二取代硼酸抗生素局部制剂及其使用方法

专利名称：二取代硼酸抗生素局部制剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及局部药物组合物。这些局部药物组合物能够 以其本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣 丸化、细磨、乳化、包嚢、包埋或冻干法来制备。
根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种生理 学上可接受的载体以常规方式进行配制，载体包括使活性化合物便于 加工成药学上可使用的配制品的赋形剂和助剂。适合的制剂取决于所 期望选择的产品。制剂
本发明的组合物包括液体和半固体赋形物，其包括但不 限于聚合物、增稠剂、緩冲剂、中和剂、螯合剂、防腐剂、表面活性 剂或者乳化剂、抗氧化剂、蜡或油、润肤剂、遮光剂，和溶剂或混合 溶剂系统。溶剂或混合溶剂系统对于形成是重要的，因为它们主要负 责溶解药物。最好的溶剂或混合溶剂系统即使向制剂中加入不良溶剂也能够保持药物在溶剂中的临床相应水平。在本主题发明中有利的局部组合物能够被制成很多种类的产品形式。这些产品形式包括但不限于洗液、乳膏、凝胶、棒、喷雾剂、软膏剂、糊剂、泡沫、摩丝和清洁剂。这些产品形式可以包括若干类型的载体系统，包括但不限于颗粒，纳米粒和脂质体。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯
基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。在"Remington'sPharmaceutical Sciences." Mack Publishing Co, Easton， PA中记载了配制和施用技术。可以对制剂进行选择以使对期望的身体靼部位的递送最大化。 洗液是无摩擦地应用于皮肤表面的配制品，典型地为液体配制品或细碎固体、蜡或液体分散于其中的半液体配制品。洗液典
皮肤接触的化合物，例如曱基纤维素、羧甲基纤维素钠4等。" 一
根据本发明含有活性剂用于递送的乳膏是粘稠的液体或者半固体乳剂，其是水包油或油包水乳剂。乳膏基质是可水洗的并且含有油相、乳化剂和水相。油相通常包括矿脂或脂肪醇，例如鯨蜡醇或硬脂醇；虽然不是必须的，水相体积通常超过油相，并且通常含有寸呆湿剂。i口 Remington: The Science and Pract ice of Pharmacy, supra
所说明，乳膏制剂中的乳化剂通常为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。 也可以结合本发明使用凝胶制剂。如局部药物制剂领域那些技术人员所认识到的，凝胶是半固体。单相凝胶含有在整个液体载体中基本上均一分布的有机大分子，液体栽体典型地为水，但也可以是溶剂或溶剂混合物。软膏为典型地为基于矿脂或其它石油衍生物的半固体配制品。如普通技术人员所认识到的，对于给定的制剂，特定的软膏基质可为所选择的活性剂提供最佳递送，并且优选地也提供其它期望的特征，例如润肤(emolliency )等。当与其它载体或赋形物一起使用
时，软膏基质应该是惰性、稳定、无刺激并且无致敏性(non-sensitizing)。 如Remington: The Science and Practice ofPharmacy,第19版(Easton, Pa.: Mack Publ i shing Co. ， 1995)，第1399-1404页所说明，软膏基质可以分为四类油性基质、乳化基质、乳剂基质和水可溶性基质。油性基质例如包括植物油、由动物获得的脂肪、和由石油获得半固态烃。乳化软膏基质，也称作吸收性软膏基质几乎不含有或不含有水并且包括例如，硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳剂软膏基质为油包水(W/0)乳刑或水包油(0/W)乳剂，并且包括例如，鯨蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水可溶性软膏基质可以由具有不同分子量的聚乙二醇制备，可再次参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra以获得进一步的信息。 有利的本发明制剂还包括喷雾剂。喷雾剂通常提供在含水和/或含醇溶液中的活性剂，可将其喷洒到皮肤上进行递送。此类喷雾剂包括那些在递送后在施用部位提供活性剂浓缩物的配制品，例如喷雾剂溶液主要由能够溶解药物或活性剂的醇或其它相似的挥发性液体组成。当递送至皮肤时，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。局部药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相栽体。此类载体的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、凝胶、和聚合物例如聚乙二醇。 局部药物组合物还可以包括适合的乳化剂，乳化剂指能够促进或便于混合和悬浮水包油或油包水乳剂的物质。本文使用的乳化剂可以由单一的乳化剂组成或可以是非离子、阴离子、阳离子或两
文的应用，优选的是非离子和阴离子乳化剂。此类表面活性剂在"McCutcheon's Detergent and Emulsifiers， ，，North AmericanEdition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MCPublishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, NJ. 07452， USA.中有记载。 对于本文的应用，优选的是高分子量醇例如鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯。其他的实例是乙二醇二硬脂酸酯、去水山梨糖醇三硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨
糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单硬脂酸酯(SPAN60)、 二甘醇单月桂酸酯、去水山梨糖醇单棕榈酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(CRODESTAF-160)、聚氧乙烯月桂醚(BRIJ 30)、聚氧乙烯(2)硬脂醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯(21)硬脂醚(BRIJ 721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单硬脂酸酯(TWEEN 60)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN 80)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯(TWEEN 20)和油酸钠。在外用乳剂中还可以使用胆固醇和胆固醇衍生物并形成w/o乳剂。 对于w/o系统尤其适合的非离子乳化剂是亲水-亲油平衡值(HLB)为大约3至6的那些，对于o/w系统是HLB为8至18那些，按Paul L. Lindner在"Emulsions and Emulsion", Kenneth Lissant编辑，Dekker出版，New York, N. Y. ， 1974，第188-190页所述方法测定HLB。对于本文的应用，更优选的一种或多种非离子表面活性剂可产生具有大约8至大约18的HLB系统。 非离子乳化剂的实例包括但不限于"BRIJ 72",聚氧乙烯(2)硬脂醚的商品名，HLB为4.9; "BRIJ 721"，聚氧乙烯(21)硬脂醚的商品名，HLB为15.5, "Brij 30",聚氧乙烯月桂醚的商品名，HLB为9.7; "Polawax"，乳化蜡的商品名，HLB为8. 0; "Span60"，去水山梨糖醇单硬脂酸酯的商品名，HLB为4.7; "CrodestaF-160"，蔗糖硬脂酸酯的商品名，HLB为14.5。所有这些材料可由Ruger Chemicals Inc. ; Croda; ICI Americas, Inc. ; SpectrumChemicals;和BASF获得。当本发明的制剂含有至少一种乳化剂时，各乳化剂以大约0. 5至大约2. 5wt%，优选0. 5至2. 0%，更优选1. 0%或1.8°/。的量存在。优选地，乳化剂包括steareth21 (大约1.8%)和steareth 2 (大约1. 0%)的混合物。 局部药物组合物还可以包括适合的润肤剂。润肤剂是用于预防或緩解皮肤干燥，以及保护皮肤的材料。有利的润肤剂包括但不限于鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂醇等。很多种适合的润肤剂是已知的并可在本文中使用。参见例如Sagarin, Cosmetics, Scienceand Technology,第2版，第1巻，第32-43页(1972),和1990年4月24日出版的Deckner等人的美国专利4， 919， 934，通过参考将其完整引入本文。这些材料可由Ruger Chemical Co, (Irvington， NJ)获得。 当本发明的局部制剂含有至少一种润肤剂时，各润肤剂以大约0. 1至15%,优选0. 1至大约3. 0，更优选0. 5， 1. 0，或2. 5 wt%的量存在。优选地润肤剂是鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂醇的混合物，比例为1/5/2。润肤剂还可以是鲸蜡醇和硬脂醇的混合物，比例为1/2。 局部组合物还可以包括适合的抗氧剂、已知抑制氧化的物质。根据本发明适合使用的抗氧剂包括但不限于，丁羟甲苯、抗坏血酸、，抗坏血酸钠、抗坏血酸钓、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、2，4，5-三幾基丁酰苯、4-羟曱基-2， 6-二叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂，没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基氢醌和生育酚，例如维生素E等，包括这些化合物药学上可接受的盐和酯。优选地，氧化剂是丁羟曱苯、丁羟基茴醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、其药学上可接受的盐或酯，或其混合物。最优选地，抗氧剂是丁羟曱苯。这些材料可以由Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)获得。 当本发明的局部制剂含有至少一种抗氧剂时，存在的抗氧剂总量为大约0. 001至0. 5 wt%，优选0. 05至大约0. 5 wt%，更优选0. "/。。 局部药物组合物还可以包括适合的防腐剂。防腐剂是加入到药物制剂中作为抗微生物剂的化合物。在本领域已知的防腐剂中有效的并且肠胃外制剂可接受的包括苯扎氯铵、苯乙铵、氯己定、苯酚、间甲酚、苯甲醇、对幾基苯甲酸曱酯、对羟基苯曱酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚，对曱酚、氯甲酚、硝酸苯汞、^U印汞、苯甲酸及其不同的混合物。