3S)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-醇
使用与制备4所述方法相同的方法自制备102的产物和乙酰肼制备标题化合物。将粗化合物用戊烷研磨以提供44％产率的所要产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.78-1.87(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.15(s，3H)，3.03(m，1H)，3.18-3.30(m，3H)，4.01(s，3H)，4.33(m，1H)，6.98(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.23(m，1H)；LCMS m/z 276[M+H]+ 制备1112-(苄氧基)-6-氟吡啶
将苄醇(1.88g，17.38mmol)添加至氢化钠(矿物油中60％分散液，458mg，19.11mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液且将混合物于50℃下加热45分钟。将反应混合物接着冷却至室温，逐滴添加2，6-二氟吡啶(2g，17.38mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌45分钟。接着将反应混合物用乙酸乙酯稀释，于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间分溶。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。接着将残余物于真空中自二氯甲烷中浓缩以提供98％产率3.48g的清澈油状标题化合物。
LRMS APCI m/z 204[M+H]+ 制备1124-{[6-(苄氧基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-boc-4-羟基哌啶(501mg，2.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液逐滴添加至氢化钠(矿物油中的60％分散液，65mg，2.74mmol)的悬浮液且将混合物于55℃下加热1小时。接着将反应混合物冷却至室温，逐滴添加制备111的产物(506mg，2.49mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌45分钟并于70℃下搅拌18小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分溶，将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供49％产率470mg的白色固体状标题化合物。LRMS APCI m/z 385[M+H]+ 制备1134-[(6-酮基-1，6-二氢吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用与制备17所述方法相同的方法自制备112的产物制备96％产率的标题化合物。
LRMS APCI m/z 295[M+H]+ 制备1144-[(1-甲基-6-酮基-1，6-二氢吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠(矿物油中60％分散液，27mg，1.12mmol)添加至制备113的产物(276mg，0.93mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌30分钟。接着添加对甲苯磺酸甲酯(192mg，1.03mmol)且将混合物于室温下搅拌18小时。另外添加对甲苯磺酸甲酯(87.3mg，0.47mmol)且将混合物于室温下搅拌72小时。将反应混合物于真空中浓缩且将残余物在乙酸乙酯(10mL)与水(5mL)之间分溶。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供59％产率170mg的标题化合物。LRMS APCI m/z 309[M+H]+ 制备1151-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
使用与制备50所述方法相同的方法自制备114的产物制备定量产量的固体状标题化合物。
LRMS APCI m/z 209[M+H]+ 制备116N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(1-甲基-6-酮基-1，6-二氢吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用与制备35所述方法相同的方法自制备115的产物和5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制备50％产率的标题化合物。
LRMS APCI m/z 375[M+H]+ 制备1171-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡咯烷-3-醇
使用与制备4所述方法相同的方法自制备102的产物和制备5的化合物制备标题化合物。将粗化合物用戊烷研磨以提供58％产率的所要产物。LCMS m/z 306[M+H]+ 制备1181-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁-3-醇
使用与制备82所述方法相同的方法自制备6的化合物制备68％产率的标题化合物。
LRMS ESI m/z 292[M+H]+ 实施例15-(3-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
将氢化钠(矿物油中60％分散液，12mg，0.3mmol)添加至4-氟酚(33mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌直至起泡停止。接着添加制备4的产物(50mg，0.15mmol)且将混合物于100℃下加热40小时。接着将冷却的反应混合物在水与二氯甲烷之间分溶且将有机层分离并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供41％产率21.8mg的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，3.91(m，2H)，3.99(s，3H)，4.12(m，2H)，4.84(m，1H)，6.63(m，2H)，6.91(m，3H)，7.50(dd，1H)，8.10(d，1H)；LRMS ESI m/z 356[M+H]+ 实施例2至31 使用与实施例1所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备4的产物(实施例2-14)或制备6的产物(15-31)和市售酚或如以下概述的文献中已知的化合物。

NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行；*实施例15除外(LCMS) 实施例34-羟基-3-甲基-苯甲腈可如J.Med.Chem.；1999，42，3572中所述制备 实施例313-甲氧基-2-甲基-酚可如J.Org.Chem.，1990，55(5)，1466-71中所述制备 实施例25A(结晶实施例25) 将实施例25的化合物溶解于热乙酸乙酯中并在平缓搅拌下冷却至室温。通过过滤分离结晶物质。
单晶X光衍射实验 于室温和环境相对湿度下使用Bruker SMART APEX单晶X光衍射仪和Mo Kα辐射通过单晶X光衍射来测定晶体结构。整合(SMART V5.622(对照)和SAINT v6.02(整合)软件，Bruker AXS Inc.，Madison，WI 1994)来自多个系列的曝露的强度，其中各曝露在ω中覆盖0.3°，曝露时间为30秒且总数据集大于球形。使用多次扫描方法(SADABS，用于缩放和校正区域侦测器数据的程序，G.M.Sheldrick，University ofGottingen，1997(基于R.H.Blessing，Acta Cryst.1995，A51，33-38的方法))校正吸收的数据。
晶体结构使用SHELXS-97(SHELXS-97，用于晶体结构解析的程序，G.M.Sheldrick，University of Gottingen，Germany，1997，97-2出版)以直接方法在空间群P1中成功地加以解析，且使用SHELXL-97(SHELXL-97，用于晶体结构改进的程序，G.M.Sheldrick，University of Gottingen，Germany，1997，97-2出版)以最小平方方法改进为5.16％(I＞3σ1)的最终改进的R系数。
粉末X光衍射 使用Bruker AXS D4粉末X光衍射仪(Cu Kα辐射)于室温下收集X光衍射资料，该X光衍射仪配备有自动样品更换器、θ-θ测角器、自动射束发散狭缝、二级单色器和闪烁计数器。将粉末安装于12mm直径硅晶圆样本固持器上。旋转样品，同时用铜Kα1X光(波长＝1.5406埃)照射，其中X光管于40kV/40mA下运作。用以连续模式运行的测角器进行分析，其设置为跨越2°至55°的2θ范围每0.02°步进5秒计数。实施例25A的PXRD图案展示下列特征性衍射峰值。
计算来自晶体结构的粉末X光衍射图案 使用Accelrys MS Modelling[3.0版]的″反射粉末衍射″模块自实施例25A的单晶结构计算2θ角、d-间距和相对强度(表I)。
相关模拟参数为 波长＝1.5406埃(Cu Kα) 偏振系数＝0.5 Pseudo-Voigt概况(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002) 计算的图案代表实施例25A的纯相的图案，因为其源自单晶结构。量测和计算的图案的比较显示于图I中且证实主体由单晶结构代表。峰值强度之间的微小差异可归因于量测的图案中的优选定向效应。
实施例321-[5-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
使用类似于实施例1的方法自制备7的产物和3-氟酚制备标题化合物。16小时后(对比实施例1中40小时)，tlc分析显示反应完成，提供38％产率的所要产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.67(m，1H)，3.92(m，2H)，4.00(s，3H)，4.12(m，2H)，4.85(m，1H)，6.38(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.66(m，1H)，6.91(d，1H)，7.18(m，1H)，7.49(dd，1H)，8.11(d，1H)；LRMS ESI m/z 384[M+H]+ 实施例333-{3-[3-(5-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶
将氢化钠(矿物油中60％分散液，22.4mg，0.56mmol)添加至5-氟酚(62.8mg，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌直至起泡停止。接着添加制备16的产物(100mg，0.28mmol)且将混合物于100℃下加热18小时。接着另外添加氢化钠(矿物油中60％分散液，11.2mg，0.28mmol)和5-氟酚(31.4mg，0.28mmol)并持续加热另外24小时。接着将冷却的反应混合物用水(20mL)和盐水(40mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。接着将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供27％产率30mg的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，3.92(m，2H)，3.98(s，3H)，4.14(m，1H)，4.19(m，1H)，4.90(m，1H)，6.40(m，1H)，6.44(d，1H)，6.70(m，2H)，7.20(m，1H)，7.41(d，1H)；LRMS ES I+m/z 369[M+H]+ 实施例343-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶
使用与实施例33所述方法相同的方法自制备16的产物和4-氟-3-甲酚制备34％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.24(s，3H)，3.91(m，1H)，3.96(m，1H)，3.99(s，3H)，4.04(m，1H)，4.14(m，1H)，4.85(m，1H)，6.32(m，1H)，6.75(m，2H)，6.84(m，1H)，7.39(d，1H)；LRMS ESI+m/z 383[M+H]+ 实施例355-{3-[3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
将制备12的产物(75mg，0.2mmol)、乙酰肼(44.4mg，0.6mmol)在乙醇(3mL)中的溶液经4分子筛于50℃下加热18小时。接着将反应混合物于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供26％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.65(s，3H)，2.21(s，3H)，3.82(d，2H)，4.04(s，3H)，4.18(d，2H)，6.40(m，2H)，6.66(t，1H)，6.92(d，1H)，7.19(m，1H)，7.59(m，1H)，8.16(d，1H)；LRMS ESI+m/z 369[M+H]+ 实施例365-[3-[3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
