专利名称：泛昔洛韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及泛昔洛韦的制备方法。
背景技术：
泛昔洛韦是由SmithKline Beecham研发的口服抗病毒药，商品名为Famvirs(泛维尔)，用于治疗急性带状疱疹(带状疱疹)。还用于治疗或抑制有免疫活性患者的复发性生殖器疱疹，治疗HIV感染患者的复发性粘膜皮肤单纯疱疹感染。泛昔洛韦的化学结构式如下 泛昔洛韦泛昔洛韦的化学名称为2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯。据报道，该物质为白色偏灰黄色固体，易溶于丙酮和甲醇，微溶于乙醇和异丙醇。据报道25℃时，该物质的无水形式易溶于水(溶解度＞25％w/v)，此后作为难溶性一水化物(溶解度为2-3％w/v)其迅速沉淀。据报道，在相对湿度低于85％时，泛昔洛韦无吸水性。其分配系数为辛醇/水(pH 4.8)P＝1.09，辛醇/磷酸盐缓冲液(pH7.4)P＝2.08。
美国专利第5,246,937号公开了泛昔洛韦可由以下方法制得。在披钯木炭(Pd/C)催化剂存在下，在含有甲酸铵的甲醇中氢解式I(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯或2-[2-(2-氨基-4-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。
然而，此种方法产生两种高水平的杂质 一羟基-泛昔洛韦和二羟基-泛昔洛韦 因此，还需杂质含量少的泛昔洛韦的制备方法。
发明概述本发明为制备泛昔洛韦提供了方法。在第一实施方案中，该方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵中反应。在第二实施方案中，该方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵的混合物中反应。
本发明提供的泛昔洛韦，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比法检测其一羟基-泛昔洛韦的含量少于约0.1％，优选少于约0.03％；本发明还提供经高效液相色谱(HPLC)面积百分比法检测其二羟基-泛昔洛韦的含量少于0.02％的泛昔洛韦。
本发明还提供稳定的泛昔洛韦，该泛昔洛韦在相对湿度75％，温度分别为25℃、40℃和55℃时，保存至少6个月，其一羟基杂质含量不会增多。
发明详述定义FMC指泛昔洛韦；Cl-FMC指(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(式I化合物)；MH-FMC指一羟基-泛昔洛韦；DH-FMC指二羟基-泛昔洛韦；Pd/C指钯催化剂；RRT指相对保留时间。除非另外说明，％指的是高效液相色谱(HPLC)的面积百分比。
本发明为泛昔洛韦的合成提供了新颖的制备方法。用该方法进行泛昔洛韦的生产具有优越性，因为其杂质一羟基-泛昔洛韦的含量低于约3％，而且无需额外的处理步骤。
在第一实施方案中，本发明为制备泛昔洛韦(FMC)提供了方法，包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化剂存在的情况下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。最优选为乙酸乙酯。当所用烷基醋酸酯为乙酸乙酯时，其反应温度优选保持在50-70℃之间。催化剂选自披钯木炭和铂。优选披钯木炭作为催化剂。催化剂可以为湿的，亦可以为干的。我们优选用湿的催化剂，最优选用约50％(w/w)湿度的催化剂。催化剂的用量优选为约5-10％(w/w)，最优选为约10％(w/w)。
在第二实施方案中，该方法包括式使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵混合液中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇优选选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。烷基醋酸酯与醇的比例优选为约1∶9至约9∶1。最优选的溶剂为乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例约9∶1)。催化剂选自披钯木炭和铂。优选披钯木炭作为催化剂。披钯木炭催化剂可为湿的或干的。我们优选用湿的催化剂，用量约5-约10％(w/w)。最优选用约50％(w/w)湿度的催化剂，最优选用量为约10％(w/w)。用该方法生产的泛昔洛韦含有一羟基-泛昔洛韦(MH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约3％。用该方法生产的泛昔洛韦还含有二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约0.02％。
