专利名称：：用于眼部给药的微植入物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有活性成分例如药物或其他治疗剂的^物。更具体而言，本发明涉及可^ii^至眼内而治疗眼部疾病或病症的4t^物。
背景技术：
：治疗眼部疾病或病症的一个主要困难是如何将活性成分例如药物或其他治疗剂引入眼内并使这些活性成分在眼内维持有效的治疗浓度达到必要的一段时间。全身性给药并不是一个理想的解决方案，因为想在眼内获得有效的浓度通常需要很高的全身性剂量，这就会增加活性成分的不能耐受的副作用的发生率。简单的眼内滴注或涂敷在很多情况下也难以应用，因为活性成分可能会很快地被流泪作用沖出，或者从眼内i^全身循环。也有人实行了脉络膜上注射，但是药物可被利用的时间还是很短。如果不重复给药，还是很难维持药物的治疗水平达到足够的时间。为解决这一问题，开发出了可被植入至眼内的植入物，这样就可以在几天、几周或几个月的时间内稳定释放受控量的所需活性成分。前人才艮道了很多这样的装置。可参见例如，美国专利No.4，853，224公开了一种用于被引入眼前段或眼后段以治疗眼病症的生物相容性植入物。美国专利No.5,164，188公开了一种通过将含有目的药物的可生物降解植入物引入眼脉络膜上隙或睫状体扁平部(parsplana)而治疗眼病症的方法。还可参见美国专利No.5，824，072、5,476,511、4,997,652、4,959,217、4，668，506和4，144,317。其他方法包括将含有药物的栓或钉固定于眼的巩膜内(参见例如美国专利No.5，466，233)。眼中存在很多可以用于植入物的植入的位点，例如眼玻璃体，眼前房，眼后房，或者眼部的其他区域，包括视网膜内隙、视网膜下隙、脉络膜内隙、脉络膜上隙、巩膜内隙、巩膜上隙、结膜下隙、角膜内隙或角膜上隙。无论需要植入至什么位置，通常的植入方法都需要侵入性较大的外科手术过程，这增加了眼部过度创伤的风险，而且还需要对^物进行过多的处理。例如，在一种置入玻璃体的常用方法中，需要切开巩膜，4吏用镊子或其他手工抓紧装置将植入物植入玻璃体。在;SLA后再取出镊子(或其他抓紧装置)并缝合切口。或者，在切开巩膜后将套针伸入切口中，通过套针送递植入物。可以使用类似的方法将植入物送递至其他部位，例如，通过在角膜上切口而植入至眼前房。这类技术的缺陷很多。在上述技术中必须对植入物进行较多的处理，这产生了植入物在该过程中被损坏的风险。许多这类植入物都是以聚合物为基础的并Jbf目对私晚。如果tiUV物的一部分被损坏或破碎，那么在植入后送递的有效治疗剂量就会显著地改变。此外，上述方法的固有缺陷是4艮难在患者之间可重复地植入。还有一个事实也很重要，就是上述技术都需要在眼部切口或穿孔，这种切口或穿孔都比较大从而必须进行缝合。因此这类技术通常在外科环境中实行。因此，需要一种能够最小化甚至消除对外科手术的依赖的将^物引入眼内的微创方法，所述方法包括引入很小的^UV物方法，从而使得眼部在^后可以自愈合而不需缝合。这类微创植入方法的一个重要特征是使用尽可能小的植入物，这样就可以使眼部在植入时产生较少的创伤。然而这样小的;ttA物很难制造，具体而言，由于这种小植入物必须具有均匀的组成，并且必须具有一致的形状、大小和形态，以便在一段所需时间内达到所需的剂量水平。在这些小^v物的组成的均匀程度上或者在形状、大小或形态的一致性上，即使轻微的变化也可能导致在活性成分的送递量上与期望值有明显的不同，从而影响对眼疾病或眼病症的治疗。因此，如何制备具有均一的组成、形状、大小和形态的小^物，特别是在产业,上制备它们，引起了极大的关注。
发明内容本发明不但满足了上述需要还提供了其他的优势。在本发明的某一方面，提供了一种微M物，所述微#^物含有活性成分和可生物蚀解的一种或多种聚合物的均匀混合物，所述活性成分例如一种或多种治疗剂，所述孩i^物的直径为0.020英寸或更小、优选地0.019英寸或更小，最优选地O.018英寸或更小。优选地，它们的直径在例如上文定义的平均直径的±0.0003英寸的范围内。在本发明的另一方面，可以批量制造满足上述严格规范的微植入物和较大的植入物，所述严皿范包括具体可接受的质量应在所需目标质量的±10%以内(按重量计)。类似地，可以批量制it^量标准差在约5%或更少的这类^物或微^物。在本发明的一方面，提供的微植入物含有例如地塞米松的抗炎药剂，而且所使用的可生物蚀解的聚合物基于聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。这类微植入物的长度约为7毫米或更小，直径可为0.019英寸或更小。在一个变化方案中，这类微植入物还可包括带有游离酸末端基团的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。本发明还提供这类微植入物的批量或群体，所述微植入物的质量在所需目标质量的指定重量百分比范围内，和/或具有指定的质量标准差。在本发明的另一方面，还提供了制造组成和/或尺寸在很窄的可接受的变化范围内的^v物和微^物的方法。所述方法包括如下步骤获得一种或多种活性成分、聚合物和/或其他任选的赋形剂(例如释放调节剂，緩冲剂等等)的颗粒或粉末；将这些颗粒混合在一起；将上述混合物挤压成细丝；使用双螺杆挤压机将细丝制粒并挤压，以达到高度均匀；以及将细丝精细地切成所需的植入物。可以使用单挤压方法和双挤压方法。在本发明的另一方面，提供了接受或拒绝各批次微植入物的方法和标准，所述方法和标准是基于光学、质量、尺寸或其他量度而确定的。本文所述的所有特征的个体和整体，以及两个或两个以上这些特征的组合的个体和整体，只要这类组合中包括的特征不彼此冲突，就均包含于本发明的范围之内。此外，任何特征或特征的组合也可能被从本发明的任意实施方案中被具体地排除。本发明的其他方面和优势将在下面的具体实施方式和权利要求书中阐明，特别是还可以结合附图一起考虑。具体实施例方式为了使本发明能被更透彻地理解，下面的具体实施方式说明了很多具体细节，例如具体的结构、参数等等。然而应当认识到，这些具体描述并不意在对本发明的范围加以限制，而是意在对示例性实施方案提供更好的描述。病症。这类#^物或微植入物通常包括一种或多种活性成分和一种或多种可生物蚀解聚合物的组合物，任选M包括其他的赋形剂。本文所使用的术语"4iuv物"意在包括可被^眼内^r位置、并且可在一^a持续的时间(包括几天、几周甚至几个月)内释放受控量的活性成分的任何目w^物或药物送递装置。这类植入物为生物相容性的，在很多情况下(不是所有情况下)是由可生物蚀解物质例如可生物蚀解聚合物形成。"孩吏^X物"指的是具有足够小的截面面积的^v物，这样它们可使用自愈合方法被送递，所述自愈合方法可使得送递后在眼部留下的创口自行愈合。具体而言，这类^物的直径使得它们可穿过20号、21号或22号或更小的插管而被送递。可制造的21号薄壁型针头的内径最大为0.028英寸，那么可通itit种插管送递的圆柱状;^t7v物的外径应小于0.028英寸。^物也可以具有非圆形的截面，以用于通过具有相应非圆形截面的插管送递。对于具有非圆形截面的#^物而言，截面面积可最大为0.00025平方英寸或更大，这取决于具体的截面形状。应当理解，^物(包括^i^物)可包括相对较小的一种或多种活性成分的单位。例如，^物可包括一群活性成分的颗粒。在本文中，颗粒可为任何形状，并且在尺寸上小于被给予患者以治疗眼病症的^物。与液体眼用组合物不同，本发明的l物在给予需要目沐治疗的患者之前基本上是固体，至少起初为固体。本文所使用的"活性成分，，意为任^T有药物学活性的药物，药物可以单独使用或组^vf吏用，可能需要或使用该药物的持续释放或受控释放，所述药物包^^但不限于本文所列的药物。术语"可生物蚀解聚合物"指在体内可以降解的一种或多种聚合物，其中聚合物的随时间的蚀解是为获得所需的药物释放动力学所需的。根据本发明制备的微^ix物可以足够小或为微型化的，它们的大小或形状应可使它们在被^LA眼内时不必傳4t^v较大的^物那样产生必须经缝合或其他外科手段修复的切口或穿孔伤口。使用本发明的微^物和下文将要描述的^技术，眼部可在^iU^物的ax后"自逾:合"，这样就不需要缝合或外科手术，避免了由缝合或外#术引起的痛苦和创伤，还减少了在外科环境中进行上述过程的费用、时间和其他不便。本文所使用的用于将微^物送递至眼内的"自愈合"方法指的是通过插管将一个或多个^Ui^物引入患者眼部的所需位置，并JL^插管的穿孑L位置不需要进行缝合或类似封闭手段的方法。这种"自愈合"方法并不一定要穿孑L位点在拔出插管后立即完全愈合，但A^初的渗漏会很少并JLiSJl消散，这样根据外科医生或其他本领域技术人员的临床判断，应不必要对穿孑L位置进行缝合或其他类似的封闭手段。根据本发明制备的较大的植入物和较小的微植入物均具有高度均一的特性，从而具有送递精准的活性成分剂量的能力，由此可提供在一段特定时间内活性成分的释ifct率高度可控的眼内释放。v^^发明的^UV物释放的活性成分可以选择性地耙向眼的某一区域。例如，对于被置于患者眼后段的植入物而言，^物释放的活性成分可对所植入的眼的视网膜或视网膜的一部分4I:供治疗效果。可以通过将一种或多种活性成分的颗粒与一种或多种可生物蚀解聚:合物的颗丰^目结合而生产本发明的^物。根据具体的过程，可通过包括下述步骤的制造方法生产孩^i^物才艮据大小分选由一种或多种活性成分组成的颗粒和由一种或多种可生物蚀解聚合物组成的颗粒；将这些颗粒混合为活性成分和可生物蚀解聚合物的均匀混合物；H吏用单^F压方法或双^^压方法)将上述混合物挤压为细丝；将上述细丝精确地切割为#^物；以及测试这些微^物的所需特性。这种制造方法可用于生产一批或一群具有所需均一特性的微^v物，所述特性例如重量、尺寸(例如长度、直径、面积、体积)、活性成分的区域分布、释放动力学等。例如，可对这些批次进行特定标准的筛选，所述特定标准例如特定的质量标准，例如在单个1^物所需目标重量的某一重量百分比范围以内，或者所述特定标准例如每一批次之间可接受的质量标准差。还可获得具体的药物/聚合物比例，以使得一批或一群^物中的每一个^iX物都含有相同量的活性成分。这样，一皿入物，例如一个包装中的一^bti^物，可具体标明该批次植入物的^—个^t^物含有的活性成分的浓度或剂量。1.^物和樣i^^物的组成通常，根据根据本发明生产的^物和孩m^物可被配制为一种或多种活性成分和一种或多种可生物蚀解聚合物的混合物，所述多种聚合物可以一起控制活性成分在眼中的释放动力学。M的配方可以根据例如优选的药物释放曲线、所使用的一种或多种具体活性成分、^tX位点、待治疗的病症和患者的医药史而变化。可将活性成分颗粒包裹在可生物蚀解聚合物基质内来制成本发明的^X物。通过聚合物的蚀解而偵jf、来,皮包裹在或^^聚合物中的活性成分颗粒暴露在眼内，药物随^^解和釋，放，由此实现一种或多种活性成分的释放。决定释》文动力学的^:包括但不限于药物颗粒的大小、药物的水溶性、药物与聚合物的比例、具体的制造方法、tt^物的形状、暴露的表面积和聚合物的蚀解速率。活性成分用本发明的^物可提供各种有药物学活性的药剂、治疗剂和目的药物。