2－氨基苯甲酰基衍生物的制作方法

专利名称：：2－氨基苯甲酰基衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型的2-氨基苯甲酰基衍生物，含有他们的药物配制剂，以及这些化合物在制备治疗或预防各种疾病的药物中的应用。
背景技术：
：总的来说，本发明涉及新型化合物，他们在治疗中的应用，以及含有他们的药物配制剂。氨基酸色氨酸通过“犬尿氨酸途径”生物转化(Beadle，G.W.，Mitchell，H.K.，andNyc，J.F.，Proc.Nat.Acad.SC.，33，155(1948)；参见CharlesHeidelberger，MaryE.Gullberg，AgnesFayMorgan，andSamuelLepkovskyTRYPTOPHANMETABOLISM.I.CONCERNINGTHEMECHANISMOFTHEMAMMALIANCONVERSIONOFTRYPTOPHANINTOKYNURENINE，KYNURENICACID，ANDNICOTINICACID.J.Biol.Chem.(1949)179143-150)。所有色氨酸中95％以上代谢为犬尿氨酸(Wolf，H.-Studiesontryptophanmetabolisminman.ScandJClinLabInvest136(suppl.)1-186，1974)。在外周组织中，特别是在肝脏中，色氨酸的吲哚环被色氨酸加双氧酶或吲哚胺2，3-加双氧酶修饰，这导致形成甲酰犬尿氨酸。接着，犬尿氨酸甲酰酶快速将甲酰犬尿氨酸转化成L-犬尿氨酸，它是犬尿氨酸途径的主要化合物(W.EugeneKnoxandAlanH.MehlerTHECONVERSIONOFTRYPTOPHANTOKYNURENINEINLIVER.I.THECOUPLEDTRYPTOPHANPEROXIDASE-OXIDASESYSTEMFORMINGFORMYLKYNURENINEJ.Biol.Chem.(1950)187419-430)。L-犬尿氨酸以低浓度存在于血液、脑和外周器官中，且其可通过大的中性氨基酸载体容易地穿过血脑障壁。L-犬尿氨酸被哺乳动物组织中的三种不同的酶代谢形成3-羟基-犬尿氨酸(3-HK)的犬尿氨酸3-羟化酶；形成氨茴酸的犬尿氨酸酶和引起犬尿喹啉酸形成的犬尿氨酸转氨酶。3-HK被相同的KAT代谢产生黄尿酸(该途径的代谢惰性副产物)，或者被犬尿氨酸酶代谢产生3-羟基氨茴酸(其最终转化成喹啉酸)。最后，喹啉酸被喹啉酸磷酸核糖基转移酶代谢，产生烟酸单核苷酸和随后的降解产物，包括终产物NAD+。犬尿喹啉酸、3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸都是这种降解物级联的刺激神经组织的中间产物。3-羟基犬尿氨酸是一种自由基发生器，其已经显示出引起细胞凋亡现象、兴奋性毒性加强、白内障形成、神经退化病、中风、外伤、神经病毒疾病和神经炎症。喹啉酸是N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体激动剂和自由基发生器，它同样能引起兴奋性毒性、神经退化病、中风、脑外伤、癫痫症、脑型疟疾、产期缺氧症、神经病毒疾病和神经炎症。内源性喹啉酸可能导致NMDA受体活化从而促进兴奋性毒性和神经性毒性，导致由NMDA受体介导的生理和病理过程。在这三种刺激神经组织的犬尿氨酸中，犬尿喹啉酸(KYNA)近期受到最多关注。首先在二十年前被描述为神经抑制化合物，KYNA在高非生理浓度下是亲离子谷氨酸受体的广谱拮抗剂。高浓度KYNA是抗惊厥药并提供对抗兴奋性毒性伤害的优异保护。在极低浓度下，KYNA用作NMDA受体的甘氨酸共激动剂位点的竞争性阻断药并用作α7烟酰乙酰胆碱受体的非竞争性抑制剂。事实上，KYNA对这些二Ca2+-渗透性受体的亲和力范围在人脑中的KYNA水平范围并且合理地接近啮齿动物脑的(较低)KYNA含量，这说明了在谷氨酸功能和类胆碱功能的神经传递中的生理功能。例如，在鼠纹状体中的活体研究已经提供了对于这种理论的直接支持，其中KYNA水平的降低增强了对兴奋性毒性损伤的攻击，相反，KYNA的适度提高抑制了谷氨酸盐释放(SchwarczR，PellicciariR.Manipulationofbrainkynureninesglialtargets，neuronaleffects，andclinicalopportunities.JPharmacolExpTher.20023031-10)。由于犬尿氨酸已经被认为不仅参与神经退化和发作紊乱的病理生理而且在大量不同病因CNS疾病中起作用，所以调整他们的形成很重要。我们认为在此描述的2-氨基苯甲酰基衍生物(犬尿氨酸类化合物)可用于这种治疗介入。推断的作用机理可能是，但不限于，在犬尿氨酸途径中抑制酶，和/或抑制中间化合物，和/或抑制自由基形成。
