专利名称：反式-1-((1r,3s)-6-氯-s-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐的制作方法
反式-l-((lR,3S) -6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3， 3-二甲基哌。秦的酒石酸盐和苹果酸盐药物化合物的酒石酸盐和苹果酸盐本发明涉及反式-l-(6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪的酒石酸 盐和苹果酸盐，特别是用于医药用途的酒石酸盐和苹果酸盐，这些盐类的药物制剂，包括用于治疗精神分裂症或具有精神病症状的其他疾病的 药物制剂。发明背景作为本发明主题的化合物(化合物I,反式-l- ((1R,3S)-6-氯-3-笨基 茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪)具有通式(1)。(I)在PCT/DK04/000546 (WO05/016901)中描述了化合物I及其盐，包 括延胡索酸盐和马来酸盐。如PCT/DK04/000546中所述，发明人发现化合物I显示出对多巴胺 (DA)D1受体、DAD2受体及对a-l肾上腺素受体的高度亲和性。此外， 已发现化合物I为多巴胺Dl和D2受体以及五羟色胺5-HT2a受体的拮 抗剂。如PCT/DK04/000546中进一步描述的，化合物I为相对较弱的 CYP2D6抑制剂(即较低的药物与药物相互作用可能性)，并且在兔模型 中对QT间隔显示出相对较低的作用(即较低的在人体中引起药物诱导 的QT间隔延长及出现严重心律不齐、扭转型室性心动过速(TdP)的可 能性)。此外，化合物I的5-HT2拮抗活性暗示化合物I可能具有相对较 低的锥体束外副作用风险。以上指出的性质，例如结合分析(包括a-l、 DAD1或D2受体)、功 效分析(包括DA Dl或D2，或五羟色胺5-HT2A受体)、CYP2D6抑制和 QT-间隔可如PCT/DK04/000546中，特别是PCT/DK04/000546所提交的 申请文本19-24页中的"实施例"部分，所述进行测定。另外，在对氟哌啶醇敏感的猪中进行测试时，发明人发现化合物I 不会导致肌张力异常，表明化合物I在人体中不会产生EPS(锥体束外症 状)响应/易感性(liability)。PCT/DK04/000546描述了化合物I的以下医药用途中枢神经系统 的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(例如阳性、阴性和/或忧郁症 状)或其他涉及精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神 障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类 精神障碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性 精神障碍中的躁狂。同时还描述了化合物I治疗焦虑障碍、包括抑郁症 的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或可 卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。如PCT/DK04/000546中所示，在EP 638 073; B0ges0等在J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392和Klaus P. B0ges0在"Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998， ISBN 87-88085-10-41中描述了与化合物I结构相关 的一组化合物，即在哌漆环的2-位和/或3-位取代的3-芳基-l-(l-哌。秦基) 茚满的反式异构体。例如，在B0ges0等的J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392中公开了对应于式I但在哌。秦上具有N-曱基基团而非N-氩的 对映异构体纯化合物，参见表5化合物(-)-38。上述参考文献中除PCT/DK04/000546外没有任何文献公开了上述 特定的对映异构体形式(化合物I)或其医药用途。在B0ges0等的J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392中仅作为化合物38合成中的中间体间接 地公开了化合物I外消旋形式中的反式异构体，而未描述化合物I或其 对应消旋体的医药用途。在PCT/DK04/000545 (WO05/016900)中公开了 作为中间体的化合物i。
