用睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法

专利名称：用睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法
用睾酮补充剂和5a-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法 发明背景阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的痴呆形式。虽然AD是老年病， 主要影响至多10%的65岁以上人群，但也影响相当数量具有遗传倾 向的年轻患者。这是一种神经退行性病变，临床特征在于记忆和认 知功能进行性丧失，病理特征在于细胞外蛋白斑沉积在患者的皮质 和相关脑区。这些斑主要包含(3-淀粉样蛋白(A(3)的纤维状聚集物。目 前虽然有姑息疗法，但没有办法恢复阿尔茨海默氏病患者的功能。帕金森氏病(PD)是中老年疾病，进展非常緩慢且病程长。在PD患者中最常见的改变是含黑色素的神经细胞聚集在脑干(黑质，蓝斑 20)，其中有不同程度的神经细胞丧失，以及伴随有特征性嗜酸性细 胞胞浆内包涵体的反应性神经胶质增生(在黑质最明显)。在全面发展 的形式中，很容易识别PD患者，其中驼背姿势、运动僵石更和緩慢、 面部表情固定、四肢节律性震颤(使主动意愿性运动或完全松弛减少) 是共同特征。 一般来讲，伴随全面发展病变的其它特征的是慌张步 态，从而患者以加速步法用快速拖着脚走的步子行进或步行，好像 要赶上身体的重心。用立体定位手术(stereotactic surgery)结合药物左 旋多巴治疗帕金森氏病最好疗效也只能是部分治愈。最后，似乎得 出一种观点，药物不再能补偿基底核多巴胺的丧失。除了这些运动 症状之外，许多PD患者患有非运动症状，包括抑郁、焦虑、性功能 障碍、能量水平降低和生活质量总体下降。在小部分具有低T水平 的PD患者中，Okun等观察到一些PD的顽固性非运动症状对睾酮 替代疗法有反应[Arch. Neuro1., 59: 807-811(2002)]。睾酮诱导神经保护的能力由J. Hammond等报道于"Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human
primary neurons," J. Neurochem.， 77: 1319-1326 (2001)。 Goums等冲艮道 睾酮减少阿尔茨海默氏(3-淀粉样蛋白的分泌，因此可用于治疗AD [(Proc, Nat Aead, Sei.， 97: 1202-1205 (2000》。在前瞻性纵向研究的结 果中，Moffat等报道发生AD的男性中游离睾酮浓度降低，这种差 异在诊断之前就存在。[Neurology 62(2): 188-193(2004)〗。勃起功能障碍指不能完成阴茎充分勃起而成功性交的疾病。术 语"阳痿"通常用于描述这种常见的疾病。勃起功能障碍可由器质 性或精神性原因引起，约20%此类病例纯粹为精神性起因。勃起功 能障碍从40岁的40%增加至75岁的67%,在50岁以上男性出现超 过75%。直到最近，只有少数患者已经接受治疗，因为现有治疗选 择，如注射疗法、人工阴茎植入和真空泵都不能令人满意。只有最 近才有更多有效的治疗方式可以采用，具体来讲是口服活性剂，如 枸橼酸西地那非，以商品名VIAGRA上市。西地那非是选^%性V型 磷酸二酯酶抑制剂(PDE-V)，该酶是环磷鸟苷特异性磷酸二酯酶同工 酶。在VIAGRA上市之前，不足10%患勃起功能障碍的患者接受治 疗。也可市售获得的是CIALIS和LEVITRA。5a-还原酶将睾酮转化为更有效的衍生物二氢睾酮。人体有两种 5a-还原酶同工酶。 一种同工酶(l型)主要位于内脏和皮肤组织的皮脂 腺。另一种(2型)主要位于前列腺。非那雄胺(17(3-(N-叔丁基氨基曱酰基"誦氧代-4-氮杂-5a-雄-l-烯曙 3-酮)是人2型酶的有效抑制剂，如下所示。已知商品名为PROSCAI^的非那雄胺可用于治疗雄激素过多症，见非那雄胺
如U.S. 4,760,071。目前处方的非那雄胺用于治疗良性前列腺增生 (BPH), —种不同程度影响大多数55岁以上男性的疾病。商品名为 110 ￡(^\@的非那雄胺还用于治疗男性脱发。还已知为1型和2型两种5a-还原酶有效抑制剂的化合物。这些 化合物包括描述于U.S. 5,565,467的化合物，度他雄胺，以商品名 AVOLVE市售U.S. 5,719,158、 5,739，137、 5,910,497和6,001,844和WO 97/10217 和WO 99/22728 ^^开另外的5a-还原酶抑制剂。附图简述

图1显示一名43岁患者的基线和治疗后总血清睾酮水平，所述 治疗采用只含睾酮(T) (1%; 100 mg)或者含1。/。睾酮+非那雄胺(Fin; 50 mg)的局部霜剂(10 g)进行，如实施例3测定。图2显示一名43岁患者的基线和治疗后总血清二氢睾酮水平， 所述治疗采用只含睾酮(T) (1%; 100 mg)或者含P/。睾酮+非那雄胺(Fin; 50 mg)的局部霜剂(10 g)进行，如实施例3测定。发明概述本发明涉及通过给予睾酮补充剂和5a-还原酶抑制化合物，治疗 患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍(特别是勃起功能障 碍)的男性患者。5a-还原酵抑制剂和睾酮补充剂可以单独、连续给药 或者组合给药。在一个实施方案中，5a-还原酶抑制化合物选自结构式i、 ii、 ni和iv中的一种。这使与单独给予睾酮有关的不利和潜在危险的副作用降到最低。本发明的另一方面是含睾酮补充剂和5a-还原酶抑制化合物的药用组合物。还描述5-a还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其它药物一起用于 治疗阿尔茨海默氏病的用途，这些药物包括他克林、利伐斯的明、 加兰他敏、美卢君、抗氧化剂(维生素E和C、硒)、银杏、短或中效 苯二氮杂草类、胆碱能增强剂(多奈哌齐、醋酸亮丙立德)和非甾体抗 炎药。5a-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗阿尔茨海默氏 病的药物可分开、连续或者以组合制剂的形式给药。还描述5-a还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其他药物一起用于 治疗帕金森氏病的用途，这些药物包括左旋多巴/卡比多巴、左旋 多巴/千丝胼、多巴胺受体激动剂(如罗匹尼罗、阿朴吗啡 (spomorphine)、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡麦角;^(carbergoline)、 麦角乙脲、培高利特)、抗毒蕈碱药(如奥芬那君、苯海索(bezhexol)、 苯扎托品和丙环定)、普罗吩胺、苯海索(trihexphenidyl)、抗抑郁药(阿 米替林、多塞平、丙米嗪、去曱替林、普萘洛尔)、抗组胺药(苯海拉 明、奥芬那君)和金刚烷胺。5a-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用 于治疗帕金森氏病的药物可分开、连续或者以组合制剂的形式给药。还描述5-a还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其它药物一起治疗 男性性功能障碍的用途，这些药物包括PDEV抑制剂；AGE(高级 糖化(advancedglycation)终产物)名皮坏剂；al阻滞剂；alA拮抗剂；a2 拮抗剂；多巴胺激动剂；多巴胺D4激动剂；黑皮质素激动剂；催产 素激动剂；前列腺素；自由基清除剂；芳香酶抑制剂；阿肽地尔； 硝酸甘油；和GPCR激动剂。5a-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它 用于治疗男性性功能障碍的药物可分开、连续或者以組合制剂的形 式给药。发明详述本发明涉及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能障碍或勃起功能障碍男性患者的方法，包括联合给予5a-还原酶抑制剂和華 酮补充剂。5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可分开、连续或者以组合 制剂的方式给药。 一个实施方案涉及治疗帕金森氏病男性患者的方 法，包括与睾酮补充剂一起，联合给予2型5oc还原酶抑制化合物或 1型/2型双重5a还原酶抑制化合物或2型5a还原酶抑制化合物与1 型5a还原酶抑制化合物一起。另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默 氏病男性患者的方法，包括与睾酮补充剂一起，联合给予2型5a还 原酶抑制化合物或1型/2型双重5a还原酶抑制化合物或2型5a还原 酶抑制化合物与1型5a还原酶抑制化合物一起。还有另一个实施方 案涉及治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍患者的方法，包括与睾 酮补充剂一起，联合给予2型5cx还原酶抑制化合物或1型/2型双重 5a还原酶抑制化合物或2型5a还原酶抑制化合物与1型5a还原酶抑 制化合物一起。患阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能障碍或勃起功能障碍 的老年男性通常还具有低水平的T。已提出低T水平可能促成这些 疾病在这些男性中的症状和/或发生和进展。本发明用不提高DHT水 平的耐受性好的药物疗法解决安全地提高老年男性的T水平的问题。 具体来讲，由于5a-还原酶在CNS和外周的特殊分布，同时给予T 和5a-还原酶抑制剂允许T在涉及的靶器官/组织(如脑)中局部提高。 过去，没有可安全纠正这些男性的低/低-正常T水平而且又不显著增 加DHT水平和/或增加潜在促有丝分裂的促性腺激素水平的有效的药 物疗法。具体来讲，不抑制5a-还原酶，用T补充剂治疗中老年男性 导致DHT水平显著提高(最高达4倍),DHT水平的这种增加和与DHT 水平有关的伴随危险可通过用5a-还原酶抑制剂联合治疗逆转。阿尔茨海默氏病或帕金森氏病男性患者通常需要治疗抑郁，目 前倾向于用非雄激素调节抗抑郁药治疗这种抑郁。非雄激素调节抗 抑郁药的使用可能掩盖部分雄激素缺乏，这种缺乏可能明显导致通
常出现在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病老年男性中的全面抑郁。如 果不处理，部分雄激素缺乏可导致胰岛素抵抗、内脏肥胖和高甘油 三酯血症显著增加，从而增加总体心血管危险率。在一个实施方案中，睾酮补充剂选自睾酮、睾酮前体、前药、类似物，及其它雄激素受体激动剂如脱氢表雄酮、雄烯二酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮(testosterone cypionate)、十一酸睾酮、 环糊精睾酮、甲基睾酮、氟曱睾酮、17a-曱基睾酮、ANDROGEL-DHT 凝胶；勃拉睾酮(7a,np)-17羟基-入n-二曱基雄-4-烯-3-酮 (MYAGEN);氯睾酮(17p)4-氯-17-羟基雄-4-烯-3-酮；曱酰勃龙 (11a,17p)-二羟基-17-甲基-3-氧代-雄-l,4-二烯-2-caroxaldehyde (ESICLENE);诺龙(Nadrolone)(17(3)-17-羟基雌-4-烯-3-酮 (NORLONGANDRON、 NOR-DURANDRON、 SANABOLICUM、 DECA-DURBOLINE 、 DECA-DURABOL 、 DECAHYBOLIN 、 HYBOLIN DECANOATE、 RETABOLIL、 LAURABOLIN、 DEMELON、 ANADOR、 ANADUR、 ACTIVIN、 DURABOL、 STRABOLENE、 SUPERANABOLON、 NADROLIN、 NORYBOL-19、 NORTESTO); 鞋曱睾酮(17p)-4,17-二羟基-17曱基雄-4-烯-3-酮；奎勃龙(17p)-17-(l-环戊烯國l一基氧基雄一l+二烯-;3画酮(ANABOLICUMVISTA);及其它雄 激素受体激动剂，包括其盐和酯衍生物。在一种类型的该实施方案中，睾酮补充剂选自睾酮、庚酸睾 酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、环糊精睾酮、曱基睾酮、氟曱睾酮和n-a曱基睾酮。在另一种类型的该本实施方案中，睾酮补充剂选自睾酮和睾酮 酯衍生物。一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能 障碍或勃起功能障碍男性患者的方法，该方法是通过与睾酮补充剂 一起给予结构式I、 II、 III或IV的5a还原酶抑制化合物(I) <formula>formula see original document page 23</formula>其中 R'选自(a) H，和(b) (^.6烷基； R2选自(a) 二芳基曱基，未被取代或在一个或两个芳环上被1-3个独立选自下列的取代基取代(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 I),(2) Q.2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，其中R选自(a) Cwo烷基，未被取代或被l-3个囟素取代基取代，和(b) 苯基，未被取代或被l-3个独立选自卤素、曱基和三氟曱基 的取代基取代； (5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) Cw烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)JR3，其中n选自0、 1和2,和(11) 烷氧基；(b) 被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 1)，(2) &_2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) C^烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)nR3，其中n选自0、 l和2，和(11) 烷氧基；(c) 杂芳基，未被取代或被l-3个独立选自下列的取代基取代:(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 I),(2) Cw烷基，(3) 三氟甲基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 氨基，(8) Cw烷基氧基，(9) 苯基，和(10) 杂芳基; R3选自(a) Cw烷基，(b) 苯基，和(c) 杂芳基；(III)其中C1-C2碳-碳键可以是单键，或者是用虛线标明的双键；R'a选自氬和曱基；R2a选自氢和Cw。烷基；RSa和R"中之一选自氢和曱基，而另一个选自(a) 氨基；(b) 氰基；(c) 氟代；(d) 曱基；(e) OH;(f) -C(0)NRbRc，其中Rb和R。独立是H、 C^烷基、芳基或芳基 Cw烷基；其中烷基部分可被l-3个以下的基团取^[戈卤代、 CV4烷氧基或三氟曱基；芳基部分可被l-3个以下的基团取 代卣代、Cw烷基、CM烷氧基或三氟曱基；(g) Cw。烷基-X-;(h) Cw。链烯基-X-;