在第三实施方案中，本发明方法提供的泛昔洛韦，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比检测其一羟基-泛昔洛韦的含量低于约0.1％，优选低于约0.03％；该泛昔洛韦还含有二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约0.02％。
在第四实施方案中，本发明提供稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，温度分别为25℃、40℃和55℃保存时，至少6个月其一羟基杂质含量不会增多。
该产品的处理步骤简单，因为过滤出Pd/C后的滤液主要含有该产品。无机盐和Pd/C就留在了滤纸上。该分离方法使纯泛昔洛韦高产率、高质量地得以分离。
反应在乙酸甲酯∶甲醇(9∶1；v/v)中用干Pd/C或湿(含水50％；w/w)Pd/C进行。用干或湿Pd/C不会显著影响MH-FMC的水平。
完全消耗Cl-FMC所需Pd/C的量为约10％(w/w)。如果反应时间延长至8小时，Pd/C用量为约5.5％(w/w)就足够了。杂质含量无明显变化。
若仅使用甲醇为溶剂进行反应，反应结束时，高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得MH-FMC的含量大于约3％。
若杂质(例如Cl-FMC、MH-FMC和DH-FMC)含量过高，建议在除去Pd/C后浓缩滤液至原体积的25％，过滤该固体，杂质含量就会降低。
依据下列条件用高效液相色谱(HPLC)分析泛昔洛韦的纯度泵系统 HP model 1050检测仪 HP model 1100，1＝309nm流速1.2毫升/分钟进样量 20毫升柱 ACE，C-18，250*4.6mm*5mm溶剂A水(AmAc 0.1M)BCH3CN
以上阐述了本发明的各个方面，为了说明本发明具体实施方案，本文列举了下面的实施例。这些实施例并不是用来限制本发明的。
实施例注意反应混合物及固体的组成以高效液相色谱(HPLC)面积百分比形式给出。
实施例1由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入11.4％干Pd/C(2.3克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸铵(10.5克；纯度97％)。将反应混合物加热到40℃。1小时40分钟后观测到Cl-FMC完全转化。在该情形下，产生两种水解副产物一羟基-泛昔洛韦(MH-FMC)和二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，含量分别为0.9％和0.64％。在40℃的条件下继续搅拌反应混合物至总时间为4小时，这对于副产物的含量不会有明显影响，MH-FMC和DH-FMC的含量已趋于稳定，分别为1.05％和0.72％。将反应降至室温，然后过滤。所得固体中还含有0.9％的MH-FMC和仅0.6％的DH-FMC。
实施例2由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入7％干Pd/C(3.48克)、乙酸甲酯(500毫升)、甲醇(50毫升)、Cl-FMC(50.1克；49.6mmol)和甲酸铵(27.18克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热6小时10分钟。在此阶段检测到98.37％的泛昔洛韦(FMC)，0.82％的MH-FMC，0.63％的DH-FMC，以及0.18％的Cl-FMC。冷却反应混合物，滤出黑色固体，将滤液蒸干，得到固体43.77克(几乎完全预期量的泛昔洛韦，测得其含量97.3％)。据上所述，该固体的组成不会改变。将固体分配于乙酸乙酯(365毫升)和水中(150毫升)中。用45毫升水洗涤有机相，放置在一边；合并的水相用乙酸乙酯洗涤(3×40毫升)，合并的乙酸乙酯萃取液用40毫升水洗涤，放置在一边；水相再次用乙酸乙酯萃取(2×40毫升)，然后将乙酸乙酯萃取液继续加入10毫升水洗涤，放置在一边。然后将3个有机相合并，用硫酸镁干燥、蒸干得白色固体34.7克(产率为约76.8％)。将该固体置于100毫升、63℃的BuOH中结晶，得纯的泛昔洛韦28.9克(产率64％)。结晶中杂质(每种)含量低于0.1％。
实施例3由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入5.38％干Pd/C(1.07克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20.04克；55.85mmol)和甲酸铵(10.48克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热6小时，反应混合物组分为96.7％的泛昔洛韦(FMC)，0.86％的DH-FMC，1.07％的MH-FMC，以及1.27％的Cl-FMC。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将滤液蒸干得到17.94克白色固体(泛昔洛韦含量测定为94.8％)。
