专利名称：联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物及其药用盐，它们的制备，和联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物及其药用盐作为药物的应用，更具体地涉及联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物及其药用盐作为治疗或预防糖尿病、特别是II型糖尿病的药物的应用。本发明另外涉及含有这些化合物的药物组合物。
具体地，本发明涉及新的式(I)的联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物或其药用盐 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，且s是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p和s为零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，
b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
已经发现式I化合物有效用于治疗和预防糖尿病，特别是II型糖尿病。
糖尿病是一种常见和严重的疾病，影响1千万美国人[Harris，M.I.Diabetes Care 1998 21(3S)Supplement，11C]，将他们置于提高的中风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险之下。糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血浆葡萄糖水平。糖尿病的发生率正在增加，该增加与逐增的肥胖和静坐生活有关。存在两种形式的糖尿病胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，绝大多数糖尿病是糖尿病的非胰岛素依赖型形式，称为II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严重后果，迫切需要控制糖尿病。
NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。然而，这些因素经常不能够控制疾病，并且可以利用多种药物治疗，包括胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖，和噻唑烷二酮类。这些治疗中的每一种都具有缺点，现时需要新的治疗糖尿病的药物。
二甲双胍是主要通过增加糖原合成来降低空腹血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效药剂[De Fronzo，R.A.Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲双胍还导致LDL胆甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。然而，它在多年后丧失其效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。
噻唑烷二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-γ的激活剂。它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。与使用噻唑烷二酮类相关的一个缺点是增重。
磺酰脲类与胰腺β细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。磺酰脲类的使用也伴随增重[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]，类似二甲双胍，它们随时间而丧失效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个问题是低血糖[Salas，M.和Caro，J.J.Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。
阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制剂，α-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类较低的功效，并且它导致肠不适和腹泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。
因为这些治疗中没有一种长期有效而没有严重的副作用，需要治疗II型糖尿病的新型药物。
在骨骼肌和肝脏中，存在利用葡萄糖的两种主要途径糖酵解，或氧化代谢，其中葡萄糖被氧化为丙酮酸；和糖原生成，或葡萄糖贮存，其中葡萄糖以聚合物形式糖原贮存。糖原合成中的关键步骤是将葡萄糖衍生物UDP-葡萄糖增加到增长的糖原链上，该步骤是通过酶糖原合酶催化的[Cid，E.等J.Biol.Chem.2000，275，33614]。在肝脏[Bai，G.等J.Biol.Chem.1990，265，7843]和在其它外周组织(包括肌肉)[Browner，M.F.等Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1989，86，1443]中发现糖原合酶存在两种同工型。有临床和遗传证据暗示在II型糖尿病中涉及糖原合酶。在糖尿病受试者肌细胞中基底的和胰岛素刺激的糖原合酶活性都显著低于瘦的非糖尿病的受试者的细胞中的活性[Henry，R.R.等J.Clin.Invest.1996，98，1231-1236；Nikoulina，S.E.等J.Clin.Enocrinol.Metab.2001，86，4307-4314]。另外，多个研究已经显示糖原水平在糖尿病患者中比在对照受试者中较低[Eriksson，J.等N.Engl.J.Med.1989，331，337；Schulman，R.G.等N.Engl.J.Med.1990，332，223；Thorburn，A.W.等J.Clin.Invest.1991，87，489]，另外，遗传研究已经显示在几个种群中II型糖尿病和编码糖原合酶肌肉同工型的GYS1基因中突变之间的相关性[Orhu-Melander，M.等Diabetes 1999，48，918]。
糖原合酶受复杂调节，涉及在至少9个位点上的磷酸化[Lawrence，J.C.，Jr.和Roach，P.J.Diabetes 1997，46，541]。该酶的去磷酸化形式是活性的。糖原合酶通过多种酶磷酸化，这些酶中对糖原合酶激酶3β(GSK3β)的理解最清楚[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]，糖原合酶是通过I型蛋白磷酸酶(PP1)和2A型蛋白磷酸酶(PP2A)去磷酸化。另外，糖原合酶受内源性配体，葡糖-6-磷酸的调节，葡糖-6-磷酸通过导致糖原合酶构象变化，使得糖原合酶更易被蛋白磷酸酶去磷酸化为糖原合酶的活性形式，别构刺激糖原合酶的活性[Gomis，R.R.等J.Biol.Chem.2002，277，23246]。
对于胰岛素降低血糖水平的作用已经提出了几种机理，每种机理都导致葡萄糖作为糖原的贮存的增加。首先，通过葡萄糖转运蛋白GLUT4向质膜的募集来增加葡萄糖摄取[Holman，G.D.和Kasuga，M.Diabetologia1997，40，991]。其次，增加葡糖-6-磷酸(糖原合酶的别构激活物)的浓度[Villar-Palasi，C.和Guinovart，J.J.FASEB J.1997，11，544]。第三，以胰岛素受体的酪氨酸激酶活性开始的激酶级联导致GSK3β的磷酸化和失活，由此防止了糖原合酶的钝化[Cohen，P.Biochem.Soc.Trans.1993，21，555；Yeaman，S.J.Biochem.Soc.Trans.2001，29，537]。
因为在糖尿病患者中已经发现糖原合酶活性的显著降低，并且因为其在葡萄糖利用中的关键作用，酶糖原合酶的激活在治疗上有希望治疗II型糖尿病。糖原合酶的唯一已知的别构激活物是葡糖-6-磷酸[Leloir，L.F.等Arch.Biochem.Biophys.1959，81，508]和葡糖胺-6-磷酸[Virkamaki，A.和Yki-Jarvinen，H.Diabetes 1999，48，1101]。
简而言之，发现本文所述的联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物是糖原合酶激活剂。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防II型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，以及其中糖原合酶的激活产生治疗益处的其它病症。
一些联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物是本领域已知的。然而，这些已知的化合物没有一种与治疗通过糖原合酶的激活介导的疾病、或用于治疗通过糖原合酶的激活介导的疾病的任何药物组合物相关。Andersen，H.S.等，WO 9740017公开了作为合成SH2抑制剂的中间体的3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸的结构和合成路线。Winkelmann，E.等，DE 2842243，公开了作为降血脂剂的5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。Mueller，T.等，DE 4142514，公开了作为杀真菌剂的2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸。
下列化合物可商购自ChemBridge Corporation，San Diego，CA或ChemDiv，Inc.San Diego，CA。它们没有报道的效用。
按照本发明的一个方面，提供式(I)的化合物， 其中R1，R2，R3，R4，n，m，p和s如以下所定义。
按照本发明的另一方面，提供药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐、以及药用载体和/或辅剂。
按照本发明还有的另一方面，提供一种治疗或预防与糖原合酶的激活有关的疾病的方法，该方法包含向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