其中(g)中的Cwo烷基和(h)中的。2.10链烯基可以未被取代或者被 1-3个下列取代基取代 (0卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卣代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基； (//)羟基(^.6烷基；C,—6烷基氧基；C^烷硫基；C^烷基磺酰 基；C!—6烷基氧基羰基；其中C^烷基部分可进一步被l-3 个以下的基团取代卤代、Cw烷氧基或三氟曱基； ("0芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其 中芳基部分可进一步被l-3个以下的基团取代卤代、CV 4烷基、Cw烷氧基或三氟曱基； O)-C(0)NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc;其中Rb和Rc如上 定义； (i)芳基-X-;(j)杂芳基-X-，其中杂芳基是5、 6或7元杂芳环，其含有至少 一个选自下列的成员l个环氧原子、l个环硫原子、l-4个 环氮原子或其组合；其中杂芳环还可与l个苯并环或杂芳环l-3个下列取代基取代(v)面代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；一-、 二-或三卣代曱氧基；C^链烯基；(:3-6环烷基；曱酰基； 氢磺酰基；羧基；脲基；OOCw烷基；羟基6烷基；C^烷基氧基；^6烷基氧基(^.6 烷基；C^烷基羰基；&6烷基磺酰基；C^烷硫基；(^.6 烷基亚磺酰基；Cw烷基亚磺酰氨基(sulfonamido); (^6烷 基芳基亚磺酰氨基；&.6烷基氧基-羰基；Cw烷基氧基羰 基C^烷基；RbfgSf-C(0)-CV6烷基；C"烷酰基氨基C" 烷基；芳酰基氨基C"烷基；其中C1.6烷基部分可以被l-3个以下的基团取代 囟代、&.4烷氧基或三氟甲基；0")芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基 亚磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基^^;其中芳基部分 可以被l-3个以下的基团取代自代、Cw烷基、Cy烷氧基或三氟曱基；(v,7,)-C(0)NRbRc; -0-C(0)-NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc; Rb-C(0)-N(Rc)-;其中Rb和Rc如上文(f)中的定义；和-N(Rb)-C(0)-ORg,其中Rg是Cw烷基或芳基，其中烷基部 分可被l-3个以下的基团取代卤代、C"烷氧基或三氟 曱基，芳基部分可被l-3个以下的基团取代卤代、Cm 烷基、C"烷氧基或三氟甲基；-N(Rb)-C(0)NRcRd，其中 Rd选自H、 C^烷基和芳基；其中所述C^烷基和芳基可 如上文(f)中对Rb和Re的描述被取代；(红)杂环基团，其是5、 6或7元环，包含至少一个选自下列 的成员l个环氧原子、l个环錄u原子、l-4个环氮原子或 其组合；其中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的，其中杂 环可与苯并环稠合，和其中所述杂环可以被1-3个如上文对v)、 v/)、 v")和v"/)所 定义的取代基取代，/力的杂环基除外；和 (k) R3a和R4a —起可以是羰基氧；(1)R3a和R4a—起可以是-CH-Rg，其中Rg在v"/)中定义；其中 X选自-O國；-S(0)n-; -C(O)國；-CH(Re)-; -C(0)-0-*; -C(0)-N(Re)-*;-N(Re)-C(0)-0-*; -0-C(0)-N(Re)-*; -N(Re)C(0)-N(Re)-; -0-CH(Re)-*; -N(RJ-;其中Re是H、 Cw烷基、芳基、芳基-Cw烷基或者为如上文(j)中定义的未被取代或取代的杂芳基；其中星号(*)表示该键连接至结构111的16-位；n是0、 l或2;其中每个烷基和链烯基部分可以未被取代或被1个或多个、优 选l-3个下列取代基取代(0囟代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卣代曱基；氧代； 羟基磺酰基；羧基；(//)羟基Cw烷基；C^烷基氧基；C!—6烷硫基；C^烷基磺酰基; &.6烷基氧基羰基；其中C"烷基部分可以进一步被1-3个以下的基 团取代卣代、cm烷氧基或三氟曱基；("7)芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中 芳基部分可以进一步被l-3个以下的基团取代卤代、C"烷基、Cm烷氧基或三氟曱基；和(,V)-C(0)NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc;其中Rb和R。如上定 义；卤代是F、 Cl、 Br或I;或者(IV)其中；Rb选自氢和曱基；虛线"二"表示单键或双键;-Z选自(1) 氧代，(2) a-氢和p-取代基选自:(a) C广C4烷基，(b) CVC4链烯基，(c) CH2COOH，(d) -OH，(f) 《00(&-(:4烷基)，(g) -OCONRlbR2b，其中R化和R2b独立选自(i) H,(ii) C广C4烷基，(iii) 苯基，和(iv) 苄基，或R化和RSb与它们连接的氮原子一起代表5-6元饱和杂环， 其任选包含一个选自-O-、 -S-和-N(R')-的其它杂原子， 其中R'是-H或曱基；(h) C广C4烷氧基， (1)C3-Q环烷氧基，(i) -OC(O)-CM烷基， (k)卣代，(1)羟基-C广C2烷基， (m)囟代-C广C2烷基， (n)-CF3，和 (o) C3-Q环烷基； (3) =CHR3b;其中R3b选自-H和d-C4烷基； 或其药学上可接受的盐。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时才允许这样 的组合。用于本文的"烷基"意欲包括具有特定数目碳原子的支链和直 链饱和脂族烃基，如曱基(Me)、乙基(Et)、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、 仲丁基(s-Bu)、异戊基等。"烷基氧基"(或"烷氧基")代表通过氧 桥与指定数目的碳原子连接的烷基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基等。 "链烯基"意欲包括含一个或多个碳-碳双键的直链或支链构型的烃 基，双键可出现在链中的任何稳定点上，如乙烯基、丙烯基或蹄丙基、丁烯基、戊烯基等。本发明包括全部E、 Z非对映体。术语"(33-(36环烷基"用于本文意欲包括环丙基、环丁基、环戊 基和环己基。术语"卤代"和/或"卤素"用于本文意欲包括氟代、氯代、溴 代和捵代。术语"氧代"用于本文表示氧代基团，其可出现在碳链中的任 何稳定点上，如果在链末端则形成甲酰基，或者如果在碳链中的其 它点上则形成酰基或芳酰基。术语"芳基"即Q.w芳基用于本文意欲指苯基或萘基，包括l-萘基或2-萘基，可未被取代或如下所述被取代。术语"杂芳基"用于本文意欲包括5、 6或7元杂芳族基团，其 包含至少一个选自下列的成员l个环氧原子、l个环硫原子、1-4 个环氮原子或其组合；其中杂芳环还可与l个苯并环或杂芳环稠合。 该范畴包括下列未被取代或取代的杂芳环(如下描述)吡啶基、呋喃 基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、 吡溱基、嘧啶基、喹啉基、会哇啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲咮基、异吲哚基、嘌呤基、 呼唑基、异嚼唑基、噻唑基、异噻唑基、嗯唑基、苯并噻唑基和苯并 嗨唑基。在一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、吡唑基 和逸唑基。可通过环上的氮或碳原子连接杂芳环，这样可建立稳定 的结构。杂芳环还可与苯并环稠合。稠合的杂芳环系统包括嘌呤、咪唑并咪唑、咪唑并p塞唑、他 咬并嘧咬、外匕咬并达漆、嘧咬并嘧夂、咪峻并达。秦、吡咯并吡啶、 咪哇并吡咬等。"杂环"基团包括上文描述的完全不饱和的杂芳环，还包括它 们各自形成部分不饱和及完全饱和形式环系统的二氢、四氢和六氢 书亍生物。实例包括二氪口米哇基、二氢嗯唑基、二氢吡啶基、四氩呋
喃基、二氢吡咯基、四氢噻吩基、二氢异噻唑基、1,2-二氬苯并咪唑 基、1,2-二氢四唑基、1,2-二氢吡溱基、1,2-二氢-嘧啶基、1,2-二氬查 啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氬 异苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢苯并噻吩基、1,2,3,4-四氢吡唑基、1,2，3,4-四氢-口引哚基、1,2,3,4-四氢异吲哚基、1,2,3,4-四氢。票呤基、1,2，3,4-四 氢呼唑基、1,2,3,4-四氢异嗨唑基、1,2,3,4-四氢噻唑基、1,2,3，4-四氢嗯 唑基、1,2,3,4-四氢苯并噻唑基和1,2,3,4-四氬苯并嗯唑基等。 可按照上文对杂芳基描述的相同方式取代杂环基团。 当术语"烷基"、"链烯基"、"烷基氧基(或烷氧基)"、"芳 基，，或"杂芳基"或者一种它们的前缀词根出现在取代基名称中(如 芳烷氧基芳氧基)时，它们应各自具有上文对"烷基"、"链烯基"、"烷基氧基(或烷氧基)"、"芳基"和"杂芳基"描述的相同定义。 碳原子的特定数目(如Cw。)应独立指烷基或链烯基部分中的碳原子数 目，或者其中烷基或链烯基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷 基或链烯基部分。许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中它们进行反应或者 它们从中沉淀或结晶。这些复合物称为"溶剂合物"。结构式I、 II、 III和IV化合物的溶剂合物在本发明的范围之内。许多有机化合物可 存在一种以上晶形。例如，不同溶剂合物的晶形可不同。因此，结 构式I化合物或其药学上可接受的溶剂合物的所有晶形都在本发明的 范围之内。一方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性 功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，它包括给予需要这样治疗或预 防的患者治疗或预防有效量的5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。另 一方面提供治疗或预防男性帕金森氏病的方法，它包括给予 需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5a-还原酶抑制剂和 睾酮补充剂。另 一 方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病的方法，它包括
