改进释放的泛昔洛韦药物组合物的制作方法

专利名称：改进释放的泛昔洛韦药物组合物的制作方法
专利说明改进释放的泛昔洛韦药物组合物 发明领域 本发明涉及新的泛昔洛韦药物组合物，特别是改进释放(modifiedrelease)的组合物。

背景技术：
泛昔洛韦，或化合物2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇乙酸酯，是抗病毒药喷昔洛韦的口服施用的前药。喷昔洛韦对单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、2型(HSV-2)和水痘带状疱疹病毒(VZV)具有抑制活性。
作为目前市售的泛昔洛韦是以包含125、250、500和750mg治疗化合物的速释片剂形式施用。这些片剂包含固体口服剂型中使用的常规赋形剂，例如乳糖、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。这些片剂每天施用至多三次。
泛昔洛韦在口服施用速释制剂后被快速吸收。这可能是由于其高溶解性，从而引起快速吸收。同时，其相对短的半衰期使其从血浆中快速消除。因此，为了长时间维持泛昔洛韦的治疗水平，患者可能需要每天服用至多三次。在这种情况下，患者的依从性可能是个问题。另外，一些副反应(例如恶心)可能与速释剂型的高Cmax有关。
改进释放的剂型通过降低峰与谷的比例，与常规的速释剂型相比可以历经更长时间安全并且在有效范围内递送治疗化合物，从而允许更少的施用频率。因此，患者更有可能依从内科医师所开出的方案。
虽然有上述优点，但是由于在此类制剂中需要高的治疗化合物载量，开发泛昔洛韦改进释放的制剂是困难的。
美国专利No 6,765,007(’007专利)公开了包含泛昔洛韦的速释片剂，其中泛昔洛韦在片剂中的重量百分比大于或等于85％，将其全部内容并入本文作为参考。例如，片剂包含泛昔洛韦以及羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和无水乳糖。但是，泛昔洛韦改进释放的制剂在’007专利中并没有公开。因此，需要提供泛昔洛韦治疗有效血浆浓度以口服剂型每天施用一次泛昔洛韦的方法。本发明提出了这种需要。
发明概述 第一方面，本发明描述了包含治疗化合物(例如泛昔洛韦)和释放阻滞剂的改进释放的药物组合物。
在本发明的特别方面，药物组合物包含至少60％重量泛昔洛韦和至少5％重量释放阻滞剂。释放阻滞剂例如可以是水溶性的、水溶胀的或不溶于水的聚合物以及它们的混合物。在本发明另一方面，聚合物的玻璃化转变温度小于泛昔洛韦的熔程。本发明中特别用作释放阻滞剂的是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物。
在本发明的另一方面，释放阻滞剂是非聚合的疏水释放阻滞剂。非聚合的疏水释放阻滞剂例如具有的熔点小于泛昔洛韦的熔程。
本发明还包括制备改进释放的药物组合物的方法。例如，通过使用挤压机来完成治疗化合物和释放阻滞剂的制粒。产生的颗粒可以组成内相用于随后的过程，例如直接压制成片剂或用胶囊包囊。
附图简述 被并入并且组成说明书部分的


了本发明代表性的实施方案。
图1显示了描述实施例1、2、3、4和5中公开的本发明代表性的实施方案的溶出特性。
发明详述 本文中所用的术语“药物组合物”指的是包含治疗化合物的混合物或溶液，其施用于哺乳动物(例如人)以预防、治疗或控制影响哺乳动物的特别的疾病或病症。
本文中所用的术语“治疗化合物”指的是具有治疗或药理学作用的任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分，并且其适合以特别适于口服施用的组合物给哺乳动物(例如人)施用。
治疗化合物的治疗种类的实例包括但不限于抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻断剂、抗炎药、抗精神病药、认知增强剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫障碍药、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药以及上述的组合。
本发明药物组合物中的治疗化合物以治疗有效量或浓度存在。这种治疗有效量或浓度对于本领域普通技术人员是已知的，所用的量或浓度随着所用治疗化合物和所针对的适应证而不同。例如，根据本发明，治疗化合物可以以占药物组合物约60％重量至约95％重量，例如占药物组合物约90％至约95％重量的量存在。
在本发明中使用的特别感兴趣的治疗化合物是泛昔洛韦，它是2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯。美国专利No 5,250,688的实施例2中公开了泛昔洛韦，其并入本文作为参考。泛昔洛韦具有如下结构