参照下列说明书和权利要求，本发明的这些和其它特征、方面和优点将更好地被理解。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到7个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指支链或直链一价饱和脂族烃基，该烃基含有1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子。
烷基可以任选地被下列基团取代卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，NH2，N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)2。优选未取代的烷基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团联用，是指1到7个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选地具有如上关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的低级烷基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级烷氧基可以任选地具有如上关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的烷氧基和低级烷氧基。
术语″氨基酸″是指天然氨基酸，它们的对映体，和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于氮杂环丁烷羧酸，2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酸，2-氨基异丁酸，3-氨基异丁酸，2-氨基庚二酸，2，4-二氨基异丁酸，2，2′-二氨基庚二酸，2，3-二氨基庚二酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，羟基赖氨酸，别羟基赖氨酸，3-羟基脯氨酸，4-羟基脯氨酸，别-异亮氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基异亮氨酸，N-甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸和六氢吡啶羧酸。
术语“芳基”是指芳族碳环或杂环或环系，优选含有5-6个碳原子。芳基的实例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和噁唑基，其可以任选地被以下基团单-或多-取代低级烷基，低级烷氧基，卤素，CN，CF3，羟基，NO2，NH2，N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)2。优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，卤素，和/或NO2。
术语“杂环”是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元环，如四氢吡啶，二氢呋喃，二氢吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基或咪唑基。杂环可以任选地被芳基取代或者具有如上关于术语“芳基”所述的取代模式。
术语“药用盐”包括式(I)化合物和对活生物体而言非毒性的无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。优选的和酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
该术语还包含具有有机或无机阳离子的羧酸盐，如碱金属和碱土金属阳离子(例如锂，钠，钾，镁，钡和钙)；铵；或有机阳离子，例如二苄铵，苄铵，2-羟乙铵，双(2-羟基-乙基)铵，苯乙基苄铵等。上述术语包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式，和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。
术语“离去基”是指在反应中被去除或替换的基团。离去基的实例有卤素，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，且s是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p和s为零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药用盐
其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基(akyl)氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p是零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R1，R2和R3是氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R4是羟基。
另外，其中R4是通过其氮原子连接的脯氨酸的如上定义的式(I)或(Ia)的化合物代表本发明的另一优选实施方案。
其中Ar是芳基、优选苯基的式(I)或(Ia)的化合物代表本发明的另一优选实施方案。
本发明另一优选实施方案涉及其中Ar是呋喃基的如上定义的式(I)或(Ia)的化合物。
本发明还有一个优选实施方案涉及如上定义的式(I)或(Ia)的化合物，其中Ar是噻吩基。
本发明还有一个优选实施方案涉及如上定义的式(I)或(Ia)的化合物，其中Ar是噻唑基。
式(I)或(Ia)的化合物代表本发明的一个优选实施方案，式(I)或(Ia)的化合物的药用盐单独也表示本发明的优选实施方案。
优选的通式(I)或式(Ia)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；
2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸；(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸；和1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸。
应当理解，本发明通式(I)或式(Ia)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
式(I)或式(Ia)化合物可以通过以下提供的方法，或者通过在实施例中提供的方法或者通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所公知的。原料可商购或者可以通过类似于以下或实施例中提供的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式I(或式Ia)化合物的方法，该方法包含将式(II)的化合物， 其中R1，R2，m和n如上文所定义，在碱的存在下与式(III)的化合物反应，
其中Ar，R3，p和s如上文所定义，LG表示离去基如氯，溴或碘，R5表示保护基，并且随后裂解保护基以获得式(I)的化合物 其中R4表示羟基，且Ar，R1至R3，m，n，p和s如上文所定义，且任选地将该化合物与氨基酸的酯在EDC和DMAP的存在下反应并且随后裂解酯基，以获得式I的化合物，其中R4是氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接。
在另一实施方案中，本发明涉及如上定义的方法，条件是没有制备以下化合物S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
如上所述，本发明式(I)或式(Ia)的化合物可以用作治疗和/或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病的药物。优选地，本发明的化合物可以用于治疗II型糖尿病。
本发明因此还涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐，
其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；以及药用载体和/或辅剂。
在一个优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式(Ia)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2
以及药用载体和/或辅剂。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p是零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐，其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3是氢原子；
R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；以及药用载体和/或辅剂。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的式(I)的化合物，其中n是1和R1是选自由下列各项组成的组甲基，甲氧基，卤素和硝基。
特别优选的药物组合物包含如上定义的式(I)的化合物，其中n是1和R1是氯或溴。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的式(I)的化合物，其中m是1且R2是氯原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的式(I)的化合物，其中p是0。
在另一优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的式(I)的化合物，其中Ar选自由下列各项组成的组苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，和噻唑基。
在还有的另一优选实施方案中，本发明涉及包含如上定义的式(I)化合物的药物组合物，其中R4是羟基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及包含如上定义的式(I)化合物的药物组合物，其中R4是通过其氮原子与所述化合物连接的脯氨酸。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及包含如上定义的式(I)化合物的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；