给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5a-还原酶抑制 剂和睾酮补充剂。还一方面提供治疗或预防男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的 方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的 5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。另 一方面提供含5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂的药用组合物， 用于分开、连续或同时给药。还一方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或 男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，它包括给予需要这样治 疗或预防的男性患者治疗或预防有效量的5a-还原酶抑制剂和睾酮补 充剂，以及与之组合的已知可用于治疗这些疾病的治疗有效量的另 一种药物。再一方面提供治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍 男性患者的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的睾酮补充剂和 5a-还原酶抑制剂，其选自 2型5a-还原酶抑制剂， 1型/2型双重5a-还原酶抑制剂，和 2型5oc-还原酶抑制剂和1型5a-还原酶抑制剂。又一方面提供治疗或预防选自男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病和男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的疾病的方法，它包括给予 需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的结构式I、 n、 III或 IV的5a还原酶抑制化合物和睾酮补充剂，以及与之组合的已知可用 于治疗所述疾病的治疗有效量的另一种药物。一个实施方案包括给予结构式I化合物和睾酮补充剂。在一个类型的该实施方案中，R选自(a) 未被取代的CwQ烷基，和(b) 未被取代或被1或2个三氟曱基取代基取代的苯基。 在这类结构式I化合物的亚类(subclass)中，R是叔丁基。200680009471.2说明书第17/35页在这类结构式I的另 一亚类中，R是2,5-双(三氟曱基)苯基。 另一个实施方案包括给予结构式II化合物和睾酮补充剂。在一个类型的该实施方案中，！^是二芳基甲基，未被取代或在芳基部分上被1-3个独立选自下列的取代基取代(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 1)，(2) C!—2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) C,—2烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)JR3，其中n选自0、 1和2,和(11) 烷氧基。在该类中的一个亚类是其中R"是未取代的二苯基曱基的化合物。该亚类的结构式II化合物的实例包括 N-(二苯基曱基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5a-雄小烯-l 7 (3-甲酰胺； N-(二苯基曱基)-N-曱基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5a-雄-l -烯-17(3-曱酰胺。另一类型的本实施方案是其中仗2是被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基的式n化合物(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 I),(2) Cw烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) Cw烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)nR3，其中n选自0、 l和2，和(11) 烷氧基。这类结构式n化合物的实例是 N-(2-曱基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-Sa-雄-l-烯-17p-甲酰胺； N-(2-曱氧基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基巧cx-雄-l -烯-l 7P-曱酰胺； N-(2-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-Sa-雄-l-烯-17p-曱酰胺； N-(4-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5a-雄-l-烯-17(3-曱酰胺； N-(2-氟苯基)-3-氧代-4-氮杂"4-甲基刁a-雄-l-烯-17p-曱酰胺； N-(2-三氟曱基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基_500-雄-1 -烯-l 7P-甲酰胺； N-(2,5-双三氟曱基-苯基)"3-氧代斗氮杂-4-甲基-Sot-雄-l-烯-17p-曱酰 胺；N-(2-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-Sa-雄-l-烯-17p-曱酰胺； N-(4-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5a-雄-l-烯-17(3-曱酰胺。在本实施方案结构式II的另一类中，W是杂芳基，未被取代或 被1-3个独立选自下列的取代基取代(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 I),(2) C"2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 氨基，(8) C,—2烷基氧基，(9) 苯基，和
(10)杂芳基；在本实施方案的一个亚类中，杂芳基是吡"定基、吡。秦基、吡唑 基或遙哇基。该亚类的结构式II化合物的实例是 N-(4-p比啶基)-^氧代-4-曱基4-氮杂-Sa-雄-l-烯-17p-曱酰胺， N-(3-吡啶基)-3-氧代-4-曱基-4-氮杂-Sa-雄-l-烯-17(3-曱酰胺， N-(吡嗪基)-3-氧代-4-曱基-4-氮杂-Soc-雄-l-烯-17p-曱酰胺， N-(3-吡唑基)-3-氧代-4-曱基-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17(3-曱酰胺，和 N-(2-噻唑基)-3-氧代-4-氮杂斗曱基-Sa-雄-l-烯-17p-曱酰胺。一个实施方案包括给予结构式m化合物和睾酮补充剂。 在一个类型的本实施方案中，式ni的c6—1()芳基和杂芳基未被取代或被1 、 2或3个独立选自下列的取代基取代(v)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代曱基；一-、二 -或三囟代甲氧基；C^链烯基；C3-6环烷基；曱酰基；氢磺酰基；羧基；脲基；(w)CV6烷基；羟基Cw烷基；C^6烷基氧基；C"烷基氧基C^6 烷基；&-6烷基羰基；CV6烷基磺酰基；Cw烷硫基；&.6烷基亚磺酰 基；Cw烷基亚磺酰氨基；C^烷基芳基亚磺酰氨基；C"烷基氧基羰 基；&-6烷基氧基羰基(^-6烷基；RbReN-C(O)-Cw烷基；CVs烷酰基 氨基Cl6烷基；芳酰基氨基C"烷基；其中C"烷基部分可被1-3个 以下的基团取代卣代、Cw烷氧基或三氟曱基；(v"')芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基亚 磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基羰基；其中芳基部分可被1-3个以 下的基团取代卣代、Cm坑基、C^烷氧基或三氟曱基；—7)-C(0)NRbRc; -O-C(O)画NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc; Rb-C(0)-N(Rc)-;其中Rb和R。如上文(e)中的定义；和-N(Rb)-C(O)-ORc， 其中Rc是C卜6烷基或芳基；-N(Rb)-C(0)NRcRd,其中Rd选自H、 6烷基和芳基；其中所述C"烷基和芳基可如上文(e)中对Rb和R。的描述被取代；(红)杂环集团，它是5、 6或7元环，包含至少一个选自下列的 成员l个环氧原子、l个环硫原子、l-4个环氮原子或其组合；其 中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的，其中杂环可与苯并环稠合， 其中所述杂环可被l-:3个如上文对v)、 v0、 v!7)和v"7)所定义的取代 基取代，/x)的杂环基除外。用于本发明方法的具体结构式III化合物包括4-氮杂-4,7p-二曱 基-5"-雄烷-3,16-二酮；4-氮杂-4-曱基-5a画雄烷-3,16-二酮；3曙氧代-4陽 氮杂-4-甲基-16(3-雍基-506-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16p-(千氨基羰 基氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16p-苯曱酰基氨基-5a-雄烷； 3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16p-曱氧基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16(3-烯丙氧基-5ot-雄烷；3_氧代-4-氮杂-4-曱基-16p-(正丙氧基)-5a-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16a-羟基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16(3-(苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7|3-曱基-16{3-(苯氧基)-501-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16a-甲氧基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲 基-16p-(4-氯苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16(H4-氯苯氧 基)-5a-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-7p-甲基-16p-(4-氯-苯氧基)-5a-雄烷； 3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16(3-(3-氯-4-曱基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7f3-曱基-16(3-(4-曱基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7p-曱基-16(H4-曱基苯氧基)-5a-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-7p-曱基-l邻-[4-(l-吡 咯基)苯氧基]-5ot-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-羟基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-l邻-甲氧基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮 杂—4,7p-二曱基-16p-烯丙氧基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16p-(3，3-二曱基-烯丙氧基"a-雄烷；孓氧代-4-氮杂-4，7(3-二曱基-16p-(正丙氧基)刁(x-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7|3-二曱基-16(3-(异戊氧基)-506-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,16a-二甲基-16p-羟基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮 杂—4,7(3-二曱基-16p-乙氧基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16(3-千氧基-5a-雄烷；3-氧代4-氮杂4,7(3-二曱基-16a-羟基-5a-雄烷；3-
氧代-4-氮杂-4,7P-二曱基-16(3-曱硫基-5oc-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7(3-二甲基-16p-(正丙硫基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16(3-氟-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-氰基-5oc-雄烷；3-氧代-4-氮 杂-4,7f3-二甲基-16p-(l-己基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二甲基-16(3-(正丙基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16(3-千基-5a-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4,7P-二曱基-16(3-(4-氯苄基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂國4,l^陽二甲基誦16p陽曱氧基-Sa-雄烷；3-氧代画4-氮杂-4,7(3-二曱基國 16p-(4-氰基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-(3-氰 基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7|3-二曱基-16^(4-硝基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7p-二曱基-l邻-(l-萘氧基)-5a-雄烷；3-氧 代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16P-(3-氯-4-曱基-苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-(4-曱基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16(3-(叔丁氧基)巧a-雄烷；3画氧代-4-氮杂-4,7(5-二曱基-16卩-(3画 曱基-l-丁氧基"a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16a-(正丙氧 