参见例如，Wallhausser, K.-H. ， Develop. Biol. Standard24:9-28 (1974) (S. Krager， Basel)。优选地，防腐剂选自对羟基苯曱酸曱酯，对羟基苯曱酸丙酯和其混合物。这些材料可由InolexChemical Co (Philadelphia, PA)或Spectrum Chemicals获得。 当本发明局部制剂含有至少一种防腐剂时，存在的防腐剂的总量是大约0. 01至大约0. 5wt%,优选大约0. 1至0. 5%，更优选大约0. 03至大约0.15。优选地，防腐剂是对羟基苯曱酸曱酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物，比例为5/1。当将醇用作防腐剂时，用量通常为15至20%。 局部药物组合物还可包括与不能穿越脂双层的金属离子形成配合物的适合的螯合剂。适合的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇-双(|3-氨乙基醚)-N，N，N、N'-四乙酸(EGTA )和8-氨基-2- [ (2-氨基-5-甲苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-N， N， N'，『-四乙酸，四钾盐(QUIN-2)。优选地螯合剂是EDTA和柠檬酸。这些材料可由Spectrum Chemicals.获得。 当本发明局部药物制剂含有至少一种螯合剂时，存在的螯合剂的总量为大约0. 005%至2. 0%重量，优选大约0. 05%至大约0. 5wt%,更优选大约0. 1 %重量。局部药物组合物还可包括适合的用于调整制剂pH在药学上可接受范围内的中和剂。中和剂的实例包括但不限于三乙醇胺、氨基丁三醇、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乙酸。此类材料可由SpectrumChemicals (Gardena， CA)获得。 当本发明的局部制剂含有至少一种中和剂时，存在的中和剂的总量为大约0.1 wt %至大约10 wt %,优选0.1 wt %至大约5.0 wt%,更优选大约1.0 wt %。 一般可以任何需要量加入中和剂以使制剂具有期望的pH。 局部药物组合物还可以包括适合的增粘剂。这些组分是可扩散的通过该物质与聚合物的相互作用能够增加含有聚合物的溶液的粘度的化合物。CARB0P0L ULTREZ 10可以用作增粘剂。这些材料可由Noveon Chemicals, Cleveland, 0H获得。当本发明局部制剂含有至少一种增粘剂时，存在的增粘剂的总量是大约0. 25%至大约5. 0%重量，优选大约0. 25%至大约1.0 wt%,更优选大约0. 4%至大约0. 6°/。重量。 局部药物组合物还可以包括一种或多种适合的溶剂。任 何固体物质(溶质)在任何液体物质(溶剂)中溶解的能力取决于溶 质和溶剂的物理性质。当溶质和溶剂的具有相似的物理性质时，溶质 在溶剂中的溶解度最大。这产生了常规的认识，即"相似相溶"。溶 剂特性的一个极端为非极性、亲脂性油类，而另一个极端为极性、亲 水溶剂。油性溶剂通过Van der Wal相互作用溶解其它非极性物质， 而水和其它亲水性溶剂通过离子、偶极子、氢键相互作用溶解极性物 质。所有溶剂可由极性最小的溶剂，即烃例如癸烷到极性最大的溶剂 水连续排列。溶质在具有相同极性的溶剂中具有最大的溶解度。因此， 对于在水中溶解度最小的药物，极性较小的溶剂提供改善的溶解度， 与溶质具有几乎相同极性的溶剂提供最大的溶解度。大多数药物具有
中间极性，因此在极性显著小于水的溶剂，例如丙二醇或乙醇中具有 最大溶解度。如果药物在丙二醇中的溶解度(例如8% (w/w))比在水 中的溶解度(例如0. 1% (w/w))更大，则向丙二醇中加入水会使药物 在溶剂混合物的最大溶解度相对于纯丙二醇降低。向良溶剂中加入不 良溶剂会使药物在混合物中的最大溶解度相对于在良溶剂中的溶解度 降低。 当将化合物掺入局部制剂时，制剂中活性成分的浓度受 限于活性成分在所选择的溶剂和/或载体中的溶解度。非亲脂性药物典 型地在药物可接受的溶剂和/或载体中显示出非常低的溶解度。例如， 某些二取代硼酸配合物在水中的溶解度小于0. 00025%wt/wt。同样的
二取代硼酸配合物在丙二醇或棕榈酸异丙醇酯中的溶解度小于大约 2%wt/wt。在本发明的一个实施方案中，二乙二醇单乙醚(DGME)是用 于溶解式I化合物的溶剂。据信用在本发明制剂中的二取代硼酸配合 物在DGME的溶解度为大约10% wt/wt至大约25% wt/wt。在另一个实 施方案中，使用DGME水共溶剂系统溶解式I的化合物。当加入水时， DGME的溶解能力下降，但是DGME/水共溶剂系统被设计用于保持期望5%wt/wt的活性成分浓度。优选地，在涂敷局部制 剂中存在的活性成分为大约G. 5 %大约3%wt/wt，更优选大约1% wt/wt。因为DGME挥发性比水低， 一旦局部制剂涂敷蒸发时，活性剂 在乳膏制剂中溶解更多。溶解度的增加减少了由于药物在皮肤表面沉 淀而引起生物利用度减少的可能性。适合于局部施用或化妆品应用的液体形式，例如洗液，也 可以包括适合的含水或非水赋形物和緩冲剂、助悬和分散剂、增稠剂、 渗透促进剂等。固体形式例如乳膏或糊剂或类似的形式可以包括例如 以下任何成分，水、油、醇或作为基层的动物脂和表面活性剂、聚合 物例如聚乙二醇、增稠剂、固体等。液体或固体制剂可以包括促进递 送的技术例如脂质体、微粒体、微型海绵等。 另外，可以使用持续释放系统，例如含有治疗剂的固体 疏水聚合物的半渗透基体来递送药物。已经建立了各种持续释放材料 并且对于本领域技术人员是熟知的。 根据本发明实践的局部治疗方案包4舌将组合物直接涂于 皮肤的应用部位， 一天一次至几次。 本发明的制剂可用于治疗、改善或预防与细菌感染、粉 刺、炎症等有关的病症或症状。