有药物学活性的药剂的非限制性实例包括抗青光眼药物，例如P-阻断剂马来酸瘗吗洛尔(timololmaleate)、倍他洛尔(betaxolol)和美替洛尔(metipranolol);有丝分裂药物(mitotics):毛果芸香碱(pilocarpine)、氯乙酰^S^(acetylcholinechloride)、异氟磷(isoflurophate)、溴化德美卡灵(demacariumbromide)、碟化二乙氧膦酰硫胆械(echothiophateiodide)、碟化磷酰硫胆碱(phospholineiodide)、卡巴胆碱(carbachol)和依色林(physostigimine);肾上腺素及其盐，例如地匹福林盐酸盐(dipivefrinhydrochloride);以及二氯^^^胺(dichlorphenamide)、乙酰哇胺(acetazolamide)和醋曱>^(methazolamide);抗白内障药物和^lt尿病性视网膜病变药物，例如醛糖还原酶抑制药托瑞司他(tolrestat)、赖诺普利(lisinopril)、^Jp普利(enalapril)和statil;以前未考虑过的巯基交联药物；抗癌药物，例如视黄酸(retinoicacid)、氨甲蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、曲安西龙(triamcinolone)、丝裂霉素(mitomycin)、顺賴(cis-platinum)、"^#新碱(vincristine)、^#^(vinblastine)、放线菌素-D(actinomycin-D)、阿糖胞苷(ara-c)、比生群(bisantrene)、CCNU、活化环磷酰胺(activatedCytoxan)、DTIC、匪、美法仑(melphalan)、光神霉素(mithramycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、VM26、VP16和他莫昔芬(tamoxifen);以前未指明的免疫调节剂；抗凝集药物，例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶和链激酶；抗组织损伤药剂例如超氧化物岐化酶；蛋白质和核酸，例如单克隆抗体和多克隆抗体、酶、蛋白质激素和基因、基因片段和质粒；甾类化合物，特别是甾类抗炎药剂或抗纤维药物，例如可的松(cortisone)、氢化可的柏^(hydrocortisone)、iJL^^龙(prednisolone)、^C^^(prednisone)、地塞;M^(dexamethasone)、黄体酮类化合物(progesterone-likecompounds)、曱羟;^(medrysone)(服S)和氟米龙(fluorometholone);非甾类抗炎药物，例如酮咯酸氨基丁三醇盐(ketrolactromethamine)、双氯芬酸钠(diclofenacsodium)和舒洛芬(suprofen);抗生素，例如头孢噢咬(loridine)、先锋霉素n(cephaloridine)、氯霉素(chloramphenicol)、氯林肯霉素(clindamycin)、阿米卡星(amikacin)、妥布拉霉素(tobramycin),曱氧西林(methicillin)、林可霉素(lincomycin)、阿摩西林(oxycillin)、青霉素(penicillin)、两性霉素(amphotericinB)、多粘菌素(polymyxinB)、头孢菌素(cephalosporin)家族、氨千西林(ampicillin)、杆菌肽(bacitracin)、叛节西林(carbenicillin)、cepholothin、粘菌素(colistin)、红霉素(erythromycin)、链霉素(str印tomycin)、新霉素(neomycin)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、万古霉素(vancomycin)、硝酸银、磺胺异噁哇二乙醇胺(sulfisoxazolediolamine)和四环素(tetracycline);其他抗病原体药，包括抗病毒药剂，例如5-橫脱氧尿苷(idoxuridine)、三氟尿苦(trifluorouridine)、阿糖腺苦(vidarabine)(腺噤呤阿糖苷)、阿昔洛韦(acyclovir)(无环鸟苷)、更昔洛韦(gancyclovir)、乙胺嗜吱(pyrimethamine)、三磺嘧咬-2(trisulfapyrimidine-2)、氯林肯霉素(clindamycin)、制霉菌素(nystatin),氟胞嘧咬(flucytosine)、那他霉素(natamycin)、咪康峻(miconazole)和腺^f生物，例如乙胺嚷(diethylcarbamazine);睫状肌麻痹剂(cycloplegic)和散瞳药剂，例如阿托品(atropine)、cyclogel、东莨菪碱(scopolamine)、后马托品(homatropine)和托p比卡胺(mydriacyl)。其他药剂包括抗胆喊能药剂、抗g剂、抗纤溶药物、抗组胺药物、抗疟药、抗毒素、螯合剂、激素、免疫抑制剂、#溶解剂、维生素类、盐类、脱敏药剂、前列腺素类、M酸类、代谢物和抗变应性药物。本发明的#^物中某些活性成分可与释放调节剂一起提供。某些可借助释放调节剂增强药效的有治疗活性的疏水药剂包括环孢菌素(cyclosporines)，例如环孢菌素A、环孢菌素G等；"^花生物碱，例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine);氨曱蝶呤(methotrexate);视黄酸(retinoicacid);某些抗生素，例如安莎霉素类(ansamycins)例如利福平(rifampin);^^'基吹喃类(nitrofurans)例如>^'吹齐特(nifuroxazide);非甾类抗炎药物，例如双氯芬酸(diclofenac)、酮咯酸(keterolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)、舒洛芬(suprofen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)等。可用的甾类包括前人述及的药物及其他药物，例如雌激素类(estrogens)、孕酮(progesterones)类等等。本发明的^物还可包括两种或多种活性药剂的治疗性组合,以提供药剂的持续释放。所述组合可包括作为疏水药剂的上述甾类和作为亲水部分的水溶性抗生素，所述水溶性抗生素例如氨基糖戒类例如艮他霉素(gentamycin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)和万古霉素(vancomycin);酰胺醇类(amphenicols)例如氯霉素(chloramphenicol);头孢菌素类(c印halosporins)例如头孢哇啉盐酸盐(cefazolinHC1);青霉素类(penicillins)例如氨节西林(ampici11in)、青霉素(penicillin)、羧千西林(carbenicillin)、阿摩西林(oxycillin)、甲氧西林(methicillin);林可ib^类(lincosamides)例如林可霉素(lincomycin);多肽抗生素例如多粘菌素(polymixin)和杆菌肽(bacitracin);四环素类(tetracyclines)例如四环素(tetracycline);>#^酮类(quinolones)例如环丙沙星(ciproflaxin)等等；磺胺类药物(sulfonamides)例如氯胺-T(chloramineT);以及砜例如对M笨璜酸(sulfanilicacid)。还关注了如上所述的非甾类抗炎药剂和7jc溶性抗生素的组合。还关注了如上所述的甾类或非甾类抗炎药剂与抗病毒药物的组合，所述抗病毒药物例如阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(gancyclovir)、阿糖腺苦(vidarabine)、齐多夫定(azidothymidine)、双脱^J/L苷(dideoxyinosine)、双脱^J!&苦(dideoxycytosine)。组合的抗炎药剂和抗生素或抗病毒药剂还可再组合其他的治疗剂。所述的其他的治疗剂(它们也可独立应用或在其他组合中应用)可为止痛剂，例如可待因(codeine)、吗啡(morphine)、酮咯酸(keterolac)、萘普生(naproxen)等；麻醉剂，例如利多卡因(lidocaine);p-肾上腺素能阻断剂或P-肾上腺素能激动剂，例如麻黄碱(印hidrine)、肾上腺素(印in印hrine)等；醛糖还原酶抑制剂，例如依帕司他(印alrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)、托瑞司他(tolrestat);抗变应性药，例如色甘酸钠(cromolyn)、倍氯iM^(beclomethasone)、地塞米木〉和氟尼缩木Xflunisolide);矛大水仙素(colchicine)。驱蠕虫药剂(Anihelminthicagents),例如双氩除虫菌素(ivermectin)和舒拉明钠(suraminsodium);抗阿米巴药(antiamebicagents),例如氯会(chloroquine)和氯四环素(chlortetracycline);以;S^抗真菌药剂(antifungalagents)，例如两性霉素(amphotericin)等；它们都可独立应用或与抗生素和/或抗炎药剂配制在一起。对于眼内应用，还关注了抗青光眼药剂的单独应用或其与抗炎药剂和抗微生物药剂的组合应用，所述抗青光眼药剂例如乙酰醋氨(acetozolamide),苯吹洛尔(befunolol)等等。对于对瘤形成的治疗而言，可使用抗肿瘤药物或抗肿瘤药物的组合，所述抗肺瘤药物特别是长春碱(vinblastine),^:^新械(vincristine)，干扰素(interferons)oc、p和Y，抗代谢物(antimetabolites)，例如叶酸类似物(folicacidanalogs)、噪呤类似物(purineanalogs)、嘧咬类似物(pyrimidineanalogs)。还关注了免疫抑制剂的单独应用与组合，所述免疫抑制剂例如硫唑噤呤(azathiprine)、环孢霉素(cyclosporine)和咪哇立宾(mizoribine)。其他可独立应用或组^^应用的药物包括缩瞳剂例如卡巴胆減(carbachol);扩瞳剂例如阿托品(atropine)等；蛋白酶抑制剂例如抑肽酶(aprotinin)、卡莫司他(camostat)、加贝酯(gabexate);血管扩张剂例如緩激肽(bradykinin)等；以J^各种生长因子，例如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和神经生长因子等等。其他的治疗剂例如抗代谢物和/或抗生素也可单独使用或组M用。