基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16卩-(4-三氟甲基苯氧基>501-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16(3-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-5"-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16j3-乙硫基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂隱 4,7f5-二曱基-16p-乙基磺酰基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卜二曱基-16(3-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7(3-二曱基-16卩-[4-(4—甲苯基碌酰基氨基)苯氧基]-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱 基-16(H3-吡咬基氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16(5-[(4-苯基)苯氧基]-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4/7p-二甲基-16p-(4-氟苯氧 基)-5ot-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16p-(2-吡"秦基氧基)-5a-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16(3-[4-(5-嚼唑基)苯氧基]-5a-雄烷；3-氧代一4-氮杂-4,7P-二曱基-16(3-(2-嘧啶基氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮 杂-4,7p-二曱基-l邻-[4-(l-吡咯基)苯氧基]-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16(H4-氨基-苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7(3-二甲
基-16p-(4-乙酰氨基苯氧基)-Soc-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16(H4-苯甲酰基氨基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二甲基-16)3-(4-氯苯氧基)-506-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16|3-(苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(2-氯苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7P-二曱基-16p-(3-氯苯氧基)-5oc-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16(H4-氯苯氧基)-5a-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱 基-16-(4-氯亚千基"a-雄烷；^氧代斗氮杂-4，7p-二曱基-16-亚千基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4JP-二甲基-16-(4-曱基亚苄基)-5ot-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16-(4-氯苄基"a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16-(4-曱基千基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-]6-(3-吡啶基曱基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16a-甲磺酰基-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,73-二甲基-160-硫代苯氧基-50^雄烷;3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16(3-(4-氯硫代苯氧基)-501-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16f3-(4-氟-硫代苯氧基"a-雄烷；3-氧代-4_氮杂-4,7(3-二甲基-l邻—(4-曱硫基苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7|5-二曱基-16&-(4-曱氧基硫代苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-苯基亚 磺酰基-5oc-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,W-二曱基-16f3-苯基磺酰基-S(x-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4Jp,16a-三曱基-16(H^三氟曱基苯氧基)-Sa-雄 烷；3-氧代-4-氮杂-4,7(3,16a-三曱基-16p-羟基-Sa-雄烷；和3-氧代-4-氮杂-4,7p,16oc-三曱基-16(5-甲氧基-5a-雄烷。还一个实施方案给予结构式IV化合物和睾酮补充剂。 在结构式IV的一类实施方案中，二Z的a-取代基(虚线)是氢，=Z 的P-取代基(楔形(wedge》是例如曱基、乙基、丙基、烯丙基、羧甲基、 雍基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环戊氧基、乙酰氧基、氟代、 氯代、溴代、三氟曱基、氟甲基、氯甲基、羧基、N,N-二曱基氨基 曱酸基、羟曱基等。在另一类实施方案中，=Z是链烯基取代基，《H-RSb选自=CH2、 =CH-CH3和=01-012(^3。
在又一类本实施方案中，_服11>11215代表杂环。在这类的一种亚类中，-服11^215选自N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌溱基、N-(4-曱基y/艮 嗪基、N-硫代吗啉基、N-吡咯烷基、N-咪唑烷基等。用于本发明的结构式IV的具体化合物包括7p-乙基-4-曱基-4-氮杂-胆甾國5_烯-3-酮、7f3-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮、7{3-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7P-乙基斗氮杂巧a-胆甾烷-3-酮、7p-羧曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7(3-羧基-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-S同、7(3-丙基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7P-丙基-4-甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、 7(3-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7(3-丙基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、 7(3-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7(3-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮、4,7p-二曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、4,7(3-二曱基-4-氮杂-5a-胆留烷-3-酮、 4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3,7-二酮、73-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-506-胆甾烷-3-酮、4-甲基-4-氮杂-月巨甾-5-烯-3,7-二酮、7(3-羟基-4-甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、7p-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-Sa-胆甾烷-3-酮、7卩-羟甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、7f3-溴曱基-4-氮杂-Sa-胆甾烷J-酮、 7(3-氯曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、7p-氟甲基-4-氮杂-Sa-胆甾烷-^ 酮、7p-羧基-4-氮杂-5a-胆甾烷J-酮、7(3-三氟曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7，7-二甲氧基-4-曱基-4-氮杂-Sa-胆甾烷-3-酮、7(3-曱氧基-4-甲 基_4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7P-甲氧基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-6_烯_3-酮、 7(3-环丙氧基-4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮、7p-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5,7-二烯-3-酮、7p-亚丙基-4國曱基-4-氮杂刁a-胆甾烷-3-酮、 7|3-(2-乙基)螺亚乙基-4-甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮和7fi-曱基-4-氮 杂-5a-胆甾-l-烯-3画酮。在还一个实施方案中，化合物选自17(3-(]^-叔丁基氨基曱酰基)-3-氧代_4-氮杂-5^雄-1-烯-3-酮；N-(2,S双-三氟甲基-苯基)；氧代-4-氮 杂-4-甲基-5a-雄-l-烯-17(3-曱酰胺；N-(2-三氟曱基-苯基"-氧代4-氮 杂-4-曱基-5a-雄-l-烯-17p-曱酰胺；3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16(5-(4-曱基苯氧基)-5a-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-1邻-(苯氧基)-501-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4,7P-二甲基-l邻-(4-氯苯氧基)-5ot-雄烷；及其 药学上可接受的盐。在一类该实施方案中，化合物选自l7(3-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3画 氧代-4-氮杂-5a-雄-l-烯-3-酮； N-(2，S双-三氟曱基-苯基)-3-氧代-4-氮 杂-4-曱基-Sa-雄-l-烯-l7卜曱酰胺；N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮 杂一4-曱基-5a-雄-l-烯-17(3-曱酰胺；3-氧代-4-氮杂-7p-曱基-16p-(4-甲 基苯氧基)-5a-雄-l-烯；及其药学上可接受的盐。"帕金森氏病"指主要出现于老年的慢性进行性神经疾病，与 黑质生成多巴胺减少有关。症状包括驼背姿势、静止性震颤、静息 肌肉衰弱、曳行步态、语言障碍、运动困难以及最终心理过程緩慢 和痴呆。"男性性功能障碍"包括阳痿、性欲缺乏和勃起功能障碍。 "勃起功能障碍"是雄性哺乳动物不能完成勃起、射精或两者 都不能完成的疾病。勃起功能障碍的症状包括不能完成或维持勃起、 射精失败、早泄或不能达到性高潮。勃起功能障碍的增加通常与年 龄有关，通常由身体疾病引起或是作为药物治疗的副作用。术语"组合物"用于本文意欲包括含有特定量的特定成分的产 物，以及与特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。可 单独、连续使用组合物或者联合给予所述患者。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的"患者" 是患阿尔茨海默氏病的男人。在另一个实施方案中，患者是50岁以 上的男人。在本实施方案的一类中，患者是55岁以上的男人。在另 一类中，患者是血清总睾酮小于350ng/dL的性腺机能减退的男人(血 清总睾酮水平小于年轻男性正常下限[LLN]确定为性腺机能减退，注 意LLN将取决于实验室进行的血清睾酮测定)。在另一类中，患者是 血清总睾酮小于300ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患 者是血清总睾酮小于3n ng/dL的性腺机能减退的男人。在另 一类中，