泛昔洛韦是结晶化合物，具有相对低的熔程，约102℃至约104℃(即约104℃)，并且是高水溶性的，在酸性介质中的溶解度约300mg/mL并且在碱性介质的溶解度约22mg/mL。本文中所用的术语“熔程”指的是温度范围，该温度范围是第一滴液体开始从固相形成时的较低温度至固体物质的整个团块变为液体物质时的较高温度。
本文中所用的术语“速释”指的是在体外快速溶解并且旨在在胃部或上胃肠道内完全溶解并且吸收的制剂或剂量单位。例如，速释制剂在施用30分钟内释放至少90％的治疗化合物。
相反，本文中所用的术语“改进释放”指的是历经约两小时或更长时间缓慢且连续在胃部和胃肠道内溶解并且吸收的本发明制剂或剂量单位。控释还指延迟释放，其中当药物组合物到达胃部时治疗化合物的释放没有立即开始，而是延迟一段时间，例如直到药物组合物到达肠中，升高的pH用于触发治疗化合物从药物组合物中释放。本发明的改进释放的特性可以是零级释放特性。
本文中所用的术语“释放阻滞剂”指的是当口服摄取时延缓治疗化合物从药物组合物中释放的任何材料或物质。如本领域中已知的，通过使用释放延缓成分实现多种改进释放的体系，例如扩散体系、溶解体系和/或渗透体系。释放阻滞剂按性质可以是聚合的或非聚合的。本发明药物组合物包括占组合物至少5％重量的释放阻滞剂。
本文中所用的术语“聚合物”或“聚合的”指的是具有玻璃化转变温度(Tg)或软化温度小于或约等于泛昔洛韦的熔点(熔程)的聚合物或聚合物混合物。玻璃化转变温度是指聚合物的特性从高粘稠变成相对低粘稠物质时的温度。聚合物的类型包括但不限于水溶性的、水溶胀的、不溶于水的聚合物以及上述的组合。当聚合物的Tg超过泛昔洛韦的熔程时增塑剂可以任选与聚合物一起应用以降低聚合物的玻璃化转变温度并且使聚合物适用于本发明。
本文中所用的术语“增塑剂”指的是引入到药物组合物中的材料以便通过增加聚合物链间的自由体积来降低聚合物的Tg和熔化粘度。增塑剂例如包括但不限于水；柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯；低分子量聚(环氧烷)，例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙/丙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油一乙酸酯、甘油二乙酸酯或甘油三乙酸酯；丙二醇；二乙基磺基琥珀酸钠以及治疗化合物本身。增塑剂可以以占药物组合物的约0-15％，例如0.5-5％重量的浓度存在。增塑剂的实例还可以在TheHandbook of Pharmaceutical Additives，Ash等人，Gower Publishing(2000)中找到。
聚合物的实例包括但不限于 ●N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物； ●纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、纤维素酞酸酯(例如醋酞纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯)和纤维素琥珀酸酯(例如羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)； ●高分子聚环氧烷，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯共聚物； ●聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、丁基甲基丙烯酸酯/2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(羟烷基丙烯酸酯)、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯))； ●聚丙烯酰胺； ●乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯； ●聚乙烯醇；和 ●寡糖和多糖，例如角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖和黄原酸胶，或它们一种或多种的混合物。
在上述聚合材料中，特别有用的是聚乙烯乙酸酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物，例如比例约4∶1。此类聚合材料可以从BASF AG(Ludwigshafen，Germany)商购，为KOLLIDON SR。
本文中所用的术语“非聚合的释放阻滞剂”指的是性质为非聚合的物质或物质混合物，其在室温(约25℃)下为固体或半固体并且熔点(或熔程)小于或约等于泛昔洛韦熔程。
特别有用的非聚合的释放阻滞剂是疏水非聚合的释放阻滞剂。本文中所用的术语“疏水的”就释放阻滞剂而言指的是比水更易于与油相容。疏水性的物质不溶或几乎不溶于水但易溶于油或其它非极性溶剂。