抗代谢物包括但不限于叶酸类似物，例如二曱叶酸(denopterin)、依达曲沙(edatrexate)、氨甲蝶呤(methotrexate)、p比曲克辛(piritrexim)、蝶罗呤(pteropterin)，雷替曲塞(Tomudex)(三曱曲沙(trimetrexate));噤呤类似物，例如克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基噤呤(6-mercaptopurine)、硫峻噤呤胺(thiamiprine)、硫代鸟噤呤(thiaguanine);以及嘧咬类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿^L胞香(azacitidine)、6-氮尿香(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、去氧IL^苷(doxifluridine)、乙嘧替氟(emitefur)、依诺他滨(enocitabine)、IL^香(floxuridine)、^^嘧咬(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)。关于甾类抗炎药剂，优选的药剂选自21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯^M^(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍^^(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐峻(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟iM^(desoximetasone)、地塞米松(Dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟;^L^酉旨(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟二氯松(flucloronide)、二氟美松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁酉旨(fluocortinbutyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、醋酸甲氟龙(fluperoloneacetate)、醋酸氟^i定(fluprednideneacetate)、氟i5L^i龙(fluprednisolone)、氟幾可舒松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)、卣米爭》(halometasone)、醋酸卣泼尼松(halopredoneacetate)、氢可他酉旨(hydrocortamate)、氩>(匕可的爭>(hydrocortisone)、氯替泼i若碳酸乙酯(loteprednoletabonate)、马i^L^酮(mazipredone)、曱羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酉旨(prednicarbate)、i^M^龙(prednisolone)、i^M^龙25—二乙胺乙酸酯(prednisolone25-diethylamino-acetate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodiumphosphate)、isL^Kprednisone)、强的松龙戊酸酉旨(prednival)、i^L立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)和己曲安奈德(triamcinolonehexacetonide)。在一个优选的实施方案中，甾类抗炎药剂选自可的松(cortisone)，地塞米松(dexamethasone)、氬化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、^U5i松(prednisone)和曲安西龙(triamcinolone)。在一个更优选的实施方案中，甾类抗炎药剂为地塞iM^。在另一个实施方案中，可生物蚀解^物包括不止一种甾类抗炎药剂。可使用的具体抗生素包括但不限于抗细菌抗生素例如氨基糖戒类(aminoglycosides),例如阿米卡星(amikacin),阿泊拉霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、班贝霉素(bambermycins)、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、双氬链霉素(dihydrostr印tomycin)、健霉素(fortimicin)、艮他霉素(gentamicin)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、小诺米星(micronomicin)、新霉素(neomycin)、十一烯酸新霉素(neomycinundecylenate)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、紫苏霉素(sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布拉霉素(tobramycin)和丙大观霉素(trospectomycin);Syfe醇，例如叠氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)、曱砜霉素(thiamphenicol);安莎霉素类，例如利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霍素钩(rifamycinsv)、利福喷汁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin);(j-内S^类(b-lactams)例如碳头孢烯类(carbac印hems)(例如氯碳头孢(loracarbef))，碳青霉烯类(carbapenems)(例如比阿培南(biapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem))，头孢菌素类(cephalosporins)(例如头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢曲秦(cefatrizine)、头孢西酮(cefazedone)、头孢哇林(cefazolin)、头孢卡品(cefcapenepivoxil)、头孢立定(cefclidin)、头"&^尼(cefdinir)、头"&^6仑(cefditoren)、头孢p比肝(cef印ime)、头孢他美(cefetamet)、头孢克肝(cefixime)、头孢曱將(cefmenoxime)、头孢地秦(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢旅酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢蓉坊(cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢咪哇(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢泊肝(cefpodoximeproxetil)、头孢丙蜂(cefprozil)、头孢沙定(cefroxadine)、头^&^咬(cefsulodin)、头孢他咬(ceftazidime)、头孢特仑(cefteram)、头孢替峻(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢峻坊(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吹辛(cefuroxime)、头孢哇南(cefuzonam)、头孢赛曲钠(cephacetrilesodium)、头孢氨千(cephalexin)、头^l&^来星(c印haloglycin)、头孢蓉咬(cephaloridine)、头孢菌素(cephalosporin)、头孢瘗吟(cephalothin)、头孢匹林(cephapirinsodium)、头孢雷定(cephradine)、pivcefalexin)，头霉素类(cephamycins)(例如头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢美峻(cefmetazole)、头孢米诺(cefminox)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)),单环p-内SW类(monobactams)(例如氨曲南(aztreonam)、卡,莫南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam))，氧头孢烯类(oxacephems)(例如氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(moxalactam))，青霉素类(penicillins)(例如氮卓西林(amdinocillin)、氮卓脒青霉素匹酯(amdinocillinpivoxil)、阿莫西林(amoxicillin)、氨千西林(ampicillin)、阿帕西林(apalcillin)、阿朴西林(aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、阿洛西林(azlocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、千青霉素酸(benzylpenicillinicacid)、千青霉素钠(benzylpenicillinsodium)、羧节西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、氯曱西林(clometocillin)、氯峻西林(cloxacillin)、氨环已青霉素(cyclacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、依匹西林(epicillin)、芬贝西林(fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、海他西林(hetacillin)、仑氨西林(lenampicillin)、美坦西林(meta迈picillin)、甲氧苯青霉素钠(methicillinsodium)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林钠(nafcillinsodium)、苯峻西林(oxacillin)、培那西林(penamecillin)、氬橫酸喷沙西林(penethamatehydriodide)、苯乙节胺青霉素(penicillingbenethamine)、千星青霉素G(penicillingbenzathine),二苯甲胺青霉素G(penicillingbenzhydrylamine)、青霉素G4丐(penicillingcalcium)、海巴明青霉素G(penicillinghydrabamine)、青霉