患者是血清总睾酮小于280 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类 中，患者是血清游离睾酮小于7.344 ng/dL (0.255 nmol/L)的性腺机能 减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4 ng/dL(3.8nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患 者是血清总睾酮小于400ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另一个 实施方案中，患者是血清总睾酮小于432 ng/dL(15 nmol/L)的部分雄 激素缺乏的男人。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的"患者" 是患帕金森氏病的男人。在另一个实施方案中，患者是50岁以上的 男人。在一类中，患者是55岁以上的男人。在另一类中，患者是血 清总睾酮小于350 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者 是血清总睾酮小于300 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另 一类中， 患者是血清总睾酮小于317 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类 中，患者是血清总睾酮小于280ng/dL的性腺机能减退的男人。在另 一类中，患者是血清游离睾酮小于7.344 ng/dL (O.255 nmol/L)的性腺 机能减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4 ng/dL(3.8nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患 者是血清总睾酮小于400 ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另 一个 实施方案中，患者是血清总睾酮小于432 ng/dL(15 nmol/L)的部分雄 激素缺乏的男人。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的"患者"是性功能障碍的男人。在另一个实施方案中，患者是so岁以上的男人。在一类中，患者是55岁以上的男人。在另一类中，患者是血清 总睾酮小于3S0ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是 血清总睾酮小于300ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患 者是血清总睾酮小于317 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另 一类中， 患者是血清总睾酮小于280 ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类 中，患者是血清游离睾酮小于7.344 ng/dL (0.255 nmol/L)的性腺机能
减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4 ng/dL(3.Snmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患 者是血清总睾酮小于400 ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另 一个 实施方案中，患者是血清总睾酮小于432 ng/dL(15 nmol/L)的部分雄 激素缺乏的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮〈450ng/dL的部分雄 激素缺乏的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水 平<450 ng/dL (用常规方法测定)的男人。在本实施方案的另 一类中， 患者是血清总睾酮水平<432 ng/dL的男人。在本实施方案的一类中， 患者是血清睾酮水平<400 ng/dL的男人。在本实施方案的另一类中， 患者是血清总睾酮水平。SOng/dL的男人。在本实施方案的另一类 中，患者是血清总睾酮水平〈300ng/dL的男人。在本实施方案的另一 类中，患者是血清总睾酮水平<280 ng/dL的男人。而且，在另一个实施方案中，男性患者的血清总睾酮水平<200 ng/dL。在另一个实施方案中，规定患者没有良性前列腺增生。在本实 施方案的一方面，规定用结构式I化合物和睾酮补充剂治疗的患者没 有良性前列腺增生。在本发明的另一方面，规定用非那雄胺或度他 雄胺和睾酮补充剂治疗的患者没有良性前列腺增生。在另一个实施方案中，规定患者没有男式秃发或雄激素性脱发。 在本实施方案的一方面，规定用结构式I化合物和睾酮补充剂治疗的 患者没有男式秃发或雄激素性脱发。在本实施方案的另一方面，规 定用非那雄胺或度他雄胺和睾酮补充剂治疗的患者没有男式秃发或 雄激素性脱发。在本实施方案的另一方面，规定用非那雄胺和睾酮 补充剂治疗的患者没有男式秃发或雄激素性脱发。除了安全改善阿尔茨海默氏病症状、帕金森氏病症状和/或勃起/ 性功能之外，本方法还可同时减少腹围、降低空腹血糖和胰岛素水 平、减少高胆固醇血症、减少高甘油三酯血症、增加HDL-C、降低血压、增加无脂肪的身体/肌肉量、减少总脂肪量、降低C-反应蛋白 水平、降低可的松水平、降低瘦素水平、减少对胰岛素/葡萄糖调节 剂的需要量、增加骨质密度/骨量、减少出现2型糖尿病的危险和减 少出现动脉粥样石更化及相关并发症的危险。本发明的方法通过用耐受性好、不提高二氬睾酮水平的药物疗 法，解决安全地提高患阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或勃起/性功 能障碍(特别是具有低或低-正常睾酮水平)的老年男性的睾酮水平的问题。在本发明之前，没有药物治疗方法可安全纠正这些男性的低/ 低-正常睾酮水平且不明显增加二氢睾酮水平。术语"有效量"指5a-还原酶抑制剂将发挥研究者、兽医、医学 博士或其它医生正寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的量。在一个实施方案中，结构式i、 n、 in或iv化合物的有效量是使血清二氢睾酮水平减少约30%或更多的量。如果给予一种以 上的结构式I、 II、 m或IV化合物，则使总血清DHT降低约60。/o或 更多。在本发明的一类中，使血清DHT减少约30。/。。在本发明的另 一类中，血清DHT减少大于60。/。。在本发明的又一类中，血清DHT 减少大于90%。一般来讲，结构式I、 II、 III或IV的5a-还原酶抑制剂的日剂量 可变范围是每天每个成人0.01-S00mg。在优选实施方案中，5a-还原 酶抑制剂的给药剂量是每天1.0-100 mg。在另一个优选实施方案中， 5a-还原酶抑制剂的给药剂量是每天0.5-10 mg。对于口服给药，优选 将含O.Ol、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0 和100毫克活性成分的片剂形式组合物，根据症状调节提供给待治 疗患者的剂量。提供的药物有效量通常在每天约0.0002 mg/kg至约50 mg/kg体重的剂量水平。更特别是从约每天0.001-7 mg/kg体重的范 围。剂量可作为单次日剂量给予，或者总日剂量可分成每天2、 3或 4次给予。而且，当通过鼻内途径、经皮途径、通过直肠^f全剂或者通
过连续静脉内溶液给药时，剂量方案当然将是连续而不是间歇性给 予剂量。睾酮补充制剂应当提供足够维持男性患者血清总睾酮水平在大约500-600 ng/dL范围内的睾酮剂量(基于血清总睾酮测定)。睾酮或 睾酮衍生物在组合物中存在的量取决于患者开始的血清总睾酮和给 药方式。对于口服给药，优选将含0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0和100毫克活性成分的片剂形式组合物， 根据症状调节提供给所治疗患者的剂量。提供的药物有效量通常在 每天约0.0002 mg/kg至约50 mg/kg体重的剂量水平。更特别是从约 每天0.001-7 mg/kg体重的范围。具体来讲，肌内注射递药的睾酮和睾酮衍生物可以每2-4周注 射50-750 mg提供。在一个实施方案中，每2-4周经肌内注射给予 100-500 mg睾酮和睾酮衍生物。在本实施方案的一类中，每24周经 肌内注射提供200-250 mg睾酮和睾酮衍生物。可每天提供20-200 mg凝胶或霜剂形式的睾酮和睾酮衍生物。 在一个实施方案中，以50-100mg/天，特别是50mg/天、75 mg/天和 100 mg/天的剂量提供睾酮和睾酮衍生物凝胶。透皮贴剂用于传递1-10 mg/天、特别是4_6 mg/天的睾酮和睾酮 书亍生物。睾酮和睾酮衍生物还可通过颊下含化凝胶的方式以10 mg/天-100 mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，睾酮或睾酮衍生物颠下含化 凝胶的剂量是40-80 mg/天。在本实施方案的一类中，睾酮或睾酮衍 生物颊下含化凝胶的剂量是60 mg/天。用于医学用途的本方法4吏用的5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂制 剂包括与可接受的载体一起的5a-还原酶抑制剂和睾酮补充剂，用于 分开、连续或同时给药。载体必须为药学上可接受的，意思是与制 剂的其它成分相适配且对制剂的接受者无害。根据本发明的方法，为了治疗性功能障碍和勃起功能障碍，5a- 还原酶抑制剂和睾酮补充剂可作为单独活性剂给药，或者与用于治疗性功能障碍或勃起功能障碍的另 一种活性剂如PDE V抑制剂如西 地那非(VIAGRA)、伐地那非(LEVITRA)、他达那非(tadalafil) (CIALIS)、 avanafil、 DA159、 dasanatafil、 SK350; AGE(高级糖化终 产物)石皮坏剂，如阿4立氯4妄(alagebrium chloride); al阻滞剂如曱石黄酸 酚妥拉明(VASOMAX, ROGITINE); alA拮抗剂如HMP 12; a2拮 抗剂如莫西赛利(ERECNOS)、育亨宾；多巴胺激动剂如阿朴吗啡、 NBI69733;多巴胺D4激动剂如ABT724和AT670;尿香酸环化酶 刺激剂如BAY632521;黑皮质素激动剂如PT141;催产素激动剂； FR229934; SCH444877, A丁腦l, JN還58859,前列腺素激动剂 如前列地尔(MUSE, ALPROX-TD， VIRIDAL DUO)，自由基清除剂如 OX008;旋转异构酶抑制剂如GPI1485;阿肽地尔；硝酸甘油；GPCR 激动剂如R873;选择性雄激素受体调节剂(SARM);或者与另一种5a-还原酶抑制剂，特别是另一种结构式I、 II、 III或IV的5ot-还原酶抑 制剂一起给药。5a-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗性功 能障碍或勃起功能障碍的药物可分开、连续或者作为组合制剂给药。根据本发明的方法，为了治疗阿尔茨海默氏病，5a-还原酶抑制 剂和睾酮补充剂可作为单独的活性剂给药，或者与另 一 种用于治疗 阿尔茨海默氏病的活性剂如他克林、利伐斯的明、加兰他敏、美卢 君、抗氧化剂(维生素E和C、硒)、4艮杏、短或中效苯二氮萆类、胆 碱能增强剂(多奈哌齐、醋酸亮丙立德)及非甾体抗炎药或者与另 一种 5a-还原酶抑制剂(特别是另一种结构式I、 II、 in或IV的5a-还原酶 抑制剂)一起给药。5a-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗阿 尔茨海默氏病的药物可分开、连续或者作为组合制剂给药。根据本发明的方法，为了治疗帕金森氏病，5a-还原酶抑制剂和 睾酮补充剂可作为单独活性剂给药，或者与另一种用于治疗帕金森 氏病的活性剂如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺受体 激动剂(如罗匹尼罗、阿朴吗啡、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡
麦角林、麦角乙脲、培高利特、抗毒蕈碱药(如奥芬那君、苯海索、 苯扎托品和丙环定)、普罗吩胺、苯海索、抗抑郁药(阿米^^f木、多塞 平、丙米嗪、去曱替林、普萘洛尔)、抗组胺药(苯海拉明、奥芬那君)和金刚烷胺，或者与另一种5a-还原酶抑制剂，特别是另一种结构式 I、 II、 III或IV的5a-还原酶抑制剂一起给药。5a-还原酶化合物、 睾酮补充剂及其它用于治疗帕金森氏病的药物可分开、连续或作为 组合制剂给药。因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体一起的5a-还 原酶抑制剂和睾酮补充剂的药用组合物，用于分开、连续或同时给 药。制剂包括适合口服、直肠、局部或胃肠外(包括皮下、肌内和静 脉内给药)的那些制剂。优选适合口服给药的制剂。制剂可作为单位剂型出现，可通过药学领域已知的任何方法制 备。全部方法包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体混合。 一般来讲，制备制剂是通过将活性化合物与液体载体、蜡状固体载 体或精细分开的固体载体均匀且紧密地混合，然后如果需要，使产 物成形为需要的剂型。如药学领域众所周知的，适合口服给药的制剂可作为独立单位存在，如各自含预定量活性化合物的胶嚢剂、扁嚢剂、片剂或锭剂； 作为散剂或粒剂；或者在水性液体或非水性液体中的混悬液或溶液， 如糖浆剂、酏剂或乳剂。可用常规载体将用于直肠给药的制剂制备成栓剂，常规载体即 对粘膜无毒和无刺激性的基质，与5a-还原酶抑制剂相容且贮存稳 定，不约束或干扰化合物的释放。合适的基质包括可可豆脂(可可 豆油)、聚乙二醇(如碳蜡和聚乙二醇)、二醇表面活性剂组合物、聚 乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如Tween、 Myrj和Arlacel)、甘油胶和氬化植物油。当用甘油胶栓剂时，可用防腐剂 如尼泊金曱酯或尼泊金丙酯。
