经皮局部用组合物及其应用的制作方法

专利名称：：经皮局部用组合物及其应用的制作方法经皮局部用组合物及其应用发明领域本发明涉及局部应用于皮肤以经皮递送的治疗性组合物一种活性化合物。特别地，本发明涉及至少一种硅酮在改变活性化合物的经皮递送的组合物中的应用。发明背景皮肤是人体最大的器官。它在保护身体免受机械损伤、水损失和有害试剂(例如致病细菌)损害中具有重要作用。它也是一个感觉器官，包含对疼痛、温度和压力敏感的感受器。在温血动物中，它有助于调节体温。皮肤由两个层一表皮和真皮一组成。表皮有三层，最外层称作角质层，它是在外界环境和皮肤的活细胞之间形成抗水性屏障的死角质化细胞层。角质层为试剂例如药学活性剂进入通过皮肤提供了第一个和最显著的屏障。此外，皮肤不断地再生，这使得较长时间地使用这些试剂变得困难。已经良好地确定了药物经皮给药发挥系统性作用的概念。经皮给药途径提供了超过使用常规制剂例如片剂或液体的口服途径的优点。例如，药物经皮递送到血流中通常在较长的时间里提供了恒定的药物水平。此外，在血液中药物水平一般波动较小。还有，经皮递送不仅避免了药物通过胃肠道的有害环境，而且避免了肝首过代谢，这样提高了药物的生物利用度并降低了必须施用的药物剂量。较低剂量的药物是可能的，特别是其有利于吸收较差或具有广泛首过代谢的药物。方便使用的经皮制剂一般使得患者的顺应性良好。,包含至少一种或多种当前，目标是系统性递送活性化合物的经皮制剂可以大概分为4种类型(i)半固体制剂，例如乳膏、软膏、贴剂、洗剂或粘性分散体;(ii)包封在薄板中的药物液体/凝胶贮存剂；(iii)半固体基质，药物分散于其中并且具有外周粘附性；和(iv)药物在粘合剂中。在这4种类型中有各种变形和组合。透皮"贴剂"典型地由包含要施用的药物的基质或贮存体和背部层、粘附剂和保护释放里衬组成。也可以掺入释放膜。通过这些系统递送药物是通过半渗透释放膜控制或粘附剂/粘附基质控制的被动扩散完成的。该系统也可以掺入药物渗透促进剂以增加药物通过皮肤的流量。当前方法的一个缺点是，该制剂典型地与皮肤连续接触。在贴剂中使用的乳骨和软骨或粘附剂可以导致皮肤刺激和致敏。在该方面中，评价了由于在贴剂中使用粘附剂，40%的贴剂使用者会遭受皮肤刺激和致敏。因此，需要系统性施用活性化合物的可替代的局部方法，其降低了刺激的可能性。乳膏和软膏的进一步的缺点是，它们可以在经常与衣服接触的皮肤表面上剩留下含油或油腻样残留物。这些接触降低了所使用的有效剂量，导致患者的皮肤和/或衣服上以及组合物可以接触的其他任意物质上污染和/或油腻。这些因素影响了患者的心理，会导致患者对使用药物的非顺应性。在一些情况中皮肤上的油状残留物会妨碍药物的吸收。用在US-A-4820724中公开的组合物来局部施用活性化合物已经部分地解决了该问题。该参考文献披露了一种局部施用药学活性化合物，例如抗真菌剂的溶剂载体系统。该溶剂载体系统包括相对高沸点溶剂的第一溶剂相和相对低沸点溶剂的第二溶剂相。当局部使用时，相对低沸点溶剂蒸发，剩下了活性物的相对高沸点溶剂的浓溶液。活性化合物的浓度增加有助于使活性化合物渗透到皮肤中。US-A-4850724举例说明了包含lwt。/。灰黄霉素、10wty。苯甲醇、40wt。/。丙酮和50wt。/。(Wc)异丙醇的组合物在局部治疗皮痺菌病感染中的应用。对疾病的治疗效力通常至少部分地取决于药物释放到血流中的曲线。在所讨论的疾病中优化释放特性产生了更有效的治疗。例如，用在血中快速达到峰浓度的药物实现更迅速的作用可以更好地治疗一些疾病。而一些疾病需要药物在血液中保持基本恒定的浓度，以在一段时间内发挥持续作用。因此，需要一种用于局部施用药物的简单系统，以便能够系统性地治疗疾病，其中该系统能够改变药物的释放特性以适合该疾病。硅酮(或"硅氧烷")通常是具有良好生物相容性的惰性化合物。硅酮一般分为两组，一类具有环结构，另一类具有直链或支链结构，已知其中一类硅酮具有与另一类不同的性质。例如，环状硅酮(或环甲硅油)在体温下快速蒸发。因此，它们适合作为洗剂和其他乳化产品的载体硅酮以及轻质脱脂剂使用。已知根据链的长度，直链硅酮(例如，二甲硅油)具有广泛不同的性质。通常通过粘度来区分相对链长度。已知聚二曱基硅氧烷可以在外用的药物组合物中用作基质。例如，JP-A-5905MOS(Satou等人；公开于1984)公开了外用的具有系统性治疗作用的药物组合物，包含药物化合物(例如，苯并二氮卓类或可乐定)；尿素衍生物(例如，1，3-二甲基尿素)作为渗透促进剂；和具有特定粘度的线性聚二甲基硅氧烷(例如，六曱基二硅氧烷)或环聚二曱基硅氧烷(例如，环八甲基四硅氧烷)作为组合物的基质。已知某些硅氧烷衍生物可以增强经皮药物的渗透。