图1:显示了化合物I的结晶苹果酸氢盐的X-射线粉末衍射图(使用铜K^辐射0=1.5406 A)获得)图2:显示了化合物I的结晶酒石酸氢盐的X-射线粉末衍射图(使用 铜Kal辐射(bl.5406 A)获得)在以下实施例中揭示了这些附图的进一步细节。发明的详细^t明本发明涉及化合物I的苹果酸盐和酒石酸盐。发明人发现通常难以 获得适用于药物制剂的盐形式的固态化合物I,即难以找到并重复生产 化合物I的具有明确的涉及酸碱比例的化学计量比的盐，和/或不是晶体 中含有水或有机溶剂的溶剂化物形式的盐。本发明通过本文所述的苹果 酸盐和酒石酸盐克服了这些问题。此外，已发现在通过沉淀本发明的盐来制备化合物I的过程中可以 实现化合物I的有效纯化。在合成过程中，化合物I(即1-((13,33)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌。秦)的某些顺式非对映异构体可能形成为最 终产物中的杂质。发明人发现通过沉淀本文所述的化合物I的盐可以降 低顺式异构体的最终含量。此外，通过沉淀本发明的盐可以显著强化涉 及通过HPLC检测的其他杂质的纯化(见实施例10b和llb)。因此，本发明的一个方面涉及化合物I的苹果酸盐如L-苹果酸盐， 该盐具有明确的涉及酸碱比例的化学计量比，例如，其中化合物I与苹 果酸盐的比例为1:1，例如化合物I与L-苹果酸盐的1:1盐。本发明的另一实施方案涉及化合物I的结晶苹果酸盐，例如化合物I 的结晶L-苹果酸盐，例如化合物I的结晶1:1 L-苹果酸盐。本发明的一 个实施方案涉及化合物I与苹果酸(如L-苹果酸)的1:1盐，其为基本无水 且不含溶剂的晶体形式。本发明还涉及化合物I的结晶L-苹果酸氢盐(l:l盐)，其具有一种或 多种如下特征(i) 如图1中所示的X-射线粉末衍射图；(ii) 使用铜Koa辐射(1=1 .5406 A)获得的X-射线粉末衍射图，其在 以下表1所给的20-角显示出主峰；(iii) 具有DSC(差示扫描量热法)曲线，其显示在132-135。C开始吸
热；(IV)基本无水和/或不含溶剂。本发明还涉及化合物I的酒石酸盐如L-酒石酸盐，该盐具有明确的 涉及酸碱比例的化学计量比，例如，其中化合物I与酒石酸盐的比例为 1:1，例如化合物I与L-酒石酸盐的1:1盐。本发明的一个实施方案涉及化合物I的结晶酒石酸盐，例如化合物I 的结晶L-酒石酸盐，例如化合物I的结晶1:1 L-酒石酸盐。本发明还涉 及化合物I与酒石酸(如L-酒石酸)的1:1盐，其为基本无水且不含溶剂的 晶体形式。本发明再一实施方案还涉及化合物I的结晶L-酒石酸氢盐(l:l盐)， 其具有一种或多种如下特征(i) 如图2中所示的X-射线粉末衍射图；(ii) 使用铜Kai辐射(AM .5406 A)获得的X-射线粉末衍射图，其在 以下表1所给的20-角显示出主峰；(iii) 具有DSC(差示扫描量热法)曲线，其显示在195-199°C开始吸热；(iv) 基本无水和/或不含溶剂。表l.使用铜Ka!辐射(X=l .5406 A)获得的X-射线粉末衍射图中的特征 反射(。2e) _盐特征反射-主峰(表示为衍射角29的度数)苹果酸氬盐8.7,9,9, 11.7, 13.1, 13.7, 15.1, 16.7， 18.9,20.0酒石酸氢盐8.2， 10.0, 10.6， 11.5, 12.2, 12,7, 15.0, 18.5， 19.1本发明还涉及通过HPLC (面积)检测具有至少90%纯度，至少95% 纯度或至少98%纯度的本发明的盐。如本文所述，类似"化合物I的特定盐的晶体形式由图(l)所示的X-射线粉末衍射图表征"的表述意思是所关注的化合物I盐的晶体形式具 有基本类似图(l)的X-射线粉末衍射图，即显示出基本如该图中示例性射线粉末衍射图。可通过例如TGA分析(例如如本文实施例所述)来判断本发明的结晶
盐基本无水且不含溶剂。总的说来，本文的所有数据应理解为近似值且具有正常的检测误 差，其依赖于例如所用的设备及其它影响峰位置和峰强度的参数。如上所述，本发明还涉及非溶剂化物形式的本发明的结晶盐，即本 发明的结晶盐不含晶体结合的溶剂分子。特别地，本发明涉及化合物I与苹果酸(如L-苹果酸)的1:1结晶盐，该结晶盐不是溶剂化物。本发明 的又 一 实施方案涉及化合物I与酒石酸(如L-酒石酸)的1:1结晶盐，该结 晶盐不是溶剂化物。在更广的方面，本发明涉及化合物I的结晶盐，该盐为化学计量比 确定的盐，例如，其中化合物I与各成盐物质(即酸)的比例为1:1。在一 实施方案中，该结晶盐基本不含溶剂，例如该结晶为基本无水和不含溶 剂的。在一实施方案中，该结晶盐不是化合物I的延胡索酸盐或马来酸 盐。在进一步的实施方案中，该化合物I的盐不是选自化合物I的盐酸 盐、延胡索酸盐和马来酸盐。本发明的其它实施例涉及如本文对化合物I所述的、至少80%结晶 或至少90%结晶或至少95%结晶的本发明的盐，及其用途和制剂。外消旋形式的通式(I)化合物可例如通过类似EP 638 073和B0ges0 等的J. Med. Chem., 1995， 38, 4380- 4392页中所述的方法进行制备， 随后通过非对映异构体盐的结晶对外消旋化合物进行光学拆分，从而获 得式(I)的对映异构体，即化合物I。可选择地，可通过如国际专利申请 PCT/DK04/000546中所述的方法获得化合物I,即由对映异构体纯的V (即如下化合物Va, ((1S,:3S)-6-氯-^苯基茚满-l-醇)获得。化合物V具有 顺式构型的如下结构式(V):QH(V)化合物Va具有如下结构式(Va),即也具有顺式构型:
PH(Va)如上所示，在所述合成过程中，某些化合物I的顺式非对映异构体(即1- ((1S,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪)形成为最终产物中的 杂质。该化合物I的顺式形式可选择性地或额外地通过例如沉淀通式化 合物I的适合的盐来去除，所述盐例如为通式(I)化合物的盐酸盐或有机 酸盐，例如有机二酸盐如L-(+)-苹果酸盐、L-(+)-酒石酸盐、延胡索酸盐 或马来酸盐，任选地随后再进行一次重结晶。也可通过沉淀本发明的苹 果酸盐或酒石酸盐来去除化合物I的顺式形式。一般说来，可通过将各反应物在溶剂(即适合的单一溶剂或适合的溶 剂混合物)中的溶液混合，优选在室温或在高温下混合，或者通过将任意 反应物的溶液加入固体形式的其它反应物中，随后对结晶的化合物I盐 进行沉淀来制备本发明的结晶盐。本文所用的术语"溶剂"包括单一的 溶剂或不同溶剂的混合物。应当理解，所述溶剂可包含水，视情况而定 可以是例如约0-20%的水。可通过本领域7>知的方法来制备化合物I, 例如本文所述的那些方法。所述溶剂优选为有机溶剂，如选自酮或醇的 溶剂，如丙酮、2-丙醇或乙醇。本发明还提供制备化合物I的方法，该方法包括制备并优选地分离 本发明的盐(即特别是本文所述的苹果酸盐或酒石酸盐)的步骤本发明的再一方面涉及制备化合物I的方法，其特征在于使化合物I 的碱游离并沉淀，以得到结晶形式的化合物I的游离碱，任选地重结晶 一次或多次，并随后转移入本发明的苹果酸盐或酒石酸盐中。在一实施 方案中，从化合物I的粗盐或粗混合物中使化合物I的碱游离。本文中 的术语粗混合物指包含一种或多种欲去除的杂质(例如如上所述的化合 物I的顺式非对映异构体)的混合物。所述粗混合物可直接从反应混合物 中分离，或者该粗反应混合物可经过某些初始纯化。因此，本发明还涉 及例如可通过包含如下步骤的方法获得的化合物I的苹果酸盐或酒石酸 盐(i)使化合物I的碱结晶，及(ii)随后形成本发明的苹果酸盐或酒石酸
盐。化合物I的结晶碱可通过使化合物I的碱从溶剂(例如溶剂，如乙酸 乙酯或庚烷或其混合物)中结晶，任选重结晶一次或多次来制备，例如如 本文实施例中所述。本发明还涉及制备如下式II化合物[反式-4-((1 R,3S)-6-氯-3-苯基茚 满-l-基)-l,2,2-三甲基艰溱；化合物II]或其盐的方法，(")包括在化合物I的仲胺位置进行曱基化的步骤，以得到化合物II的 游离碱，并可选择地将所述化合物沉淀为盐，其中根据如本文所述的本 发明方法制备化合物I,即特别包括将化合物I沉淀为本发明的盐的步 骤。在WO05/016900中描述了从化合物I合成化合物II。化合物II的盐 可为例如琥珀酸盐或丙二酸盐，例如如WO05/016900中所述的琥珀酸 氬盐或丙二酸氬盐。在其它实施方案中，可随后将化合物II或其盐配制 入药物组合物中。化合物I的性质表明其特别适用于作为药物。因此，本发明还涉及 本发明盐的药物组合物。本发明还涉及这类盐和组合物的医药用途，例 如用于治疗中枢神经系统疾病，包括精神病，特别是精神分裂症或者其 它具有精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障 碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性精神障 碍中的躁狂。本发明还涉及本发明的盐用于治疗选自如下的疾病的用途焦虑障 碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕 金森氏症、可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。 本发明还涉及治疗精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、 妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍或双相性精神障碍中 的躁狂的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明的另 一 实施方案涉及治疗精神分裂症的阳性症状的方法，包 括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明的又一 实施方案涉及治疗精神 分裂症的阴性症状的方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明 的再一实施方案涉及治疗精神分裂症的抑郁症状的方法，包括给药治疗 有效量的本发明的盐。本发明的又一方面涉及治疗双相性精神障碍的躁狂和/或持续的方 法，包括给药治疗有效量的本发明的盐。本发明还涉及治疗物质滥用(例如尼古丁、酒精或可卡因滥用)的 方法，包括给药治疗有效量的本发明的盐在本文中，特别对于药物用途，应当理解当特别指明化合物I式(I) 的对映异构体形式时，则该化合物为相对立体化学纯的，优选对映异构体过量为至少70%，更优选为至少80% (80%对映异构体过量指在所关 注的混合物中，I对其对映异构体的比例为90:10)，至少90%，至少96% 或优选至少98%。在一个优选的实施方案中，化合物I的非对映异构体 过量为至少90% (90%非对映异构体过量指化合物I对顺式-l-((lS,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪的比例为95:5),至少95%，至少 97%,或至少98%。本发明的再一方面涉及本文所述的治疗方法，其中用本发明盐治疗 的患者还使用至少 一 种其它药物进行治疗。这方面 一 个特别相关的实施 方案是用通过CYP2D6代谢的其它药物治疗。在一个适合的实施方案 中，所述其它药物为抗精神病药。因此， 一实施方案涉及本发明的盐用 于治疗患有精神分裂症或其它精神性疾病并同时用其它药物(如抗精神 病药)治疗的患者的用途。在另一实施方案中，本发明涉及本发明的盐用 于治疗患有精神分裂症或其它精神性疾病并同时是物质滥用者(如酒精 或镇静药)的患者的用途。本发明的化合物、盐或组合物可以任何适当的方式给药，例如口 服、含服、舌下或肠胃外给药，且所述化合物或盐可以是任何适于这类 给药的形式，例如为片剂、胶嚢、粉剂、糖浆或用于注射的溶液或悬浮 液的形式。在一实施方案中，本发明的化合物或盐以固体药物实体(特