使用与实施例35所述方法相同的方法自制备12和5的产物制备27％产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，3H)，3.30(s，3H)，3.84(d，2H)，3.99(s，3H)，4.18(d，2H)，4.30(s，2H)，6.38(m，2H)，6.65 (t， 1H)，6.86(d，1H)，7.17(m，1H)，7.62(m，1H)，8.21(d，1H)；LRMS ESI+m/z 400[M+H]+ 实施例375-{3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
将制备21的产物(67.4mg，0.23mmol)和3，4-二氟酚(50.85mg，0.47mmol)添加至聚合物支撑的三苯基膦(403mg，0.61mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(107mg，0.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物且将混合物于室温下搅拌4小时。接着添加三氟乙酸(0.78mL)且将混合物另外搅拌1小时。将反应混合物用2M氢氧化钠溶液(5mL)碱化且将有机层分离并于真空中浓缩。通过使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC纯化以提供32％产率29.8mg的胶状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.69-1.80(m，2H)，1.89-1.95(m，2H)，2.31(s，3H)，3.02-3.12(m，2H)，3.31-3.40(m，2H)，4.01(s，3H)，4.30-4.80(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，6.64-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.56(dd，1H)，8.08(s，1H)；LRMS ESIm/z 402[M+H]+ 实施例38至53 使用与实施例37所述方法相同的方法自制备21的产物(实施例38-45)和制备42的产物(实施例39-53)和适当市售酚或如以下概述的文献中已知的酚制备下文所示通式的下列化合物。

NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行；*实施例42-45(HRMS)除外 实施例40使用偶氮二羧酸二异丙酯替代偶氮二羧酸二叔丁酯 实施例43通过使用用0.1％甲酸(含水)0.1％甲酸/乙腈(100∶0至2∶98)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC纯化粗产物 实施例443-羟基-4-甲基-苯甲腈可如WO 96/24609第20页中所述制备 实施例453-氟-2-甲基-酚可如EP 511036第32页中所述制备 实施例46-52通过使用用0.1％甲酸(含水)0.1％甲酸/乙腈(100∶0至2∶98)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC纯化粗化合物 实施例542-甲氧基-5-{3-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
将四氢呋喃(2mL)中的偶氮二羧酸二异丙酯(176μL，0.69mmol)添加至制备21的产物(200mg，0.69mmol)、2-甲氧基酚(86mg，0.69mmol)和聚合物支撑的三苯基膦(238mg，0.83mmol)在四氢呋喃(2mL)/二氯甲烷(0.6mL)中的冰冷却混合物且将混合物于室温下搅拌72小时。接着将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2M氢氧化钠溶液碱化并通过相分离管。将有机溶液于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脱的硅胶柱层析纯化。将适当洗脱于减压下蒸发并通过使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC将残余物进一步纯化。将适当洗脱份于减压下蒸发且将残余物用碳酸氢钠溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。接着将有机溶液经硫酸钠干燥并于真空中浓缩以生成油状物。研磨油状物以提供21％产率58mg的固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.79(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，2.25(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.82(s，3H)，4.00(s，3H)，4.29-4.35(m，1H)，6.82-6.96(m，5H)，7.55(dd，1H)，8.12(m，1H)；LRMS APCI m/z 396[M+H]+ 实施例553-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基吡啶
将叔丁醇钾(31mg，0.28mmol)添加至制备24的产物(90.1mg，0.25mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液且将反应于室温下搅拌30分钟。接着添加对甲苯磺酸甲酯(51.4mg，0.28mmol)且将混合物搅拌3小时。接着将反应混合物于真空中浓缩并再溶解于二氯甲烷中。将有机溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物再溶解于四氢呋喃(3mL)中并添加三氟乙酸(一滴)和乙酰肼(42mg，0.56mmol)且将混合物于回流下加热4小时。接着将反应混合物于真空中浓缩并再溶解于二氯甲烷中。将有机溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以提供油状物。将油状物通过用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供52％产率46.5mg的红色油状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.69-1.81(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.25(s，3H)，2.50(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，4.00(s，3H)，4.40(m，1H)，6.90(d，1H)，7.12(m，2H)，7.55(d，1H)，8.10(m，1H)，8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z 381[M+H]+ 实施例56至63 使用与实施例55所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物。将制备37、47和51的产物用乙酰肼处理以提供实施例56至58。同样地，将制备35、37、47、48和51的产物用2-甲氧基乙酰肼(制备5)处理以提供实施例59至63。