例如，Akimoto等人(J.ControlledRelease;77;2001;pp49-57)^>开的体外实验表明，使用包含P-D-吡喃葡萄糖基和一个链末端(Glc-0DMS)的低聚二甲硅氧烷来增加吲哚美辛或安替比林渗透通过大鼠的腹部皮肤。将乙醇的水溶液(5Owt°/。)形式的活性化合物应用于大鼠的皮肤上。EP-A-0484857(Nagase等人；公开于1992)/>开了一组在一个末端具有季铵盐的聚有机硅氧烷，可以用作低毒性、低刺激性的渗透促进剂。将该聚有机硅氧垸盐用于体外实验，包括在所检查的兔子的腹部的皮肤上施用2ml的50%乙醇的水溶液，其包含20mg(lwt。/。)的消炎剂吲哚美辛和2wt。/。的聚有机硅氧烷盐。EP-A-0521607(Colas等人；公开于1993)公开了一组羧烷基功能化的聚硅氧烷和烷基亚砜聚硅氧烷，可以用作渗透促进剂，产生了比常规渗透促进剂更低的刺激性。在检查下，将不同浓度的聚硅氧烷的乙醇溶液施用于小鼠耳朵的内表面，以确定它们的刺激性。
发明内容本发明人已经发现，不仅应用逃逸性溶剂下使用硅酮可以促进一种或多种活性化合物经皮的系统性施用，而且仔细地选择硅酮的类型、量、组合和比例可以优化一种或多种活性化合物的释放特性，以适合要治疗的疾病。根据本发明的第一个方面，提供一种局部应用于皮肤的治疗性组合物，包含至少一种活性化合物；至少一种渗透促进剂；包含至少一种硅酮的渗透调节组分；和逃逸性溶剂基质.根据本发明的组合物能够将一种或多种活性化合物渗透通过表皮的最外的角质层。此外，这些组合物以可控的方式递送所需量的一种或多种活性化合物。此外，该组合物能够使一种或多种活性化合物进入全身循环系统，而不在皮肤上剩余任何残留物或例如由于粘附而导致刺激。治疗性组合物的释放特性可以用术语"Cax"、"Tmax"、"Css"和"Tss"的值来描述。"C_"值是一种或多种活性化合物的峰浓度。"Tfflax"值是在施用后立即开始计算达到峰浓度(或"cmax")的时间。"css"值是一种或多种活性化合物的稳态(或恒定)浓度的值，其中施用的速率等于消除的速率。"Tss"值是维持稳态浓度(或"Css")的时间。本发明人发现，一种或多种渗透促进剂和渗透调节组分的一种或多种硅酮之间具有意想不到的协同作用。例如，在一些组合物的实施方案中，与对照组合物相比渗透调节组分显著地增加了Tax(例如，500%以上)。在较大的Tss下在血中实现一种或多种活性化合物的较长的"稳态"，因此可以持续释放一种或多种活性化合物。在其他的实施方案中，与对照组合物相比渗透调节组分显著地提高了Cmax(例如，"oy。以上)。因此，可以递送一种或多种活性化合物，并且具有迅速的峰浓度。一些实施方案甚至显示了Tmax、C,和Css的增加。本发明人也发现，在一些实施方案中，与对照组合物相比渗透调节组分极大地增加了在24小时里递送的活性组分的总量(例如，50%以上)。因此，使用本发明的组合物可以提高生物利用度，不仅超过了口服途径，而且也超过了现有的经皮途径。对照组合物包含本发明的组合物的所有组分，除了用进一步的逃逸性溶剂基质替代渗透调节组分。本发明相信，该结果相对于现有技术是完全出乎意料和不可预知的，表明根据组合物的渗透调节组分中的一种或多种珪酮，可以控制一种或多种活性化合物的释放特性。渗透调节组分优选包含一种或多种硅酮，其选自聚二曱基硅氧烷(例如，二曱硅油；和环甲硅油)和低聚二曱硅氧烷(例如，六甲基二硅氧烷("HMDS")和八甲基三硅氧烷("0MTS，，))。也可以使用西曱硅油(即用二氧化硅活化的二曱硅油)。根据粘度将二曱硅油分级。适当的二曱硅油的粘度是约20厘沲("cSt")到约1250cSt，优选约20cSt到约1000cSt。优选的二甲硅油的粘度是约20cSt，约100cSt或约350cSt。最优选的二曱硅油是二曱硅油USPNF或二甲硅油Ph.Eur。环曱硅油的级别的定义较少。优选的环曱硅油是环曱硅油USPNF或环甲珪油Ph.Eur。基于该组合物的总重量，渗透调节组分典型地以约10wt。/。到约70wt%的量存在于组合物中。优选渗透调节组分基本上由单一的硅酮或硅酮的组合，特别是两种或三种硅酮的混合物组成。已经发现使用不同的硅酮和硅酮的组合改变了一种或多种活性化合物的释放特性。该令人惊奇和出人意料的发现提供了很多不同的组合物实施方案，它们的特征在于硅酮的含量和其所导致的一种或多种活性化合物的释放特性。该渗透调节组分可以包含环曱珪油。该渗透调节组分可以基本上由环曱硅油单独组成，或进一步由二甲硅油或具有较高挥发性的低聚二曱基硅氧烷例如HMDS或OMTS组成。此外，该渗透调节组分可基本上由环曱硅油和二曱硅油和至少一种低聚二曱硅氧烷例如HMDS或OMTD组成。