另外的活性剂下列是可加入到本发明制剂中的化妆剂和药剂的实例。 下列物质是已知化合物并且可容易地商购获得。 抗炎剂包括，^旦不限于没药醇、mentholatum、氨苯石风、 ,荟、氢化可的松等。维生素包括，但不限于维生素B、维生素E、维生素A、 维生素D等，以及维生素衍生物例如他佐罗汀、卡泊三烯、维甲酸、 阿达帕林等。 抗老化剂包括，但不限于烟酰胺、视黄醇和类视黄醇衍 生物、AHA、抗坏血酸、碌u辛酸、辅酶QIO、 P羟酸、水杨酸、铜结合 肽、二曱基氨基乙基(DAEA)等。
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遮光剂和/或晒斑舒緩剂(sunburn relief agent)包 括但不限于PABA、希蒙德木、,荟、二曱胺基苯曱酸戊酯-0、曱氧基 肉桂酸酯、proxamine HC1、利多卡因等。无阳光晒黑剂(sunless tanning agent)包括但不限于二羟丙酮(DHA)。 抗微生物剂包括但不限于克霉唑、硝酸咪康唑、 terbinaf ine HCX等。 银屑癣治疗剂和/或粉刺治疗剂包括但不限于水杨酸、过 氧化苯曱酰、煤焦油、硫化硒、氧化锌、巯氧吡啶(锌和/或钠)、他佐 罗汀、卡泊三烯、维甲酸、阿达帕林等。 有效控制或改变角化作用的物质包括但不限于维甲酸、 他佐罗汀和阿达帕才木。 组合物包括式I的活性剂，和任选地包括至少一种这些 另外的活性剂，该组合物局部施用。在主要应用中，这^f吏得二取代硼 酸和任何其它活性剂作用于并治疗皮肤。可选地，任何局部应用的活 性剂也可以通过经皮途径全身递送。 在此类组合物中，另外的化妆或药学上有效的物质，例 如抗炎剂、维生素、抗老化剂、遮光剂、抗微生物剂和/或粉刺治疗剂 例如通常是小量的(大约0. 001%至大约20%重量或优选大约0. 01%至 大约10%重量)，剩余的为各种赋形物或载体，其有助于形成期望的 剂量形式。
一般的合成方法 本发明的方法采用易于获得的起始物使用以下的一般方 法和程序。人们将会意识到虽然典型的或优选的处理条件(即反应温 度、时间、试剂的摩尔比、溶剂、压力等)是给定的，但是还可以使用 其它处理条件，除非另外指明。最佳的反应条件根据使用的特定试剂 和溶剂而变，但是此类条件是本领域技术人员使用常规的优化程序能 够确定。 另外，如果必要，本发明的方法可以使用保护基来保护 某些官能团免于发生不需要的反应。对于各种官能团适合的保护基以及适合的保护条件和使特定的官能团脱保护的条件是本领域熟知的。
例如，在T. W. Greene and G. M. Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版，WUey， New York, 1999，以及其引用的参考文 献中描述了很多保护基团。 而且，如果本发明的化合物含有一个或多个手性中心，则 可以将化合物制备成或分离为纯立体异构体，即单独的对映异构体或 非对应异构体、或立体异构体浓缩混合物。所有此类立体异构体(和 浓缩混合物)包括在本发明的范围内，除非另外指明。纯立体异构体 (或浓缩混合物)可以使用例如本领域熟知的方走光性起始物或立体选 择性试剂进行制备。可选地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分 试剂等分离此类化合物的外消旋混合物。 用于下列反应的起始物通常是已知的化合物或可以通过 已知的方法或其明显的变形来制备。例如许多起始物可由商业供应商 例如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA)商购获得。其它的起始物通过在标准参考数目例如 Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,第 1-15巻 (John Wiley and Sons, 1991) ， Rodd的 Chemistry of Carbon Compounds, 第 1-5 巻和增补本(El sevier Science Publishers, 1989)， Organic Reactions,第1-40巻(John Wi ley and Sons, 1991)， March的Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第 4版)，和Larock的Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)中描述的方法或其明显的变形来制备。具体 地，本发明的化合物可以通过有机化学领域通常已知的各种合成方法，
核苷类似物制备的的一般综述包括1) Michelson A.M. The Chemistry of Nucleos ides and Nucleot ides, Academic Press ， NewYork， 1963; 2) Goodman L. Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, Academic Press, NewYork, 1974，第1巻，第2章；和3) SyntheticProcedures in Nucleic Acid Chemistry, Eds. Zorbach W. & Tipson R.， Wiley， New York, 1973，第1 & 2巻。 如以下流程

图1所示，可通过在适宜溶剂(即乙醇、异 丙醇、二嚙烷、乙醚、曱苯、二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯酮、或四氢