实施例4由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入5.46％湿Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(220毫升)、Cl-FMC(21克；58.5mmol)和甲酸铵(10.66克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热四个半小时，反应混合物组份为74.47％的泛昔洛韦(FMC)，0.64％的DH-FMC，0.74％的MH-FMC，以及35％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，继续在40℃条件下，将反应混合物加热1小时，然后冷却至室温，搅拌一晚，反应持续进行，反应混合物各组分为89.6％的泛昔洛韦(FMC)，0.73％的DH-FMC，0.9％的MH-FMC，以及8.8％的Cl-FMC。在40℃条件下，将反应混合物继续加热135分钟，各组份为泛昔洛韦(FMC)93.05％，DH-FMC 0.81％，MH-FMC 1％，以及Cl-FMC 5％。将反应混合物过滤。滤液浓缩为40.3克的浆状物，滤出固体并洗涤，得到13.64克固体，含有97.53％的泛昔洛韦(FMC)，0.34％的DH-FMC，0.69％的MH-FMC，以及1.44％的Cl-FMC(泛昔洛韦含量测定为96.5％)。
实施例5由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入5.7％湿Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(110毫升)、甲醇(110毫升)、Cl-FMC(20克；55.74mmol)和甲酸铵(10.54克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热4小时，反应混合物组份为96.3％的泛昔洛韦(FMC)，1.06％的DH-FMC，2.64％的MH-FMC，未检测到Cl-FMC。将反应混合物冷却、过滤，将滤液浓缩为53.5克的浆状物，滤出白色固体，用己烷洗涤，得到19.24克固体(泛昔洛韦含量测定为87.5％，预期量17.91克)。
实施例6由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入5.56％湿Pd/C(4.4克，含水50％)、甲醇(440毫升)、Cl-FMC(40克；111.5mmol)和甲酸铵(21.96克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热四个半小时，反应混合物的组份为95.8％的泛昔洛韦(FMC)，0.55％的DH-FMC，3.3％的MH-FMC，未检测到Cl-FMC。将反应混合物冷却、过滤。
实施例7由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入5.4％干Pd/C(1.07克)、乙酸乙酯(220毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸铵(10.5克；纯度97％)。在40℃条件下，将反应混合物加热5小时10分钟，反应混合物组份为50.57％的泛昔洛韦(FMC)，0.54％的DH-FMC，0.53％的MH-FMC，以及48.36％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，继续在40℃条件下，将反应混合物加热80分钟，不要改变其组份，在室温下搅拌反应混合物一晚。Cl-FMC的消耗轻微偏高，(44.1％)，而MH-FMC和DH-FMC的含量不变。在40℃条件下，将反应混合物继续加热3小时以上，进一步反应测得76.7％的泛昔洛韦(FMC)，0.67％的DH-FMC，0.93％的MH-FMC，以及21.53％的Cl-FMC。再加入甲醇40毫升，反应继续进行两个半小时，反应混合物组份为96.14％的泛昔洛韦(FMC)，0.79％的DH-FMC，1.3％的MH-FMC，以及1.55％的Cl-FMC。将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，得到残留固体17.45克，含有97.48％的泛昔洛韦(FMC)，0.64％的DH-FMC，1.14％的MH-FMC，以及0.72％的Cl-FMC(泛昔洛韦含量测定为97.1％)。