发明内容本发明涉及通式(I)化合物及其立体异构体和可药用盐，其中A是C1-6亚烃基；R、R1和R2独立地是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基(alkylyhiol)；X是＞C1-6亚烃基、＞C＝O或＞C＝S或是单键；Y是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、苯乙烯基，其可被至多四个独立地选自如下的取代基环取代氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、S-烷基、烷硫基或-COQ，其中Q是羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羟基氨基、C1-4烷氧基氨基或芳基-C1-4-烷氧基氨基，但是排除(a)其中X是＞C＝O、Y是甲基、A是CH2CH2、R是5-甲氧基、R1是H或甲酰基且R2是H同时成立的化合物，和(b)其中-A(R2)-NH-X-Y部分是-CH2CH(COQ)-NH2或-CH(卤代烷基)-CH(COQ)-NH2的化合物。不影响本发明化合物的一般性，本发明优选化合物的子群(通式II)限定为R是氢、甲基或甲氧基，R1是氢或甲酰基，R2是氢或羧基，R3是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基，及其立体异构体和可药用盐。本发明化合物的另一子群限定为在通式(I)中X是2-呋喃基、2-二氢呋喃基、2-四氢呋喃基或(2-R°-COO-)苯基，其中任一个可被1-2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基的取代基取代，Y是氢或苯乙烯基，其被至多两个独立地选自如下的取代基环取代氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基、芳基、芳基-C1-4烷基、或芳基-C1-4烷氧基，及其立体异构体和可药用盐。本发明还包括含有治疗有效量的通式(I)化合物或其可药用盐以及通式(I)包含的任何可能的异构体或异构体的混合物作为活性物质并含有一种或多种可药用稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳剂、佐剂、赋形剂和载体，特别是通常用于药物和兽医学配制剂的那些的药物配制剂。本发明的药物配制剂可适用于对人和/或动物的注射。通式(I)化合物可用于治疗和/或预防，和/或减少与下述有关的神经元损失中风、局部缺血、CNS创伤、低血糖和外科手术、CNS紊乱包括神经退化病例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿症、帕金森症和唐氏综合征，治疗或预防兴奋性氨基酸过度刺激的不良后果、精神紊乱，例如失眠、癫痫和其他痉挛性紊乱、焦虑、精神病、精神失常、老年性痴呆、多发梗塞性痴呆、慢性疼痛(痛觉丧失)、青光眼、CMV视网膜炎、小便失禁，并用于导致麻木，以及增强认知力和预防鸦片剂耐受性和断瘾症状。为了进一步解释或说明通过给药本发明化合物可被治疗的状况，这种状况包括阳痿；心血管疾病包括高血压，预防性血液凝固，消炎，神经病，慢性生物类紊乱例如时差感、生理节奏性失眠例如延时睡眠综合征、换班工作问题，和周期性紊乱例如周期性情感紊乱(SAD)；内分泌指征，例如避孕和不孕、性早熟、经期综合征、泌乳素过高症和生长激素不足；肿瘤病包括例如癌症和其他增生性疾病(良性的和前列腺肿瘤生长)，免疫系统紊乱包括AIDS，与衰老相关的状况，眼科疾病，群集性头痛，偏头痛，皮肤防护，糖尿病稳定和增重紊乱(瘦素、肥胖)，并有助于动物繁殖，例如调节繁殖力、发育期、毛皮颜色。