可替代地，该渗透调节组分基本上由二曱硅油和至少一种低聚曱基二硅氧烷例如HMDS或OMTS组成，而不包含环甲硅油。单独使用环甲硅油和硅酮的特别组合所产生的释放特性是不同的。下面将讨论这些不同和它们的显著性。在第一个实施方案中，该渗透调节组分基本上由环曱硅油组成。当单独使用时，基于该组合物的总重量，环曱硅油优选是以20wt。/。到40wt%，优选约30w"/。的量存在。在第二个实施方案中，该渗透调节组分基本上由环曱硅油、二甲硅油和至少一种低聚二曱硅氧烷，特别是HMDS组成。在该实施方案中，基于该组合物的总重量，环曱珪油通常以约20wt%到约40wt%，优选约30wt。/。的量存在。基于该组合物的总重量，二曱硅油通常以约5wt。/。到约30wt%,优选约10wt。/。的量存在。基于该组合物的总重量，低聚二曱硅氧烷(例如，HMDS)通常以约15wt°/。到约25wt%，优选约20wt。/。的量存在。在第三个实施方案中，该渗透调节组分基本上由环甲硅油和二甲硅油组成。在该实施方案中，基于该组合物的总重量，环曱硅油通常以约15wt%到约35wt%，优选30wt。/。的量存在。基于该組合物的总重量，二甲硅油通常以约5wt。/。到约30wt°/。，优选10wa的量存在。在第四个实施方案中，该渗透调节组分基本上由环曱硅油和至少一种低聚二曱硅氧烷，特别是HMDS组成。在该实施方案中，基于该组合物的总重量，环曱硅油通常以约15wt%到约25wt°/。，优选20wt。/。的量存在。基于该组合物的总重量，低聚二甲硅氧烷(例如，HMDS)通常以约5wt%到约20wt%,优选10w"的量存在。在第五个实施方案中，该渗透调节组分基本上由二曱硅油和至少一种低聚二曱硅氧烷，特别是HMDS组成。在该实施方案中，基于该组合物的总重量，二曱硅油通常以约20wt%到约40wt°/。，优选约30wt。/。的量存在。基于该组合物的总重量，低聚二曱硅氧烷(例如，HMDS)通常以约10wt%到约30wt%,优选约20wty。的量存在。OMTS可以用于取代HMDS。在这些实施方案中，OMTS的比例通常与上述的HMDS比例相同。在一些实施方案中，可以一起使用低聚二甲硅氧烷例如HMDS和OMTS和二曱珪油或环甲硅油的混合物。在其他的实施方案重，该混合物可以与二曱硅油和环甲硅油一起使用。优选的低聚二曱硅氧烷的混合物是Dow—CorningQ7—9180桂酉同'液0.65CST(Dow—Corning，MeridenBusinessPark,CopseDrive,Allesley，Coventry,CV59RG，UK)，它是HMDS和OMTS的混合物。在第一、第二和第五个实施方案中，当与对照组合物相比时，该渗透调节组分通常提高了治疗性组合物的Cmax,Tmax典型地小于6小时(对于第一和第二个实施方案)。Cx的提高通常是显著的，典型地超过不含渗透调节组分的对照组合物100%,通常超过约250%。如果需要快速达到一种或多种活性化合物的峰浓度，第一和第二组合物的实施方案是特别适当的。这些渗透改变组分也具有相对于不含渗透调节组分的对照组合物增加在不超过24小时的时间里递送的一种或多种活性化合物的总量的作用，在第三、第四和第五个实施方案中，治疗性组合物的Tmax大于对照组合物的Tmax。此外，通常使用这些渗透调节组分的组合物的Cmax基本没有变化。一种或多种活性化合物的Tma,值通常增加至少100%,典型地至少300%，通常至少500%。在一些实施方案中，乙x值是至少16小时，在其他实施方案中，乙,值可以超过24小时。Css值在至少16小时的时间(或TJ里保持恒定(或至少基本恒定)，在其他实施方案中，Css值可以在超过24小时的时间(或TsJ保持恒定(或至少基本恒定)。第三、第四和第五个实施方案适合以持续的方式施用一种或多种活性化合物，因此在血中达到了一种或多种活性物质的基本"稳态"。优选的组合物在或约Css从约6小时到至少24小时持续释放一种或多种活性化合物。本发明的组合物适合用作，用药物、营养品、化妆品或兽医学制剂将特定化合物局部应用于皮肤的载体。这些局部应用能够将特定化合物渗透到皮肤中，并进入到循环系统中，因此能够使一种或多种活性化合物具有系统性作用。该或至少一种活性化合物可以是药学活性化合物。"药学活性化合物"是一种化合物，其在人或动物体中预防或治疗疾病时具有治疗作用。