疏水非聚合的释放阻滞剂的实例包括但不限于酯类、氢化油、天然蜡、合成蜡、烃、脂肪醇、脂肪酸、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯以及它们的混合物。
酯类的实例，例如甘油酯包括但不限于单硬脂酸甘油酯，例如AbitecCorp(Columbus，OH)的CAPMUL GMS；棕榈酸硬脂酸甘油酯，例如Gattefossé，S.A.(St.Priest，France)的PRECIROL ATO 5(熔程53-57℃)；二十二烷酸甘油酯，例如Gattefossé，S.A的COMPRITOL ATO 888(熔程69-74℃)；月桂酰聚乙二醇甘油酯，例如Gattefossé，S.A.的GELUCIRE44/14(熔程43-48℃)；硬脂酰聚乙二醇甘油酯，例如Gattefossé，S.A.的GELUCIRE 50/13(熔程46-51℃)；和乙酰化单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单硬脂酸酯，例如Uniqema(New Castle，DE)的ARLACEL 60；和鲸蜡醇十六酸酯，例如Cognis Corp.(Diisseldorf，Germany)的CUTINA CP。
氢化油的实例包括但不限于氢化蓖麻油，例如Cognis Corp的CUTINA HR；氢化棉籽油；氢化豆油和氢化棕榈油。
蜡类的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡和鲸蜡。
烃类的实例包括但不限于微晶蜡和石蜡。
脂肪醇，即具有约14至约31个碳原子的较高分子量的非挥发性醇类的实例包括但不限于鲸蜡醇，例如Croda Corp(Edison，NJ)的CRODACOLC-70；硬脂醇，例如Croda Corp的CRODACOL S-95；月桂醇和肉豆蔻醇。具有约10至约22个碳原子的脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸，例如Crompton Corp(Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016；癸酸；棕榈酸；月桂酸和肉豆蔻酸。
本发明中特别有用的疏水非聚合的释放阻滞剂是二十二烷酸甘油酯或COMPRITOL ATO 888。
本文中所用的术语“熔化制粒”指的是制备本发明改进释放的药物组合物的代表性的方法，其中操作通过使用挤压机来完成。在挤压机中所用的操作温度不超过泛昔洛韦的熔点或熔程。
通常，挤压机包括固定桶内的旋转轴和任选的位于桶一个末端的冲模。沿着轴的全长，通过桶内轴的旋转来提供材料(例如治疗化合物、释放阻滞剂和任何其它所需的赋形剂)的分配混合。从概念上说，挤压机可以分成三个部分加料部分、加热部分和计量部分。在加料部分中，将原料例如从漏斗加入挤压机中。原料无需溶剂可以直接加入到漏斗中。在加热部分中，将原料加热至小于泛昔洛韦熔程但高于阻滞剂的Tg和/或非聚合的释放阻滞剂熔化温度的温度。加热部分之后是计量部分，其中将混合的材料任选通过冲模挤压成特别的形状，例如粒状或条形。本发明中特别有用的挤压机类型是单和双轴挤压机。已经建立了使用这种仪器和技术通过挤压制备药物组合物并且是在现有技术中众所周知的。参见，例如Breitenbach，EurJ Pharma Biopharma，Vol.54，pp.107-17(2002)，将其全部并入本文作为参考。还参见，例如美国专利No 4,801,460；5,456,923；5,700,410和5,945,127。
本发明药物组合物的制备开始于应用熔化制粒将治疗化合物与释放阻滞剂混合形成挤压物。释放阻滞剂例如可以以占挤压物组合物约5％至约40％重量，例如约10％至约35％，例如约25％至约30％的量存在。类似的是，治疗化合物可以以占挤压物组合物约60％至约99％重量，例如约70％至约90％，例如约80％至约85％的量存在。
例如随后将挤压物研磨成形成药物组合物内相的颗粒。本领域普通技术人员之一将知道配制的特别药物组合物所需的颗粒的必需的粒子大小。例如，适合的粒子大小包括那些小于等于1000μm、750μm、500μm或250μm。或者，将挤压物直接模制成片剂、切成多粒子或处理成本领域普通技术人员之一已知的任何其它形式。
产生的颗粒是例如包埋、基本包埋在释放阻滞剂中、被释放阻滞剂连续或不连续包衣的粒子。