NMR光谱于400MHz下在CDCl3或DMS0-d6(实施例56和60)中运行 实施例5 8于回流下加热2小时后的其它三氟乙酸(很少几滴)和2.0eq乙酰肼。
实施例63于回流下加热2小时后的其它三氟乙酸(很少几滴)和2.0eq 2-甲氧基乙酰肼(制备5)。
实施例64至72 使用与实施例4所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物。将制备38、39、41、58和61的产物用乙酰肼处理以提供实施例64至68。同样地，将制备38、41、58和61的产物用2-甲氧基乙酰肼(制备5)处理以提供实施例69至72。




NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行 实施例73N-{1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}-N-甲基嘧啶-2-胺
将制备57的产物(101mg，0.33mmol)、2-氯嘧啶(46mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μL，0.5mmol)在二甲亚砜(2mL)中的混合物于100℃下加热2小时。添加另外的2-氯嘧啶(46mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μL，0.5mmol)并于100℃下持续加热4小时且在120℃下加热12小时。接着将反应混合物在二氯甲烷与水之间分溶且将有机层分离并用10％柠檬酸(2×5mL)洗涤。将含水溶液用碳酸氢钠溶液碱化且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供56％产率70mg的泡沫状标题化合物。
LRMS APCI 381[M+H]+ 实施例74至108 使用与实施例1所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备4的产物(实施例74-91)或制备6的产物(实施例92-108)和3至5当量市售酚或如下概述的文献中已知的化合物。






NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行 实施例843-甲氧基-2-甲基-酚可如J.Med.Chem.1990，33，614中所述制备 实施例95-98将粗化合物用乙醚研磨 实施例1061，5-二甲基-1H-吡唑-3-醇可如Tetrahedron，1998，54，9393中所述制备 实施例1094-({1-[4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-3-甲基苯甲腈
使用与实施例1所述方法相同的方法自制备16和70的产物制备51％产率的淡棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，3.88(s，1H)，3.95(s，4H)，4.06(s，4.15(s，1H)，4.93(s，1H)，6.41(d，1H)，6.69(d，1H)，7.37(d，1H)，7.40(m，2H) 实施例1102-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]吡啶
使用与制备4所述方法相同的方法自制备65的产物和乙酰肼制备89％产率的标题化合物。
LRMS ESI m/z 358[M+H]+ 实施例111[5-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇
将制备81的产物(300mg，0.8mmol)和制备80的产物(360mg，4mmol)在丁醇(5mL)中的混合物于回流下加热18小时。接着将反应混合物冷却至室温，于真空中浓缩并通过使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC将残余物纯化以提供6％产率的清澈油状标题化合物。
LRMS ESI m/z 406[M+H]+ 实施例1125-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
将叔丁醇钾(4g，35.42mmol)逐份添加至制备80的产物(10.86g，29.52mmol)在四氢呋喃(100mL)中的冰冷却溶液中且将反应于室温下搅拌20分钟。接着添加对甲苯磺酸甲酯(51.4mg，0.28mmol)且将混合物搅拌40分钟。接着将反应混合物于真空中浓缩并在乙酸乙酯(150mL)与水(50mL)之间分溶。将有机层分离且用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物再溶解于四氢呋喃(75mL)和三氟乙酸(1.2mL)中，添加2-甲氧基乙酰肼(制备5，6.15g，59.04mmol)且将混合物于回流下加热90分钟。接着将反应混合物于真空中浓缩并再溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩以生成油状物。接着将油状物用乙醚研磨以提供52％产率6.5g的固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.05(dd，2H)，4.18(m，2H)，4.31(s，2H)，4.92(m，1H)，6.50(m，1H)，6.85(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.22(d，1H)；LRMS APCIm/z 420/422[M+H]+ 实施例113至124