适当的药学活性化合物可以选自,H2-受体拮抗剂，例如西米替丁；和雷尼替丁；前列腺素类似物，例如米索前列醇；*质子泵抑制剂，例如兰索拉唑；奥美拉唑；和泮托拉唑；,治疗食物过敏的试剂，例如色甘酸钠；參强心苷类，例如地高辛；*利尿剂，例如阿米洛利；节氟噻溱；吲达帕胺；呋塞米；氢氯噻唤；和希帕胺；*心律失常用药物，例如普鲁卡因胺；利多卡因；普萘洛尔；阿替洛尔；比索洛尔；卡维地洛；吲咮洛尔；和奈比洛尔；抗高血压药和治疗心绞痛的试剂，例如clizapril;赖i若普利；雷米普利；群多普利；氨氯地平；氯沙坦；硝酸甘油；单硝酸异山梨酯;地尔硫卓；非洛地平；依拉地平；和拉西地平；，调节脂类的药物，例如他汀类药物；,作用于呼吸系统的药物，例如沙丁胺醇；特布他林；和班布特罗;*抗纟且织、胺类，伊J:i口才圭矛J嚷；异丙-秦；奋乃静；和prochlorprazine;*安目民药，例如峻他坦；喳匹克隆；和氯美蓉哇；*抗焦虑剂，例如苯并二氮卓类；和丁螺环酮；*抗精神病药，例如苯哌利多；氟奋乃静；匹莫齐特；和氨磺比利;,抗抑郁药，例如三环类；米安色林；和MA0Is;*5-羟色胺再摄取抑制剂，例如瑞波西汀；*中枢神经系统兴奋药，例如哌曱酯；*在治疗恶心中使用的药物，例如抗组织胺类；多潘立酮；曱氧氯普胺；5HT3拮抗剂；东莱菪碱；和倍他司汀；*麻醉性镇痛剂，例如吗啡；丁丙诺啡；和芬太尼；*抗偏头痛药，例如5HL激动剂和麦角生物碱；争在治疗帕金森病中使用的药物，例如阿朴吗啡；溴麦角环肽；麦角乙脲；氟哌啶醇；和麦角生物碱；在治疗物质依赖性中使用的药物，例如尼古丁和丁丙诺啡；鲁在治疗痴呆中使用的药物，例如利伐斯的明；二氢麦角胺；二氩麦角汀；和二氢麦角隐亭；*抗生素；抗真菌药；抗病毒药和抗痴药在治疗糖尿病中使用的药物使用类固醇的糖皮质疗法的药物，例如倍他米松和地塞米松；,雄和雌性激素，例如雌二醇；炔诺酮；孕酮；睾酮；和它们的酯;,垂体激素，例如加压素和去氨加压素；*影响骨代谢的药物，例如降钙素和二膦酸盐；*内分泌药物，例如溴麦角环肽和卡麦角林；*避孕药，例如雌二醇；孕激素及其组合；*在尿频和遗尿中使用的药物，例如奥昔布宁和去氨加压素；*在勃起功能障碍中使用的药物，例如阿朴吗啡和西地那非；,在恶性病和免疫抑制中使用的药物，例如buslfan;抗代谢物；生物碱类；皮质类固醇；激素和干扰素；,非甾体抗炎药，例如双氯芬酸；吡罗昔康和refoxicab;*在治疗痛风中使用的药物，例如秋水仙碱；在治疗神经肌肉障碍中使用的药物，例如新斯的明和吡啶斯的明；,肌松药，例如地西泮；和替扎尼定；通过皮下途径递送的疫苗；和治疗尼古丁戒断症状的试剂，例如尼古丁。该或至少一种活性化合物可以是营养性活性化合物。"营养性活性化合物"是一种化合物，其来自天然来源(动物或植物)，在治疗疾病中对于人或动物体具有有益和/或治疗作用。这些化合物也可称作营养素。适当的营养性活性化合物可以是提取自动物或植物的天然产物。适当的营养性活性化合物的例子包括*类胡萝卜素，例如番茄红素、叶黄素、虾青素和p-胡萝卜素；葡糖胺或N-乙酰葡糖胺；泛醌；,维生素例如维生素A、C、D和E;迷迭香酸5*和厚朴酚；*厚朴酚；*绿原酸；*橄榄苦苷；甲基磺酰曱烷("MSM");.胶原和软骨素；乳香和乳香酸；*七叶皂苷和七叶灵；*姜黄提取物，例如类姜黄色素和四氢类姜黄色素；，姜辣素和姜辣酮；,三碎类，例如乌素酸和齐墩果酸；；二辟类，例如积雪草急芬、sericoside和鲁斯可鬼戒元；,羟基柠檬酸("HCA")和羟基柠檬酸烟酰胺；Trigonellin;*科罗索酸；*沙巴棕；和StJohn'sWort.也可以使用药学或营养性活性化合物的药学可接受的衍生物(包括盐)。该组合物可以包含一种或多种具有化妆作用的组分。这些组分包括胶原和视黄醇。这些药学活性化合物、营养性活性化合物和化妆组分可以单独或以任意的组合使用。在优选的实施方案中，活性化合物以治疗量存在，例如经计算能以适当剂量对人或动物体具有有益和/或治疗作用的量。基于组合物的总重量，一种或多种活性化合物典型地是以约0.lwt。/。到约10wt。/。的量存在。在一些优选的实施方案中，该量是约o.5wty。到5wt。/。或更大，更优选约1wt"/o到约3wt%，例如约lwtyo或约2wt%。不希望被任何特定理论所束缚，本发明人相信产生一种或多种活性化合物的持续释放的本发明的实施方案是通过在皮肤下将一种或多种活性化合物沉积到"贮藏处，，来实现的。在第三、第四和第五个实施方案中，然后至少一种，该或每种活性化合物以基本上恒定的速率从贮藏处释放出来，在血中达到一种或多种活性化合物的基本稳态。优选的组合物是非水性的。一些硅酮，例如，二曱硅油具有润滑性，因此，与不含基于硅酮的渗透调节组分的对照组合物相比，本发明的组合物具有较小的刺激可能性。该优点在具有较高的刺激可能性的包含含醇的逃逸性溶剂基质的组合物中是特别明显的，特别是当在敏感性皮肤或者裂开或粗糙或有伤口的皮肤上使用时。然而，当必要时，本发明的组合物可以进一步包含润滑组分。该组分可以帮助硅酮降低组合物的刺激可能性。润滑组分可以是单个化合物或化合物的混合物。