3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-L-吡咯烷-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸；(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸；和
1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基)-环戊烷甲酸。
另外，在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病的方法，该方法包含向需要其的患者施用治疗有效量的下式(I)的化合物或其药用盐 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2。
在一个优选实施方案中，所述疾病是糖尿病。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病的方法，该方法包含向需要其的患者施用治疗有效量的下式(Ia)的化合物或其药用盐 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防糖尿病的方法，该方法包含向需要其的患者施用治疗有效量的下式(Ia)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；
R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2。
在一个优选实施方案中，本发明涉及用作药物的式(Ia)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐在制备药物中的应用， 其中
Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；所述药物用于治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病，作为药物的应用。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物或其药用盐在制备药物中的应用， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；所述药物用于治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病，作为药物的应用。
更优选地，本发明涉及选自由下列各项组成的组的化合物在制备药物中的应用3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸；
3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(ni苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；
4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-L-吡咯烷-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸；(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸；和1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，所述药物用于治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病，作为药物的应用。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
式I或式(Ia)的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)或式(Ia)化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)或式(Ia)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到4剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式(I)或式(Ia)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式(I)或式(Ia)的化合物可以按照下述合成路线之一制备亲核置换或Suzuki偶联。这些反应的原料来源随后描述。
亲核置换如反应路线1所示，本发明的化合物可以如下制备通过用式4的羟基联芳基亲核置换式5化合物的离去基LG以形成式6的化合物，其中R5表示通常用于保护羧酸的保护基。然后裂解保护基以提供本发明式1的化合物，其中R4是羟基。
许多保护基R5是有机合成领域普通技术人员所公知的。例如，一些适当的保护基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列举。优选的保护基是与用于制备本发明化合物的反应条件相适合的那些。这些保护基的实例有低级烷基直链或支链酯类(例如，甲基(R5＝CH3)，乙基(R5＝CH2CH3)或叔丁基(R5＝C(CH3)3)酯)，或苄基酯(R5＝CH2C6H5)。
反应路线1 化合物5中离去基LG的亲核置换可以通过任何常规方式进行。例如，如果LG表示离去基氯，溴或碘，反应可以便利地通过在碱的存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在约室温至约100℃的温度下用化合物4处理化合物5来进行，所述碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
通过将羧酸保护基去保护来进行化合物6向化合物1的转化，其中R5表示常规用于羧酸保护的保护基，使用的反应条件是有机合成领域所公知的，其中许多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R5是甲基或乙基，反应可以便利地通过在适当溶剂(如四氢呋喃，甲醇和水的混合物)中用一当量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)处理该化合物来进行。反应可以在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为另一实例，如果R5是可以在酸性条件下裂解的基团，如叔丁基，所述酯可以用强无机酸(例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸)或强有机酸(例如卤代烷羧酸如三氟乙酸等)处理。反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下和在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为最后的(但非限制性的)实例，如果R5是可以通过催化氢化裂解的基团，并且另外如果分子的其余部分对于这些条件稳定，那么反应可以通过在贵金属催化剂(如披钯碳)的存在下、在惰性溶剂(例如醇如乙醇)的存在下、在约室温下和在大气压下氢化来进行。
Suzuki偶联如反应路线2所示，本发明能够的化合物可以通过下述反应次序来制备起始于用式7的化合物亲核置换式5化合物的离去基LG，其中X表示在贵金属催化的偶联反应如Suzuki反应或Stille反应中可以用作离去基的基团，以形成式9的化合物，其中R5表示通常用于羧酸保护的保护基。式9的化合物然后可以与式10的有机金属试剂(例如硼酸或有机锡试剂)在贵金属催化剂下反应以获得式6的联芳基化合物。保护基然后裂解以获得式1的化合物，其中R4是羟基。
许多保护基R5是有机合成领域普通技术人员所公知的。例如，一些适当的保护基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列举。优选的保护基是与用于制备本发明化合物的反应条件相适合的那些。这些保护基的实例有低级烷基直链或支链酯类(例如，甲基(R5＝CH3)，乙基(R5＝CH2CH3)或叔丁基(R5＝C(CH3)3)酯)，或苄基酯(R5＝CH2C6H5)。
反应路线2 化合物5中离去基LG的亲核置换可以通过任何常规方式进行。例如，如果LG表示离去基氯，溴或碘，反应可以便利地通过在碱的存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在约室温至约100℃的温度下用化合物7处理化合物5来进行，所述碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
式9的化合物(其中X表示离去基如碘，溴或三氟甲磺酸酯)与式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基锡或三正丁基锡)生成式6化合物的反应可以使用本领域普通技术人员公知的Suzuki或Stille偶联反应来进行。例如，反应可以便利地通过将式9的化合物(其中X表示碘)与式10的化合物(其中Y表示B(OH)2)在常规惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的钯(0)络合物(例如四(三苯膦)钯(0))或可以原位还原生成钯(0)的化合物(例如乙酸钯(II)或氯化双(三苯膦)-钯(II))的存在下、在任选另外的催化量的膦配体(例如三邻甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、并且还在无机碱(例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如磷酸钾或碳酸钠))的存在下、在约室温至约100℃的温度下(优选在约室温至约50℃下)反应来进行。