将适当酚(除非以下说明，否则为市售，(1eq))、碳酸铯(4eq)和制备4的产物(1eq)或制备6的产物(1eq)在乙腈(2mL)中的混合物于氮气氛下在回流下加热24小时。接着将粗混合物在二氯甲烷与水之间分溶并通过相分离管。将有机溶液于真空中浓缩并通过使用用水/0.1％甲酸乙腈/0.1％甲酸(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC将残余物纯化以提供标题化合物。


NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行 实施例1203，5-二氟-2-甲酚如制备68中所述制备 实施例1212-氯-3-羟基苯甲腈如制备72中所述制备 实施例1223-氯-4-羟基苯甲腈如制备71中所述制备 实施例1233-氟-2-(三氟甲基)酚如制备73中所述制备 实施例1251-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮杂环丁-3-醇
将制备82的产物(135mg，0.52mmol)和3，4，5-三氯吡啶(94mg，0.52mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物于室温下搅拌24小时。接着将反应混合物在二氯甲烷与水之间分溶且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供43％产率90mg的结晶固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)52.21(s，3H)，4.00(s，3H)，4.07(m，2H)，4.14(m，2H)，4.96(m，1H)，6.88(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.10(d，1H)；LRMS ES I m/z 409[M+H]+ 实施例126至128 使用与实施例125所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备82的产物和市售酚或如下概述的文献中已知的化合物。


实施例127将粗化合物用乙醚研磨两次 实施例129至138 使用与实施例37所述方法相同的方法自制备21的产物(实施例129-133)和制备42的产物(实施例134-138)和1至2当量的适当市售酚(或如下概述的文献中已知的酚)制备下文所示通式的下列化合物。




NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行 实施例1293-羟基-2-甲基苯甲腈如制备74中所述制备 实施例1313-羟基-2-甲基苯甲酰胺如制备75中所述制备 实施例132和1353-羟基-N，N，2-三甲基苯甲酰胺如制备76中所述制备 实施例1332-(甲氧基甲基)酚如制备77中所述制备 实施例1362-(二甲氨基)-4-甲基-5-嘧啶醇如EP 138464第22页中所述制备 实施例1395-{3-[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
将制备110的产物(200mg，0.73mmol)、2-氯酚(112mg，0.87mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(235mg，1.02mmol)和聚合物支撑的三苯基膦(610mg，1.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物过滤，于真空中浓缩且将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至92∶8)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供74％产率209mg的玻璃状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(m，5H)3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.80(m，1H)，6.80(m，3H)，7.15(m，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；LRMS APCIm/z 386[M+H]+ 实施例1402-甲氧基-5-{3-甲基-5-[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
使用与实施例139所述方法相同的方法自制备110的产物和2-甲酚制备标题化合物。通过使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脱的Phenomenex Luna C18系统的HPLC将粗化合物纯化以提供31％产率的所要产物。
LRMS APCI m/z 367[M+H]+ 实施例1413-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)苯二甲腈
将叔丁醇钾(42mg，0.57mmol)添加至制备21的产物(150mg，0.52mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌30分钟。添加3-氟苯二甲腈(76mg，0.52mmol)且将混合物于室温下搅拌18小时。接着将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分溶且将有机层分离，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供37％产率79mg的固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)2.10(m，2H)，2.25(s，3H)，3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，4.00(s，3H)，4.60(m，1H)，6.95(d，1H)，7.20(m，1H)，7.35(d，1H)，7.60(m，2H)，8.15(s，1H)；LRMS APCI m/z 416[M+H]+ 实施例1423-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)苯二甲腈
使用与实施例141所述方法相同的方法自制备42的产物和3-氟苯二甲腈制备31％产率的油状标题化合物。
LRMS APCI m/z 446[M+H]+ 实施例1436-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用与实施例55所述方法相同的方法通过用叔丁醇钾和乙酰肼连续处理制备116的产物来制备76％产率的固体状标题化合物。
LRMS APCI m/z 397[M+H]+ 实施例1446-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用与实施例55所述方法相同的方法通过用叔丁醇钾和2-甲氧基乙酰肼(制备5)连续处理制备116的产物来制备62％产率的固体状标题化合物。