颗粒可以配制成口服剂型，例如固体口服剂型，例如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂、胶囊剂或小药囊剂。此类口服剂型可以包含常规药物赋形剂。该赋形剂的实例包括但不限于崩解剂、增塑剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂和稀释剂。还可以加入本领域普通技术人员已知的任何释放阻滞剂，包括上述的释放阻滞剂。关于固体口服剂型的特别需要的性质，本领域普通技术人员之一可以通过常规试验来选择一种或多种上述赋形剂并且没有任何不适当的负担。每种赋形剂所用的量可以在本领域常规范围内变化。下面被全部并入本文作为参考的文献公开了配制口服剂型所用的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编，American Pharmaceuticals Association(2003)；以及Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro编，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。通过使用例如V型混合器可以将颗粒与赋形剂组合。随后的操作可以包括压制或模制成片剂包囊于胶囊中。
可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如International Specialty Products(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠，例如FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖和瓜尔胶。崩解剂例如可以以占组合物约0％至约45％重量；例如0％至约10％的量存在。在本发明的代表性的实施方案中，产生整体固体剂型的制剂中没有应用崩解剂。
可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，Dow Chemical Corp(Midland，MI)的METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖和明胶。粘合剂例如可以以占组合物约0％至约45％重量；例如0％至约10％的量存在。
可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂和/或助流剂例如可以以占组合物约0％至约45％重量；例如0％至约10％的量存在。
可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于confectioner糖、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以占组合物约0％至约45％重量；例如0％至约10％的量存在。
将治疗化合物和释放阻滞剂按释放阻滞剂与治疗化合物的比例在1∶1.5至1∶1至1∶19(干重)范围内，更特别地是在1∶1至1∶8，例如1∶1至1∶4(干重)范围内，在挤压机(例如双轴挤压机)中混合形成挤压物。当在挤压机中时，将材料加热至低于治疗化合物熔程但高于非聚合的释放阻滞剂(如果存在的话)熔点和/或聚合释放阻滞剂(如果存在的话)的玻璃化转变温度的温度。将混合物任选通过冲模挤压形成挤压物。冷却后，可以将挤压物研磨成颗粒并且随后通过筛子筛分。
一旦获得片剂，可以将其任选地用本领域已知的功能的或非功能的包衣进行包衣。包衣技术的实例包括但不限于糖包衣、薄膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣的类型包括但不限于肠溶衣、改进释放的包衣、控释包衣。
本发明所有药物组合物的用途可以在标准临床试验中观察，例如在获得治疗化合物的治疗有效的血中水平的药物剂量的已知适应证中，例如对于75kg哺乳动物(例如成年人)和在标准动物模型中的使用剂量在每天2.5-1000mg治疗化合物的范围内。
例如片剂或适合片剂制剂的粉末形式的药物组合物适合地包含250mg至1500mg治疗化合物，例如500、750或1000mg。这种单位剂型适合每天施用一至二次，这取决于治疗的特别目的、治疗期等。
本发明提供了治疗患有可用治疗化合物治疗的疾病、病症或障碍的个体的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明药物组合物。另外，本发明提供了包含泛昔洛韦的本发明组合物在制备用于治疗和/或预防病症(例如HSV-1、HSV-2和VZV)的药物中的用途。
一旦配制成最终的口服剂型，改进释放的药物组合物可以具有以下代表性的溶出特性。例如，小于50％的治疗化合物在半小时内释放并且历经4-24小时释放平衡。或者，小于50％在半小时内释放并且等于或小于100％在4小时内释放。
下面实施例说明但不限制本文描述的发明的范围。这些实施例仅仅意味着表明实践本发明的方法。
每个实施例中使用的成分的量(以占药物组合物的重量百分数表示)显示在位于各自描述之后的各自片剂中。