通过将羧酸保护基去保护来进行化合物6向化合物1的转化，其中R5表示常规用于羧酸保护的保护基，使用的反应条件是有机合成领域所公知的，其中许多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R1是甲基或乙基，反应可以便利地通过在适当溶剂(如四氢呋喃，甲醇和水的混合物)中用一当量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)处理该化合物来进行。反应可以在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为另一实例，如果R5是可以在酸性条件下裂解的基团，如叔丁基，所述酯可以用强无机酸(例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸)或强有机酸(例如卤代烷羧酸如三氟乙酸等)处理。反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下和在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为最后的(但非限制性的)实例，如果R5是可以通过催化氢化裂解的基团，并且另外如果分子的其余部分对于这些条件稳定，那么反应可以通过在贵金属催化剂(如披钯碳)的存在下、在惰性溶剂(例如醇如乙醇)的存在下、在约室温下和在大气压下氢化来进行。
原料式4的化合物许多式4的化合物是已知的化合物并且可以通过文献方法合成。一些实例包括在下表中。
另外，许多式4的化合物可商购，包括以下各项
文献中未知的式4的化合物可以使用本身已知的反应制备。例如，它们可以便利地按照反应路线3制备。
反应路线3
7 10 4式7的化合物(其中X表示离去基如碘，溴，氯或三氟甲磺酸酯)与式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基锡或三正丁基锡)生成式6化合物的反应可以使用本领域普通技术人员公知的Suzuki或Stille偶联反应来进行。例如，反应可以便利地通过将式7的化合物(其中X表示碘)与式10的化合物(其中Y表示B(OH)2)在常规惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的钯(0)络合物(例如四(三苯膦)钯(0))或可以原位还原生成钯(0)的化合物(例如乙酸钯(II)或氯化双(三苯膦)-钯(II))的存在下、在任选另外的催化量的膦配体(例如三邻甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、并且还在无机碱(例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如磷酸钾或碳酸钠))的存在下、在约室温至约100℃的温度下(优选在约室温至约50℃下)反应来进行。作为另外的实例，反应可以按照Sakurai，H.等J.Org.Chem.2002，67，2721的条件来进行，或者反应可以在固相上使用Revell，J.D.和Ganesan，A.Org.Lett.2002，4，3071的条件来进行。
原料式5的化合物许多式5的化合物(其中R5表示常规用于羧酸保护的保护基)是已知的化合物并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。
另外，一些式5的化合物可商购，包括如下各项
既在文献中未知又不可商购的式5的化合物可以通过有机合成领域公知的反应常规制备，这些反应可以一般地如反应路线4所示。
反应路线4
由反应路线4表示的反应的三个实例在下面描述。如对于本领域普通技术人员显而易见的，并非所有反应可以用于制备所有的式5的化合物，但是适于制备具体的式5化合物的反应对于合成有机化学家是明白的。
例如，式5的化合物(其中LG表示氯)可以由式12的化合物(其中B表示氢)通过亲电芳族取代反应，在路易斯酸催化剂(优选氯化锌)的存在下、在适当惰性溶剂(例如卤代烷烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等))中、在约室温至溶剂沸点的温度下(优选在约35℃下)用甲醛和氯化氢处理其中B表示氢的式12的化合物来制备。明显地该反应局限于其中式12的化合物在所需连接位点易受亲电芳族取代的情形和另外其中式5的化合物对于无机酸和路易斯酸稳定的情形。满足这些标准的式5化合物的实例对于本领域普通技术人员是已知的。该反应的一个实例可以在Moldenhauer，O.等Justus Liebigs Ann.Chem.1953，580，176中发现。
其中LG表示溴的式5的化合物可以通过用N-溴琥珀酰亚胺或3，3-二甲基-N，N′-二溴乙内酰脲在惰性溶剂(如卤代烷烃(例如四氯化碳)或乙腈)中、在任选额外的催化剂(如偶氮双(异丁腈)或过氧化苯甲酰)的存在下、在适当温度下(便利地在溶剂沸点下)、并且在任选的另外的光源的存在下处理其中B表示CH3的式12的化合物；或者用溴在惰性溶剂(如水和芳族烃(例如苯)或卤代烷烃(例如氯仿)的混合物)中在白炽光的照射下处理其中B表示CH3的式12的化合物来制备。其中LG表示氯的式5的化合物可以通过用N-氯琥珀酰亚胺或磺酰氯在惰性溶剂如卤代烷酮(例如四氯化碳)或乙腈中、在任选额外的催化剂(如偶氮双(异丁腈)或过氧化苯甲酰)的存在下、在适当温度下(便利地在溶剂沸点下)、并且在任选的另外的光源的存在下处理式12的化合物；或者用氯在惰性溶剂(如水和芳族烃(例如苯)或卤代烷烃(例如氯仿或四氯化碳)的混合物)中在白炽光的照射下处理其中B表示CH3的式12的化合物来制备。
其中LG表示溴的式5的化合物可以通过用三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺和三苯膦的混合物在惰性溶剂如卤代烷烃(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在约0℃至溶剂沸点的温度下(便利地在约0℃下)处理其中B表示CH2OH的式12的化合物来制备。其中LG表示氯的式5的化合物可以通过用亚硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺和三苯膦的混合物在惰性溶剂如卤代烷烃(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在约0℃至溶剂沸点的温度下(便利地在约0℃下)处理其中B表示CH2OH的式12的化合物来制备。其中LG表示OSO2E(其中E表示低级烷基或芳基)的式5的化合物可以通过用磺酰氯ESO2Cl(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱如叔胺(例如三乙胺或二乙基异丙胺)的存在下、在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷)中、在约0℃至室温的温度下(优选在约0℃下)处理其中B表示CH2OH的式12的化合物来制备。其中LG表示碘的式5的化合物可以通过用碱金属碘化物(例如碘化钠)在惰性溶剂如酮(例如丙酮甲基乙基酮)中、在约50℃至约80℃的温度下(便利地大约在溶剂的沸点下)处理其中LG表示氯、溴或OSO2E(其中E表示低级烷基或芳基)的式5的化合物来制备。
原料式7的化合物许多其中X表示离去基如氯、碘、溴或三氟甲磺酸酯的式7的化合物是已知的化合物，并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。
另外，许多式7的化合物可商购，包括如下各项
既在文献中未知又不可商购的式7的化合物可以便利地通过有机合成领域公知的反应制备，如反应路线5所示。
反应路线5
13 7式7的化合物可以由其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，使用有机合成公知的反应制备。这些方法中的一些在“Protective Groups in Organic Synthesis”(Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991)中概述。例如，通过用三甲代甲硅烷基碘处理其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。反应便利地在惰性溶剂如卤代烷烃(例如氯仿)或乙腈中、在约室温至溶剂沸点的温度下、优选在约50℃下进行。备选地，通过将其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物与溴化氢在乙酸或水中在回流下加热，可以形成式7的化合物。作为第三备选方案，通过用三溴化硼在惰性溶剂如卤代烷烃(例如氯仿或二氯甲烷)中、在约0℃至约40℃的温度下(便利地大约在室温下)处理其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。
通过在惰性溶剂如醚或卤代烃(例如氯仿)中、在约0℃至约35℃的温度下(优选在大约室温下)用磺酰氯处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示氯并且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。通过在惰性溶剂如水或四氯化碳或乙酸中、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用溴处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示溴且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。备选地，通过在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷或氯仿)中、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用三溴化物盐(例如三溴化四丁基铵或三溴化苄基三甲基铵)处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示溴且X的连接位点是与羟基对位的式7的相同化合物。通过在惰性溶剂如水中、在无机碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)的存在下、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用碘、或一氯化碘处理其中G表示氢且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示碘且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。通过在惰性溶剂如水和醇(甲醇)的混合物中、在接近0℃的温度下，用碘化钠和次氯酸钠处理其中G表示氢且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示碘且X的连接位点是与羟基对位的式7的相同化合物。该最后的反应和几种备选方案在Edgar，K.J.和Falling，S.N.J.Org.Chem.1990，55，5287-5291中描述。