具体实施例方式不影响本发明化合物的一般性，除了上面已经提到的子群外，本发明优选化合物的另一子群定义为，在通式(I)中，X是2，4-二硝基苯基，A是CH2CH2或CH2CHCOOH且R2和Y分别是氢。本发明化合物的另一子群定义为，在通式(I)中，R2是氢且至少一个下述条件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH，且在这些子群中，优选R1也是氢。在本发明化合物中X和Y的示例性结合，特别是R1＝H时，如下所示X是-CO-且Y是2-呋喃基；或X是-CO-且Y是2-四氢呋喃基；或X是-CH2-且Y是2-四氢呋喃基；或X是-CO-且Y是2-乙酰氧基苯基；或X是-CO-且Y是3，4-二羟基苯乙烯基或3，4-二羟基肉桂酰氧基。本发明还包括含有治疗有效量的通式(I)化合物或其可药用盐以及通式(I)包含的任何可能的异构体或异构体的混合物作为活性物质并含有一种或多种可药用稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳剂、佐剂、赋形剂和载体，特别是通常用于药物和兽医学配制剂的那些的药物配制剂。本发明的药物配制剂可适用于对人和/或动物的注射。本发明药物配制剂优选被至少一个下述特征表征(i)其可适用于口服、直肠、肠胃外、透过口腔黏膜(transbuccal)、肺内(例如通过吸入)或透过皮肤给药；(ii)其是单位剂量形式，每一单位剂量包含的至少一种的量在0.0025-1000mg的范围内；(iii)其是可控释放配制剂，其中至少一种以预定控制率释放。对于口服给药，药物配制剂的形式可以是例如药品、胶囊、乳剂、溶液、糖浆或悬浮剂。对于肠胃外给药，配制剂的形式可以是针剂或者是水性或油性载体的悬浮剂、溶液或乳剂。对于悬浮、增溶和/或分散剂的需要必然会要考虑在具体实施方案中使用的载体中的溶解性或活性化合物。配制剂可额外含有例如生理上相容的防腐剂和抗氧化剂。在局部应用的配制剂例如霜剂、乳液或糊剂中，活性成分可与常规的含油或乳化赋形剂混合使用。药物配制剂也可以是含有常规栓剂主要成分例如可可油或其他甘油酯的栓剂。或者，配制剂也可以制成贮存形式，其将在预先选择的时限内在体内缓慢释放活性配制剂。此外，本发明的化合物可通过使用透过口腔黏膜、肺内或透过皮肤的递送系统给药。通式I化合物及其盐与其他活性成分，特别是其他安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、镇静剂、止痛药、抗帕金森症药物(多巴胺能和非多巴胺能药物)或类似物的组合物也落入本发明的范围内。本发明化合物可用于治疗和/或预防，和/或减少与下述有关的神经元损失中风、局部缺血、CNS创伤、低血糖和外科手术、CNS紊乱包括神经退化病例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿症、帕金森症和唐氏综合征，治疗或预防兴奋性氨基酸过度刺激的不良后果、精神紊乱，例如失眠、癫痫和其他痉挛性紊乱、焦虑、精神病、精神失常、老年性痴呆、多发梗塞性痴呆、慢性疼痛(痛觉丧失)、青光眼、CMV视网膜炎、小便失禁、并用于导致麻木，以及增强认知力和预防鸦片剂耐受性和断瘾症状。为了进一步解释或说明通过给药本发明化合物可被治疗的状况，这种状况包括阳痿；心血管疾病包括高血压，预防性血液凝固，消炎，神经病，慢性生物类紊乱例如时差感、生理节奏性失眠例如延时睡眠综合征、换班工作问题，和周期性紊乱例如周期性情感紊乱(SAD)；内分泌指征，例如避孕和不孕、性早熟、经期综合征、泌乳素过高症和生长激素不足；肿瘤病包括例如癌症和其他增生性疾病(良性的和前列腺肿瘤生长)；免疫系统紊乱包括AIDS；与衰老相关的状况；眼科疾病；群集性头痛，偏头痛；皮肤防护，糖尿病稳定和增重紊乱(瘦素、肥胖)，并有助于动物繁殖，例如调节繁殖力、发育期、毛皮颜色。本发明通过下述实施例进行说明。下述实施例只用于说明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例12-(2-氨基苯甲酰基)N-(2，4-二硝基苯基)乙胺将Kynuramine.2HBr(125mg)溶于50cc烧瓶中的5cc无水乙醇中。