实施例8由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入10％湿Pd/C(3.92克，含水50％)、i-BuOAc(155毫升)、甲醇(65毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸铵(11克；纯度97％)。在40℃条件下，加热反应混合物，75分钟后，所有的Cl-FMC都已反应完全。此时，产生0.71％的DH-FMC，1.85％的MH-FMC。
实施例9由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入10％湿Pd/C(12克，含水50％)、乙酸乙酯(660毫升)、Cl-FMC(60克；168.6mmol)和甲酸铵(32.8克，504.5mmol；纯度97％)。在50℃条件下，加热反应混合物5小时后，所有的Cl-FMC都已反应完全。此时，反应混合物组份为99.6％的泛昔洛韦(FMC)，0.1％的MH-FMC，以及微量的DH-FMC。在50℃条件下，过滤反应混合物，将滤液蒸干，得到51.5克固体(达到预期量54.2克的95％)。固体在n-BuOH(61℃；155毫升)中结晶，冷水浴后，在60℃条件下过滤、干燥6小时，得到纯的泛昔洛韦(FMC)48.6克(产率为89.7％)(以高效液相色谱面积百分比测得，FMC为99.8％；MH-FMC低于0.1％)。
实施例10由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入10％湿Pd/C(4克，含水50％)、乙酸乙酯(220毫升)、Cl-FMC(20克；56.1mmol)和甲酸铵(4.37克，67.28mmol；过量20％)。2小时后反应完全，所有的Cl-FMC都已反应完全。在50℃条件下，过滤反应混合物，将滤液蒸干，得到16.4克固体(达到预期量18克的90.9％)。
实施例11由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
将Cl-FMC(145克)，10％的Pd/C(28.92克)和甲酸铵(31.7克)溶于70℃的乙酸乙酯(1450毫升)中。5小时后趁热进行过滤。在41℃条件下，对乙酸乙酯进行真空蒸馏来浓缩溶液。在60℃条件下，待沉淀固体溶解完全后，将溶液冷却1小时至5℃，在所得产物分离前放置一晚。反应产率为75％(基于Cl-FMC)。
实施例12由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器的夹套反应器中，加入10％湿Pd/C(18.9克，含水52％)、乙酸乙酯(423毫升)、Cl--FMC(90克；252.9mmol)。将反应混合物加热至70℃。然后将甲酸铵(19.7克；312.4mmol)分为11份，分别加入反应混合物中，每隔20分钟加一份。4小时后，所有的Cl-FMC都已反应完全。将反应混合物稀释至720毫升，并在40℃的条件下过滤。将4.5克碳加入滤液中并搅拌30分钟。然后将碳滤出，并用90毫升乙酸乙酯洗涤，将洗涤液加入滤液中。将滤液蒸馏至423毫升，在蒸馏的过程中开始沉淀。加热混合液直至溶液变清。冷却溶液4小时至10℃，在冷却过程中即开始沉淀。搅拌12小时后过滤，并用水洗涤，此时便得到湿的泛昔洛韦。将所得产物在45℃条件下干燥3小时，继续在65℃条件下干燥3小时，便得到泛昔洛韦(产率为62％)(经高效液相色谱面积百分比测得，MH-FMC为0.03％)。
实施例13由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器的夹套反应器中，加入10％湿Pd/C(68.7克，含水52％)、乙酸乙酯(1550毫升)、Cl-FMC(330克；927.5mmol)。将反应混合物加热至50℃。然后将甲酸铵(71.2克；1130.3mmol)分为11份，分别加入反应混合物中，每隔20分钟加一份。5小时后，所有的Cl-FMC都已反应完全。将反应混合物稀释至2640毫升，并在50℃的条件下过滤。将16.5克碳加入滤液中并搅拌30分钟。然后将碳滤出，并用330毫升乙酸乙酯洗涤，将洗涤液加入滤液中，将滤液蒸馏至1550毫升。加热混合液直至溶液变清。冷却溶液5.5小时至-10℃，在冷却过程中即开始沉淀。搅拌12小时后过滤，并用水洗涤，此时使得到湿的泛昔洛韦。将所得产物在45℃条件下干燥3小时，继续在65℃条件下干燥3小时，便得到泛昔洛韦(产率为69.8％)(经高效液相色谱面积百分比测得，MH-FMC为0.06％)。
实施例14对于制备好的乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)的稳定性研究将依照上述实施例13制备好的泛昔洛韦储存在各种特定的条件下，在相对湿度75％时，针对不同存储时间(比如1-6个月)、不同温度(比如25℃、40℃和55℃)，对泛昔洛韦的稳定性进行评估。泛昔洛韦及其副产物的纯度由高效液相色谱检测，具体步骤依据先前详述。泛昔洛韦稳定性研究结果如下图所示
RRT(％)指相对保留时间。