通过使用有机合成领域公知的Sandmeyer反应处理其中G表示NH2且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示氯，溴或碘的式7的化合物。该反应的细节可以在Hodgson，H.H.Chem.Rev.1947，40，251-277中并且在Nonhebel，D.C.，Copper-catalyzed Single-electron Oxidations和Reductions，Special Publication-Chemical Society(London)1970，24，409-437 ISSN0577-618X中发现。例如，通过在无机酸(例如盐酸和硫酸)的存在下、在水中、在约-10℃至约10℃的温度下(优选约0℃)用亚硝酸钠处理，可以将其中G表示NH2且Y表示氢的式13的化合物转化为其中G表示N2+且Y表示氢的式13的重氮中间体。不经分离，通过用氯化铜(I)处理该重氮中间体然后可以转化为其中X表示氯的式7化合物，通过用溴化铜(I)处理可以转化为其中X表示溴的式7化合物，通过用碘化钾处理可以转化为其中X表示碘的式7化合物。
原料式10的化合物许多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三正丁基锡的式10的化合物是已知的化合物，并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。
另外，许多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三正丁基锡的式10的化合物是可商购的，包括以下各项
在文献中未知并且也不可商购的其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三-正丁基锡的式10的化合物可以通过有机合成领域技术人员所公知的方法合成。例如，该类型的化合物可以便利地按照反应路线6由其中X表示溴或碘的式11的化合物合成，通过在适当惰性溶剂如醚(如四氢呋喃或二乙基醚)中、在对反应适合的温度下(例如对于使用烷基锂的反应约-78℃，对于使用镁的反应约室温)用烷基锂(例如正丁基锂)或镁(形成Grignard试剂)处理，接着用硼酸三烷基酯或氯化三烷基锡处理，分别形成其中Y表示B(OH)2或三烷基锡的式10的化合物。
反应路线6
11 10另外地，该反应可以在贵金属催化剂下进行。按照该路线，式11的化合物便利地与六-烷基-二锡烷(如六甲基-二锡烷或六-正丁基-二-锡烷)或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane或4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]dioxaborolanyl]在贵金属催化剂(优选钯催化剂如四(三苯膦)钯(0)或氯化钯(II)或乙酸钯(II))的存在下和在任选另外的催化量的膦配体(例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦)的存在下反应。在与六-烷基-二锡烷反应的情形中，反应任选地在有机碱(例如叔胺(例如三乙胺))的存在下反应，而在与dioxaborolane反应的情形中，反应在无机碱(例如氟化锶或乙酸钾，优选乙酸钾)的存在下进行。反应便利地在适当的惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜或乙腈)或芳烃(例如甲苯)中、在约室温至约100℃的温度下(优选在约室温至约50℃的温度下)进行。作为另外的实例，可以遵循用于下列出版物中的具体反应条件Baudoin，O.等J.Org.Chem.Soc.2000，65，9268-9271；Ishiyama，T.等Tetrahedron Lett.1997，38，3447-3450；Hylarides，M.D.J.Organomet.Chem.1989，367，259-265；Read，M.W.等Org.Lett.2000，2，3201-3204；Ishiyama，T.等Tetrahedron 1997，57，9813-9816；Fuerster，A.等Org.Lett.2002，4，541-544。
其中s表示2的本发明化合物的制备除了上述制备本发明化合物的方法以外，可以利用另外的方法制备其中s表示2的式1的化合物，如反应路线7所示。按照该方法，直接通过用式4的化合物亲核置换或者通过按照经由中间体9B的Suzuki偶联的方法，将式5B的化合物转化为式15的化合物。亲核置换和Suzuki偶联反应类似于上述的那些。
反应路线7
通过使用贵金属催化剂氢化可以将式15的化合物转化为式6B的化合物。该反应可以通过在贵金属催化剂(如披钯碳)的存在下、在惰性溶剂(例如醇如乙醇)的存在下、在约室温下和在大气压下用氢气处理式15的化合物来进行。
通过裂解保护基R5，可以将式的6B的化合物转化为其中s表示2的式1的化合物。实施该反应的适当条件在以上关于式6的化合物向式1的化合物的转化中描述。
原料式5B的化合物一些式5B的化合物是已知的化合物并且可以按照文献方法合成。实例包括在下表中。
通过任何常规方法可以制备在文献中未知的式5B的化合物。例如，它们可以便利地按照反应路线8制备，从式16的芳基-甲醛或从式17的卤代芳族开始。
反应路线8
通过在Wittig反应中与磷叶立德反应，或者在Horner-Wadsworth-Emmons反应中与膦酸酯反应，可以将式16的化合物转化为式18的化合物。这些反应都是本领域普通技术人员公知的，另外的信息例如可以在″Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.，N.Y.1989，pages 173-184]和″Advanced Organic Chemistry″[J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，NY，1985]中发现。例如，可以用(三苯基正亚膦基)-乙酸烷基酯，如(三苯基正亚膦基)-乙酸甲酯，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃或苯中，在大约室温的温度下处理式16的化合物，以获得式18的化合物。作为另一实例，可以用膦酰乙酸酯如膦酰乙酸三乙酯，在碱如氢化钠或碳酸铯或碳酸钾或乙醇钠的存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷或四氢呋喃中，在约室温的温度下处理式16的化合物，以获得式18的化合物。
通过在贵金属催化剂下与丙烯酸酯反应，可以将式17的化合物(其中X表示能够在贵金属催化的偶联反应如Heck反应中用作离去基的基团)转化为式18的化合物。例如，反应可以如下进行在钯(0)源如乙酸钯(II)存在下、在任选的膦如三苯膦或三-邻(ortho)-甲苯基膦(优选三-邻-甲苯基膦)的存在下、在碱(可以是有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钾，碳酸氢钠，乙酸铊(I)或乙酸银))的存在下、在任选另外的相转移催化剂如氯化四正丁基铵存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或乙腈)中、在约室温至约110℃的温度下(优选在约100℃下)用丙烯酸酯(如丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯)处理式17的化合物。
通过在催化量的过氧化苯甲酰或偶氮双异丁腈(AIBN)的存在下、在惰性溶剂如卤代烃或卤化碳如四氯化碳中用卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺处理，式18的化合物可以转化为式5b的化合物。反应便利地在溶剂的沸点左右或者约80℃的温度下(无论哪个更低)进行。
通过下列检测能够证明本发明化合物对糖原合酶的体外激活将20μl/孔的底物溶液(在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3缓冲液中含有糖原(4.32mg/ml)，21.6mM UDP-葡萄糖，21.6mM磷酸(烯醇)丙酮酸和2.7mM NADH)加入聚苯乙烯384-孔测定板(BD Biosciences)。将在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3，40mM KCl，20mM MgCl2加上9.2％DMSO中的各种浓度(0-57μM)的化合物溶液(8μl/孔)加入测定板(5-24列)。将在50mMTris-HCl，pH 8.0，27mM DTT和牛血清白蛋白(BSA，0.2mg/ml)中含有糖原合酶(16.88μg/ml)、丙酮酸激酶(0.27mg/ml)、乳酸脱氢酶(0.27mg/ml)的酶溶液(12μl/孔)加入测定板(3-24列)。作为空白对照，将不含糖原合酶的酶溶液加入到1-2列的顶部一半孔中。除了酶溶液以外，向1-2列的底部一半孔中加入已知的激活剂，葡糖6-磷酸(18.9mM)。将反应混合物在37℃温育。然后在Tecan Ultra读数器上读取测定板在340nm处的吸光度，每3分钟一次，总共可达30分钟。
通过反应速率计算酶活性(有或没有化合物)并且通过每分钟的光密度变化(ΔOD)表示。通过下式计算不同浓度的化合物对糖原合酶活性的百分比刺激％刺激＝100*Rs/Rt，其中Rs是在化合物存在下酶的反应速率，Rt是不存在化合物时酶的反应速率。
SC2.0定义为刺激200％酶活性所需的化合物浓度。本发明优选的化合物显示的SC2.0值的范围为0.1-100μM，优选0.1-20μM。
使用代表性的式I化合物作为测试化合物，上述检测中获得的结果在下表中汇集。
实施例下列实施例举例说明用于合成本发明的化合物和制剂的方法。
中间体12-溴甲基-苯甲酸甲酯
将邻甲苯酸甲酸甲酯(13.5g，89.9mmol)，NBS(17.6g，98.9mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物在回流下加热过周末。使得反应混合物冷却，然后将其过滤。减压蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得2-溴甲基-苯甲酸甲酯(7.7g，37％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.97(dd，J＝1.5Hz，8.0Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.38(dt，J＝1.5Hz，8.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.94(s，3H).MS(APCI+)231(100)，229(93).