素G钾(penicillingpotassium)、普鲁卡因青霉素G(penicillingprocaine),青霉素N(penicillinn)、青霉素0(penicillino)、青霉素Vpenicillinv)、千星青霉素V(penicillinvbenzathine)、海巴明青霉素V(penicillinvhydrabamine)、青派环素(penimepicycline)、氨苯乙基青霉素钾(phenethicillinpotassium)、旅拉西林(piperacillin)、匹氨西林(pivampicillin)、丙匹西林(propicillin)、会那西林(quinacillin)、磺千西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨西林(talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)),其他药物(例如利替培南(ritipenem))，林可ifc^类(lincosamides)(例如克;^#素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin))，大环内酯类(macro1ides)(例如阿奇霉素(azithromycin)、卡波霉素(carbomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、醋硬脂红霉素(erythromycinacistrate)、依托红霉素(erythromycinestolate)、葡庚糖酸红霉素(erythromycinglucoh印tonate)、乳糖红霉素(erythromycinlactobionate)、红霉素丙酸酉旨(erythromycinpropionate)、石^J旨酸红霉素(erythromycinstearate)、交沙霉素(josamycin)、柱晶白霉素(leucomycins)、麦迪霉素(midecamycins)、米卡霉素(miokamycin)、竹书&審素(oleandomycin)、普利審素(primycin)、罗他審素(rokitamycin)、罗沙米星(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)、螺旋霉素(spiramycin),醋竹桃霉素(troleandomycin))，多肽类(例如安福霉素(amphomycin)、杆菌肽(bacitracin)、巻曲霉素(capreomycin)、粘菌素(colistin)、恩多霉素(enduracidin)、恩维霉素(enviomycin)、夫沙芬净(fusafungine)、短杆菌肽S(gramicidins)、短杆菌肽(gramicidins)、米卡霉素(mikamycin)、多粘菌素(polymyxin)、普那霉素(pristinamycin)、瑞斯托菌素(ristocetin)、替考拉宁(teicoplanin)、硫链丝菌素(thiostrepton)、结核放线菌素(tuberactinomycin)、短杆菌酪肽(tyrocidine)、短杆菌素(tyrothricin)、万古霉素(vancomycin)、紫霉素(viomycin)、维吉霉素(virginiamycin)、杆菌肽锌(zincbacitracin)),四环素类(tetracyclines)(例如阿旅环素(apicycline)、氯四环素(chlortetracycline)、氯莫环素(clomocycline)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、胍曱环素(guamecycline)、赖甲环素(lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、青腺环素(penimepicycline)、匹旅环素(pipacycline)、罗利环素(rolitetracycline)、山环素(sancycline)、四环素(tetracycline)，以及其他药物(例如环丝氨酸(cycloserine),莫匹罗星(mupirocin)、抗结核菌素(tuberin))。合成的抗细菌药物，例如2，4-二氨基嘧啶(例如溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、甲氧千咬(trimethoprim)),硝基呋喃类(nitrofurans)(例如呋喃他酮(furaltadone)、呋唑氯铵(furazoliumchloride)、硝吹拉定(nifuradene)、硝吹太尔(nifuratel)、硝呋复林(nifurfoline)、硝呋吡醇(nifurpirinol)、硝吹拉噢(nifurprazine)、硝吹妥因醇(nifurtoino1)、吹喃妥因(nitrofurantoin》，^i若酮类(quinolones)及其类似物(例如西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin),克林沙星(clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、氟曱查(flumequine)、格中白沙星(grepafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、米洛沙星(miloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘咬酸(nalidixicacid)、诺氟沙星(norfloxacin),氧氟沙星(ofloxacin)、奥索利酸(oxolinicacid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、p比艰酸(pipemidicacid)、p比略米酸(piromidicacid)、罗索沙星(rosoxacin)、声氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))，碌胺类药(sulfonamides)(例如乙酰磺胺林(acetylsulfamethoxypyrazine)、节磺胺(benzylsulfamide)、氯胺B(chloramine-b)、，氯胺-T(chloramine-t)、双氯胺T(dichloraminet)、n2-甲酰磺胺异二曱嘧咬(n2-formylsulfisomidine)、N4-fe—d-葡萄糖基磺胺(n4—fc—d-glucosylsulfanilamide),磺胺米隆(mafenide)、4，-(曲砜那)对氨基苯磺酸(4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、i若丙磺胺(noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、酞磺胺漆喳(phthalylsulfathiazole)、柳氮磺嘧咬(salazosulfadimidine)、琥珀磺胺逸哇(succinylsulfathiazole)、磺胺苯酰(sulfabenzamide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺氯达漆(sulfachlorpyridazine)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)、磺胺乙胞嘧咬(sulfacytine)、磺胺嘧咬(sulfadiazine)、磺胺戊烯(sulfadicramide)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、碌胺乙二峻(sulfaethidole)、磺胺脒(sulfaguanidine)、磺胺二甲哑唑脒(sulfaguanol)、磺胺林(sulfalene)、磺胺洛西酸(sulfaloxicacid)、磺胺曱嘧咬(sulfamerazine)、磺胺对曱氧嘧啶(sulfameter)、磺胺二甲嘧咬(sulfamethazine),磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲氧曱嘧咬(sulfamethomidine)、磺胺曱噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺甲氧噪(sulfamethoxypyridazine)、碌胺美曲(sulfametrole)、磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、磺胺噁唑(sulfamoxole)、对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、4-磺胺7JC杨酸(4-sulfanilamidosalicylicacid)、n4-磺胺ife^胺(n4-sulfanilylsulfanilamide)、磺胺StJI^(sulfanilylurea)、n-磺胺銑-3，4-丙谷胺(n-sulfanily卜3，4-xylamide)、(sulfanitran)、(sulfaperine)、(sulfaphenazole)、磺胺硝苯(sulfaproxyline)、磺胺p比嚷(sulfapyrazine)、磺胺吡咬(sulfapyridine)、磺胺异塞唑(sulfasomizole)、磺胺均三溱(sulfasymazine)、(sulfathiazole)、(sulfathiourea)、(sulfatolamide)、(sulfisomidine)、磺胺參喳(sulfisoxazole)，砜类(sulfones)(例如醋氨^M^(acedapsone)、氨:M^乙酸(acediasulfone)、醋胺磺氨^W钠(acetosulfonesodium)、氨^M^(dapsone)、地百里砜(diathymosulfone)、葡萄糖氨^^钠(glucosulfonesodium)、苯丙砜(solasulfone)、琥珀氨:M^(succisulfone)、对^J^p^酸(sulfanilicacid)、对^J^p^酰苯曱胺(p-sulfanilylbenzylamine)、亚^t氨^L钠(sulfoxonesodium)、噢哇砜(thiazolsulfone)，以及其他类药物(例如氯福克酚(clofoctol)、海克西定(hexedine)、乌洛托品(methe訓ine)、脱7JC亚曱基柠檬酸乌洛托品(methe謹ineanhydromethylene-citrate)、马尿酸乌洛托品(methenaminehippurate)、孟德立酸乌洛托品(methenaminemandelate)、磺基7jc杨酸乌洛托品(methenaminesulfosalicylate)、硝羟全淋(nitroxoline)、牛碌罗定(taurolidine)、希波酚(xibornol))。