呋喃)中与一当量期望的杂环配体反应由前体二取代硼酸来制备二取 代硼酸配合物。
<formula>formula see original document page 28</formula>其中T是键、CH,或C(CH]) 坑基是C「C4
流程图1 在某些情况中，本发明的化合物可以含有一个或多个不 对称碳原子，以使化合物可以不同的立体异构形式存在。这些化合物 例如可以是外消旋体形式或旋光体形式。在这些情况中，单一的对映 体通过不对称合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体拆分例如可 以通过常规的方法，例如在拆分剂存在的情况下进行结晶，或使用色 谱法例如手性HPLC柱来完成。
效用、测试和施用
效用 本发明的化合物已涉及用于抑制关键微生物酶，例如细 菌DNA曱基转移酶。本文公开的许多化合物是微生物曱基转移酶的选 择性抑制剂，而不会抑制哺乳动物的甲基转移酶。但是，本发明化合 物的抗菌和抗真菌活性不限于具有所述酶抑制活性的那些，后者活性 也未必对所述治疗活性必要。
在体外试验中化合物显示出抗尸.ac/ "的活性和抗其它 通常发现定殖可涉及粉刺病理学的皮肤的微生物的活性。本发明的局 部制剂代表了新的治疗粉刺和/或二次感染皮肤病症的方法。
Mi在本发明局部制剂中使用的优选化合物具有特定的药理 学性质。此类性质包括但不限于低毒、低血清蛋白结合和期望的体外 和体内半衰期。可以〗吏用试验预测这些期望的药理学性质。用于预测 生物利用度的试验包括穿越人肠道细胞单层，包括Caco-2细胞单层的 转运。可以通过白蛋白结合试验预测血清蛋白结合。在0ravcoW等 (1996， J. Chromat. B677: 1-27)的综述中对此类试验进行了描述。 化合物半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物体外半衰期可以按 Kuhnz和Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) 第 26巻，第1120-1127页)所述通过孩i粒体半衰期试验来预测。 此类化合物的毒性和治疗效力可以通过细胞培养或试-验 动物的标准药学程序来测定，例如测定LD5。(50。/。种群致死剂量)和ED5。 (5 0%种群治疗有效剂量)。毒性效应和治疗效应之间的比例是治疗指 数，可表示为L"。和EDs。的比例。呈现出高治疗指数的化合物是优选 的。由这些细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于调配人类使用 的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有少量毒性或无毒的 ED5。的循环浓度的范围内。剂量可以根据使用的剂量形式和所利用的 施用途径在该范围内变化。不同的医师根据患者的情况能够选择特定 的制剂、施用途径和剂量(参见例如，Fingl等人，1975， "The Pharmacological Basis of Therapeutics"， 第1章，第1页)。
施用对于在本发明方法中使用的许多化合物，可以最初由如
本文所公开的细胞培养试验来估计治疗有效剂量。例如，如在细胞林 培养的测定，可以在动物模型中调配剂量以达到循环浓度范围，该范
围包括EC5。(增加50%的有效剂量)，即达到细菌细胞生长半数最高抑 制的测试化合物的浓度。此类信息可用于更准确地确定人类的有利剂量。
总之，通过本文所述方法和中间体制备的化合物将以治 疗有效或化妆有效量通过该物质任何可接受的提供相似功效的施用方 式进行施用。但是应该理解任何特定患者的具体剂量水平取决于很多 种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康、 性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物联合、所治疗的
特定疾病的严重程度和主治医师的判断。每天可以施用药物1次或2 次，或达到3次或4次。 可以调整个体的给药和间隔以使所提供的活性部分的血 浆水平足以保持抑制细菌细胞生长的作用。通常对于全身使用，患者剂 量范围为0. 1至1000mg/天，优选1-500 mg/天，更优选10-200 mg/ 天，甚至更优选1 00-200 mg/天。根据患者体表面积，通常的剂量范 围为50-91mg/m7天。 制剂中的化合物的量可以在本领域技术人员使用的全范 围内变化。典型地，以重量百分数(wt%)计，基于全部制剂该制剂含 有大约0. 01-10wt。/。的药物，使用一种或多种适合的药物赋形剂进行平 衡。优选地化合物以大约0. 1-3. Owt%，更优选大约1. 0 wty。的水平存 在。
实施例虽然本发明已对其优选的实施方案进行了描述，但是应该 理解各种变化和修改对于本领域加护人员来说是显而易见的，并且本
发明意欲包括此类变化和修改，此类变化和修改落在附加的权利要求 的范围中。提供下列实施例以进一步对本发明进行解释。 在以下实施例以及贯穿本申请，下列缩写具有下列含义。 如果没有定义，则术语具有其被广泛接受的含义。
EDTA 乙二胺四乙酸
L =升
kg =千克
N =当量h =小时
min =分钟
steareth 聚氧乙烯石更脂醚
Wt =重量
wt/wt -重量与重量比
v: v =体积与体积、比 另外，除非另外叙述，所有反应温度和熔点为摄氏温度， 并且除非再一次另外指明，所有百分数为摩尔百分数。 除了活性成分，本文所述制剂中的各化合物和/或组分可 以由商业售主包括但不卩艮于Ruger Chemical Co. ， Inc., Irvington， NJ ; Inolex Chemical Company, Philadelphia, PA; Spectrum Chemicals, Gardena， CA; Gattefoss6 Corporation, Westwood， NJ; Noveon， Inc， Cleveland, OH购买。