中间体26-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯
步骤16-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯将6-甲基-吡啶-2-羧酸(10g，72.9mmol)和浓硫酸(3.5mL)在甲醇(300mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发，获得6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(6.5g，59％)，为无色油。1HNMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.67(s，3H).
步骤26-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯按照Wells，G.J.等(WO 94/11398)制备6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯将6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(6.5g，43.0mmol)，过氧化苯甲酰(25mg，0.1mmol)和NBS(8.5g，47.8mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，蒸发，通过快速硅胶色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(2.0g，20％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.02(s，3H).MS(APCI+)231(45)，235(42)。
中间体32-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯 按照Kindon，N等(US 6,162,808)制备2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯将2-甲基-噻唑-4-羧酸(获自Maybridge plc，Tintagel，UK；9.8g，57.2mmol)，过氧化苯甲酰(40mg，0.165mmol)和NBS(10.6g，60.0mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物在回流下加热过周末。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发。将粗制物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，蒸发，通过快速硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(4.4g，31％)，为橙色油。1HNMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，4.77(s，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H).MS(APCI+)252(100)，250(90)。
中间体44-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯 按照Summers，J.B.，Jr.等(US 5,486,525)制备4-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯将硫代草氨酸乙酯(7.0g，52.6mmol)和1，3-二氯丙酮(7.0g，55.1mmol)在乙醇(300mL)中的混合物在回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，将粗制物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，蒸发并通过快速硅胶色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得4-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯(4.0g，37％)，为橙色油。1HNMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，4.78(s，2H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).MS(APCI+)206(100)。
中间体54′-甲基-联苯基-4-醇 将乙酸钯(II)(52mg，0.23mmol)加入4-碘苯酚(5.00g，22.7mmol)，4-甲基-苯基-硼酸(3.4g，25.0mmol)，氢氧化钠(3.6g，90mmol)和水(9mL)的混合物中。用水(9mL)稀释混合物两次以促进搅拌。发生放热，在15分钟后内部温度为50℃。将反应混合物冷却至室温，使得搅拌过夜，滤去固体，用水洗涤，溶解在乙酸乙酯中。用水洗涤有机溶液，用1M NaOH洗涤三次，然后在此用水洗涤，直至洗液为中性。然后干燥(硫酸钠)溶液，过滤并蒸发以提供4′-甲基-联苯基-4-醇(2g，48％)。
中间体65-(4-碘-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯 将4-碘苯酚(10.08g，45.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入氢化钠(60％；1.65g，41.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冰浴冷却的悬浮液中。去除冰浴，搅拌混合物1小时。再次冷却混合物至～5℃，加入5-(氯-甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(4.00g，22.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物过夜，然后减压蒸发溶剂，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用1M NaOH洗涤合并的有机层两次，用水和盐水洗涤各一次。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤，蒸发并使用Biotage 65L纯化系统纯化，用3％二氯甲烷/甲苯洗脱，以获得5-(4-碘-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(2.3g，28％)白色固体，以及一些混合级分。
中间体75-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 步骤1.5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯将乙酰氯(5mL)加入甲醇(40mL)的0℃溶液，使该溶液升温至室温。加入5-甲基-噻吩-2-羧酸(Lancaster；1.58g，11.1mmol)，使得溶液在室温下搅拌过周末。在减压下蒸发溶剂，加入乙酸乙酯。用碳酸氢钠水溶液萃取溶液，用乙酸乙酯反萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，蒸发，获得5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.40g，81％)，为黄色油。
步骤2.5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯将N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich；1.70g，9.6mmol)和催化量的过氧化苯甲酰加入5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.40g，9.0mmol)在氯仿(15mL)中的溶液。在氩气下在回流下(～60℃)搅拌反应混合物3小时，然后过滤通过CeliteTM并减压蒸发以获得5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(2g)，为黄色油，其直接用于下一步骤而不进一步纯化。
中间体85-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸 步骤15-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯将N，N-二甲基甲酰胺(400mL)加入已经用己烷洗涤的氢化钠(60％分散液；～16g，0.4mol)。将该混合物冷却至～5℃，然后加入4-苯基苯酚(73.12g，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。使得该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后加入5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(25g，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。将反应混合物在～105℃下搅拌2小时，然后使其冷却，减压蒸发，加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，使用Biotage 75L纯化系统纯化，使用0-10％二氯甲烷/甲苯洗脱，获得5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(20.5g，46％)。
步骤25-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸将氢氧化锂一水合物的水溶液(50mL)加入5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(15.00g，48.6mmol)在四氢呋喃(450mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌72小时。蒸发溶剂，加入水。用乙醚萃取该混合物三次。滤去不溶性白色固体。将水溶液的pH调节至3并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取获得的混合物。用50％饱和盐水洗涤合并的有机层，然后在减压下蒸发以获得5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(12.0g，84％)白色油。
制备联芳氧基甲基芳烃-羧酸的通用方法A将碳酸钾(150mg，1.09mmol)加入苯酚(0.30mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液，搅拌混合物15分钟。加入碘化钾(4.5mg，0.093mmol)和氯-或溴甲基芳烃羧酸酯(0.41mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液。将获得的混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(15mL)和氢氧化钾水溶液(1M，15mL)之间分配。将有机层通过硫酸镁垫并真空干燥以获得低级烷基酯。
将低级烷基酯溶解在四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1)中。加入氢氧化锂一水合物(4当量)。将获得的混合物在75℃下搅拌2天，然后减压蒸发，将残余物在乙基醚(15mL)和氢氧化钾水溶液(0.5M，15mL)之间分配。分离水层，通过加入1M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层通过硫酸镁垫并真空干燥。
制备联芳氧基甲基芳烃-羧酸的通用方法B将碳酸钾(150mg，1.09mmol)加入苯酚(0.30mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液，将该混合物搅拌15分钟。加入碘化钾(4.5mg，0.093mmol)和氯-或溴甲基芳烃羧酸酯(0.41mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液。将获得的混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(15mL)和氢氧化钾水溶液(1M，15mL)之间分配。将有机层通过硫酸镁垫并真空干燥以获得低级烷基酯。
将低级烷基酯溶解在四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1)中。加入氢氧化锂一水合物(4当量)。将获得的混合物在75℃下搅拌2天，然后在乙基醚(15mL)和氢氧化钾水溶液(0.5M，15mL)之间分配。分离水层，通过加入1MHCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层通过硫酸镁垫并真空干燥。
实施例13-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由2-氯-4-苯基苯酚(获自TCI America，Portland，OR)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率76mg.质谱MH+＝339。
实施例23-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸 用通用方法A由3-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸。产率76mg.质谱(ES)MH+＝305。
实施例33-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4′-甲基-联苯基-4-醇(购自Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK或来自中间体5)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自LancasterSynthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率66mg.质谱(ES)MH+＝319。
实施例43-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4-溴-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率91mg.质谱(ES)MH+＝383。
实施例53-(4′-氨-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4-氯-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率80mg.质谱(ES)MH+＝339。
实施例63-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4-羟基-2′-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝350。
实施例73-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸
使用通用方法A由4-羟基-4′-甲氧基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(获自Lancaster Synthesis Ltd.，Morcambe，Lancashire，UK)制备3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率73mg.质谱(ES)MH+＝335。
实施例85-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸 使用通用方法A由2-氯-4-苯基苯酚(获自TCI America，Portland，OR)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率66mg.质谱(ES)MH+＝329。
实施例95-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸 使用通用方法A由3-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率67mg.质谱(ES)MH+＝295。
实施例105-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸方法1.由4′-甲基-联苯基-4-醇和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯 使用通用方法A由4′-甲基-联苯基-4-醇(购自Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK或来自中间体5)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率47mg.质谱(ES)MH+＝309。
方法2.