抗真菌抗生素(antifungalantibiotics),例如多烯类化合物(polyenes)(例如两性霉素B(amphotericinb)、杀^S^菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、非律平(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素(hachimycin)、哈霉素(hamycin)、光趁霉素(lucensomycin)、光埴霉素(m印artricin)、那他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星(pecilocin)、表霉素(perimycin))和其他类药物(例如偶氮丝氨酸(azaserine)、灰黄霉素(griseofulvin)、寡霉素(oligomycins)、十一埽酸新霉素(neomycinundecylenate)、p比咯尼群(pyrrolnitrin)、西卡宁(siccanin)、杀结核菌素(tubercidin)、绿毛菌素(viridin))。合成抗真菌剂，例如丙烯胺(例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine))，咪唑类(例如联苯千峻(bifonazole)、布康峻(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯米达峻(chlormidazole)、ILfcHcloconazole)、克霉哇(clotrimazole)、益康峻(econazole)、恩康峻(enilconazole)、芬替康峻(fenticonazole)、氟曲马哇(flutrimazole)、异康唾(isoconazole)、酮康哇(ketoconazole)、拉诺康峻(lanoconazole)、咪康峻(miconazole)、奥莫康喳(omoconazole)、辨酸奥昔康峻(oxiconazolenitrate)、舍他康哇(sertaconazole)、石i^:哇(sulconazole)、蓉康唑(tioconazole)),辟u代氨基曱酸酯类(thiocarbamates)(例如托西拉酉旨(tolciclate)、托林达酉旨(tolindate)、托萘酯(tolnaftate))，三唑类(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、沙康喳(saperconazole)、特康峻(terconazole)，以及其他类药物(例如吖咬瑣辛(acrisorcin)、阿莫罗芬(a迈orolfine)、苯柳胺酯(biphenamine)、溴柳氯苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺(buclosamide)、丙酸钩(calciumpropionate)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、环吡酮(ciclopirox)、氯羟会(cloxyquin)、科帕腊芬内特(coparaffinate)、盐酸)^參喳(diamthazoledihydrochloride)、依沙酰胺(exalamide)、氟胞嘧咬(flucytosine)、胺氯^:蓉哇(halethazole)、海克替咬(hexetidine)、氯氟卡班(loflucarban)、硝吹太尔(nifuratel)、碘化钾(potassiumiodide)、丙酸(propionicacid)、巯氧败咬(pyrithione)、水杨苯胺(salicylanilide)、丙酸钠(sodiumpropionate)、舒苯汀(sulbentine)、替诺尼峻(tenonitrozole)、三醋汀(triacetin)、千石克蓉二秦乙酸(ujothion)、H—烯酸(undecylenicacid)、丙酸锌(zincpropionate))。其他抗生素及其类似物(例如阿克拉霉素(aclacinomycins)、》文线菌素Fl(actinomycinfi)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dacti謹ycin)、柔红霉素(daunorubicin)、重氮氧代正亮氨酸(6-diazo—5—oxo—L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(印irubicin)、伊达比星(idarubicin)、美i若立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺4^$素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycines)、培洛霉素(peplomycin)、p比柔比星(pirarubicin)、普卡審素(plicamycin)、泊非審素(porfiromycin)、噪吟審素(puromycin)、链黑菌素(str印tonigrin)、链佐星(str印tozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)),抗代谢物(antimetabolites)[例如叶酸类似物(例如二甲叶酸(denopterin)、依达曲沙(edatrexate)、曱#^呤(methotrexate)、p比曲克辛(piritrexim)、蝶罗呤(pteropterin)、拓优得(Tomudex)、三曱曲沙(trimetrexate))，噤呤类似物(例如克拉屈滨(cladribine)、氟达扭滨(fludarabine)、6-噤呤(6-mercaptopurine)、硫咪噤呤(thiamiprine)、硫鸟噤呤(thioguanine))，嘧咬类似物(例如安西他滨(ancitabine)、阿4L胞苦(azacitidine)、6-氮尿香(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞華(cytarabine)、去氧氟尿脊(doxifluridine)、乙嘧替氟(emitefur)、依诺他滨(enocitabine)、^^香(floxuridine)、IL^嘧咬(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、呋喃尿嘧啶(tagafur))]也是可以4吏用的。其他有用的药物包括氢化可的*〉(hydrocortisone)、艮他霉素(gentamycin)、5-IL^嘧咬(5-fluorouracil)、索比尼尔(sorbinil)、IL-2、TNF、Phakan-a(含谷胱甘肽的一种组合物)、thiola-thiopronin、节达酸(Bendazac)、乙酰水杨酸、三氟胸苷、干扰素(ot、P和y)、免疫调节物例如淋巴因子、单核因子，以M长因子、细胞因子、抗生长因子等等。也可以使用例如美国专利No.4，327，725、4，474，451和4，997，652中公开的药物学药剂，上i^il献的公开内容以援引的方式纳入本文。为使^物或^i^物具有尽可能均一的性质，需要提供干燥形式的一种或多种活性成分，并将其制成均匀大小的颗粒。具体而言，如果以直径为80mm或更小的颗粒尺寸提供一种或多种活性成分将是有利的(但不是必须的)。根据所需的活性成分，可以按照颗粒的尺寸M颗粒以提供所需的均匀颗粒。正如本文进一步详述的那样，这类分选方法可包括使用目筛和/或超向心研磨装置(ultracentripetalmillingdevices)。可以41_供在某种尺寸范围之内的活性成分的颗粒。例如，一群活性成分的颗粒的平均直径可为约50,。用这种颗粒群制备的#^物可包括直径与平均颗粒直径相差在一倍或两倍标准差范围内的颗粒。在某些实施方案中，活性成分颗粒的直径(或类似尺寸)大于3,。通过控制;^物中提供的颗粒群的颗粒尺寸，可以获得更好的活性成^#放特性和治疗效果。例如，使用直径大于3拜的活性成分颗粒制成的^x物就能够提供持续的活性成分的释放，这样就能提供比用直径小于3urn的颗粒制成的^物更好的治疗效果。聚合物所使用的聚合物组分的选择会根据给药位置、所需的治疗持续时间、患者耐受、待治疗疾病的性质等等因素而变化。聚合物的特征包括在^L^位置的生物降解性、与目的药剂的相容性、在生理环境下所需的半衰期、7JC溶性等等。所选择的聚合物或聚合物混合物通常占所形成的^^物重量的约10%至最高90%,但是根据活性成#聚合物的具体组合以及所需的释放动力学，也考虑到了其他的比例。可使用的可生物降解聚合物组分可为酯类或醚类，它们在降解时应产生生理上可接受的降解产物(包括单体)。也可以使用酸酐、酰胺、原酸酯等，可以仅使用它们作为单体，也可以将它们与其他单体组合。聚合物可为缩合聚合物。聚合物可为交联的或非交联的，交M通常不^过轻度交联，交M通常小于5。/。，经常小于1%。在大多数情况下，聚合物不仅包括碳和氢，还包括氧和氮，特别是氧。氧可以以M形式(例如羟基或醚)、羰基形式(例如非氧代g例如羧酸酯)等的形式存在。氮可以以iL胺、M和M的形式存在。可使用例如Heller,BiodegrablePolymersinControlledDrugDelivery,in:CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,Vol。1。CRCPress,BocaRaton,FL(1987)中所述的可生物降解聚合物。特别关注的聚合物为羟基脂肪族羧酸的同聚物或共聚物以及多糖。在关注的聚酯中包括D"乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的聚合物，聚已酸内酯，以及它们的组合。使用L-乳酸或D-乳酸可以获得緩慢生物降解的聚合物，但是夕卜消旋化合物可以明显提高降解速率。特别注意到乙醇酸和乳酸的共聚物，该共聚物的降解速率可以通过乙醇酸和乳酸的比例来控制。在聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物中，聚乳酸的百分比可为0-100%,优选地为约15-85%,更优选地为约35-65%。在一个特别优选的实施方案中，4吏用了50/50PLGA共聚物。含基本等量的乙醇酸和乳酸的共聚物的降解速率最快，而两种同聚物就较^R降解。乙醇酸和乳酸的比例还会影响^物的脆性；根据^v物的大小、形状和待植入的位置，可能需要更柔韧的^物。还注意到了可以单独使用或组^f吏用的带有游离酸末端基团的PLGA共聚物。关于聚合物颗粒的大小，优选地其直径为约1-100jam,更优选地其直径为约5-50更优选地其直径为约9-12jLim，再更优选地其直径为约10pm。可以提供一U寸范围内的聚合物颗粒以用于制备本发明的^物。例如，聚合物颗粒的直径(或其他尺寸)可为约5nm至约15nm。在某些实施方案中，在一群聚合物颗粒中有50%以上的聚合物颗粒具有约5拜至约15戶的直径。在另一些实施方案中，90%以上的聚合物颗粒的直径小于20拜。其他组分;^物中可以另外包^#》丈调节剂，例如美国专利No.5，869,079中描述的加速剂和延迟剂，该文献以援引的方式纳A^文。使用的释放调节剂的量应取决于所需的释放曲线、调节剂的活性以及不存在调节剂时活性药剂的释放曲线。