LRMS APCI m/z 427[M+H]+ 实施例145至157 使用与制备4所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物。将制备103-109的产物用乙酰肼处理以提供实施例145至150和用2-甲氧基乙酰肼(制备5)处理以提供实施例151至157。




NMR光谱于400MHz下在CDCl3中运行 实施例158至159 使用与实施例55所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物。将制备101的产物用叔丁醇钾和乙酰肼连续处理以提供实施例158或用叔丁醇钾和2-甲氧基乙酰肼(制备5)连续处理以提供实施例159。将粗化合物用乙醚研磨以提供所要产物。



实施例1605-[3-[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶[(306mg，1.84mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制备91的产物(387mg，1.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液且将混合物于室温下搅拌1小时。接着将反应混合物用水(5mL)、饱和柠檬酸溶液(5mL)和盐水洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将叔丁醇钾(217mg，1.93mmol)添加至残余物在四氢呋喃(6mL)中的溶液且将反应于室温下搅拌15分钟。接着添加对甲苯磺酸甲酯(360mg，1.93mmol)且将混合物于室温下搅拌45分钟。将反应混合物于真空中浓缩并再溶解于二氯甲烷中。将有机溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物再溶解于四氢呋喃(10mL)中，添加三氟乙酸(67μL)和2-甲氧基乙酰肼(183mg，1.76mmol)且将混合物于回流下加热2小时。接着将反应混合物于真空中浓缩并在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机溶液分离，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并于真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化以提供25％产率191mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.10(m，2H)，3.20-3.60(m，7H)，3.98(s，3H)，4.25(s，2H)，4.8 5-4.90(m，1H)，6.78-6.90(m，3H)，7.10-7.18(m，1H)，7.30-7.35(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，8.20(s，1H)；APCI m/z 416[M+H]+ 实施例1612-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
使用与实施例160所述方法相同的方法自制备92的产物、5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)和2-甲氧基乙酰肼(制备5)制备52％产率的泡沫状标题化合物。
LRMS APCI m/z 396[M+H]+ 实施例1625-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶
使用与实施例37所述方法相同的方法自制备21的产物和4-甲基嘧啶-5-醇[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1989，25，530]制备41％产率的标题化合物。
LRMS APCI m/z 382[M+H]+ 实施例1635-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶
使用与实施例37所述方法相同的方法自制备42的产物和4-甲基嘧啶-5-醇[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1989，25，530]制备24％产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.45(s，3H)，3.12-3.25(m，2H)，3.32(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，4.50-4.62(m，1H)，6.88-6.92(d，1H)，7.70-7.76(d，1H)，8.18(s，1H)，8.25-8.30(s，1H)，8.70(s，1H)；LRMS APCI m/z 412[M+H]+ 实施例1645-{3-[4-(3，5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
使用与实施例37所述方法相同的方法自制备21和68的产物制备48％产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.00-3.08(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，4.00(s，3H)，4.35-4.40(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，6.88-6.92(d，1H)，7.50-7.55(d，1H)，8.12(s，1H)；LRMS APCI m/z 416[M+H]+ 实施例1655-[3-[4-(3，5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
使用与实施例37所述方法相同的方法自制备42和68的产物制备32％产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.30-3.40(m，5H)，4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，4.38-4.42(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，6.87(d，1H)，7.67(d，1H)，8.25(s，1H)；LRMS APCI m/z 446[M+H]+ 实施例166至171 使用与实施例139所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备117的产物和市售酚。