步骤15-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸乙酯将4′-甲基-联苯基-4-醇(中间体5；2.0g，10.9mmol)加入氢化钠(60％分散液；384mg，9.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液中，将该混合物在-5℃搅拌20分钟。加入5-(氯-甲基)-呋喃-2-羧酸乙酯(1.6g，8.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液，将该反应混合物室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层两次，用水盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发，色谱分离，用0-50％二氯甲烷/己烷洗脱，获得5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸乙酯(2.4g，84％)。
步骤25-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸将5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g，5.9mmol)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.476g，11.3mmol)在水(15mL)中的溶液。加入甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物悬浮在水中并用1M HCl酸化至pH 2.5。滤去获得的白色固体，悬浮在乙酸乙酯中两次并蒸发，获得5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(1.6g，88％)白色固体。
方法3.由5-(4-碘-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯和4-甲基-苯基-硼酸 将5-(4-碘-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸甲酯(中间体6；100mg，0.28mmol)，4-甲基-苯基-硼酸(42mg，0.31mmol)，氢化钠(45mg，1.13mmol)，乙酸钯(II)(2mg，0.01mmol)和水(10mL)的混合物在～50℃下加热过夜。过滤混合物，用水，乙酸乙酯，二氯甲烷和甲醇洗涤残余物。酸化水层，用乙酸乙酯萃取三次。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，获得5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(80mg，84％)白色固体。
实施例115-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸
使用通用方法A由4-溴-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率86mg.质谱(ES)MH+＝373。
实施例125-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸 使用通用方法A由4-氯-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率72mg.质谱(ES)MH+＝329。
实施例135-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸 使用通用方法A由4-羟基-2′-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝340。
实施例145-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸
使用通用方法A由4-羟基-4′-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯(获自Aldrich，Milwaukee，WI，或来自Maybridge plc，Tintagel，UK)制备5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。产率40mg.质谱(ES)MH+＝340。
实施例152-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由2-氯-4-苯基苯酚(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-苯甲酸甲酯(中间体1)制备2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率45mg.质谱(ES)MH+＝339。
实施例162-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4′-甲基-联苯基-4-醇(购自Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK或来自中间体5)和2-溴甲基-苯甲酸甲酯(中间体1)制备2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率54mg.质谱(ES)MH+＝319。
实施例172-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4′-羟基-2-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-苯甲酸甲酯(中间体1)制备2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率69mg.质谱(ES)MH+＝350。
实施例182-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸 使用通用方法A由4-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和2-溴甲基-苯甲酸甲酯(中间体1)制备2-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。产率50mg.质谱(ES)MH+＝305。
实施例195-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸
使用通用方法A由4-羟基-2′-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(中间体7)制备5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。产率80mg.质谱(ES)MH+＝356。
实施例206-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸 使用通用方法B由4-羟基-2′-硝基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体2)制备6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。产率62mg.质谱(ES)MH+＝351。
实施例216-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸 使用通用方法B由4-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体2)制备6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。质谱(ES)MH+＝306。
实施例222-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸
使用通用方法B由2-氯-4-苯基苯酚(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝346。
实施例232-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由3-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率65mg.质谱(ES)MH+＝312。
实施例242-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4′-甲基-联苯基-4-醇(购自Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK或来自中间体5)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率70mg.质谱(ES)MH+＝326。
实施例252-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4-溴-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝390。
实施例262-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4-氯-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝346。
实施例272-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4-羟基-4′-甲氧基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率82mg.质谱(ES)MH+＝357。
实施例282-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4-氯-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率60mg.质谱(ES)MH+＝342。
实施例292-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 使用通用方法B由4-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体3)制备2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。产率56mg.质谱(ES)MH+＝312。
实施例304-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸 使用通用方法B由4-氯-4′-羟基联苯基(获自TCI America，Portland，OR)和4-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯(中间体4)制备4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸。产率71mg.质谱(ES)MH+＝346。
实施例314-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸 使用通用方法B由4-苯基苯酚(获自Aldrich，Milwaukee，WI)和4-氯甲基-噻唑-2-羧酸乙酯(中间体4)制备4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸。产率54mg.质谱(ES)M-OH＝294。
实施例321-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸 步骤11-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸甲酯将5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(中间体8；0.134g，0.46mmol)，D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem；0.22g，1.1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(Avocado；0.18g，0.95mmol)，和N，N-二甲基氨基吡啶(0.166g，1.36mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相三次，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并使用Biotage Flash 40纯化系统纯化，用二氯甲烷/丙酮9∶1洗脱，获得5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯白色固体(0.115g，56％)。
步骤21-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸在0℃下将三氟乙酸(1mL)加入5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(0.115g，0.26mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将该溶液升温至室温并搅拌过夜。减压蒸发溶剂，加入乙酸乙酯。小心加入碳酸氢钠水溶液，分离各层，丢弃有机层。用1M HCl将水层酸化至pH 2，将获得的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物，过滤固体以获得5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸(64mg，64％)，为白色固体。
实施例33(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸 步骤1(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯将5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(中间体8；0.098g，0.33mmol)，2-哌啶酸乙酯(Aldrich；0.139g，0.88mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(Avocado；0.13g，0.68mmol)，和N，N-二甲基氨基吡啶(0.083g，0.68mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将溶液减压蒸发，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相三次，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，蒸发并使用Biotage Flash 40纯化系统纯化，用二氯甲烷/丙酮9∶1洗脱，获得(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯，为无色油(0.085g，59％)。
步骤2(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸将氢氧化锂一水合物(0.027g，0.64mmol)的水溶液(1mL)加入(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯(0.085g，0.2mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂。加入水和乙酸乙酯，用1M HCl将混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取混合物三次。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物。通过Pasteur移液管去除乙醚和溶解的杂质，获得(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸(66mg，83％)，为白色固体。