别是片剂或胶嚢)的形式给药。制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。因此，片剂可以通过将 活性成分与常规辅剂、填充剂和稀释剂混合，并随后在常规压片机中对 混合物进行压制得到。辅剂、填充剂和稀释剂的例子包括玉米淀粉、乳 糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等等。任何其它辅剂或添加剂， 如着色剂、芳香剂、防腐剂等等也可使用，条件是其须与活性物质相容。可通过将本发明的盐和可能的添加剂溶于一部分注射用溶剂(优选 无菌水)中，调节溶液至所需体积，对溶液消毒并将其装入适合的安瓿 或小瓶中来制备注射用溶液。任何本领域常规使用的适合添加剂均可加 入，如张度剂、防腐剂、抗氧剂、增溶剂等等。以游离碱计算，上述式(I)化合物的日剂量适合介于1.0-160mg/天， 更适合介于l-100mg,例如优选介于2-55mg。 如上所述，本发明特别涉及 -本发明的盐，- 包含本发明盐的如本文所述的药物组合物；-如本文对化合物I所述的本发明盐的医药用途； 其中化合物I具有至少60%的对映异构体过量(60%对映异构体过量指 在所关注的混合物中，化合物I对其对映异构体的比例为80:20),至少 70%，至少80%,至少85%,至少90%,至少96%,优选至少98%。一实施方案涉及本发明的盐或本发明的药物组合物，及本文所述的 用途，其中化合物I的非对映异构体过量为至少10%(10%非对映异构体 过量指在所关注的混合物中，化合物I对顺式-l-(lS,3S)非对映异构体的 比例为55:45),至少25%,至少50%，至少70%,至少80%，至少90%， 至少95%,至少97%,优选至少98%。视具体情况，本文所述的与疾病相关的术语"治疗"也包括预防。 视具体情况，本文所用的术语"疾病"也包括机能紊乱(disorder)。以下非限制性的实施例将进一步说明本发明。实施例 分析方法实施例1中化合物(Va〗的对映异构体过量通过手性HPLC用 CHIRALCEL OD柱，0.46cm ID X 25cm L, 40。C时10pm来测定。95:5
(vol/vol)的正己烷/乙醇用作移动相，流量为l.Oml/min,使用UV检测器 在220nm进行;险测。化合物I的对映异构体过量通过在以下条件下进行熔融二氧化硅毛 细管电泳(CE)来测定毛细管50pm ID X 48.5 cm L,运行緩冲液(run buffer): 1.25mM卩环糊精在25mM石岸酸二氬钠中，pH 1.5,电压16kV， 温度22。C，注射4秒40mbar,检测柱二极管阵列检测195nm,样 品浓度500|ig/ml 。在该系统中，化合物I具有约1 Omin的保留时间， 而其它对映异构体具有约llmin的保留时间。!H丽R光谱在Bmker Avance DRX500设备上在500.13 MHz记 录，或在Bruker AC 250设备上在250.13 MHz记录。使用氯仿(99.8。/oD) 或二甲基亚砜(99.8。/。D)作为溶剂，并使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参 照标准。化合物I的纯度通过HPLC (例如还包括顺/反比例)用Luna C18(2) 150*4.6 mm (3jLim)柱在40°C测定。移动相为磷酸盐緩冲液pH7.4/乙腈 40/60，运行时间60min,且32min后使用90/10梯度的乙腈/水。使用 UV检测器在220nm进行检测。化合物I及关键中间体的顺/反比例使用NMR测定，例如如 B0ges0等在J. Med. Chem. 1995, 38， 4380-4392 (页4388右栏)中所述。 通常，通过NMR可检测约1%含量的非所需异构体。熔点使用差示扫描量热法(DSC)测量。设备为校准在57min的TA-InstrumentsDSC-Q1000,以得到熔点的起始值。约2mg的样品在松散封 闭的盘中在氮气流下以5。/min加热。热重分析(TGA)用来估算干燥物质的溶剂/水含量,使用TA-instruments TGA-Q500来进行。l-10mg样品在开放的盘中在氮气流下以 10。/min加热。X-射线粉末衍射图在PANalytical X'Pert PRO X-射线衍射计上用 CuKa,辐射来检测。样品使用X，celerator检测器在反射模式在5-40°的2e-角检测。旋光度在旋光计Perkin Elmer 241型上检测。 合成实施例1使用手性色谱合成(lS,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-醇(Va)