可将含活性药物成分的局部制剂与本领域熟知的多种载体原料 混合，如乙醇、库拉索芦荟胶、尿嚢素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等，形成如醇溶液、局部清洁剂、清洁 霜、皮肤凝胶剂、皮肤洗剂和呈霜状或凝胶状制剂的洗发剂。化合物还可以脂质体递药系统的形式给药，如小单层脂质体、 大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂 酰胺或印磷脂形成。还可用单克隆抗体作为个别载体传递化合物，使化合物分子耦 偶合其上。还可用可溶性聚合物作为靶向药物载体与本发明的化合 物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙 基异丁烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧 乙烯聚赖氨酸。而且，可将本发明化合物与一类用于达到控制释放 药物的生物可降解聚合物偶合，如聚乳酸、聚s己内酯、聚羟丁酸、 聚原酸酯、聚缩醛、聚二氬吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联 或两亲嵌段共聚物。适合胃肠外给药的制剂包括含有活性化合物的无菌含水制剂的 制剂，优选与接受者的血液等渗。此类制剂适合包括与接受者的血 液等渗的化合物的溶液或混悬液。此类制剂可包含蒸馏水、5%葡萄 糖蒸馏水或盐水以及活性化合物。通常使用活性化合物的药学和药 理学上可接受的酸加成盐，对所用溶剂具有适当溶解度。有用的盐 包括盐酸盐isothionate和曱磺酸盐。有用的制剂还包括含活性化合物 的浓缩溶液或固体，用适当溶剂稀释后得到适合胃肠外给药的溶液。可将本发明化合物与 一类用于控制释放药物的生物可降解聚合 物偶合，如聚乳酸、聚s己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚 二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。以下实施例并非意欲以任何方式限制本发明的范围，不应如此 理解它们。而且，不应将实施例视为形成本发明的唯一方法和组合 物。本领域技术人员很容易理解可使用以下制备过程的条件、工艺、方法和组合物的已知变更。实施例1制备人前列腺和头皮5a-还原酶用冷冻研磨机雾化人组织样品，在40mM磷酸钾(pH6.5)、 5 mM 硫酸镁、25 mM氯化钾、1 mM苯甲基-磺酰氟、含0.25 M蔗糖的1 mM 二硫苏糖醇(DTT)中用Potter-Elvehjem匀浆器匀浆处理。将匀浆以 1,500 x g离心15分钟制备粗制的核粒状沉淀。将粗制的粒状核沉淀 洗涤2次，再悬浮于2体积緩沖液中。将甘油加入再悬浮的粒状沉 淀中，终浓度为20%。将等分部分的酶混悬液在-8(TC冷冻。当在这 些条件下贮存时，前列腺和头皮还原酶至少稳定4个月。 5a-还原酶测定1型5a-还原酶的反应混合物包含40 mM磷酸钾(pH 6.5)、 5 mM [7-3司-睾酮、1 mM二硫苏糖醇和500 fiMNADPH,终体积为100 ^L。 2型5a-还原酶的反应混合物包含40 mM枸橼酸钠(pH 5.5)、 0.3 mM [7-3H]-睾酮、1 mM二硫苏糖醇和500fxMNADPH，终体积为100 pL。 通常，加入50-100吗前列腺匀浆或"JOO昭头皮匀浆并在"。C下 培养开始测定。10-50分钟后，用250 pL各含10昭DHT和T的混 合物(70%环己烷:30%乙酸乙酯)提取猝灭反应物。在Eppendorf microfuge中以14,000 rpm离心分离水层和有机层。对有机层进4亍正 相HPLC (在1 mL/min 70%环己烷:30%乙酸乙酯中平衡的10 cm WHATMANPARTISIL 5硅胶柱；保留时间DHT, 6.8-7.2 min;雄 烷二醇，7.6-8.0 min; T, 9.1-9.7 min)。 HPLC系统由装备Hitachi Model 655a自动采样器、Applied Biosystems757型可变UV检测器和 Radiomatic A 120型放射性分析器的WATERS 680型梯度系统 (Gradient System)组成。通过使HPLC流出液与1体积Flo Scint 1 (Radiomatic)混合，用放射性流量检测器监测T向DHT的转化。在所 述条件下，DHT呈线性产生至少25分钟。用人前列腺和头皮制备物 观察到的类固醇只有T、 DHT和雄烷二醇。抑制研究使化合物溶于100%乙醇中。在加入底物睾酮启动之前，将待测化合物与酶(l或2型5a-还原酶)预培养。ICs。值代表使睾酮向二氬睾 酮的酶转化降低至对照的50%需要的抑制剂浓度。ICw值用6点滴定 法确定，其中抑制剂浓度从0.1-1000 nM变化。用上文描述的测定法 测试本发明的典型化合物对1型和2型5a-还原酶的抑制作用。本文称为2型5a-还原酶抑制剂的化合物是在上文描述的测定 中，对2型5a-还原酶同工酶抑制的IC5o值约为100 nM或以下的化 合物。在上文描述的测定中测试化合物对1型和2型5oc-还原酶的抑制 作用，发现对1型同工酶抑制的ICs。值低于约100 nM。发现对1型 同工酶抑制的IC5。值低于约50 nM的化合物称为1型抑制剂。称为"双重抑制剂"的化合物是如上定义的1型5a-还原酶和2 型5a-还原酶的抑制剂。实施例2大鼠外性交(ex copula)测定用性成熟力,性Caesarian Derived Sprague Dawley (CD)大鼠(大于 60天)，切除悬韧带以防止外性交评估时阴茎缩回阴茎鞘内。动物无 限制地接受食物和水，保持正常光/暗周期。在光周期内进行研究。1) 对外性交反射测试的仰卧位制动(Restraint)条件反射。该条件 反射进行 4天。第1天，将动物置于黑暗的制动器中"-30分钟。 第2天，将动物以仰卧位置于制动器中15-30分钟。笫3天，将动物 以阴茎鞘收缩的仰卧位制动15-30分钟。第4天，将动物以阴茎鞘收 缩的仰卧位制动，直至观察到阴茎反应。 一些动物在它们完全适应 该过程之前需要多几天建立条件反射；无反应者不再评估。在任何 操作或评估之后，对动物给予处理以确保正性强化。2) 外性交反射测试。通常使大鼠呈仰卧位轻轻地制动，将它们 躯干前面置于圆筒之内，圆筒的大小足够允许正常地梳理头和爪。 对于400-500克的大鼠，圆筒直径大约8cm。用不粘连的材料(vetrap) 约束下躯干和后肢。将另外一块vetrap(其上有一孔，阴茎头将从中 穿过)系紧在动物上，以保持包皮鞘处于收缩位。观察阴茎反应，常 称为外性交生殖器反射测试。通常，在鞘缩回后几分钟内将自发出 现连续的阴茎勃起。正常发生反射勃起反应的类型包括伸长、充血、 呈杯状和倒转(flip)。伸长指阴茎体的伸展。充血是阴茎头膨胀。呈 杯状的定义是强烈勃起，这时阴茎头的远边暂时张开形成杯状。倒 转是阴茎体的背屈。进行基线和/或载体评估以确定动物将如何和是否反应。 一些动 物持续长时间才出现首次反应，其它则完全无反应。在评估首次反 应的潜伏期的基线时，记录反应数目和类型。测试时框(frame)是首 次反应后15分钟。在评估之间最少1天之后，将测试化合物以20mg/kg给予同一 批动物，评估阴茎反射。随后对所有评估都进行摄像和刻录。收集 数据，用配对双尾t检验分析，将个体动物的基线和/或载体评估与 药物治疗的评估比较。每组最少用4只动物以减少差异性。每个研究都包括阳性参考对照以确保研究的有效性。根据将进 行的研究性质，可通过多种给药途径给予动物。给药途径包括静脉 内(IV)、腹月莫内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。实施例3体内实验在一名43岁男性患者中，比较只含睾酮(T)的局部霜剂与含T十 非那雄胺的局部霜剂的作用。第1天，于11:30 a.m.测定患者的总血 清T和二氬睾酮(DHT)水平。笫2天，于6:30 a.m.,患者将含睾酮1% (100mg)的局部霜剂(10克)涂在他的胸部，当天上午11J0a.m.再次 测定患者的T和DHT水平。直至笫3天上午患者才洗去霜剂。第6 天，于6:30 a.m.患者将含睾酮1% (100 mg)+非那雄胺50 mg的局部 霜剂(10克；与单用T的霜剂基质相同)涂在他的胸部，当天上午11:30 a.m.再次测定患者的T和DHT水平。直至第7天上午患者才洗去霜 剂。如图l和2显示，用只含T的局部霜剂使总血清T和DHT增力口。 与基线获得的和用只含T的局部霜剂获得的激素水平比较，含T+非 那雄胺的局部霜剂的应用使血清T增加和血清DHT减少更多(DHT 水平降低至最初的基线水平之下)。虽然已经参考某些具体实施方案描述和解释本发明，但本领域 技术人员将理解可不脱离本发明的精神和范围进行各种改变、修饰疗的患者的反应性不同，可应用上文列出的具体剂量之外的有效剂 量。同样，观察到的具体药理学反应可不同，这根据和取决于选择 的具体活性化合物，或者是否存在药用载体，以及制剂类型和所用 的给药方式，这样意料之中的结果的变更或差异符合本发明的目标 和实施。因此，意欲由以下权利要求书的范围限定本发明，应尽可 能合理地广义解释这样的权利要求。
权利要求
1 .一种治疗患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍的男性病人的方法，它包括给予所迷病人治疗有效量的睾酮补充剂和5a-还原酶抑制剂。
2. 权利要求1的方法，其中5a-还原酶抑制剂选自 2型5a-还原酶抑制剂，1型/2型双重5a-还原酶抑制剂，和2型5a还原酶抑制剂和1型5a-还原酶抑制剂。
3. 权利要求l的方法，其中5a-还原酶抑制剂选自结构式I、 II、 III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构式I是<formula>formula see original document page 2</formula>其中R选自(a) Cw。烷基，其未被取代或被l-3个卣素取代基取代，和(b) 苯基，其未被取代或被l-3个独立选自卤素、甲基和三氟曱基的取代基取代； 其中结构式II是<formula>formula see original document page 2</formula>其中R'选自(a) H,和(b) Cl6烷基； R2选自(a) 二芳基曱基，其未被取代或在1或2个芳环上被1-3个独立 选自下列的取代基取代(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 1)，(2) C^2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) CV2烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)nR3,其中n选自0、 1和2,和(11) 烷氧基；(b) 被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 I),(2) CV2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 苯基，(8) Cw烷基氧基，(9) 杂芳基，(10) S(O)nR3,其中n选自0、 l和2，和(11) 烷氧基；(c)杂芳基，其未被取代或被l-3个独立选自下列的取代基取代:(1) 卤代(F、 Cl、 Br、 1)，(2) C"2烷基，(3) 三氟曱基，(4) 硝基，(5) 羟基，(6) 氰基，(7) 氨基，(8) C^烷基氧基，(9) 苯基，和(10) 杂芳基；R3选自(a) Cw烷基，(b) 苯基，和(c) 杂芳基； 其中结构式III是<formula>formula see original document page 4</formula>其中Cl-C2碳-碳键可以是单键，或者是用虚线标明的双键;R"选自氢和曱基；R^选自氢和Cw。烷基；RSa和R"中之一选自氢和曱基，而另一个选自 (a) 綠(b) 氰基；(c) 氟代；(d) 甲基；(e) OH;(f) -C(O)NRbRe,其中Rb和R。独立是H、 C^烷基、芳基或芳基6烷基；其中所述烷基部分可被l-3个以下的基团取代卣 代、Cw烷氧基或三氟曱基；而所述芳基部分可被l-3个以下 的基团取代卤代、C"烷基、Cw烷氧基或三氟曱基；(g) C兩烷基-X-;(h) Cw。链烯基-X-;其中(g)中的Cw。烷基和(h)中的Cwo链烯基可以未被取代或被1-3个下列取代基取代(0卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代曱基；氧代;羟基磺酰基；羧基； (,',)羟基Cw烷基；C^烷基氧基；C^烷硫基；C^烷基磺酰基；C卜6烷基氧基羰基；其中&-6烷基部分可进一步被l-3个卣代、C"烷氧基或三氟曱基取代； 芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中芳基部分可进一步被1-3个卤代、CM烷基、C"烷氧基或三氟曱基取代； (/力-C(0)NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc;其中Rb和R。如上定义；(i) 芳基-X隱；(j)杂芳基-X-,其中杂芳基是5、 6或7元杂芳环，其包含至少 一个选自下列的成员l个环氧原子、l个环碌u原子、1-4个 环氮原子，或它们的组合；其中杂芳环还可与1个苯并环或 杂芳环稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以未被取代 或被l-3个下列基团取代(v)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卣代曱基；一-、 二-或三卤代曱氧基；(^6链烯基；(33.6环烷基；曱酰基； 氢磺酰基；羧基；脲基；(v/)Cw烷基；羟基C,—6烷基；C^烷基氧基；CL6烷基氧基C^ 烷基；C^烷基羰基；CV6烷基磺酰基；Cw烷硫基；C,_6 烷基亚磺酰基；(^.6烷基亚磺酰氨基；C^烷基芳基亚磺 酰氨基；C^烷基氧基-羰基；6烷基氧基羰基(^.6烷基; RbR。