在润滑组分中使用的适当化合物包括二醇(例如，丙二醇)；聚二醇；脂肪酸和它们的衍生物，例如脂肪酸酯；和植物油。以组合物的总重量为基础计算，润滑组分典型地以约5wt%到约50wty。的量存在，优选约5wt%到约40wty。及更大，优选约5wt%到约35wt%。在优选的实施方案中，润滑组分以占总组合物约5wt。/。到约20wt%的量存在。一些硅酮，特别是环曱硅油具有渗透促进性质，因此，可以用作本发明的渗透促进剂。但是，当需要进一步的渗透增强时，该组合物可以进一步包含至少一种非-硅酮渗透促进剂。在本发明优选的组合物中使用的适当的非-硅酮渗透促进剂包括苯甲醇；氮酮；和脂肪酸甘油三酯。特别优选是苯甲醇。当存在时，基于该组合物的总重量，渗透促进剂典型地以约5wt%到约15wt。/。的量存在。在优选的实施方案中，渗透促进剂以约10wt。/。的量存在。逃逸性溶剂基质的目的是提供一种将一种或多种活性物质施用于皮肤，然后蒸发，因此驱使一种或多种活性物质进入皮肤中，而在皮肤表面剩下浓缩在残留物中的一部分的一种或多种活性物质的介质。逃逸性溶剂基质通常包含醇，优选d-C4醇。优选单羟基脂肪醇，例如曱醇；乙醇；丙醇；异丙醇；和丁醇。特别优选的是异丙醇。醇的混合物也是适当的，例如逃逸性溶剂可以包含异丙醇和乙醇的混合物。在逃逸性溶剂基质中也可以存在酮，例如d-C4酮，例如丙酮类；丙酮和丁酮。优选是丙酮。在一些实施方案中，逃逸性溶剂基质可以包括单羟基脂肪醇和酮的混合物。例如，逃逸性溶剂基质可以包含异丙醇和丙酮的混合物。对逃逸性溶剂基质的组分的选择取决于组合物中一种或多种活性物质的稳定性。一些活性物质的盐与酮反应，例如一些尼古丁代谢产物与丙酮反应。因此，当活性物是这样的分子时，酮不是溶剂基质的适当组分。在这些情况中，可以使用单羟基脂肪醇的混合物。该混合物可以包含异丙醇和乙醇。基于该组合物的总重量，异丙醇可以以约10wt%到约40wt%,优选约25wt。/。到约35wt%，最优选约30wt%的量存在。基于该组合物的总重量，乙醇可以以约10wt%到约50wt%，典型地约10wt%到约40wt%，优选约25wt%到约35wt%，最优优选约30wt。/o的量存在。在其中逃逸性溶剂基质是单羟基脂肪醇(例如，异丙醇)和酮(例如，丙酮)的混合物的本发明的实施方案中，基于组合物的总重量，单羟基脂肪醇典型地以约20wt。/。到约50wt。/。和优选约25wt。/。到约40wt。/。的量存在。基于组合物的总重量，酮典型地以约20wt。/。到约50wt。/。和优选约25wt。/。到约35wty。的量存在。本发明的组合物可以是适合局部应用于皮肤的任意形式。适当的形式包括可喷雾液体；凝胶；可以用滚涂装置使用的液体；漆类；和经皮递送装置的持续释放基质，例如贴剂。该组合物通常单独施用，但是在一些情况下，可以通过使用其他递送机制例如离子电渗、超声和显微针进一步改变施用以增强渗透。别的应用。本发明的组合物可以用适当的装置施用于规定的区域上。根据本发明的第二个方面，提供一种分配器，包括含有第一方面的可分配组合物的容器和用于分配组合物的分配装置。优选地，分配装置分配计算或测定剂量的组合物。在这些优选的实施方案中，剂量可以是以制剂的重量或所覆盖的面积计算或测定的。这些实施方案的一个优点是降低了一种或多种活性物质的剂量过度或不足的危险。在一个优选的实施方案中，该组合物是可以用喷雾分配器施用的可喷雾液体。适当的喷雾分配器包括含有第一方面的可喷雾组合物的容器和适合分配喷雾形式的组合物的分配装置。在另一个优选的实施方案中，该组合物是可以用滚涂装置施用的液体的形式。适当的滚涂装置包括含有第一方面的液体组合物的容器和适合分配该组合物的滚动分配装置。在其他优选的实施方案中，该组合物以漆的形式使用。根据本发明的第三个方面，提供一种如第一个方面定义的用于通过疗法在治疗人或动物体中使用的治疗性组合物。根据本发明的第四个方面，提供包含至少一种硅酮的渗透调节组分在局部施用于皮肤的治疗性组合物中的应用，其中该治疗性组合物包含至少一种活性化合物；至少一种渗透促进剂；和逃逸性溶剂基质，以相对于对照组合物提高所述治疗性组合物至少一个选自乙x、Cmax、Css和Tss的值，其中对照组合物包含除渗透调节组分以外所述治疗性组合物的每一种《且分。环甲硅油可以单独使用或与二甲硅油和HMDS(或0MTS)联合使用。在这些实施方案中，一种或多种活性化合物的Cx通常增加，典型地增加至少100%，乙x小于6小时。在不小于24小时的时间里递送的活性化合物的量也增加。如果将二甲硅油和HMDS—起使用而不含环曱珪油的话，(Lx通常也会提高。环曱硅油可以与二曱硅油或至少一种低聚二甲硅氧烷(例如，选自HMDS和0MTS)联合4吏用。可替代地，二曱硅油可以与至少一种低聚二甲硅氧烷(例如，选自HMDS和0MTS)组合。