通过制备性色i普，使用CHIRALP AK AD柱，10cm ID X 50cm L, 40°C时lO^im对消旋的顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(V)(如 PCT/DK04/000546中所述制备，即采用B0ges0等J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392中所述的方法，用乙醇作为溶剂，并在约0。C进行反应) (492克)进行拆分。使用曱醇作为移动相，流量190ml/min，使用UV检 测器在287nm进行检测。以50,000 ppm的甲醇溶液形式注入消旋醇 (V);以28min的间隔注入90ml。将含有对映异构体过量超过98%的标 题化合物的所有级分(fraction)合并，并使用旋转蒸发器蒸干，随后在 40。C真空干燥。产生220克固体。元素分析和NMR确认了结构，根据 手性HPLC对映异构体过量超过98。/。， [a]D2Q+44.5°(c=1.0，曱醇)。实施例2 (lS,3S)-3,5-二氯-l-苯基茚满的合成将根据实施例1中所述得到的顺式-(lS,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-醇(Va) (204克)溶解在THF (1S00ml)中，并冷却至-S。C。在1小时内，以THF 溶液(500ml)的形式滴加亚硫酰氯(119克)。将混合物在室温搅拌过夜。 向反应混合物中加入水(100g)。当水溶解后，将水相(A)与有机相(B)分 离，并用石友酸氢钠饱和水溶液(200ml)洗涤有才几相B两次。将碳酸氢钠水 溶液相与水相A合并，用氢氧化钠(28。/。)调节至pH9，并用于再次洗涤 有机相B。将所得水相(C)与有机相B分离，并用乙酸乙酯对水相C进 行萃取。将乙酸乙酯相与有机相B合并，由硫酸镁干燥，并用旋转蒸发 器蒸干，得到油状的标题化合物。收率240克，其直接用于实施例5a。 根据NMR顺/反比例为77:23。实施例3 3,3-二甲基哌嗪-2-酮的合成将碳酸钾(390克)和乙二胺(IOOI克)在曱苯(1.50L)中搅拌。加入2-溴异丁酸乙酯(500克)的曱苯(750mL)溶液。将悬浮液加热回流过夜，并 过滤。滤饼用曱苯(500mL)洗涤。将合并的滤液(体积4.0L)用水浴加热， 并在0.3 atm下用Claisen设备蒸发；在35°C收集第一个1200mL的馏 出物(混合物中的温度为75°C)。再加入甲苯(600mL),并在76°C收集另 一 1200mL馏出物(混合物中的温度为80。C)。再次加入曱苯("OmL),并 在66。C收集1100mL馏出物(混合物中的温度为71。C)。将混合物在水浴 中搅拌并接种(inoculate),从而使产物沉淀。通过过滤分离产物，用曱
苯洗涤，并在50°C的真空干燥箱中干燥过夜。产生171g (52%)的3,3-二甲基哌。秦-2-酮。NMR与结构相符。实施例4 2,2-二甲基哌。秦的合成将3,3-二曱基哌溱-2-酮(8.28kg, 64.6mol,类似实施例3中所述的制 备方法大规模制备)与四氢呋喃(THF) (60kg)的混合物加热至50-60。C, 得到轻微混浊的溶液。在氮气氛下搅拌THF(50kg),加入UAlHU(250g, 在可溶的塑料袋中)，其緩慢释放出气体。气体释放终止后，加入更多的 LiAlH4(总共使用3.0kg， 79.1mol)，由于放热(exoterm)温度从22。C升高 至50。C。在41-59。C以2小时緩慢加入3,3-二甲基哌。秦-2-酮的溶液。在 59°C (夹套温度60。C )再搅拌悬浮液1小时。将混合物冷却，两小时内 加入水(3L),使温度保持低于25。C(必要时用0。C的夹套进行冷却)。在 23。C下，20分钟内加入氢氧化钠水溶液(15%, 3.50 kg)，必要时冷却。 在半小时内加入更多的水(9L)(必要时冷却)，将混合物在氮气下搅拌过 夜。加入过滤剂Celite(4kg)，并过滤混合物。由THF ( 40kg)洗涤滤饼。 将合并后的滤液在反应器中于800mbar下浓缩，直至反应器中的温度达 到70。C(蒸馏温度66。C)。将残余物(12.8kg)在旋转蒸发器上进一步浓缩 至约IOL。最后，将混合物在常压下分馏，在163-4°C收集产物，得到 5.3kg(72%)。 NMR与结构相符。实施例5a 反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪(化合物I)马来酸氢盐的合成将顺式(lS,3S)-3,5-二氯-l-苯基茚满(240 g)溶解在2-丁酮(1800mL) 中。加入碳酸钾(272g)和2,2-二曱基哌嗪(如实施例4所述制备)(113g), 将混合物在回流温度下加热40h。向反应混合物中加入乙醚(2L)和盐酸 (1M6L)。将各相分离，用浓盐酸使水相的pH值由8降至1。用水相再 次洗涤有机相，以确保所有的产物均在水相中。向水相中加入氢氧化钠 (28。/。)直至pH为10，用乙醚(2L)对水相萃取两次。将乙醚萃取物合并， 用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸干。得到251克油状的化合物I的游 离碱。根据NMR，顺/反比例为18:82。在硅胶上进行快速色谱对粗油(约 20克)进行进一步纯化(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90:5:5),随后在 旋转蒸发器上蒸干。得到12克油状的化合物I的游离碱(根据NMR,顺/反比例为10:90)。
将所述油溶解在乙醇(100mL)中，并向该溶液中加入马来酸的乙醇 溶液，直至pH3。将所得混合物在室温搅拌16小时，通过过滤收集形 成的沉淀。减少乙醇的体积，收集另一批沉淀。得到3.5克的标题化合 物固体，即化合物I的马来酸氢盐(根据NMR未检测到顺式异构体)。才艮据CE，对映异构体过量>99%。熔点175-178°C。 MNR与结构相欣付。