接着加入71mg2，4-二硝基氟代苯的乙醇溶液5cc(形成清澈的黄色溶液)。五分钟后，在烧瓶中滴入2cc10％NaHCO3溶液。室温反应过夜。次日早上过滤形成的淡黄色沉淀物，用水和乙醇洗涤并在UHV中干燥，获得80mg产物(大致产率63％)。实施例23-(2-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二硝基苯胺基)丙酸将L-犬尿氨酸(125mg)溶于50cc烧瓶中的5cc无水乙醇中。接着加入71mg2，4-二硝基氟代苯的乙醇溶液5cc(形成清澈的黄色溶液)。五分钟后，在烧瓶中滴入2cc10％NaHCO3溶液。室温反应过夜。次日早上过滤形成的淡黄色沉淀物，用水和乙醇洗涤并在UHV中干燥，获得80mg产物(大致产率71％)。本发明还包括通式(I)化合物的可药用盐以及通式(I)包含的可能的异构体，这二者以分离或混合形式存在。本发明化合物的生物测试试验1利用MPTP处理的小鼠用/不用不足以起作用的剂量的左旋多巴评价抗帕金森症的活性动物使用六个月大的雄性C57BL/6小鼠，重22-25g。到达实验室后，使这些小鼠在可控温度(21±1℃)和恒定光照-黑暗时间表(12hr开/12hr关，06.00和18.00hrs之间光照)的房间适应2周。期间充足供应食物和水。它们分为每组12只动物并仅在光照期间(08.00-15.00hrs)测试。所有测试在正常光照房间里进行。每个测试室(即活性测试笼)放置于壁和面板厚12cm的隔音木制箱子中并有弱光。行为测定和装置一种自动化设备，由每个置于两组红外光束(位于两个不同高度，一个低一个高，分别高于木屑表面2和8cm，1cm深)之间的macrolon啮齿动物测试笼(40×25×15cm)组成，用来测定MPTP和对照小鼠的天生的和/或药物诱导的运动活性。测定下述参数通过红外光束的低栅极测定移动(LOCOMOTION)。只有在小鼠在测试笼中四处走动处于水平面时登记次数。在至少一个高位光束被阻断的整个期间登记直立(REARING)，即所登记次数的数值与在后面所用时间量成正比。总活动性(TOTALACTIVITY)通过一个传感器(与留声机唱针类似的提取器，利用平衡物安装于控制杆上)来测定，测试笼与该传感器稳定接触。该传感器记录从测试笼接收的所有类型的振动，例如由移动和直立以及摇动、颤动、抓和擦洗产生的那些。行为测定(移动、直立和总活动性)MPTP注射(2×40mg/kg，s.c.，24hr间隔)后12天，这些小鼠通过i.p注射2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺(0.3，1，3，10mg/kg)或载体(10％DMSO，1％CMC)，其后立刻放入活动性测试室中并监测它们的运动行为60分钟。60分钟后，这些小鼠被注射5mg/kg左旋多巴(s.c)，然后放入测试室中并继续活动性测定另外的240分钟。每一剂量分两天使用，从最低剂量开始。表1表示用2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺或载体给药的用不足以起作用的剂量的左旋多巴给药的MPTP处理的和对照小鼠的平均(±标准偏差)移动、直立和总活动性次数。1％显著水平用星号表示(TukeyHSD测试)。与MPTP处理的载体小鼠相比，在任何剂量下在左旋多巴之前的60分钟期间2-(2-氨基苯甲酰基)N-(2，4-二硝基苯基)乙胺没有任何作用。然而，当与不足以起作用的剂量的左旋多巴一起给药时，2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺显著改善了全部三个行为参数。与MPTP载体组相比，2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺(1，3or10mg/kg)显著改善MPTP处理的小鼠的移动、直立和总活动性。在任何变量下对载体对照动物给药的2-(2-氨基苯甲酰基)N-(2，4-二硝基苯基)乙胺没有作用。试验2NMDA活性电流在刚分离的大鼠海马神经元中的电生理学特征海马神经元的分离在没有麻醉的情况下切掉Wistar大鼠(12-14days)的头并取出海马状突起。