实施例1
3-鞋基吡啶-2-羰基氧基-双(3-氯-4-曱基苯)-硼烷(化合物1)
的制备 格氏试剂的制备
1. 室温将Mg (3.7当量)和四氢呋喃(36 L/kg Mg)装入到适合 的反应器中。
2. 装入在四氢呋喃中的4-溴-2-氯曱苯(3. 5当量)溶液(1.9 L 四氢呋喃/kg 4-溴-2-氯甲苯)。混合物^L热；调整加成以控制回流。 在4-溴-2-氯甲苯加成之后不久回流停止说明格氏试剂的形成完成。 在淡色(otherwise pale)、澄明的格氏试剂溶液中剩余少量的Mg金属。3-氯-4-曱基苯二取代硼酸的制备
3. 将格氏试剂溶液冷却到l(TC以下。
4. 装入在四氢呋喃中的硼酸三甲酯(1. 0当量)的溶液(7. 7L四 氢呋喃/kg硼酸三曱酯)。
5. 在40-50。C混合16-20h。6. 冷却到l(TC以下。
7. 装入甲醇(12当量)。
8. 真空下蒸馏四氢呋喃和曱醇。
9. 将所得浆在甲基叔丁基醚(27L/kg硼酸三曱酯)和IN HC1 (27L/kg硼酸三甲酯)之间分配。
10. 使用浓HC1调整含水层PH《1。
11. 将各层分离并将含水层废弃。
12. 真空下蒸馏曱基叔丁基醚层。
13. 装入甲苯(17L甲苯/kg硼酸三甲酯)并在真空下蒸馏以帮助 除去四氢呋喃、曱醇、曱基叔丁基醚和水。
14. 将所得浆在乙醇中溶解(8 L/kg活性剂)。
15. 装入活性炭(5 wt % ，基于3-羟基皮考啉酸(picolinic acid))(参见以下)。将混合物回流大约5-IO分钟，然后过滤除去活 性炭。
16. 装入3-羟基皮考啉酸(1. 0当量)、水(4L/kg活性剂)和乙醇 (4 L/kg活性剂)。加热到40-5(TC大约15分钟产生溶液。
17. 装入活性炭(5wt。/。，基于3-羟基皮考啉酸)并在加入活性 炭后搅拌大约15分钟。过滤除去活性炭。
18. 将经过滤、碳处理的3-羟基皮考啉酸溶液装入到适合的玻 璃反应器中。
19. 装入步骤15的经过滤、碳处理的3-氯-4-甲基苯二取代硼 酸溶液。
20. 将混合物加热。在大约35-45。C形成沉淀，然后当混合物加 热回流时(大约81°C )溶解。刚一达到回流就获得实际上澄明的溶液。 将混合物回流大约15min。
21. 将溶液冷却。在大约70-75。C，使用化合物l作为溶液的晶 种。当在10-15h内化合物冷却至大约25。C时发生结晶。将晶体浆料 在室温保持大约12-15h。将产品浆料过滤并使用冷的(大约5'C )的 乙醇/水(3:l v:v) (1-2 L/kg活性剂)洗涤。22. 将湿滤饼放在盘中于室温下干燥，而没有应用真空。加热和 真空是任选的，对于干燥固体是不需要的。
23. 在正常的室温将该材料混合并包装在紧密、耐光的容器中。
制剂实施例 实施例A 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对幾基苯甲酸曱酯(O. 15%)、对羟基苯曱酸 丙酯(0. 03%)和EDTA钠(0. 1%)与分散的卡波姆(CARB0P0L ULTREZ 10， 0. 4%)的水溶液加热到70°C。在单独的容器中将鲸蜡醇(O. 5%)、肉豆 蔻酸异丙酯(2.5%)、硬脂醇(1.0°/。)、丁羟曱苯(0. 1%)、 BRIJ721 (1.8%) 和BRIJ 72 (1. 0%)加热至大约70 。C以形成澄明的油溶液。将油溶液 加到水溶液中，在70。C最少匀化5分钟。使这批料开始冷却并加入适 当量25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。当其緩慢冷却时向以上混合物中加 入二乙二醇单乙醚(15W 。继续混合直到在室温形成光滑并且均一的乳 膏，该乳膏含有大约75. 42%的水。
实施例B 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对羟基苯甲酸曱酯(O. 15%)、对羟基苯曱酸 丙酯(0. 03%)和EDTA钠(0. 1W与分散的卡波姆(CARB0P0L ULTREZ 10， 0.4%)的水溶液加热到70。C。在单独的容器中将鲸蜡醇(O. 5%)、肉豆 蔻酸异丙酯(2.5%)、硬脂醇(1.0%)、丁羟曱苯(0.1%)、 BRU721 (1.8%) 和BRIJ 72 (1. 0°/。)加热至大约70 。C以形成澄明的油溶液。将油'溶液 加到水溶液中，在70。C最少匀化5分钟。使这批料开始冷却并加入适 当量25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。在单独的器皿中将化合物1(1.0%) 完全溶解在二乙二醇单乙醚(15%)中并定量地加到冷却的乳剂中。继 续混合直到在室温形成光滑并且均一的乳膏，该乳膏含有大约75.42% 的水。
实施例C配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计
33的赋形剂的终产品。将实施例A的水溶液和油溶液在70。C匀化最少5 分钟。使这批料开始冷却并加入适当量25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。 在单独的器皿中将化合物1(0. 1W完全溶解在二乙二醇单乙醚(15%) 中并定量地加到冷却的乳剂中。继续混合直到在室温形成光滑并且均 一的乳膏，该乳膏含有大约76. 32%的水。