加速剂可以是生理上惰性的水溶性聚合物，例如低分子量的甲基纤维素或羟丙基曱基纤维素(HPMC);糖类例如单糖(例如果糖和葡萄糖)、K例如孝Ut、蔗糖)或多糖(例如纤维素、直链淀粉、右旋糖酐)等等。或者，加速剂可为具有生理活性的药剂，以形成组合治疗制剂。在这种情况下加速剂的选择可以根据所需的治疗活性的组合而确定。释i说迟剂为可减緩亲水药剂的释放速率以便获得更长释放曲线的疏^c性化合物。关注的可能有利于释放调节的疏7jc性药物包括上述的水溶性抗生素，核苷酸类似物例如阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(gancyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、齐多夫定(azidothymidine)、双脱氧肌苷(dideoxyinosine)、双脱氧胞苦(dideoxycytosine);肾上腺素(epinephrine);异氟磷(isoflurphate);阿霉素(adriamycin);博来霉素(bleomycin);丝裂霉素(mitomycin);阿糖胞苷(ara-C);放线菌素D(actinomycinD);东莨菪碱(scopolamine)等等。关注的可以用作释i说迟剂的物质包括非水溶性聚合物，例如高分子量的曱基纤维素和乙基纤维素等；低7jc溶性有机化合物；以及如前所述的具有药物学活性的疏水性药剂。还可以在制剂中使用其他试剂以实现各种目的。例如可以4吏用緩冲剂和防腐剂。可以使用的7jc溶性防腐剂包括亚硫酸氩钠、硫酸氩钠、硫^^t酸钠、勤Lt氯胺(benzalkoniumchloride)、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、硫柳汞(thimerosal)、醋酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯曱酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。这些试剂每一种的含量可为约0.001重量°/至约5重量％，优选地为约0.01重量%至约2重量％。可以使用的合适的水溶性緩冲剂为碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氬钠等等，这些均为可才艮据所需的给药途径4吏用的通过FDA认证的緩沖剂。这些试剂的量应足够维持系统的pH值在2至9之间，优选地在4至8之间。这样，緩冲剂的重量可以占到整个组合物的重量的5。/。在制剂中还可以含有例如氯化钠或者氯化钾的电解质。如M冲剂或增强剂为亲水性物质，那么它还可以起到^^b^速剂的作用。亲水性添加物是通过加速药物颗粒周围的物质的溶解来提高释施逸率的，药物颗粒周围的物质溶解的加快使药物暴露的表面积增加，由此提高药物,皮生物蚀解的速率。类似地，由于疏水性緩冲剂或较慢，由此降低了药物被生物蚀解的速率。活性成分、聚合物以及任何其它调节剂的比例可通过制备几种具有不同比例的M物而通过经验决定。一种USP认可的溶解或释放检验的方法可用于测量释放速率(USP23;NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用无限沉降法(infinitesinkmethod)，将已知重量的药物送递装置样本加入已知体积的溶液(溶于水的0.9%NaCl)中，此时溶液体积可满足^^文后药物浓度小于5%的饱和度。将混合物维持在37'C并緩慢搅拌保持^物悬浮。已溶解药物的溶出的时间函数可通过本领域所熟知的各种方法获得，如分光光度计法、HPLC、质语法等等，直到吸光度变得稳定或者超过卯％的药物已纟皮释》文。2.微紅物的特征如上所述，根据本发明方法制备的^物和孩^物在尺寸、形状和质量上高度均一。对于#^物而言，因为WtA物的尺寸很小，特别是有些植入物具有很大的表面积/体积比值的特征，这样孩入物之间的微小差异可能显著影响药物的释放量和释放时间，因此高度的均一性就尤为重要。特别地，如M微^物内部有一些小的局部位点和局部区域具有较高或较低活性成分/聚合物的比例(所谓的"热点"或"冷点")，就可能会产生不利的影响。特别地，混合物的均一性如果有差异，即仅J^局部的差异，也会使送递的活性成分的量与预计值有显著的不同，就可能改变对眼部疾病或病症的治疗。与此不同的是，在较大的^UV物中，仅仅因为^物总体的质量和表面积较大，就使其可以容忍这样的局部"热点"或"冷点"并仍可提供可接受的总体释放曲线。如本领域普通技#员所理解的那样，可以通过检验一批植入物中的植入物样品的含量均一性来监测活性成分在植入物中的分布。本发明的微植入物优选为均匀的，即活性成分均匀地分布于聚合物基质中。可以通过加热组合物而生产的;^物优选地最初就含有均匀分布的均一尺寸的活性成分颗粒和均一尺寸的可生物蚀解聚合物颗粒。例如，可以如上所述地^_供某一尺寸范围内的活性成分颗粒和/或聚合物颗粒。通过使用均一尺寸的颗粒，可以使活性成#聚合物适当地混合，然后可挤压或进一步处理^物。在挤压过程中或挤压后，聚合物颗粒净*化为连续的基质。所使用的聚合物组合物的具体选择可以根据所需的释放动力学、所需的相人位点、患者耐受性、待治疗的疾病性质等等而变化。聚合物的特征包括在#^位置的生物降解性、与目的药剂的相容性、包嚢的难易程度、水溶性等等。优选地，聚合物基质在药物负载释放完成前不会完全降解。本发明的^物的释放动力学部分取决于Wfe^物的表面积。较大的表面积可以使更多的聚合物暴露于相入位点的局部环境，使得被聚合物包裹的药物颗粒可以溶解和蚀解得更快。4^物具体的大小和形状可用于控制释放逸率、治疗持续时间和;tix位点的药物浓度。较大的^物可送递成比例增加的较大的剂量，但这还依赖于表面积/体积比而可能会具有较慢的释;^ii率。微^物采取与^的选定位点相容的^^可尺寸或形状，只要微植入物具有所需的释放动力学即可。优选地，^Ui7v物从挤压的细丝(或注入成型的细丝)开始制备，然后再将细丝切成所需的产品。孩m^物尺寸的上限应根据下列因素确定，例如所需的释放动力学、对^物的耐受、^位置的大小限制、操作的难易程度等等。^bti^物还优选地至少具有一定弹性(即非脆性)，以使得植入物更容易植入并且更好地被容纳。；U^的Wi^物在^和操作过程中有断裂的风险。可以使用用于将^v物^眼部的植入器(applicator)iM!"放和/或;tiAJ^的^物。如上所述，当;^器中含有一个或多个微植入物时，可将植入器插入眼中并取出而且不需要缝合。因此，如本文所述，本发明的^物(包括弹性或脆性植入物)应被理解为这样一种元件或药物送递装置，它至少在被置入患者眼部之前1^为固体。还需要形成的微植入物的长度(尺寸)使得它在被植入眼中以后不干扰患者的视觉。因此，所需的微植入物的长度将取决于^的部位。例如，被插入至眼后部玻璃体腔的^L^物应选择长度最大为约10亳米、优选地最大为7毫米的;fetA物，以避免干扰患者的视觉。因此，根据本发明的微#^物通常长度小于约10毫米，以用于各种用途和^眼内^h部位。对于经巩膜的^而言，厚度指标比长度指标更为重要。在本发明植入物的一个示例性实施方案中，使用本文所述的方法制备微^物，^i^物为圆柱状或具有圆形的截面，直径为0.018英寸或更小。这种尺寸的1^物可以通过尺寸与22号薄壁或超薄壁针头相当的插管植入眼内，所述_针头的内径一般为0.019至0.023英寸。在^^发明的另一个示例性实施方案中，制备的孩Mt^物具有0.015英寸或更小的直径，可以通过尺寸与23号薄壁或超薄壁针头相当的插管^iA眼内，所述针头的内径一般为0.016至0.020英寸。这些尺寸的插管可以通过本领域普通技术人员所知常规的技术和方法插入眼内和从眼内移出。插管可为^LX物注射装置的一个组件，其结构应使得在正常眼内液体压力的情况下，^^发明的^v物时不会使眼部渗漏过多的液体。这类技术、方法和装置使得可以运用自愈合方法来将樣^tA物送递至眼内，并且在插管移出时不需进行缝合或其他外^术过程。在本发明植入物的另一个实施方案中，可以根据本文所述的工艺方法提供形状不是圆形的皿入物，该微^tX物可以通过具有相应截面形状的插管送递。例如，在本发明^物的一个实施方案中，这类微^A物才艮据具体的截面形状，可以具有0.00025平方英寸或更大的截面面积。3.制造工艺方法可以按照本文所述的工艺方法生产具有所述尺寸并且高度均一的樣史植入物。因此可以制备批量的微植入物，其中生产的每个微^物在组成上的差异(包括局部差异)和/或尺寸都在一个4艮窄的可接受范围内。在示例性的生产方法中，按如下方法生产|[入物获得一种或多种活性成分、聚合物和/或其他任选的赋形剂(例如释》丈调节剂，緩冲剂等)的颗粒，所述颗粒的尺寸具有严格高度的均匀性；将上述颗粒混合为混合物；将上述混合物挤压为细丝；以及将上述细丝精确地切割为所需的^iX物。还提供了其他质量控制方法，用于检测这些a^v物是否具有所需的特征。或者，可以将上述高度均匀的细丝粒化并再挤压或注入成型。在至少一个实施方案中，通过包括对^物材料进行双挤压的方法制备本发明的孩^UV物。更具体而言，才艮据本发明的示例性工艺方法，可对活性成分颗粒、可生物蚀解聚合物颗粒和任选的赋形剂颗粒进行分选，以获得具有高度均一颗粒大小的颗粒，这样在充分混合时，混合物就可以包括高度均匀地^的活性成#聚合物的颗粒。例如，混合物中的颗粒的直径与颗粒混合物的平均颗粒直径的差异应该在一倍或两倍标准差以内。如前所述，如果不严格控制颗粒大小，活性成分颗粒大小的范围就会相对较宽，较大的颗粒或较小的颗粒就会在混合物和制得的^物中的某些局部区域造成较高或较低的活性成分浓度。这些浓度较高的区域^^导致在混合物所制得的可生物蚀解^物中的剂量7jc平不一致，由此会导致不能有效地治疗该可生物蚀解^物预计可治疗的眼部疾病或病症。同样如前所述，较大的^物能够容忍一定程度的颗粒大小的差异，对于较大#^物的很多情况，由于^物尺寸较大，活性成分的局部差异在实质上会互相抵消。然而对于根据本发明的^L入物特别是具有很高表面积/体积比的Wi入物而言，这种程度的差异就可能导致孩史植入物不那么适用了，由于这种局部差异可能占据了整个微^物的相当大的比例，这可能导致在所需的释放动力学曲线中出现不期望的峰和/或谷。例如可以根据颗粒的大小，j吏用例如目筛或超向心研磨装置来分选颗粒。在一种示例性工艺方法中，使用了超向心研磨装置。活性成分颗粒、聚合物颗粒和任选的赋形剂颗粒的目标大小可根据单个微a^物的最终制剂的要求而变化。一^:对于聚合物而言，聚合物颗粒的大小可为约1-100jnm、或约5-50ym、或约9-12ym、或约10jum。如本文所述，一群^^合物颗氺立大部分颗粒的直径小于20拜。例如一群聚合物颗粒中90%以上的颗粒直径小于20戶。在某些实施方案中，聚合物颗粒的平均颗粒大小为约10pm至约15]um。活性成分颗粒的直径可小于约80#^,或为约1,至约20，、或为约2nm至约8nm、或为约5，。如4l文所述，在某些实施方案中，活性成分颗粒的直径大于3拜。为获得最佳的结果，可能需要按照目标直径的±10%、优选地±5%、更优选地±2%的接受标准来^颗粒。通过控制颗粒尺寸，例如通过减少和/或除去偶尔出现的活性成分或聚合物的细粒和通过减少和/或除去过量的大颗粒，可以提供受控的颗粒大小，由此可增加本发明的^物中活性成分的均一度或均匀度。