N-C(0)-CV6烷基；6烷酰基氨基6烷基；芳酰基 氨基C^烷基；其中CV6烷基部分可被1-3个以下的基团 取代卣代、Cw烷氧基或三氟曱基；(v")芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基 亚磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基羰基；其中芳基部 分可被1-3个以下的基团取代卤代、C"烷基、Cm坑 氧基或三氟曱基；(W〃)-C(0)NRbRc; -0-C(0)-NRbRe; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc; Rb-C(0)-N(Rc>;其中Rb和R。在上文(f)中定义；和-N(Rb)-C(0)-ORg,其中Rg是Cw烷基或芳基，其中烷基 部分可被l-3个以下的基团取代卤代、C^烷氧基或三 氟甲基，芳基部分可被U个以下的基团取代卤代、C口 烷基、CM烷氧基或三氟甲基；-N(Rb)-C(0)NRcRd，其中 Rd选自H、 CV6烷基和芳基；其中所述&.6烷基和芳基可 如上文(f)中对Rb和Rc的描述被取代； 杂环基团，其是5、 6或7元环，包含至少一个选自下列 的成员l个环氧原子、l个环碌u原子、l-4个环氮原子， 或它们的组合；其中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的， 其中杂环可与苯并环稠合，和其中所述杂环可,皮1-3个如上文对v)、 vz)、 v〃)和w")所 定义的取代基取代，^)的杂环基除外；和 (k) R"和R"—起可以是羰基氧；(1)R3a和R4a—起可以是K:H-Rg，其中Rg如v/,力中所定义；且其中X选自画O-; -S(O),; -C(O)-; -CH(Re)-; -C(0)-0-*; -C(0)-N(Re)-*; -N(Re)-C(0)-0-*; -0-C(0)-N(Re)-*; -N(Re)C(0)-N(Re>; -OCH(Re)-*; -N(Re)-;其中Re是H、 3烷基、芳基、芳基-C,. 3烷基，或者为如上文(j)中定义的未被取代或取代的杂芳基； 其中星号(*)表示该键连接于结构式111的16位；和n是0、 l或2;且其中每个烷基和链烯基部分可未被取代或被一个或多个，且 优选1-3个下列基团取代(0卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基； (a)羟基C^烷基；Cw烷基氧基；CVs烷硫基；Cw烷基石黄酰 基；C^烷基氧基羰基；其中&.6烷基部分可进一步被1-3 个卣代、CM烷氧基或三氟曱基取代；芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其 中芳基部分可进一步被l-3个囟代、C"烷基、C"烷氧基或三氟甲基取代；和 (,v)-C(0)NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc; -NRbRc;其中Rb和R。如 上定义；及卣代是F、 Cl、 Br或I; 其中结构式IV是 <formula>formula see original document page 8</formula>其中Rb选自氢和曱基；虚线表示单键或双键；^Z选自(1) 氧代，(2) a-氬和p-取代基，所述取代基选自(a) C广C4烷基，(b) C2-Q链烯基，(c) CH2COOH，(d) -OH,(e) -COOH，(f) -cooccvo^^l),(g) -OCONRlbR2b,其中R化和尺215独立选自 (i)H,(11) C,-C4烷基， (iii)苯基，和 (1V)苄基，或R化和R化与它们连接的氮原子一起代表5-6元饱和杂环，其 任选包含一个选自-O-、 -S-和-N(R')-的其它杂原子，其中R' 是-H或甲基；(h) C广C4烷氧基，(i) CVC6环烷氧基，(j) -OC(O)-CM烷基， (k)卤代，(1)鞋基-CVC2烷基， (m)卣代-C广C2烷基， (n)-CF3,和 (o) C3-C6环烷基； (3) =CHR3b;其中R3b选自-H和CVC4烷基。
4. 权利要求3的方法，该方法用于治疗阿尔茨海默氏病。
5. 权利要求3的方法，该方法用于治疗帕金森氏病。
6. 权利要求3的方法，该方法用于治疗性功能障碍。
7. 权利要求3的方法，其中男性病人的血清睾酮水平小于432 ng/dL。
8. 权利要求3的方法，其中睾酮补充剂选自睾酮前体、前药、 类似物和雄激素受体激动剂。
9. 权利要求8的方法，其中睾酮补充剂选自脱氢表雄酮、雄 烯二酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、曱基睾酮、氟甲睾 酮、17-a甲基睾酮、勃拉睾酮、氯睾酮、甲酰勃龙、诺龙、羟甲睾酮、 奎勃龙及其盐和酯。
10. 权利要求1的方法，其中给予的5a-还原酶抑制剂的有效量 是当给予男性患者时，使血清二氪睾酮水平减少约30%或更多的量。
11. 权利要求1的方法，其中5a-还原酶化合物选自7」17(3-(N-叔丁基氨基曱酰基)-3-氧代-4-氮杂-5a-雄-l-烯-3-酮； 2」N-(2,5-双-三氟曱基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5ot-雄-l-烯-l7(3-甲酰胺；3」N-(二苯基曱基)-4-曱基-3-氧代-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17p-曱酰胺； 力N-(二苯基曱基)-N-甲基-4_曱基-^氧代斗氮杂刁(x-雄-l-烯-l7p一曱酰胺；"N-(2-曱基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4_甲基-5^雄-1-烯-17卩-甲酰胺； 。N-(2-曱氧基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5oc-雄-l-烯-l7P-甲酰胺； 7」N-(2-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-Sa-雄-l-烯-17p-甲酰胺； S」N-(4-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5a-雄-l-烯-17p-曱酰胺； 9」N-(2-氟苯基)-3-氧代l氮杂-4-甲基-Sa-雄-l-烯-17p-甲酰胺； /^N-P-三氟甲基-苯基"-氧代-4-氮杂-4-曱基-5a-雄-l-烯-17p-曱酰 胺；//」N-(2，5-双三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5a-雄-l-烯-17f3-曱酰胺；72」N-(2-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-Sa-雄-l-烯-17p-曱酰胺；/3」N-(4-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5a-雄-l-烯-17(3-甲酰胺；7力N-(4-吡啶基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17p-曱酰胺；75JN-(3-吡啶基)-3-氧代-4-曱基-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17p-曱酰胺；W」N-(吡。秦基)-3-氧代-4-曱基-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17p-甲酰胺；77,N-(3-吡唑基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5a-雄-l-烯-17f3-曱酰胺；7S」N-(2-噻唑基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5a-雄-l-烯-17(3-甲酰胺；4-氮杂-4,7f3-二曱基-5a-雄烷-3,16-二酮； 20」4-氮杂-4-甲基-5a-雄烷-3,16-二酮； ",3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16p-羟基-5a-雄烷； 22」3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16(H苄基氨基羰氧基"a-雄烷； 2"3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16(3-苯甲酰基氨基-5a-雄烷； 2力3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16p-曱氧基-5a-雄烷； 25,3-氧代-4-氮杂-4-甲基-l邻-烯丙氧基-Sa-雄烷； 26」3-氧代-4-氮杂-4-甲基-l邻-(正丙氧基"a-雄烷； 27」3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16a-羟基-5a-雄烷； 2S」3-氧代-4-氮杂-4-甲基-l邻-(苯氧基)-5a-雄烷； 2"3-氧代-4-氮杂-7(5-甲基-16p-(苯liJ0-5a-雄-l-烯；3-氧代-4-氮杂-4-曱基-16a-甲氧基-5a-雄烷； J"3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16p-(4-氯苯氧基)-5oc-雄烷；32」3-氧代-4-氮杂-7P-曱基-16(3-(4-氯苯氧基)-5a-雄-l-烯；33)3-氧代-4-氮杂-7p-曱基-16p-(4-氯苯氧基)-5a-雄烷；W」3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16(3-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5(x-雄烷；35」3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16(3-(4-曱基苯氧基)-5a-雄烷；36」3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16p-(4-甲基苯氧基)Ja-雄-l-烯；37」3-氧代-4-氮杂-7(3-甲基-16p-[4-(l-吡咯基)苯氧基]-5ot-雄-l-烯；3S」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-羟基-5a-雄烷；3"3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-曱氧基-5a-雄烷；W」3-氧代-4-氮杂-4，7(3-二甲基-16p-烯丙氧基-Sa-雄烷；47」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-(3,3-二曱基烯丙氧基)-5a-雄烷;W」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-(正丙氧基)刁a-雄烷；^3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-l邻-(异戊氧基)-5a-雄烷；4"3-氧代-4-氮杂-4,16a-二曱基-16p-羟基-5a-雄烷；4"3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16(5-乙氧基-5a-雄烷；W」3-氧代-4-氮杂-4，7p-二甲基-16p-苄氧基刁a-雄烷；47」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16a-羟基-5a-雄烷；4S」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-曱硫基-5a-雄烷；^)3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-(正丙硫基)-5ot-雄烷；50」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-氟-5a-雄烷；5"3-氧代-4-氮杂-4，7p-二甲基-16p-氰基-5a-雄烷；52」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-(l-己基)-5a-雄烷；5^3-氧代-4-氮杂-4/7(3-二曱基-l^-(正丙基)-Sa-雄烷；5力3-氧代-4-氮杂-4,7(5-二曱基-16p-苄基-5a-雄烷；55」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16卩-(4-氯苄基)-5^雄烷；5。