在这些实施方案中，一种或多种活性化合物的乙x增加，而C隠基本不变。一种或多种活性化合物的Tmax通常增加至少16小时，可以超过24小时。在这些实施方案中，一种或多种活性化合物的释放特性可以持续，以在约6小时到至少24小时实现血中一种或多种活性物质的基本稳态的浓度(Css)。由于可以在超过24小时的时间里基本上为Css而达不到该组合物的Cm，因此环曱硅油和HMDS(或0MTS)的组合是特别有用的。也提供一种相对于不含渗透调节组分的相应组合物改变应用于皮肤的治疗性组合物中该或每种活性化合物经皮渗透的方法，其中该治疗性组合物包含至少一种活性化合物和逃逸性溶剂基质，所述方法包括在所述组合物中使用至少一种硅酮作为渗透改变组分。也提供一种制备应用于皮肤的治疗性组合物的方法，其中该治疗性组合物包含至少一种活性化合物；至少一种渗透促进剂；渗透调节组分；和逃逸性溶剂基质，所述方法包括根据要治疗的疾病确定该或每种活性组分的适当的释放特性；选择适当的硅酮或硅酮的组合作为所述渗透改变组分；和将该或每种活性化合物与逃逸性溶剂基质、该或每种渗透促进剂和所述渗透改变组分组合。根据所选择的活性化合物或活性化合物的组合，本发明的治疗性组合物可以用于治疗或预防范围广泛的疾病。治疗或预防疾病的方法包括在皮肤的区域上局部施用治疗量的本发明的适当组合物。在这个方面*可以用H2-受体拮抗剂例如西米替丁；和雷尼替丁；或用质子泵抑制剂，例如兰索拉唑；奥美拉唑；和泮托拉唑治疗胃和消化性溃疡；可以用前列腺素类似物例如米索前列醇治疗良性胃和十二指肠溃疡；可以用试剂例如色甘酸钠治疗食物过敏；可以用强心苷类例如地高辛治疗心脏疾病；,可以用利尿剂例如阿米洛利；千氟瘗嚷；吲达帕胺；呋塞米；氢氯蓉溱；和希帕胺控制血压和水肿；*可以用药物例如普鲁卡因胺；利多卡因；普萘洛尔；阿替洛尔；比索洛尔；卡维地洛；吲咮洛尔；和奈比洛尔治疗心律失常；*可以用抗高血压药，例如clizapril;赖诺普利；雷米普利；群多普利；氨氯地平；氯沙坦；硝酸甘油；单硝酸异山梨酯；地尔硫卓；非洛地平；依拉地平；和拉西地平治疗高血压和心绞痛；和*可以用尼古丁治疗尼古丁戒断的症状。可以用本发明治疗的疾病包括可以用上述任意活性化合物治疗的那些疾病。下面是对当前本发明的优选实施方案的描述，仅仅是用于举例并参考了附图1。附图l是研究结果的图解表示，其中该研究是比较6种根据本发明的包含尼古丁的制剂(N2到N7)与对照制剂(Nl)和商业可用的尼古丁基质贴剂(NIC0RETTE(15mg))的体外皮肤渗透。具体实施方式实施例进行一项研究一比较7种包含尼古丁的经皮喷雾制剂(Nl到N7;其组成参见表l)和商业可用的尼古丁基质"贴剂，，(NIC0RETTE(15mg);GlaxoSmithKlineplc，980GreatWestRoad，Brentford,Middlesex,TW89GS,UK)通过人皮肤皮片(TRANSKIN)膜的体外皮肤渗透。制备人皮肤皮片，将其装配到剂量暴露面积0.64cm2的流过扩散池的里面。将该池置入温度控制的加热块中，以使得该池的恒定温度是32QC±2GC。将64pl(100pl/cm2)的包含尼古丁的制剂局部应用于膜表面(高达6层折叠)。将尼古丁基质贴剂分割以装配到流过扩散池中，并应用于膜表面(高达6层折叠)。在给药后，以高达24小时的时间间隔收集在膜下通过的受体液体(磷酸盐緩沖盐水)。用HPLC分析在给药后0小时(给药前)和l，2，4,8,16和24小时收集的受体液体的部分中的尼古丁含量，以计算每种制剂(Nl到N7)和尼古丁基质贴剂递送通过人皮肤膜的尼古丁的量(jig)。研究的结果如表l所示，并在附图l中进行了图解。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(数据是最接近的整数。)结果清楚地表明，尼古丁从根据本发明的经皮喷雾制剂(N2到N7)、对照组制剂和尼古丁基质贴剂中递送曲线是不同的。在整个24小时的研究中，制剂N3到N7中尼古丁通过皮肤膜的总递送量(分别为346,348，584，638和607pg)显著地大于尼古丁从商业可用的尼古丁基质贴剂的递送量(253^g)。此外，制剂N5到N7中尼古丁通过皮肤膜的总递送量(分别为584，638和607网)显著地大于尼古丁从对照制剂Nl的递送量(418pg)。制剂N5到N7的C瞎值最大(分别为89,74和57pg)，它们每个的乙,值是4小时，与其相比尼古丁基质贴剂则为2小时(C吣值30pg),对照制剂N1是4小时(C,值25pg)。这些结果表明，单独使用环曱硅油(N6和N7)，使用环曱硅油与二曱硅油和HMDS(N5)作为渗透改变组分的组合导致尼古丁的峰浓度"较高"和"较快"。