实施例1724-氯-6-{1-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶
使用与实施例5 5所述方法相同的方法自制备118的产物和4，6-二氯-5-甲基嘧啶制备100％产率的标题化合物。
LRMS APCI m/z 418[M+H]+ 实施例173至177 使用与实施例139所述方法相同的方法制备下文所示通式的下列化合物，其使用制备110的产物和市售酚。


实施例1785-{3-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑-4-基}-吡啶-2-醇
于室温下将三甲基碘代硅烷(86μL，0.29mmol)添加至实施例25的产物(100mg，0.24mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。接着将反应混合物于70℃下加热18小时接着冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释接着用2N(含水)HCl(10mL)和盐水洗涤。通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)接着用纯MeOH接着用二氯甲烷∶甲醇∶NH3(100∶10∶1)洗脱的硅胶柱层析将残余物纯化以提供15％产率15mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.95-5.00(m，1H)，6.50-6.60(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.65-7.80(m，1H)，8.10-8.15(s，1H)；APCI m/z 406[M+H]+ 图式简单说明


图1显示如本发明的实施例25A的化合物的经量测与经计算的粉末X光衍射图案的比较。
权利要求
1.式(I)化合物
其中
m系在1至4的范围内且n为1或2，其限制条件为m+n系在2至5的范围内；
X选自O、NH、N(C1-C6)烷基、NC(O)(C1-C6)烷基、N(SO2(C1-C6)烷基)、S和SO2；
R1选自
(i)苯基环或萘基环；
(ii)含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子的5至6员芳香杂环及其N-氧化物；
(iii)含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的9至10员双环芳香杂环及其N-氧化物；和
(iv)2-吡啶酮基；
其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2；
R2选自
(i)H和羟基；
(ii)(C1-C6)烷基，其任选被O(C1-C6)烷基或苯基取代；
(iii)O(C1-C6)烷基，其任选被O(C1-C6)烷基取代；
(iv)NH(C1-C6)烷基，该烷基任选被O(C1-C6)烷基取代；
(v)N((C1-C6)烷基)2，所述烷基中的一个或两个任选被O(C1-C6)烷基取代；
(vi)含有1至3个杂原子的5至8员以N连接的饱和或部分饱和杂环，这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N且该环可任选包括一或两个羰基；该环任选被一或多个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基团取代；
和
(vii)含有1至3个杂原子的5至7员以N连接的芳香杂环，这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N；该环任选被一或多个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基团取代；
R3选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；
R8选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C6)烷基、CH2N((C1-C6)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基和C(O)N((C1-C6)烷基)2；
其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
2.如权利要求1的化合物，其中m为1或2且n为1或2。
3.如权利要求2的化合物，其中m与n两者均为1，或m与n两者均为2，或m为1且n为2。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中X选自O、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)。
5.如权利要求4的化合物，其中X为O或NCH3。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1选自
(i)苯基环或萘基环；
(ii)含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子的5至6员芳香杂环及其N-氧化物；
(iii)含有1至4个氮原子的9至10员双环芳香杂环；和
(iv)2-吡啶酮基；
其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
7.如权利要求6的化合物，其中R1选自
(i)苯基环；
(ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和
(iii)2-吡啶酮基；
其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
8.如权利要求7的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
9.如权利要求8的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任选被一至三个取代基取代，这些取代基独立选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2选自
(i)H或羟基；
(ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代；
(iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代；
(iv)NH(C1-C3)烷基，该烷基任选被O(C1-C3)烷基取代；
(v)N((C1-C3)烷基)2，所述烷基中的一个或两个任选被O(C1-C3)烷基取代；
(vi)含有1至2个氮原子的5至6员以N连接的饱和杂环；