在含有(mM)150NaCl、5KCl、1.25NaH2PO4、2CaCl2、2MgCl2、26NaHCO3、20葡萄糖的溶液中，将其手工切成薄片(0.2-0.4mm)。在相同但Ca2+浓度较低(0.5mm)含有0.4mg/ml来自米曲霉(aspergillusoryzae)的蛋白酶的溶液中，进行酶处理。在酶溶液中的培育在32℃进行10分钟。随后将薄片保存在含有标准Ca2+浓度的无酶溶液中并在6-8小时内使用来获得分离的神经元。在整个过程中用95％O2和5％CO2混合气体不断饱和该溶液从而维持pH7.4。为了细胞离散，将薄片转移到含有(mM)150NaCl、5KCl、2CaCl2、10N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(Hepes)，pH用NaOH调节到7.4的细胞外溶液中。利用振动离散法从海马薄片的CA和CA3区域分离单个细胞。它们的直径为10-15μm并保留一小部分枝状部分。分离后，它们通常适于记录1-2小时。盐和化学品细胞外溶液的成分如下(mM)130NaCl、5KCl、2CaCl2、20N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(Hepes)、0.1μmTTX、10μm甘氨酸、300μm1-门冬氨酸；pH用NaOH调节到7.4。细胞内溶液的成分如下(mM)110CSF、20Tris-HCl(ph＝7.2)。L-门冬氨酸和甘氨酸溶液在试验当天制备。将测试物质2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺溶于DMSO中。电流记录和数据分析通过快速“浓缩夹钳(concentrationclamp)”法使用“跳桌(jumpingtable)”结构(PharmaRobot，Kiev)应用含药物溶液。在全细胞构造中利用片夹钳(patchclamp)技术记录电流。使用EPC-7L/M片夹钳放大器记录电流。NMDA活性电流电流在3kHz(三极有源Bessel滤波器)在每个点6000μs速率下数码取样过滤出NMDA活性电流。NMDA诱导的横跨膜的电流在对照和测试溶液中在10μM甘氨酸和300μML-门冬氨酸存在下测定。在维持电位-70mV下记录电流。计算不同浓度物质时电流的抑制以至少4个细胞进行平均。物质的作用测定为平均比值I/I0，其中I是物质作用下的电流，I0是对照条件下的电流。S.D.表示标准偏差。10μM2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺对NMDA活性电流的作用该试验表明2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺对NMDA受体具有阻断活性。权利要求1.通式(I)化合物及其立体异构体和可药用盐，其中A是C1-6亚烃基；R、R1和R2独立地是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基；X是＞C1-6亚烃基、＞C＝O或＞C＝S或是单键；Y是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、苯乙烯基，其可被至多四个独立地选自如下的取代基环取代氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、S-烷基、烷硫基或-COQ，其中Q是羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羟基氨基、C1-4烷氧基氨基或芳基-C1-4-烷氧基氨基，但是排除(a)其中X是＞C＝O、Y是甲基、A是CH2CH2、R是5-甲氧基、R1是H或甲酰基且R2是H同时成立的化合物，和(b)其中-A(R2)-NH-X-Y部分是-CH2CH(COQ)-NH2或-CH(卤代烷基)-CH(COQ)-NH2的化合物。2.