所提到的出版物的空开内容通过引用以其整体结合到本文中。但应理解的是，除具体描述的之外也可以其它方式实施本发明，并且仍将包括于所附权利要求书范围内。
权利要求
1.一种制备泛昔洛韦的方法，包括以下步骤a)在催化剂存在的情况下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸铵中反应；并b)分离泛昔洛韦。
2.权利要求1的方法，其中经高效液相色谱面积百分比检测所述分离的泛昔洛韦中一羟基泛昔洛韦含量低于约3％。
3.权利要求2的方法，其中经高效液相色谱面积百分比检测所述分离的泛昔洛韦中二羟基泛昔洛韦含量低于约0.02％。
4.权利要求1的方法，其中乙酸烷基酯是乙酸乙酯。
5.权利要求4的方法，其中经高效液相色谱面积百分比检测所述分离的泛昔洛韦中一羟基泛昔洛韦含量低于约0.03％。
6.权利要求4的方法，其中步骤(a)在约50℃-约70℃的条件下进行。
7.权利要求1的方法，其中所述的催化剂选自披钯木炭或铂。
8.权利要求7的方法，其中所述的催化剂为披钯木炭。
9.权利要求8的方法，其中所述的披钯木炭催化剂是湿的或干的。
10.权利要求9的方法，其中所述的披钯木炭催化剂湿度为约50％(w/w)。
11.权利要求8的方法，其中所述的披钯木炭催化剂的用量为约5％(w/w)-约10％(w/w)。
12.权利要求11的方法，其中所述的披钯木炭催化剂的用量为约10％(w/w)。
13.上述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)中反应混合物还包含C1-C4醇。
14.权利要求13的方法，其中C1-C4醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
15.权利要求13的方法，其中乙酸烷基酯和C1-C4醇的mol/mol比率为约1∶9到约9∶1。
16.权利要求13的方法，其中反应混合物中乙酸甲酯和甲醇的mol/mol比率为约9∶1。
17.一种制备泛昔洛韦的方法，包括如下步骤a)在披钯木炭催化剂存在的情况下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸铵中反应；b)浓缩反应混合物；并c)分离泛昔洛韦。
18.权利要求17的方法，其中步骤(a)中反应混合物还包含C1-C4醇。
19.权利要求17的方法，其中披钯木炭催化剂在进行步骤(b)之前过滤出。
20.一种泛昔洛韦，根据权利要求4的方法制备。
21.一种泛昔洛韦，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基泛昔洛韦含量低于约0.03％。
22.权利要求21的泛昔洛韦，经高效液相色谱面积百分比检测其二羟基泛昔洛韦含量低于约0.02％。
23.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，25℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.1％。
24.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，40℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.1％。
25.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，55℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.1％。
26.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，25℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.06％。
27.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，40℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.06％。
28.一种稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，55℃条件下保存至少6个月，经高效液相色谱面积百分比检测其一羟基杂质含量不高于0.06％。
全文摘要
本发明为制备不需要的副产物含量低的泛昔洛韦提供了方法。本发明公开的方法包括使式I化合物(乙酸2－乙酸基甲基－4－(5－氨基－7－氯－咪唑并[4，5－b]吡啶－3－基)－丁基酯)在披钯木炭催化剂存在的情况下在醋酸C
文档编号C07D473/00GK1812990SQ200480018082
公开日2006年8月2日 申请日期2004年4月30日 优先权日2003年4月30日
发明者G·沙迈, S·安特比, D·欧菲, B·-Z·多利茨基, B·考夫曼 申请人:特瓦制药工业有限公司