新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法

专利名称：新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法
技术领域：
本发明涉及新嘧啶衍生物及HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的制造方法。
背景技术：
(E) - (6- [2- [4- (4-氟苯基)_6_异丙基_2_ [甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶_5_基] 乙烯基K4R，6S)-2，2-二甲基[1，3] 二噁烷_4_基)乙酸叔丁酯是HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体，已知其有如下的制造方法。
i)在六甲基二硅基氨基钠的存在下，使W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]二苯基氧化膦与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1， 3 二U恶烧-4-基]乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献1)。
ii)在碳酸钾的存在下，使W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]三苯基溴化辚与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二嗯烷-4-基)乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献2)。
iii)使5-甲酰基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶与2-[(4R，6S)-6-[(二甲基磷酰基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯进行反应的方法(专利文献3)。
iv)在碱的存在下，使氟苯基)-6-异丙基_2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]禱三氟乙酸三异丙酯与3-甲酰基_(3S)_叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙酸甲酯进行反应，在合成了 5-0-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基)_(3S)_叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4(E)-戊烯酸甲酯后，将其衍生为 (E)-(6-[2-W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基K4R，6S)-2，2-二甲基[1，3] 二Ig烷_4_基)乙酸叔丁酯的方法(专利文献4)。
现有技术文献 专利文献 专利文献1 :W02000/049014 专利文献2 :W02005/054207 专利文献3 :CN1687087 专利文献4 :W02007/017117

发明内容
发明要解决的问题 然而，在制造方法i)中，必须使用价格昂贵的二苯基亚磷酸乙酯(ethyldiphenyl phosphinite)，因此难以价格低廉地进行工业生产。另外，在方法ii)中，使用的W-(4-氟苯基)-6-异丙基_2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]三苯基溴化禱的固体性质极为不良，无法适用于工业应用。另外，在方法iii)中，需要合成不稳定的2-[(4R， 6S)-6-[(二甲基磷酰基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，还是难以在工业上实施。另外，在方法iv)中，由于需要使用等量的昂贵的三氟乙酸，并且要重复进行2次增碳反应，因此无法作为适用于廉价的工业生产的方法。
解决问题的方法 为了解决上述问题，本发明人等进行了深入的研究，结果发现可以利用价格便宜且工业上容易获得的化合物来制造以W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦酸二甲酯为代表的新嘧啶衍生物。另外还发现使用根据本发明方法合成的该衍生物，可以制造HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体即(E) - (6-[2-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基_2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基]44札6幻-2，2-二甲基[1，3] 二Ii恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，从而完成了本发明。
即本发明涉及下述式C3)表示的膦酸酯的制造方法，其中，使下述式(1)表示的化合物与下述式( 表示的化合物作用，从而制造下述式C3)表示的膦酸酯，然后，不分离该化合物(3)，而是从反应混合物直接以结晶的形式获得化合物(3)， [化学式1]
权利要求
1. 一种下述式C3)表示的膦酸酯的制造方法，其中，使下述式(1)表示的化合物与下述式( 表示的化合物作用，从而制造下述式C3)表示的膦酸酯，然后，不分离所述化合物 (3)，而是从反应混合物直接以结晶的形式获得化合物(3)，上式(1)中，X表示离去基团， (OR1)3P (2)上式O)中，R1表示任选被取代的碳原子数为1 18的烷基、任选被取代的碳原子数为6 18的芳基、任选被取代的碳原子数为7 18的芳烷基，上式(3)中，R1与上述表述相同。
2. 一种制造下述式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体的方法，其中，在碱的存在下，使所述式C3)表示的膦酸酯和下述式(4)表示的化合物反应，上式中，R2表示任选被取代的碳原子数为1 18的烷基、任选被取代的碳原子数为6 18的芳基、任选被取代的碳原子数为7 18的芳烷基，上式(5)中，R2与上述表述相同。
3.权利要求2所述的制造方法，其中，所述式C3)表示的膦酸酯是根据权利要求1所述的方法制造的。
4.权利要求1 3中任一项所述的制造方法，其中，X为氯原子、溴原子或碘原子。
5.权利要求1 4中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基，R2为叔丁基。
6.一种下述式( 表示的嘧啶衍生物，其中，上式C3)中，R1表示任选被取代的碳原子数为1 18的烷基、任选被取代的碳原子数为6 18的芳基、任选被取代的碳原子数为7 18的芳烷基。
7.权利要求6所述的嘧啶衍生物，其中R1为甲基。
8.权利要求7所述的嘧啶衍生物，其中，该衍生物具有在2Θ=9.8°、17.4°、 18.0° ,18. 8° ,20. 5° ,20. 9° ,22. 1° ,23. 9° ,24. 7°、以及 29. 6° 显示出特征峰的 X 射线粉末衍射图谱。
全文摘要
本发明的目的在于提供由价格便宜且工业上容易获得的化合物来制造新嘧啶衍生物的方法，以及制造HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体的方法。可以通过下述方法来实现上述目的例如，使下述式(1)表示的化合物和(OR1)3P表示的化合物进行反应得到下述式(3)表示的膦酸酯，并在碱的存在下，使该膦酸酯与下述式(4)表示的化合物进行反应，从而得到由下述式(5)表示的HMG-CoA还原酶抑制剂中间体。
文档编号C07D405/06GK102186869SQ200980141298
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月20日
发明者坂泰宏, 西山章 申请人:株式会社钟化