在一个具体实施方案中，使用地塞米^^粒制^^bfe^物。在该实施方案中，所有的地塞^^颗粒的直径小于"Mm,9(W的地塞iM^颗粒的直径小于或等于5,。在另一个具体实施方案中，75%或更多的地塞米松颗粒的直径小于10戶，99"/。或更多的地塞iM^颗粒的直径小于20,。在获得达到必须标准的均一颗粒后，将所需量的一种或多种活性成分与所需量的可生物蚀解聚合物颗粒和任选的赋形剂颗粒进行完全充分的混合，以使活性成分在整个混合物内iiSiJ相当均一的^JL。可以根据包括所需释放动力学等的各种因素来调整具体的相对用量。美国专利No.5，869，079和美国专利申请No.09/693，008中描述了可以使用的活性成分和可生物蚀解聚合物的具体比例的实例，这两篇文献的4^P内容以援引的方式纳7^文，但是具体比例的实例并不限于这两篇文献所述的内容。用于混合颗粒的一种示例性方法包括将所需量的颗粒和一个或多个球轴承或类似物体置于容器中。然后将该容器置于市售的混^^机或类似装置中，并开始混/^足够长的时间，直至混合物4皮完全混合均匀为止。在颗粒被完全混合后，准备进行挤压。例如使用螺杆挤压机的挤压工艺具有配合和混合的效果，这些效果使得并保证活性成#聚合物的均匀性更好，同时含有活性成分的聚合物的熔化进一步降低了在最终的微植入物产品中产生局部差异的机会。如果使用活塞挤压机，通常M混合圩的混合物分几部分转移到合适的;M桶中并置于空气装置中，以便进行压缩并除去"^物中的气体空隙。当使用活塞挤压机时，可能需要使用另外的工艺步骤以改进^物组分的均勻度。当桶中的第一部分混合物被充分压缩后，可向桶中加入另一部分的混合物并再重复进行上述的步骤循环，直至填料桶#^满为止。在所需量的混合物#>入到4#桶以后，可以将i^桶装到挤压机中，挤压形成细丝。可以在混合物被挤压为细丝时熔化和连续搅拌混合物的双螺杆挤压机是优选的。虽然不必须，但是最好使用在与常规螺杆和桶相对的位置还有一套圆锥形螺杆和桶的双螺杆挤压机。这种对混合物熔化和持续搅拌的组合可以保持和进一步提高混合物被挤压为细丝时的均匀程度，并由此防止挤压出的细丝在其长度方向上产生活性成分的局部差异。为获得更高均匀度，这些挤压成的细丝可以通过常规的切割或研磨被还原为团粒状，并可以再进行再^P压或注入成形。通过控制挤压机螺杆转速、挤压机桶的温度和压力和/或模具的形状，可将细丝挤压为给定的形状。挤压;Ni具或喷嘴的形状(具体而言为模具或喷嘴的直径、长度直径(1/d)比和模具或喷嘴的光洁度)以及应用的挤压牵拉速率共同决定了挤出细丝的最终直径。模具或喷嘴通常具有的1/d比为约1:1至10:1，并可以具有各种几何形状，包括圆柱形或非圆形的截面形状。作为一个实例，为了获得可以通过22号插管送递的^物，可以使用具有例如5cc容量(封闭批次(closebatch))、具有连续模式功能和具有圆锥形桶和螺杆的双螺杆挤压机。挤压机的工作温度可为90-110X:，螺杆转速可为100-150rpm。在某些实施方案中，可按下述步骤生产^JV物先在第一温度例如105。C下在挤压机的桶中挤压混合物，再在第二温度例如102。C下在挤压机喷嘴中以120rpm的转速挤压。这些过程可被认为是第一挤压步骤。然后可对挤出的混合物进行第二挤压步骤，即在桶中以107'C挤压，在喷嘴中以90。C和100rpm的螺杆转速挤压。"^压机适配的喷嘴直径为0.4-0.5mm的范围，总体长度/直径比例为约1-10,例如为2至6。得到的细丝直径可具有0.019英寸(482.6戶)或更小的直径，并可被切割成得到具有相同直径尺寸的*^物。在本发明^v物的某些实施方案中，细丝或孩^i^物的目标直径为0.018英寸(即457.2jim)。对挤压的细丝的牵扭逸率也会影响细丝的最终直径。例如，如果挤压的细丝从挤压机中被牵拉的速率使得被挤出的细丝的直径变小，则挤出细丝的最终直径就会比挤压模具或喷嘴的直径小。用这种方式，可以用适配0.019英寸或更大直径的挤出模具或喷嘴的挤压机形成例如直径小于0.0019英寸的挤压细丝。当连续的细丝从挤压模具中挤出时，它可被切割为适宜的长度以便进行进一步加工或处理，通常长度为6英寸左右。在细丝被挤出和切割为所用长度后，细丝可被进一步精确切割为所需的长度以形成所需的W^物。形成的微^物长度小至1mrn或更小，或可为6或7咖长或更长一点。形成的微^iX物的长度并不受制备过程本身的P艮制，而是受孩^iA物的实际用途的限制。例如，例如10mm或更长的较长的WiX物可能在^玻璃体后^^响患者的视觉。而且，单是如此长的4^物，在常规处理过程中就#^易断裂。在第二次挤压过程之后，能否将挤出的细丝精确切割成均一长度对于能否获得可均匀送递所需剂量的活性成分的^LX物或微^物而言就十分重要，尤其是考虑到^feA物具有相对较高的长度直径比和由此具有的成比例提高的表面积体积比，上述问题就更为重要。也就是说，较大的植入物通常具有较小的长度直径比和表面积体积比，所以^物与比较大的^物相比，其长度的差异对于送递的活性药剂的量的影响会更大。精确切割ttt/v物的一种方法使用了这样一种系统，该系统将设计用于保留挤出的细丝的支架或切割平台和振荡线锯结合在-^。在该实例中，可将平台或其他支架设计为例如使用真空压力而将细丝固定。线锯优选地被设计为带有钻石包埋的丝线以达到更高的切割精度。可以使用振荡运动緩慢的切过细丝而获得相对平滑的切面。为获得平滑的精确切割，除去切割过程中产生的所有碎屑以保持切割位置没有堆积物是有利的。这一点还可以通过使用真空源而实现。在第一次所需切割完成后，可以重置平台或线锯的位置以便进行下一次对细丝的切割。或者，可以重置平台和线锯的位置以便进4亍下一次对细丝的切割。可以重复上述过程以批量生产所需的^^^物。生产本发明的樣t植入物的另一种方法可以包括使用环状刀切割装置。优选地，切割装置的操纵是自动完成的。例如，可以使用自动环状刀切割装置用于将细丝精确地和可重复地切割为植入物。在某些实施方案中，这可通过将一才Ml多才艮细丝移动经过切割器件而实现，所述切割器件被设计为以预定速率切割或形成^物，所述预定速率是基于细丝的移动速率而设定的。也可以使用其他应用环状刀等切割装置的方法。在将细丝精确切割为所需长度而获得一^^嫩入物之后，可以对批次中的每一个#^[入物进行监测和分选。可以使用多种技术，每一种技术可以测量樣m^物的某些具体方面，例如，尺寸、质量、重量、含量均一性、活性成分效力、活性成分释放曲线等等，以确定每一个和/或一批孩入物是否满足对于差异的可接受标准。基于这些测量可以对一个或一批孩嫩入物做出适用或不适用的判断。在一种这类方法中，可以对一批或一群樣m^物中的每个4^物从不同的确定位置或角度进行光学测量。可将光学测量的结果用算法进行比较，以基于微^v物的尺寸和形状确定微植入物是否含有目标量的活性成分，以动力学。这种比较可以基于所;的含i均一度，例如,活性成分;聚合物比例。基于这种比较可对微^物做出适用或不适用的判断。在在另一种方法中，微^物为活性成分和可生物蚀解聚合物均质混合物，可以基于每个微^i^物的质量是否在可允许的可接受范围内而做出##_入物适用或不适用的判断。可以基于活性成分可接受的剂量7JC平来确定这种可接受范围。对于大多数应用而言，可接受范围可为M物目标质量的±10%(以重量计)，优选地为±5%(以重量计)，更优选地为±2%(以重量计)。或者，由于质量上的任何差异都M上成正态分布，因此平均或中间质量应与目标质量相当，所以也可以用一糸b^i^物的相对质量标准差作为批次的接受标准，原则上标准差越小，则^^ix物与所需目标质量之间的差异就越小。对于大多数应用而言，一^^i^物的可接受的质量标准差为6或更小，优选地为4或更小，更优选地为2或更小。使用质量标准差作为标准的一个优点是该标准是基于对有统计学意义数量的孩WX物进行的质量测量结果，而对含有大量微^物的批次得出可信的适用或不适用结果，从而不必对批次中的每一个个体微^物进行称重。可以针对微^物的药物含量、含量均一性和药物释放曲线等指标单独或组合地进行可接受范围和观察的检测手段。4.;tt/v物/微^物的给药按照前述的方法，根据本发明的^物和微^V物可被插入或^v眼部的^h位置以治疗眼疾病和眼病症。因此，本发明的^LX物可被^给药至例如人的患者，以治疗眼疾病的一种或多种症状或完全治愈疾病。>^物或4入物根据^L7v物的形状和制剂和待治疗的疾病等情况可被^至各个位置。合适的位置包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜上隙、结膜下、巩膜外、角膜内、角膜外和巩膜。玻璃体外的合适位置包括脉络膜上隙、睫状体扁平部等。可在脉络膜内或脉络膜上方^LX。脉络膜上为巩膜内壁与相对的脉络膜之间的潜在区域。根据药物v^i^物的扩散和^物中所含的药物浓度等性质，引入脉络膜上的植入物可以向脉络膜和在解剖学上与脉络膜相对的视网膜送递药物。还可在视网膜内或视网膜下方或者M内或貞外^。或者可^v至脑膜腔、3见神经和/或视神经内，以使得药物可被送递至中枢神经系统中，从而提供穿越血脑屏障的机制。直接#^至玻璃体腔内的^物可以在玻璃体腔内释放药物，使得药物到达后部眼组织例如视网膜,或使得药物运动至眼前部以治疗例如晶状体或前房组织的组织。植入物和孩嫩入物可被植入至无血管区域内或其上。无血管区域可为天然存在的区域例如睫状体扁平部，或为通it^卜科手术方法造成的无血管区域。外科手术方法造成的眼内无血管区域可通过本领域已知的方法产生，例如激光消融术、光凝固术、冷冻疗法、热凝固术(heatoagulation)和烧灼等。可能特别地需要在治疗的所需位置上或其附近形成这样一片无血管区域，特别是当治疗的所需位置离睫状体扁平部较远或不能在睫状体扁平部^^物时^l:如此。在无血管区域引入^物可使得药物AM^物中扩散i^v眼内并it^了药物扩散至血流中其他tt^位点包括送递抗肺瘤药物的位置，例如新生物创伤位置例如肺瘤，或者创伤区域例如周围组织，或者肿瘤块已祐3多除的位置、邻近先前移除肿瘤的位置和/或移除肿瘤后留下的空腔。可以以各种常规方式给予^LA物和微^物，所述常规方式包括外科手术方法例如外科切开和放置方法，或者使用^4f。如前所述，这类方法通常在外科处置中进行，可能需要在眼部先切开一个切口，而这个切口必须在手术完成后进行缝合。根据本发明生产的微^物具有很多优势，其中之一就是它们的尺寸都极小，可以使用自愈合方法植入，自愈合方法不须使用其他方法都必须的切开和缝合步骤。具体而言，可以根据本领域技术人员已知的技术和方法实行自愈合方法给予^L植入物。实施例下述实施例意在更全面地理解本发明。然而应当理解的是，这些实施例的目的在于说明而不在于限制。实施例l:单挤压孩m入物的制备按下述方法制备用于^至玻璃体腔的^物。将活性药剂地塞米松与可生物降解的聚合物50/50聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)相混合。药剂和聚合物按下述重量比例完全混合地塞;M^(PharmaciaCorp.，Peapack，NJ)、具有游离酸末端的50/50PLGA(RG502H,BoehringerIngelheimGmbH，Germany)和50/50PLGA(RG502,BoehringerIngelheimGmbH,Germany)的比例分别为60:30:10。