3-氧代-4-氮杂-4,16a-二曱基-16(3-曱氧基-5a-雄烷；"3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16(3-(4-氰基苯氧基)-501-雄烷；5S」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-l邻-(3-氰基苯氧基)-5a-雄烷； 5"3-氧代-4-氮杂-4;7l3-二甲基-16p-(4-硝基苯氧基)-5a-雄烷； M,3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16(3-(l-萘氧基)-5a-雄烷； 卬孓氧代-4-氮杂-4，7l3-二曱基-l邻-0氯-4-曱基苯氧基)-5a-雄烷； 6"3-氧代-4-氮杂-4JP-二曱基-16(3-(4-曱基苯氧基)-5a-雄烷； 63)3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(叔丁氧基)-5a-雄烷； 6"3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-l邻-(3-曱基-l-丁氧基)-5a-雄烷； 6"3-氧代-4-氮杂-4，7p-二曱基-16a-(正丙氧基)-5a-雄烷； "」3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16(3-(4-三氟甲基苯氧基)-5a-雄烷； 67」3-氧代-4-氮杂-4,7P-二曱基-l邻-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5a-雄烷； 6"3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-乙硫基-5a-雄烷； ",3-氧代-4-氮杂-4,7P-二曱基-16(3-乙基磺酰基-Sa-雄烷； 70」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-l邻-(4-曱基磺酰基苯氧基)-5a-雄烷； 7"3-氧代-4-氮杂-4,7[3-二甲基-1邻-[4-(4-曱苯基磺酰基氨基)苯氧基〗-5a-雄烷；7"3-氧代-4-氮杂-4，7p-二甲基-16(H^p比"定基氧基)刁a-雄烷； 73」3-氧代-4-氮杂-4,7(5-二曱基-16p-[(4-苯基)苯氧基)-Sa-雄烷； 7"3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(4-氟苯氧基)-5a-雄烷； 75」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-l邻-(2-吡嗪基氧基)-5a-雄烷； 7"3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16(H4-(5-嚼唑基)苯氧基]-Sa-雄烷； 77」3-氧代-4-氮杂-4,7(5-二曱基-16p-(2-嘧咬基氧基)-5a-雄烷； 7&3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-l邻-[4-(l-吡咯基)苯氧基]-Sa-雄烷； 79」3-氧代-4-氮杂-4,7&-二曱基-16|3-(4-絲苯氧基)-501-雄烷； 柳」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(4-乙酰基氨基苯氧基)-5a-雄烷； WJ 3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16p-(4-苯曱酰基氨基苯氧基)-5a-雄 坑;W」3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16(H4-氯苯氧基)-5a-雄烷；S3, 3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-l邻-(苯氧基)-5a-雄烷；S"3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-(2-氯苯氧基)-5a-雄烷；S5J3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16(3-(3-氯苯氧基)-5a-雄烷；辦3-氧代-4-氮杂-4,7p-二甲基-16p-(4-氯苯氧基)-5a-雄-l-烯；S7」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16-(4-氯亚千基)-5a-雄烷；SS」3-氧代-4-氮杂-4，7p-二曱基-16-亚节基-5a-雄烷；卵,3-氧代-4-氮杂-4,7卩-二曱基-16-(4-曱基亚苄基)-500-雄烷；卯」3-氧代-4-氮杂-4，7p-二曱基-16-(4-氯苄基)-5ot-雄烷；9^3-氧代-4-氮杂-4J(3-二曱基-16-(4-曱基千基)-5a-雄烷；92」3-氧代-4-氮杂-4/7p-二曱基-l^(3-吡啶基曱基)-5a-雄烷；93」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16a-甲磺酰基-5a-雄烷；^)3-氧代-4-氫杂-4,7(3-二甲基-16p-硫代苯氧基-5a-雄烷；P5」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16p-(4-氯硫代苯氧基)-5a-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7p-二甲基-16(3-(4-氟硫代苯氧基)-5a-雄烷； P7,3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二甲基-16(3-(4-甲基硫代苯氧基)-5a-雄烷； 卵」3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16|3-(4-甲氧基硫代苯氧基)-5a-雄烷； 卯,3-氧代-4-氮杂-4,7(3-二曱基-16f3-苯基亚磺酰基-5a-雄烷； 川0」3-氧代-4-氮杂-4/7f3-二甲基-16p-苯基磺酰基-Sa-雄烷； "7」3-氧代-4-氮杂-4,7|3,1601-三曱基-1邻-(4-三氟曱基苯氧基)-501-雄坑;W" 3-氧代-4-氮杂-4，7p，16a-三曱基-16(5-羟基-5a-雄烷； 川"3-氧代-4-氮杂-4,7(3,16a-三曱基-16p-曱氧基-5ot-雄烷； 川"7卩-乙基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮； 川5」7P-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；7(3-乙基-4-氮杂-胆甾_5-烯-3-酮； 707) 7(3-乙基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮； 川"7&-羧甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮； M力 7P-羧甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；7， 7(5-丙基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；7"」7p-丙基-4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；〃"7卩-丙基-4-氮杂-胆甾_5-烯-3-酮；〃3) 7(3-丙基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；〃力 7P-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯J-酮；//5) 7(3-曱基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；//》 4,7p-二甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；7 7 4,7(5-二曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；//》 4-甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3,7-二酮；7P-乙酰氧基-4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮； "0」4-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3,7-二酮； "7」7(3-鞋基-4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；7(3-甲氧基-4-曱基-4-氮杂-5"-胆甾烷-3-酮； 72"7(3-羟甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮； "力 7p-溴曱基4-氮杂^a-胆甾烷0-酮；7(3-氯甲基-4-氮杂-5oc-胆甾烷-3-酮； "0 7p-氟曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；7(3-羧基-4-氮杂_506-胆甾烷-3-酮； 72》7(3-三氟甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮； J 2力7,7-二曱氧基-4-曱基-4-氮杂-Sa-胆甾烷-3-酮； /邓」7P-曱氧基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；7(3-甲氧基-4-曱基-4-氮杂-胆甾-6-烯-3-酮； 〃"7p-环丙氧基-4-曱基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮； ""7P-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5,7-二烯-3-g同；7f3-亚丙基-4-曱基-4-氮杂-5(x-胆甾烷-3-S同； /35)7p-(2-乙基)螺亚乙基-4-甲基-4-氮杂-5a-胆甾烷-3-酮；和 7P-甲基-4-氮杂^ot-胆甾-l-烯-3-酮； 或其药学上可接受的盐。
12. 权利要求ll的方法，其中化合物选自 17p-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂刁oc-雄-l-烯-3-酮； N-(2,S-双-三氟曱基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-曱基-5oc-雄-l-烯-17p-曱酰 胺；N-(2-三氟曱基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4_甲基巧a-雄-l -烯-l 7(3-甲酰胺； 3-氧代-4-氮杂-7(3-曱基-16p-(4-曱基苯氧基)-5a-雄-l -烯； 3-氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(苯氧基)-5a-雄烷；3- 氧代-4-氮杂-4,7p-二曱基-16p-(4-氯苯氧基)-5a-雄烷；或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求3的方法，它包括给予结构式I的化合物和结构式 的III化合物。
14. 权利要求12的方法，其中所述化合物是非那雄胺和3-氧代-4- 氮杂-7(3-曱基-16p-(4-曱基苯氧基"a-雄-l -烯。
15. 权利要求1的方法，它包括给予作为5a还原酶抑制剂的3-氧代-4-氮杂-7卜曱基-16(H4-甲基苯氧基)-5oc-雄-l -烯。
16. —种药用组合物，它包含选自权利要求3的结构式I、 II、 III和IV化合物的5a还原酶抑制剂化合物；睾酮补充剂；选自下列的化合物PDEV抑制剂、高级糖化终产物破坏剂、al阻 滞剂、otlA拮抗剂、a2拮抗剂、多巴胺激动剂、多巴胺D4激动剂、 黑皮质素激动剂、催产素激动剂、前列腺素、自由基清除剂、旋转 异构酶抑制剂、GPCR激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)以 及选自结构式I、 II、 III或IV化合物的第二种5a-还原酶抑制剂； 和药学上可接受的载体。
17. —种药用组合物，它包含选自权利要求3的结构式I、 II、 III和IV化合物的5a还原酶抑制剂化合物；睾酮补充剂；选自下列的化合物西地那非、伐地那非、他达那非、avanafil、 DA159、 dasanatafil、 SK350、阿拉氯铵、曱磺酸酚妥拉明、HMP l2、莫西赛 利、育亨宾、阿朴吗啡、NBI69733、 ABT724、 AT670、 BAY632521、 PT141、 FR229934、 SCH444877、 ATB彌、JNJ10258859、前列地尔、 0X008、 GPI1485、阿肽地尔、硝酸甘油和R873;和药学上可接受的载体。
18. —种药用组合物，它包含选自权利要求3的结构式I、 II、 III和IV化合物的5cc还原酶抑制剂化合物；睾酮补充剂；选自下列的化合物他克林、利伐斯的明、加兰他敏、美卢君、维 生素E、维生素C、硒、4艮杏、短或中效苯二氮杂蕈类、多奈哌齐、 醋酸亮丙立德和非甾体抗炎药； 和药学上可接受的载体。
19. 一种药用组合物，它包含选自权利要求3的结构式I、 II、 III和IV化合物的5a还原酶抑制剂化合物；睾酮补充剂；选自下列的化合物左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、罗匹尼 罗、阿朴吗啡、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙 脲、培高利特、奥芬那君、苯海索、苯扎托品和丙环定、普罗吩胺、 苯海索、阿米替林、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普萘洛尔、 苯海拉明、奥芬那君和金刚烷胺；和药学上可接受的栽体。
全文摘要
本发明描述通过一起给予5α还原酶抑制剂和睾酮补充剂，治疗男性阿尔茨海默病、帕金森病、性功能障碍或勃起功能障碍的方法。该方法还涉及用5α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与用于治疗勃起功能障碍的另一种药物一起治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍的用途，这些药物包括PDE V抑制剂、AGE(高级糖化终产物)破坏剂、α1阻滞剂、α1A拮抗剂、α2拮抗剂、多巴胺激动剂、多巴胺D4激动剂、黑皮质素激动剂、催产素激动剂、前列腺素、自由基清除剂、旋转异构酶抑制剂、阿肽地尔、硝酸甘油和GPCR激动剂。
文档编号A61K31/435GK101146535SQ200680009471
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月21日 优先权日2005年3月25日
发明者A·米汉 申请人:默克公司