这些释放特性适合快速施用相对大量的活性化合物。制剂N3和N2的L值最大(分别为16小时和超过24小时)。重要的是需要注意，对于制剂N2和N3，在6到24小时的时间里尼古丁的渗透速率在约CJ分别为20和26pg)下是基本恒定的。这些释放特性适合在较长的时间里以基本恒定和相对较低的施用速率持续施用活性化合物。应当注意的是，在24小时后制剂N2没有达到Traax。这种释放特性适合持续释放活性化合物，以在较长时间里实现血中活性化合物的基本矛急态(Css)。从结果可以推断，环曱硅油促进了一种或多种活性化合物的"较快"(即，相对较小的U和"较高"(即，相对较大的CmJ的给药。当联合使用二曱硅油或HMDS与环甲硅油时，妨碍了一种或多种活性化合物的施用。但是，如果联合4吏用二甲珪油和HMDS与环曱硅油时，比单独使用环曱硅油相比实现了一种或多种活性化合物的持续给药。这些结果表明，通过改变制剂中硅酮的量可以将至少一种活性物质的吸收性质控制至需要的水平。在整个说明书中，术语"装置"在上下文中是指完成某项功能的装置，意欲指适于和/或构成以实现该功能的至少一种装置。应当理解，本发明并不是仅限于参照优选的实施方案的上述内容，可以做出很多的改变和变更而不脱离如下文权利要求定义的本发明的精神或范围。权利要求1.一种局部应用于皮肤的治疗性组合物，包含至少一种活性化合物；至少一种渗透促进剂；包含至少一种硅酮的渗透调节组分；和逃逸性溶剂基质。2.权利要求1所要求保护的组合物，其中该或至少一种硅酮选自二曱硅油；环曱硅油；西曱硅油；和低聚二曱硅氧烷。3.权利要求1或权利要求2所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，该渗透调节组分以约10wt%到约70wt。/。的量存在于组合物中。4.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分基本上由单一硅酮或者两种或三种硅酮的组合组成。5.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中所述治疗性组合物的T^大于对照组合物的Tmax,其中对照组合物包含除渗透调节组分以外的所述治疗性组合物的所有组分。6.前述任一项权利要求所要求保护的組合物，其中所述治疗性组合物的Cm在至少16小时里实质上是恒定的。7.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分实质上由环曱硅油和二曱珪油组成。8.权利要求7所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，环甲珪油以约15wt%到约35wt。/。的量存在。9.权利要求7或权利要求8所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，二曱硅油以约5wt。/。到约30wt。/。的量存在。10.权利要求7到9任一项所要求保护的组合物，其中环曱珪油以约30wt。/。的量存在，二曱硅油以约10wt。/。的量存在。11.权利要求1到5任一项所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分实质上由环曱硅油和至少一种低聚二曱基硅氧烷组成。12.权利要求11所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，环曱珪油以约15wt°/。到约25wt。/。的量存在。13.权利要求11或权利要求12所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，所述低聚二甲硅氧烷以约5wt%到约20wt。/n的量存在。14.权利要求11到13任一项所要求保护的组合物，其中环甲硅油以约20wt。/。的量存在，所述低聚二曱硅氧烷以约10wt。/。的量存在。15.权利要求1到5任一项所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分实质上由二曱硅油和至少一种低聚二甲硅氧烷组成。16.权利要求15所要求保护的组合物，其中基于该組合物的总重量，二曱石圭油以约20wt。/。到约40wt。/。的量存在。17.权利要求15或权利要求16所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，所述低聚二曱硅氧烷以约10wt%到约30wt。/。的量存在。18.权利要求15到17任一项所要求保护的组合物，其中二甲硅油以约30wt。/。的量存在，所述低聚二曱硅氧烷以约20wt。