实施例5b反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌。秦徵(化 合物I)氯化氩盐(hydrogen chloride salt)的合成将顺式-(lS,3S)-3,5-二氯-l-苯基茚满(类似实施例2中所述的制备方 法大规模制备)(^0"kg)溶解在MIBK (MSkg)中。加入碳酸钾(^.Skg)和 2,2-二曱基哌嗪(29.6kg),并将混合物加热至100。C保持8小时。将反应 混合物冷却至室温，随后通过过滤除去不溶的无机材料。随后用水(520L) 洗涤滤液，分离各相，通过緩慢加入盐酸(15.4kg37。/。水溶液)将有机相 的pH值调节至3-6，在添加过程中产物析出。在nutsche上过滤产物， 用MIBK(100kg)和环己烷(80kg)洗涤滤饼。将产物在50。C和0.05bar干 燥12小时。
产量40kg化合物I (根据NMR分析未检测到顺式异构体)。根据 CE对映异构体过量〉99。/。。 NMR光谱与结构相符。实施例6a 由马来酸氬盐合成化合物I的游离碱将反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪锡马来酸 氢盐(9.9克)、浓氨水(100mL)、盐水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)的混合 物在室温下搅拌30min。将各相分离，用乙酸乙酯对水相再萃取一次。 将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸干。得到 7.5克油状的化合物I，其静置后可能固化。NMR与结构相符。
实施例6b 由氯化氢盐合成化合物I的游离石咸
通过使用反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪锡氯 化氢盐替代反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪镎马 来酸氢盐，根据实施例6a中所述制备化合物I的游离碱。
从10.2克反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌溱镜盐酸盐得到9.0克化合物I 。实施例7a 从6a制备化合物I的结晶碱将化合物I (9.0克，根据实施例6a中所述得到)溶解在乙酸乙酯 (30mL)中，随后向溶液中加入庚烷(75mL)。将溶液搅拌下放置4-16小 时。在某些情况下，观察到结晶，通过过滤收集结晶材料。在其它情况 下，未观察到结晶，通过蒸发除去部分溶剂。当蒸馏温度从乙酸乙酯的 沸点转变为庚烷的沸点时，停止蒸馏。在环境温度下和过滤前，使残余 溶液在水/水浴中冷却至室温。可通过用玻璃刮刀刮擦或通过播撒晶种 (seedmg)引发结晶。通过过滤分离结晶的化合物I。产量6.8克(74%)。 NMR与结构相符。熔点92.4。C(DSC发生的温度)，根据CE对映异构 体过量为〉99%。实施例7b 从6b制备化合物I的结晶碱根据实施例7a所述，由9.0克粗碱制备。产量6.8克。熔点92.3。C (DSC发生的温度)，根据CE测定对映异构体过量为>99%。实施例8 化合物I结晶碱的表征通过如实施例7a和7b中所述的方法得到的化合物I的结晶碱具有 图1所示的X-射线粉末衍射图(XRPD)，并通过使用CuK^辐射检测的 X-射线粉末衍射图中在以下29角的反射(峰)来表征6.1、 11.1、 12.1、 16.2、 16.8、 18.3、 18.6、 20.0。结晶碱还具有对应于图2的DSC差示热 分析图，且DSC曲线显示在约91-93。C发生吸热。根据TGA分析，所 得的结晶碱是无水的并不含溶剂。实施例9 反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-三甲基哌。秦镎(化合 物I)延胡索酸盐的合成将反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪(根据实施 例6a中所述得到)(1 g)溶解在丙酮(100mL)中。向该溶液中加入延胡索 酸的乙醇溶液，直至所得溶液的pH值为4。将所得混合物在水浴中冷 却1.5小时，从而形成沉淀。通过过滤收集固体化合物。真空下干燥化合物，得到白色固体化合物(1.0g)。对映异构体过量>99%。熔点193-196°C。 NMR与结构相符。实施例10a 反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌。秦镜(化 合物I) L-酒石酸盐的合成将反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌。秦(根据实施 例6b中所述得到)(2克)溶解在乙醇(20 ml)中。在60°C加入L-酒石酸 (0.88克)。当片全测到沉淀时，将反应混合物冷却至4氐于室温，并在该温 度下保持1小时。过滤出反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲 基哌。秦锱L-酒石酸盐的沉淀，并用乙醇(5mL)洗涤滤饼。从滤饼中吸除 大部分的溶剂，并将产物在50。C下"真空"干燥过夜。由于TGA分析 仅显示了至多0.5%的重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或 水。产量2.50克(87%)。对映异构体过量>99%。实施例10b 反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌。泰徵(化 合物I) L-酒石酸盐的合成将化合物I (2.4克根据实施例5a所述获得的粗油，通过HPLC测定 纯度73%面积,顺/反比例为17/73)溶解在乙醇(20mL)中。在60°C加 入L-酒石酸(1.06克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温， 并在该温度下保持1小时。过滤出反式-1-((111,33)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌口秦锒L-酒石酸盐的沉淀，并用乙醇(10mL)洗涤滤饼。从 滤饼中吸除大部分的溶剂，并将产物在50°C下"真空"干燥过夜。产 量2.01克。通过在乙醇中重结晶进一步纯化。产量1.1克。NMR与结构相符。由于TGA分析显示在发生分解前 无重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶剂或水。HPLC纯度(面 积％): 96%,顺式-异构体的含量4%。根据CE对映异构体过量〉99%。实施例11 a 反式-l-((lR,3 S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3,3-二曱基哌溱櫞(化 合物I) L-苹果酸盐的合成将反式-l-((lR，3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二曱基哌嗪(根据实施 例6b中所述获得)(2克)溶解在2-丙醇(20 mL)中。在60°C加入L-苹果
酸(0.79克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室温，并在该 温度下保持1小时。过滤出反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二 甲基哌。秦镥L-苹果酸盐的沉淀，并用2-丙醇(5mL)洗涤滤饼。从滤饼中 吸除大部分的溶剂，然后将产物在50。C下"真空"干燥过夜。由于TGA 分析仅显示了至多0.5%的重量损失，所述产物被认为基本不含残余的溶 剂或水。产量2.38克(85%)。对映异构体过量>99%。实施例lib 反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪镜(化 合物I)L-苹果酸盐的合成将化合物I (2.25克根据实施例5a所述获得的粗油，通过HPLC测 定纯度73%面积，顺/反比例为17/73)溶解在2-丙醇(22.5 mL)中。在60。C 加入L-苹果酸(0.89克)。当检测到沉淀时，将反应混合物冷却至低于室 温，并在该温度下保持l小时。过滤出反式-1-((111,33)-6-氯-3-苯基茚满-l-基)-3,3-二甲基哌嗪镜L-苹果酸盐的沉淀，并用2-丙醇(10mL)洗涤滤 饼。从滤饼中吸除大部分的溶剂，然后将产物在50。C下"真空"干燥 过夜。由于TGA分析显示在发生分解前无重量损失，所述产物;波认为 基本不含残余的溶剂或水。产量1.55克。NMR与结构相符。HPLC纯度(面积。/。) 96%，顺式-异构体的含量2%。根据CE对映异构体过量〉99。/c)。实施例12 L-苹果酸盐和L-酒石酸盐的表征通过以上实施例IO和11中所述方法获得的L-苹果酸盐和L-酒石酸 盐为结晶的，并且是化学计量确定为1:1的盐，这表示其分别是L-苹果 酸氢盐和L-酒石酸氢盐。图1显示了化合物I的结晶L-苹果酸氢盐的X-射线粉末衍射图。图 2显示了化合物I的结晶L-酒石酸氢盐的X-射线粉末衍射图。所述盐为结晶固体。苹果酸盐的溶解度为0.8mg/ml,而酒石酸盐的 溶解度为0.5mg/ml。
权利要求
1.化合物I的苹果酸盐，其中化合物I(反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有以下结构式(I)
2. 如权利要求l所述的盐，其为化合物I的L-苹果酸盐。
3. 如权利要求1或2所述的盐，其为1:1盐。
4. 如权利要求1-3中任一权利要求所述的盐，该盐为结晶的。
5. 如权利要求l所述的盐，该盐为化合物I的结晶的1:1 L-苹果酸盐。
6. 如权利要求5所述的盐，该盐由对应于图1的X-射线粉末衍射图表征。
7. 如权利要求5或6所述的盐，该盐由通过使用CuKal辐射 (X=1.5406 A)得到的在以下20角显示峰的X-射线粉末衍射图来表征 8.7、 9.9、 11.7、 13.1、 13.7、 15.1、 16.7、 18.9、 20.0。
8. 如权利要求1-7中任一权利要求所述的盐，该盐的特征在于具有 显示出在约132-135°C开始吸热的DSC曲线。
9. 化合物I的酒石酸盐，其中化合物I (反式-l-((lR,3S)-6-氯-3-苯基 茚满小基)_3,3-二曱基哌嗪)具有以下结构式(I) (I)
10. 如权利要求9所述的盐，其为化合物I的L-酒石酸盐。
11. 如权利要求9或IO所述的盐，其为1:1盐。
12. 如权利要求9-11中任一权利要求所述的盐，该盐为结晶的。
13. 如权利要求9所述的盐，该盐为化合物I的结晶的l:lL-酒石酸盐。
14. 如权利要求13所述的盐，该盐由对应于图2的X-射线粉末衍射图表征。
15. 如权利要求13或14所述的盐，该盐由通过使用CuKal辐射 (X=1.5406 A)得到的在以下29角显示峰的X-射线粉末衍射图来表征 8.2、 10.0、 10.6、 11.5、 12.2、 12.7、 15.0、 18.5、 19.1。