该环可任选包括一或两个羰基；该环任选被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和
(vii)含有1至3个杂原子的5至6员以N连接的芳香杂环，
这些杂原子各自独立选自N、O和S，其中至少一个杂原子为N。
11.如权利要求10的化合物，其中R2选自
(i)H或羟基；
(ii)(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代；和
(iii)O(C1-C3)烷基，其任选被O(C1-C3)烷基取代。
12.如权利要求11的化合物，其中R2选自H、羟基、甲基、甲氧基和乙氧基。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3为H或(C1-C3)烷基。
14.如权利要求13的化合物，其中R3为H或CH3。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立选自H、卤素、羟基、(C1-C3)烷基和O(C1-C3)烷基。
16.如权利要求15的化合物，其中R4为H或甲基；R5为羟基或甲氧基；且R6和R7两者均为H。
17.如权利要求1至16中任一项的化合物，其中R8选自H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2。
18.如权利要求17的化合物，其中R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基和CN。
19.如权利要求1的化合物，其选自
5-[3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；
5-[3-[4-(5-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
3-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶；
5-[3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-{3-甲基-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；
5-{3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(2-乙基-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；
5-{3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；
3-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基苯甲腈；
2-甲氧基-5-{3-[4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；和
5-[3-[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
其互变异构体；和
这些化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物。
20.式(I)化合物
其中
m为1或2且n为1或2；
X选自O和N(C1-C6)烷基；
R1选自
(i)苯基环；
(ii)含有1至3个氮原子的5至6员芳香杂环；和
(iii)2-吡啶酮基；
其各自任选被一或多个取代基取代，这些取代基独立选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2；
R2选自H、羟基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；
R8选自H和(C1-C6)烷基；
其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
21.下式的化合物
其互变异构体或该化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
22.药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物和药学上可接受的稀释剂或载体。
23.用作药物的如权利要求1至21中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
24.在哺乳动物中治疗其中已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的方法，其包含投与该哺乳动物治疗有效量的如权利要求1至20中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
25.在哺乳动物中治疗其中已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的方法，其包含投与该哺乳动物治疗有效量的如权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
26.如权利要求1至20中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制备用于治疗其中已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
27.如权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制备用于治疗其中已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
28.如权利要求24或25的方法或如权利要求26或27的用途，其中该疾病或病症选自性功能障碍、男性性功能障碍、女性性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产期前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病。
29.如权利要求28的方法或用途，其中该疾病或病症选自性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。
全文摘要
本发明涉及式(I)的取代三唑、其用途、其制备方法及含有这些化合物的组合物。这些抑制剂可以应用于包括性功能障碍的多个治疗领域中。
文档编号A61P15/00GK101107243SQ200680002861
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月11日 优先权日2005年1月20日
发明者A·D·布朗, A·A·卡拉布里斯, D·埃利斯 申请人:辉瑞有限公司