/。的量存在。19.权利要求1到4任一项所要求保护的组合物，其中所述治疗性组合物的C^大于对照组合物的Cmax，其中对照组合物包含除渗透调节组分以外的所述治疗性组合物的所有组分。20.权利要求1到4和19任一项所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分实质上由环甲硅油组成。21.权利要求19或权利要求20所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，环甲硅油以约20wt。/。到约40wt。/。的量存在。22.权利要求19到21任一项所要求保护的组合物，其中环甲珪油以约30wt。/。的量存在。23.权利要求1到4和19任一项所要求保护的组合物，其中该渗透调节组分实质上由环曱硅油、二曱硅油和至少一种低聚二甲硅氧烷组成。24.权利要求23所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，环甲硅油以约20wt。/。到约40wt。/。的量存在。25.权利要求23或权利要求24所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，二甲硅油以约5wt。/。到约30wt。/。的量存在。26.权利要求23到25任一项所要求保护的组合物，其中基于该组合物的总重量，所述低聚二曱硅氧烷以约15wt%到约25wt。/。的量存在。27.权利要求23到26任一项所要求保护的组合物，其中环曱硅油以约30wt。/。的量存在，二甲硅油以约10wt。/。的量存在，所述低聚二曱硅氧烷以约20wt。/。的量存在。28.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该或至少一种活性化合物具有系统性作用。29.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该或至少一种活性化合物是药学活性化合物。30.权利要求29所要求保护的组合物，其中该药学活性化合物是尼古丁。31.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该或至少一种活性化合物是营养性活性化合物。32.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该组合物是非水性的。33.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中该或每一种渗透促进剂是非硅酮类渗透促进剂。34.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，其中所述渗透促进剂是苯甲醇。35.前述任一项权利要求所要求保护的组合物，用于按照疗法在人或动物体的治疗中使用。36.—种分配器，包括含有如权利要求1到35任一项定义的治疗性组合物的容器，和分配该组合物的分配装置。37.包含至少一种硅酮的渗透调节组分在局部应用于皮肤的治疗性组合物中的应用，其中该组合物包含至少一种活性化合物；至少一种渗透促进剂；和逃逸性溶剂基质，以相对于对照组合物提高治疗组合物的至少一种选自Tmax、Cmax、Css和乙的值，其中该对照组合物包含除渗透调节组分以外的所述治疗性组合物的所有组分。38.权利要求37所要求保护的应用，其中该组合物如权利要求2到35任一项所定义。39.制备根据权利要求1的治疗性组合物的方法，所述方法包括根据要治疗的疾病，确定该或每种活性组分的适当释放特性；选择适当的硅酮或硅酮的组合作为所述渗透改变组分；和将该或每种活性化合物与至少一种渗透促进剂、逃逸性溶剂基质和所述渗透改变组分组合。40.—种局部应用于皮肤的治疗性组合物，包含至少一种活性化合物；具有至少一种硅酮的渗透调节组分；和逃逸性溶剂基质。41.至少一种硅酮在局部应用于皮肤的治疗性组合物中的应用，其中该治疗性组合物包含至少一种活性化合物和逃逸性溶剂基质，以皮渗透,42.43.44.45.一种参考伴随的实施例实质上如前所述的治疗性组合物一种参考伴随的实施例实质上如前所述的分配器。一种参考伴随的实施例实质上如前所述的应用。一种参考伴随的实施例实质上如前所述的方法。全文摘要将至少一种硅酮用于改变局部施用于皮肤的治疗性组合物中一种或多种活性化合物的释放特性，该组合物中也包含至少一种渗透促进剂和逃逸性溶剂基质。文档编号A61K9/12GK101146524SQ200680009475公开日2008年3月19日申请日期2006年3月22日优先权日2005年3月24日发明者A·K·潘德亚申请人:位相转换有限公司