实施例1 内相成分将泛昔洛韦、PVA/PVP混合物(从BASF AG(Ludwigshafen，Germany)商购获得，为KOLLIDON SR)和二氧化硅用#18目筛子(即1mm的筛子)进行筛分并且制备预混合物。然后将内相引入到双轴挤压机的加料部分或漏斗中。适合的双轴挤压机是从Thermo Electron Corp(Waltham，Massachusetts)商购的PRISM 16mm药用双轴挤压机。
双轴挤压机配有4个独立的桶区或部分，没有第5区(即冲模)。从漏斗开始，将各区分别加热至下面温度90℃、90℃、60℃和40℃。当材料处理通过挤压机时，将轴的速度逐渐增加到150rpm。
然后将从挤压机获得的挤压物或颗粒冷却至室温。冷却之后将挤压物研磨至尺寸小于30000微米。
对于外相，首先将硬脂酸镁通过18目筛子。然后将硬脂酸镁与内部混合器获得的颗粒在贮料混合器中混合，转速约为60转。将产生的最终混合物用常规旋转压片机(例如Manesty Beta Press)压制成片剂。产生的片剂是整体的。
实施例2 实施例2采用实施例1中公开的相同方法制备，但是，成分的浓度不同。
实施例3 实施例3采用实施例1中公开的相同方法制备，但是，成分的浓度不同。
实施例4 实施例4采用实施例1中公开的相同方法制备，但是，在内相中加入了二十二烷酸甘油酯。
实施例5 实施例5采用实施例1中公开的相同方法制备，但是，用二十二烷酸甘油酯和乙基纤维素替代了PVA/PVP混合物。
图1是显示5个实施例各自的溶出特性图。采用USP仪器II(转速为100rpm并且在37℃下)将片剂放入0.1 N HCl中。图显示了本发明的实施例的确具有改进释放的特性。图1的Y轴表示治疗化合物的释放百分数并且X轴表示时间。
应当理解的是虽然已对本发明做了详细描述，但是前面的描述旨在说明而不限制本发明的范围，下面的权利要求的范围定义了本发明的范围。其它方面、优点和修饰包括在权利要求的范围之内。
权利要求
1.药物组合物，该药物组合物包含泛昔洛韦和释放阻滞剂，其中所述的组合物包含至少5％重量的释放阻滞剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含至少60％重量的泛昔洛韦。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述的组合物具有改进释放的溶出特性。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述的释放阻滞剂是聚合物。
5.权利要求4的药物组合物，其中泛昔洛韦的熔点约为104℃，并且所述的聚合物的玻璃化转变温度小于所述的熔点。
6.权利要求5的药物组合物，其还包含增塑剂。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述的释放阻滞剂是非聚合的释放阻滞剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中泛昔洛韦的熔点约为104℃，并且其中所述的非聚合的释放阻滞剂的熔点小于所述的熔点。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述的组合物包含500-1500mg泛昔洛韦。
10.权利要求4的药物组合物，其中所述的聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
11.制备改进释放的药物组合物的方法，该方法包括将泛昔洛韦与释放阻滞剂在挤压机中、同时加热至低于104℃的温度制粒以形成颗粒的步骤。
12.权利要求11的方法，其还包括将颗粒压制成片剂。
13.权利要求11的方法，其中所述的挤压机是双轴挤压机。
14.权利要求11的方法，其中释放阻滞剂是聚合物。
15.权利要求14的方法，其中所述的聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
16.权利要求11的方法，其中所述的改进释放的药物组合物包含占组合物至少5％重量的释放阻滞剂。
17.制备改进释放的药物组合物的方法，该方法包括将泛昔洛韦与聚合物在挤压机中、同时加热至所述聚合物的Tg和低于泛昔洛韦的熔程之间的温度制粒以形成颗粒的步骤。
全文摘要
泛昔洛韦的改进释放的药物组合物包含至少60％重量的泛昔洛韦和至少5％重量的释放阻滞剂。特别用作释放阻滞剂的包括聚合物，特别是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。采用挤压机和制粒法制备此类药物组合物的方法是特别有用的。
文档编号A61K9/16GK101170997SQ200680015704
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月8日 优先权日2005年5月10日
发明者W·Y·李, 李守峰 申请人:诺瓦提斯公司