实施例D 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对羟基苯甲酸曱酯(O. 15%)、对羟基苯甲酸 丙酯(O. 03%)、苯甲醇(1.5°/。)和EDTA钠(0. 1%)与分散的卡波姆 (CARBOPOL ULTREZ 10， 0. 4%)和丙烯酸酯/Cl0-30烷基丙烯酸酯交联 聚合物(0. 2%)的水溶液加热到7(TC。在单独的容器中将鲸蜡醇
(o.5%)、硬脂醇(i.oy。)、 丁羟甲苯(o. r/。)加热至大约70 。c以形成澄
明的油溶液。将油溶液加到水溶液中，在7(TC最少勻化5分钟。^吏这 批料开始冷却并加入适当量25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。在单独的器 皿中将化合物1 (1. 0%)完全溶解在二乙二醇单乙醚(9%)中并定量地 加到冷却的乳剂中。继续混合直到在室温形成光滑并且均 一的乳膏， 该乳膏含有大约85. 02%的水。
实施例E 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对羟基苯曱酸曱酯(O. 15%)、对羟基苯曱酸 丙酯(0. 03%)、苯甲醇(2%)和EDTA钠(0. 1%)与分散的卡波姆(CARBOPOL ULTREZ 10， 0. 4W和丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(0. 1%) 的水溶液加热到7(TC。在单独的容器中将鲸蜡醇(O. 25%)、硬脂醇 (0. 5%) 、 丁幾曱苯(O. 1%)和聚氧乙烯-4月桂基醚(3%)加热至大约70 。C以形成澄明的油溶液。将油溶液加到水溶液中，在70。C最少匀化5 分钟。使这批料开始冷却并加入适当量25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。 在单独的器皿中将化合物1(1. 0%)完全溶解在二乙二醇单乙醚(8%) 中并定量地加到冷却的乳剂中。继续混合直到在室温形成光滑并且均 一的乳膏，该乳膏含有大约83. 37%的水。实施例F 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对羟基苯甲酸曱酯(0.15%)、对羟基苯甲酸 丙酯(0. 03%)、苯甲醇(2%)和EDTA钠(0. 1%)与分散的卡波姆(CARBOPOL ULTREZ 10， 0. 4y。)和丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(0. 1%) 的水溶液加热到70°C 。在单独的容器中将鲸蜡醇(0. 5%)、硬脂醇(1%)、 丁羟甲苯(O. 1%)、 BRIJ 721 (1.8%)、 BRIJ 72 (1. 0%)和聚氧乙烯-4 月桂基醚(2%)加热至大约70。C以形成澄明的油溶液。将油溶液加到 水溶液中，在70。C最少匀化5分钟。使这批料开始冷却并加入适当量 25%的三乙醇胺溶液(1. 0%)。在单独的器皿中将化合物1 (1. 0%)完全溶 解在二乙二醇单乙醚(8%)中并定量地加到冷却的乳剂中。继续混合直 到在室温形成光滑并且均一的乳骨，该乳膏含有大约80. 82%的水。
实施例G 配制乳膏制剂以便得到含有下列以重量对重量百分数计 的赋形剂的终产品。将含有对羟基苯甲酸甲酯(O. 15%)、对羟基苯甲酸 丙酯(0. 03°/。)和EDTA钠(0. 1。/。)与分散的卡波姆(CARB0P0L ULTREZ 10， 0. 6%)和丙烯酸酯/Cl0-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(0. 2%)的水溶液 加热到70。C。在单独的容器中将鲸蜡醇(O. 5%)、轻质矿物油(3W、硬 脂醇(l. 0%)和丁羟甲苯(0. 1°/。)加热至大约7(TC以形成澄明的油溶液。 将油溶液加到水溶液中，在70。C最少匀化5分钟。使这批料开始冷却 并加入适当量25%的三乙醇胺溶液(1. 5%)。在单独的器皿中将化合物 1 (1. 0°/。)完全溶解在二乙二醇单乙醚(15%)中并定量地加到冷却的乳剂 中。继续混合直到在室温形成光滑并且均一的乳膏，该乳膏含有大约 76. 82°/。的水。
实施例H 通过将1%化合物1、 0.1%丁羟甲苯、0，1。/oEDTA二钠、 3%聚山梨酯80和3%聚氧乙烯-4月桂基醚溶于70%乙醇和大约 22. 8%水中制备局部溶液。将溶液的pH调整为pH 5.5。
实施例I
通过将1°/。化合物1、 0. 1%丁羟甲苯、0. 1 % EDTA二钠、 3%聚氧乙烯-4月桂基醚溶于70%乙醇和大约25. 8°/。水中制备局部溶液。 将溶液的pH调整为pH 5. 5。
实施例J 通过将化合物1(1%)、对羟基苯曱酸甲酯(O. 15%)、对羟 基苯曱酸丙酯(O. 03%)、苯甲醇(2%)、聚山梨酯80 (2%)和甘油(5%)合 并进行混合直到形成没有未溶解固体的澄明溶液来制备凝胶制剂。在 以上溶液中将卡波姆(CARB0P0L ULTREZ 10， 0. 6%)分散并用10%氢氧 化钠将pH调整至5. 5。
权利要求