16. 如权利要求9-15中任一权利要求所述的盐，该盐的特征在于为 具有显示出在约195-199。C开始吸热的DSC曲线。
17. 如权利要求1-16中任一权利要求所述的盐，特征在于其为至少 80%结晶的。
18. 如权利要求1-17中任一权利要求所述的盐，其为化合物I的基 本无水的结晶盐。
19. 如权利要求18所述的盐，其不含溶剂。
20. 如权利要求1-19中任一权利要求所述的盐，其中通过HPLC检 测(面积)，化合物I具有至少95%或至少98%的纯度。
21. 包含权利要求1-20中任一权利要求所述的盐的药物组合物。
22. 如权利要求21所述的药物组合物，其中化合物I的对映异构体 过量为至少70%,至少80%,至少90%，至少96%,或至少98%。
23. 如权利要求21所述的药物组合物，其中化合物I的非对映异构 体过量为至少80%,至少卯°/。，至少96%,或至少98%。
24. 根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐，其用于药物中。
25. 根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用 途，其中所述药物用于治疗选自如下的疾病具有精神病症状的疾病、 焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱 导的帕金森氏症、或诸如可卡因滥用、尼古丁滥用或酒精滥用的滥用病 症。
26. 根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用 途，其中所述药物用于治疗精神分裂症或其它精神障碍。
27. 根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用 途，其中所述药物用于治疗选自如下的疾病精神分裂症、精神分裂症 样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、 分担类精神障碍和双相性精神障碍中的躁狂。
28. 根据权利要求1-20中任一权利要求所述的盐在药物制备中的用 途，其中所述药物用于治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状及抑郁症 状中的一种或多种。
29. 治疗选自如下的疾病的方法具有精神病症状的疾病、精神分 裂症、焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇 静药诱导的帕金森氏症、或诸如可卡因滥用、尼古丁滥用或酒精滥用的 滥用病症，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-20所述的盐。
30. 如权利要求29所述的方法，用于治疗精神分裂症或其它精神障碍。
31. 如权利要求30所述的方法，用于治疗精神分裂症的阳性症状、 阴性症状及抑郁症状中的 一种或多种。
32. 治疗选自如下的疾病的方法精神分裂症、精神分裂症样精神 障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类 精神障碍和双相性精神障碍中的躁狂，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1-20所述的盐。
33. 如权利要求25-28中任一权利要求所述的用途或如权利要求 29-32中任一权利要求所述的方法，其中患者还用至少一种不同于化合 物I的药物进行治疗。
34. 制备化合物I或其盐的方法，所述方法包含制备和分离权利要 求1-20中任一权利要求所述的盐的步骤。
35. 制备化合物I的方法，其中化合物I的碱被释放成为游离的并以 结晶形式沉淀，任选地重结晶一次或多次，并随后转化为权利要求1-20 中任一权利要求所述的化合物I的盐。
36. 如权利要求35所述的方法，其中所述化合物I的碱从化合物I 的粗盐或粗混合物中释放。
37. 如权利要求34-36中任一权利要求所述的方法，还包括制备包 含所述化合物I的药物组合物。
38. 如权利要求34-37中任一权利要求所述的方法，其中所述化合 物I的结晶盐通过如下方法得到使化合物I的碱从溶剂例如庚烷中沉 淀形成结晶，并从所得的化合物I的结晶碱中分离溶剂。
39. 如权利要求34-38中任一权利要求所述的方法，包括对化合物I 的仲胺进行曱基化以得到式II化合物的游离碱的步骤，(") '
40. 如权利要求39所述的方法，其中式II化合物以盐的形式沉淀。
41. 如权利要求40所述的方法，其中所形成的盐是化合物II的琥珀 酸盐或丙二酸盐。
42. 如权利要求39-41中任一权利要求所述的方法，还包括制备包 含化合物II或其盐的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及反式-1-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的酒石酸盐和苹果酸盐，特别是用于医药用途的酒石酸盐和苹果酸盐，这些盐类的药物制剂，包括用于治疗精神分裂症或具有精神病症状的其他疾病。
文档编号A61K31/495GK101119982SQ200680004964
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月14日 优先权日2005年2月16日
发明者B·班-安德森, H·洛帕茨德迪戈, O·尼尔森 申请人:H.隆德贝克有限公司