实施例341-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸
步骤11-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸甲酯将乙酰氯(1mL)加入冷却的甲醇(10mL)溶液，使得该溶液升温至室温。加入环亮氨酸(Aldrich；0.3g，2.3mmol)，使该溶液在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂以获得环亮氨酸甲酯盐酸盐，为灰白色固体，然后将其与在四氢呋喃(5mL)中的5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸(中间体8；0.085g，0.29mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(Avocado；0.128g，0.67mmol)，和N，N-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.3mmol)合并。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相三次，干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，蒸发，使用Biotage Flash 40纯化系统纯化，用二氯甲烷/丙酮9∶1洗脱，获得1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸甲酯，为无色油(0.085g，59％)。
步骤21-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸将氢氧化锂一水合物(0.085g，2.0mmol)在水(1mL)中的溶液加入1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸甲酯(0.092g，0.22mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂。加入0.5M NaOH，用乙醚萃取溶液。用1M HCl酸化水层，用乙酸乙酯萃取混合物三次。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发，获得1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸(61mg，69％)，为白色固体。
糖原合酶(GS)测定进行下列检测以便测定式(I)化合物的活性。
将20μl//孔的底物溶液(在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3缓冲液中含有糖原(4.32mg/ml)，21.6mM UDP-葡萄糖，21.6mM磷酸(烯醇)丙酮酸和2.7mM NADH)加入聚苯乙烯384-孔测定板(BD Biosciences)。将在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3，40mM KCl，20mM MgCl2加上9.2％DMSO中的各种浓度(0-57μM)的化合物溶液(8μl/孔)加入测定板(5-24列)。将在50mMTris-HCl，pH 8.0，27mM DTT和牛血清白蛋白(BSA，0.2mg/ml)中含有糖原合酶(16.88μg/ml)、丙酮酸激酶(0.27mg/ml)、乳酸脱氢酶(0.27mg/ml)的酶溶液(12μl/孔)加入测定板(3-24列)。作为空白对照，将不含糖原合酶的酶溶液加入到1-2列的顶部一半孔中。除了酶溶液以外，向1-2列的底部一半孔中加入已知的激活剂，葡糖6-磷酸(18.9mM)。将反应混合物在37℃温育。然后在Tecan Ultra读数器上读取测定板在340nm处的吸光度，每3分钟一次，总共可达30分钟。
通过反应速率计算酶活性(有或没有化合物)并且通过每分钟的光密度变化(ΔOD)表示。通过下式计算不同浓度的化合物对糖原合酶活性的百分比刺激％刺激＝100*Rs/Rt，其中Rs是在化合物存在下酶的反应速率，Rt是不存在化合物时酶的反应速率。
SC2.0定义为刺激200％酶活性所需的化合物浓度。
当然应当理解，以上涉及本发明的优选实施方案，可以进行修改而不背离如后附权利要求所阐述的本发明的实质和范围。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2，且s是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p和s为零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
2.式(Ia)的化合物或其药用盐 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；条件是a)当Ar是呋喃基时，p是零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1，R2和R3是氢原子。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中n是1且R1选自由下列各项组成的组甲基，甲氧基，卤素和硝基。
5.权利要求4所述的化合物，其中所述卤素是氯或溴。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1且R2是氯原子。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中p是0。
8.权利要求1所述的化合物，其中p是0且s是0。
9.权利要求1或2所述的化合物，其中Ar选自由下列各项组成的组苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，和噻唑基。
10.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是羟基。
11.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是通过其氮原子与所述化合物连接的脯氨酸。
12.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；和2-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。
13.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；和5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。
14.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
15.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；和6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。
16.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；和4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸。
17.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸；(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸；和1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸。
18.一种制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包含将式(II)的化合物， 其中R1，R2，m和n如权利要求1中所定义，在碱的存在下与式(III)的化合物反应， 其中Ar， R3，p和s如权利要求1中所定义，LG表示离去基如氯，溴或碘，且R5表示保护基，并且随后裂解保护基以获得式(I)的化合物 其中R4表示羟基，且Ar，R1至R3，m，n，p和s如权利要求1中所定义，且任选地将该化合物与氨基酸酯在EDC和DMAP的存在下反应，并且随后裂解酯基，以获得式I的化合物，其中R4是氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接。
19.通过权利要求18所述的方法制备的权利要求1所述的式(I)的化合物。
20.一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药用盐、以及药用载体和/或辅剂， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2。
21.一种药物组合物，其包含式(Ia)的化合物或其药用盐、以及药用载体和/或辅剂， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2。
22.权利要求20或21所述的药物组合物，条件是a)当Ar是呋喃基时，p是零，且所述化合物既不是S-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸，也不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸，b)当Ar是苯基时，所述化合物既不是3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸，也不是2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸，和c)当Ar是噻吩基时，所述化合物不是5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
23.权利要求20或21所述的药物组合物，其中R1，R2和R3是氢原子。
24.权利要求20或21所述的药物组合物，其中n是1且R1选自由下列各项组成的组甲基，甲氧基，卤素和硝基。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述卤素是氯或溴。
26.权利要求20或21所述的药物组合物，其中m是1且R2是氯原子。
27.权利要求20或21所述的药物组合物，其中p是0。
28.权利要求20或21所述的药物组合物，其中Ar选自由下列各项组成的组苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，和噻唑基。
29.权利要求20或21所述的药物组合物，其中R4是羟基。
30.权利要求20或21所述的药物组合物，其中R4是通过其氮原子与所述化合物连接的脯氨酸。
31.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组3-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；和2-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。
32.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组5-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(联苯基-3-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-(4′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；和5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羧酸。
33.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组5-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸；和5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。
34.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组6-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；和6-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。
35.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组2-(3-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-3-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-溴-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(2′-硝基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；2-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；4-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸；和4-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-2-羧酸。
36.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述化合物选自由下列各项组成的组1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-L-吡咯烷-2-羧酸；1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-D-吡咯烷-2-羧酸；(外消旋)-1-[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-哌啶-2-羧酸；和1-{[5-(联苯基-4-基氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸。
37.一种治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病的方法，该方法包含向需要其的患者施用治疗有效量的下式(I)的化合物或其药用盐 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2。
38.权利要求37所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
39.用作药物的式(I)的化合物或其药用盐， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；p是0，1或2。
40.式I化合物或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病， 其中Ar是芳族碳环或杂环；R1，R2和R3独立地选自由下列各项组成的组低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；R4是羟基或氨基酸，该氨基酸通过其氮原子连接；n是0，1，2，3，4或5；m是0，1，2，3或4；且p是0，1或2；作为药物的应用。
41.权利要求40所述的应用，其用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物。
42.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，以及其药物组合物，其中R
文档编号C07D213/79GK1812956SQ200480018078
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月24日
发明者储长安, P·希列斯彼, J·W·蒂莉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司