如权利要求1所述的化合物，具有通式(II)其中，R是氢、甲基或甲氧基，R1是氢或甲酰基，R2是氢或羧基，R3是氢、卤素、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基烷基、硝基、氨基、氰基、氰基酰胺基、胍、脒基、酰基酰胺基、羟基、硫醇、酰氧基、叠氮、烷氧基、羧基、羰基酰胺基、S-烷基或烷硫基，及其立体异构体和可药用盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中在通式(I)中，X是2-呋喃基、2-二氢呋喃基、2-四氢呋喃基或(2-Ro-COO-)苯基，其中任一个可被1-2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基的取代基取代，Y是氢或苯乙烯基，其被至多两个独立地选自如下的取代基环取代氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、硝基、芳基、芳基-C1-4烷基、或芳基-C1-4烷氧基，及其立体异构体和可药用盐。4.如权利要求1所述的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其中在通式(I)，R2是氢且至少一个下述条件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH；和/或R1是氢；和/或X是2，4-二硝基苯基且Y是氢。5.如权利要求1所述的化合物，及其立体异构体和可药用盐，其中在通式(I)中，X和Y选自如下结合X是-CO-且Y是2-呋喃基；或X是-CO-且Y是2-四氢呋喃基；或X是-CH2-且Y是2-四氢呋喃基；或X是-CO-且Y是2-乙酰氧基苯基；或X是-CO-且Y是3，4-二羟基苯乙烯基或3，4-二羟基肉桂酰氧基。6.如权利要求5所述的化合物，其中至少一个下述条件成立，即R是5-甲氧基；和/或A是CH2CH2或CH2CHCOOH；和/或R1是氢。7.如权利要求1所述的化合物，其是3-(2-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二硝基苯胺基)丙酸，及其立体异构体和可药用盐。8.如权利要求1所述的化合物，其是2-(2-氨基苯甲酰基)-N-(2，4-二硝基苯基)乙胺，及其可药用盐。9.一种药物配制剂，含有治疗有效量的至少一种权利要求1限定的化合物，并含有至少一种选自稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳剂、佐剂、赋形剂和载体的可药用成分。10.如权利要求9所述的药物配制剂，其还具有至少一种如下特征(i)其适用于口服、直肠、肠胃外、透过口腔黏膜、肺内或透过皮肤给药；(ii)其是单位剂量形式，每一单位剂量包含的所述至少一种化合物的量在0.0025-1000mg的范围内；(iii)其是可控释放配制剂，其中所述至少一种化合物以预定控制率释放；(iv)其还包括至少一种选自安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、镇静剂、止痛药、抗帕金森症药物的已知的治疗活性成分。11.权利要求1-8中任意一项限定的至少一种化合物或如权利要求9或10限定的药物配制剂在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗或预防选自如下的生理状况中风、局部缺血、CNS创伤、低血糖和外科手术、CNS紊乱包括神经退化病、兴奋性氨基酸的过度刺激、精神紊乱、癫痫和其他痉挛性紊乱、焦虑、精神失常、老年性痴呆、多发梗塞性痴呆、慢性疼痛(痛觉丧失)、青光眼、CMV视网膜炎、小便失禁，并用于导致麻木，增强认知力和预防鸦片剂耐受性和断瘾症状、阳痿、心血管疾病包括高血压、预防性血液凝固、神经病、消炎、慢性生物类紊乱、周期性紊乱、内分泌指征、避孕和不孕、性早熟、经期综合征、泌乳素过高症、生长激素不足、肿瘤病、其他增生性疾病(良性的和前列腺肿瘤生长)、免疫系统紊乱、与衰老相关的状况、眼科疾病、群集性头痛、偏头痛、皮肤防护、糖尿病稳定和增重紊乱，并用于动物繁殖。全文摘要本发明涉及2－氨基苯甲酰基－烷基胺、－烷基酰胺和－烷基硫代酰胺，以及他们用于治疗或预防各种生理状况的应用。文档编号C07C67/00GK1835910SQ200480017943公开日2006年9月20日申请日期2004年6月24日优先权日2003年6月26日发明者纳瓦·奇撒贝尔,姆士·劳丹,迪佛拉·戴立申请人:纽里姆药品(1991)有限公司