1. 一种局部药物制剂，包括药学上可接受的局部载体和具有下式的化合物及其药学上可接受的盐形式其中R*和R**是独立地选自取代或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、和取代的或未取代的杂环的成员；z是0或1，条件是如果z是1，那么A是选自CR10和N的成员，D是选自N和CR12的成员，进一步的条件是如果z是0，那么D是选自O、S和NR12a的成员；E是选自氢、羟基、烷氧基、(环烷基)氧基、(环杂烷基)氧基、羧基或烷氧基羰基的成员；m是0或1；R12是选自氢、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤素、硝基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基的成员，其中R12列举的任何部分的烷基或芳基部分任选地被取代；R12a是选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、和取代的或未取代的杂环的成员；R9和R10是独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、羰基、羟基亚氨基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳硫基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷氧基、硝基、磺基、和羟基的成员，其中R9或R10列举的任何部分的烷基或芳基部分任选地被取代。
2.权利要求1的局部药物制剂，其中该化合物具有根据下列的结 构式其中D是选自N和CR"的成员。
3.权利要求1的局部药物制剂，其中该化合物具有根据下列的结 构式其中D是选自0、 S和NR"a的成员。<formula>formula see original document page 3</formula>
4. 权利要求1的局部药物制剂，其中药学可接受的局部载体包括 至少一种可溶解该化合物的溶剂。
5. 权利要求1的局部药物制剂，其中药学可接受的局部载体包括 至少一种该化合物在其中溶解度至少为大约10% wt/wt的溶剂。
6. 权利要求5的局部药物制剂，其中所述溶剂与水混溶。
7. 权利要求6的局部药物制剂，其中所述溶剂是二乙二醇单乙醚。
8. 权利要求7的局部药物制剂，进一步包括的水的量允许在局部 药物制剂中溶解的化合物的量相当于至少大约1% wt/wt。
9. 权利要求1的局部药物制剂，其中药学可接受的局部栽体包括润肤剂、抗氧剂、乳化剂、防腐剂、螯合剂、增粘剂和中和剂。
10. 权利要求9的局部药物制剂，其中药学可接受的局部载体包 括鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯，硬脂醇、丁羟甲苯、聚氧乙烯(2)石更脂醚 (Brij72)、聚氧乙烯(21)硬脂醚(Brij 721)、对羟基苯甲酸曱酯、对 羟基苯曱酸丙酯、EDTA、二乙二醇单乙醚、CARB0P0L ULTREZ 10、 25。/。三乙醇胺i^液和水。
11. 权利要求2的局部药物制剂，其中R9是H， A是CH，D是CH， E是0H,和m是0。
12. 权利要求11的局部药物制剂，其中R'和R"相同。
13. 权利要求12的局部药物制剂，其中R'和R"为取代或未取代 的芳基。
14. 权利要求13的局部药物制剂，其中R'和R"为取代或未取代 的苯基，其中所述取代或未取代的苯基具有下列结构R R7其中R4 -R8是分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、 芳烷基、取代的芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷 基氨基烷基、羧基、烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨 基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰 基、二氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤 素、硝基、氨基、2°-氨基、3。-氨基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、(烷 基氨基)烷氧基，(二烷基氨基)烷氧基、和环杂烷基的成员，其中R4-R8 列举的任何部分的各烷基或芳基部分任选地被取代。
15. 权利要求14的局部药物制剂，其中R'和R"各为3-氯-4-曱 苯基。
16. 权利要求15的局部药物制剂，其中该化合物是3-羟基吡啶-2-羰基氧基-双(3-氯-4-曱基苯基)-硼烷。
17. 权利要求14的局部药物制剂，其中R'和R"各为2-甲基-4-氯苯基。
18. 权利要求17的局部药物制剂，其中该化合物是3-羟基吡啶 -2-羰基氧基-双(2-曱基-4-氯苯基) -硼烷。
19. 权利要求1的局部药物制剂，进一步包括角化改性剂。
20. —种治疗患有皮肤病学病症的患者的方法，该方法包括给所 述患者局部施用治疗有效量的权利要求1的局部药物制剂。
21. 权利要求20的方法，其中病症是炎症性病症。
22. 权利要求20的方法，其中病症是粉刺。
23. 权利要求20的方法，其中病症是二次感染皮肤病症。
24. —种局部药物制剂，其中该制剂包括润肤剂、抗氧剂、乳化 剂、防腐剂、螯合剂、二乙二醇单乙醚、增粘剂、中和剂和水。
25. —种局部药物制剂，其中所述润肤剂是鲸蜡醇，肉豆蔻酸异 丙酯和硬脂醇的混合物，抗氧剂是丁羟甲苯，螯合剂是EDTA，防腐剂是对羟基苯曱酸甲酯和对羟基苯曱酸丙酯的混合物，乳化剂是聚氧乙 烯(2)硬脂醚(Brij 72)和聚氧乙烯(21)硬脂醚(Brij 721)的组合，所述增粘剂是CARBOPOL ULTREZ 10，所述中和剂是三乙醇胺。
26. —种治疗患有皮肤病学病症的患者的方法，该方法包括给所 述患者局部施用治疗有效量的权利要求24的局部药物制剂。
27. 权利要求26的方法，其中所述病症是瘙痒症。
全文摘要
公开了局部制剂，例如具有抗普通粉刺或二次感染性皮肤病症活性的二取代硼酸抗生素的乳膏、凝胶剂或洗剂。
文档编号A61K31/69GK101522200SQ200680009476
公开日2009年9月2日 申请日期2006年3月24日 优先权日2005年3月24日
发明者D·佩里, K·R·马普里斯, 杨美东 申请人:安纳考尔医药公司