将20g或更少的一批药物-聚合物混合物装到5cc容量的(封闭批次)的具有连续模式功能的双螺杆挤压机(DACAMicroCompounder，DACAInstruments,Goleta,CA或HaakeMinilab,ThermoHaake,Madison,WI)上。挤压机配备有与常规圓柱状桶相对的圆锥形螺杆和桶。挤压机的工作条件为90-110。C的温度、20-30rpm的螺杆转速和500-2000N的务降。挤压机适配的各种喷嘴的直径为0.4-0.5mm,总体长度/直径比为2至6。收集挤出的细丝，细丝长度通常最长达10英寸，通过挤压牵M率来调整细丝的最终直径。使用自动环状刀切割机对直径约为0.018英寸的细丝进一步精确切割，产生圆柱状孩^t/v物的批次，批次中每个^L植入物的直径约为0.018英寸、长度为6mm、含有约700pg的地塞iM^。类似地，将直径为0.015英寸的细丝精确切割为lOmm长的小段，产生圆柱状微;tiLA物的批次，批次中每个4^物的直径约为0.015英寸、长度为10mm、也含有约700pg的地塞;M^。实施例2:J^^P压孩t^物的制备使用80g—批的实施例1中所述的药物/聚合物混合物，通过使用HaakeMinilab的双挤压方法来制备^^压细丝。如实施例1所述，使用自动环状刀来制^^樣^t^物。实施例3:基于质量测量来对地塞米松微^物(700ug)进行检测和筛选按照实施例2所述生产微植入物的批次。对批次中的一部分进行重量、尺寸、含量均一性和释放曲线的检测。每个#^物的目标质量约为1.2mg左右(例如1.167mg)其中有700jig为地塞iM^，其余为聚合物。獨b^物的重量在目标质量的士10。;4范围(±0.1167mg)内的就被认为是可以接受的(例如，重量范围在1.050mg至1.284mg之间的^v物)。^UV物的含量均一性标准为85.0%LS至115.0%LS。下表总结了来自一纟tb^物的一些植入物的称重结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>上述植入物的平均重量为1.176mg。该批次^物的标准差为0.012,%RSD(相对标准差)为1.06%。在通过上述方法生产的一群微a^物中，1321个^^ti^物的平均直径为0.0181英寸，标准差为0.0002,%RSD为1.10%。在通过上述方法生产的一群微^物中，1302个#^物的平均长度为0.2295英寸，标准差为0.0011,節为0.48%。在另外10个一群的微^物中，微^v物的平均重量为1177.8]Lig，标准差为13.77，。/。RSD为1.17%。这一群孩^i^物中的地塞米松平均重量为0.70mg，标准差为0.01,%RSD为1.24。地塞朱松的平均百分比(重量标准化后)为99.11%，标准差为0.22,%RSD为0.22。具有0.7mg的目标重量的地塞米松平均百分比为100.06°/。，标准差为1.24，y。RSD为1.24。这一群微^物中一部分的释放曲线表明，在被置于水性环境中约7^释放了约10%的地塞米松，被置于^C性环境中约14^J^释放了约40-50°/。的地塞米松，,皮置于水性环境中约21W^r;改了约70-80%的地塞米木>。在另外10个一群的^tX物中，耀ta^物的平均重量为1160.5pg，标准差为8.33，％RSD为0.72%。这一群微^JV物中的地塞;5lM^平均重量为0.684mg。地塞米*>的平均百分比(重量标准化后)为98.14%,标准差为0.50,%RSD为0.51。具有0.7mg的目标重量的地塞米木>平均百分比为97.62%，标准差为0.75，％RSD为0.77。这一群樣^i7v物中一部分的释放曲线表明，在被置于7JC性环境中约7^释放了少于10。/4的地塞iM^,被置于水性环境中约14^释放了约50-70%的地塞米松，被置于水性环境中约21A^释放了约80-90%的地塞米松。在另外10个一群的^iX物中，賴t植入物的平均重量为1.1582mg，标准差为0.02,%RSD为2.1%。这一群孩支;^物中的地塞米+>平均重量为0.682mg。地塞米爭>的平均百分比(重量标准化后)为98.02%,标准差为0.24，％RSD为0.25。具有0.7mg的目标重量的地塞米;j^平均百分比为97.31°/。，标准差为2.18，。/。RSD为2.24。这一群1^物中一部分的释放曲线表明，在被置于^^性环境中约7A^释放了少于l(W的地塞iM^，被置于水性环境中约14A^释放了约40-60%的地塞^^，被置于水性环境中约21^^^;故了约70-80。/。的地塞^M^。结论虽然根据某些实施方案、构型、实例、应用和实验描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的前提下可以对本发明进行^^种改变和变化。权利要求1.一种用于植入眼部的眼用微植入物，包括一种或多种活性成分和一种或多种可生物蚀解聚合物的均匀混合物，其中所述微植入物的直径为0.019英寸或更小。2.根据权利要求1的微植入物，其中所述微^物的直径为0.015英寸或更小。3.根据权利要求1的微植入物，其中所述微植入物的长度为10毫米或更小。4.根据权利要求1的微植入物，其中所述樣i植入物的长度为7毫米或更小。5.根据权利要求1的微a7v物，其中所述微^物的长度为1亳米或更小。6.根据权利要求1的微植入物，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。7.根据权利要求1的微植入物，其中所述活性成分为抗炎药剂。8.根据权利要求7的微植入物，其中所述抗炎药剂为选自下列的甾类抗炎药剂可的松、地塞米松、氩化可的木iK甲泼松龙、泼^^龙、泼尼松和去炎松。9.根据权利要求7的微植入物，其中所述抗炎药剂为地塞米松.10.根据权利要求9的微植入物，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。11.根据权利要求9的微^物，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游离酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。12.根据权利要求9的入物，还包括鞋丙甲基纤维素(HPMC)。13.眼用微拔\物的批次，包括每个微植入物具有所需目标质量的多个微植入物，其中每个微植入物包括一种或多种活性成分和一种或多种可生物蚀解聚合物的均匀混合物，每个微^物的直径为0.019英寸或更小，并且每个微植入物的质量在所需目标质量的±10。/范围内。14.根据权利要求13的微植入物批次，其中每个微^物的质量在所需目标质量的±5%范围内。15.根据权利要求13的微植入物批次，其中每个微植入物的直径为0.015英寸或381樣i米或更小。16.根据权利要求13的微植入物批次，其中每个微^物的长度为10亳米或更小。17.根据权利要求13的微植入物批次，其中每个微^物的长度为7亳米或更小。18.根据权利要求13的微植入物批次，其中每个微^v物的长度为1毫米或更小。19.根据权利要求13的微植入物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。20.根据权利要求13的微植入物批次，其中所述一种或多种活性成分为抗炎药剂。21.才艮据权利要求20的微植入物批次，其中所述抗炎药剂为选自下列的甾类抗炎药剂可的松、地塞米松、氩化可的松、甲泼松龙、泼厄&龙、泼尼松和去炎松。22.根据权利要求20的^i入物批次，其中所述抗炎药剂为地塞米木i^。23.才艮据权利要求22的微;tt^物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。24.根据权利要求22的微^i^物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游离酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。25.根据权利要求20的微植入物批次，还包括鞋丙甲基纤维素(HPMC)。26.眼用微;ti^物的批次，包括每个微^物具有所需目标质量的多个微^物，其中每个1^物包括一种或多种活性成分和一种或多种可生物蚀解聚合物的均匀混合物，每个微植入物的直径为0.019英寸或更小，并且多个微^物的质量标准差为5或更小。27.根据权利要求26的微植入物批次，其中多个微植入物的质量标准差为2或更小。28.根据权利要求26的微植入物批次，其中每个微^物的直径为0.015英寸或更小。29.根据权利要求26的微^物批次，其中每个微^物的长度为10毫米或更小。30.根据权利要求26的微植入物批次，其中每个微^物的长度为7毫米或更小。31.根据权利要求26的微植入物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。32.根据权利要求26的微植入物批次，其中所述活性成分为抗炎药剂。33.根据权利要求32的微^物批次，其中所述抗炎药剂为选自下列的甾类抗炎药剂可的松、地塞米松、氩化可的松、曱泼松龙、泼尼松龙、泼尼松和去炎松。34.根据权利要求32的^t入物批次，其中所述抗炎药剂为地塞米松。35.根据权利要求34的微植入物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物为聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。36.根据权利要求34的微植入物批次，其中所述一种或多种可生物蚀解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游离酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。37.根据权利要求32的微植入物批次，还包括羟丙甲基纤维素(HPMC)。38.—种用于^眼部的眼用微^UV物，包括地塞米松和聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的均匀混合物，其中所述微^物的直径为0.019英寸或更小。39.根据权利要求38的微#^物，其中所述微^物的长度为7亳米或更小。40.根据权利要求38的微植入物，还包括具有游离酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。41.根据权利要求40的微植入物，其中所述地塞米松、所述具有游离^端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和所述聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的各自存在的比例为60:30:10。全文摘要提供了植入物和微植入物，包括活性成分和可生物降解聚合物的均匀混合物，包括直径为0.019英寸或更小的微植入物，该微植入物可通过自愈合方法被送递至眼部。还提供了制造植入物和微植入物的方法，可以批量获得高度均一的植入物和在很窄的可接受范围内的微植入物。文档编号A61F9/00GK101188989SQ200680006919公开日2008年5月28日申请日期2006年2月22日优先权日2005年3月1日发明者D·A·韦伯,T·尼瓦格丽申请人:阿勒根公司