无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂的制作方法

专利名称：无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂，尤其 凝胶制剂。所述眼科制剂可以例如作为人工泪液并且用于治疗"眼睛干被"/!^C 。
背景技术：
现有技术中已知的是，受到刺激或者发炎的眼睛，尤其对"眼睛干 燥"，干燥性角膜结膜炎(Keratokonjunktivitis sicca),使用水性制剂 治疗病痛。所述制剂通常是液体，凝胶，霜或软骨形式。不利的是，溶液中掺入了多种内容物，这些内容物可能引起过敏，产 生刺激，或者造成眼部敏感或对所述内容物不相容。还已知的是，含水溶 液在与眼睛接触时通常产生瘙痒，灼烧或其它不适的副作用。另外，尤其凝胶，霜或软骨形式制剂的缺点在于，对已经忍受眼部疼 痛刺激的患者施用时会产生额外的不适。此外，必须通过按摩使制剂在眼 内或眼部均匀分布，此过程同样会使患者产生额外的疼痛感。现有技术中^目乳剂也是已知的。然而，其稳定性尤其取决于其粘度。 因此，举例来说如果亲水相中精细分軟的疏水相聚集，则乳剂变得不稳定。 这个过程限制了乳剂存放时的稳定性，并且乳剂的亲7K相越粘稠，这个过 程进行的就越緩慢。为了让乳剂具有足够的稳定性，通常会添加乳化剂。然而乳化剂同样 也会引起过敏或者引起由患者过度敏感产生的反应。例如EP 0 817 610 Al中已公布了不含乳化剂的制剂。然而这种制剂的 缺点在于，所述制剂的粘度非常高，导致施用所述制剂时患者产生不适， 此外所述制剂例如通过按摩分布在眼部，这会引起额外的疼痛感。

发明内容
本发明的目的在于提供一种组合物，所述组合物克服至少一种上述现 有技术的缺点。本发明的任务尤其是提供一种适于治疗燥眼睛干燥的组合 物。
这个目的可以通过一种无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂， 特别是凝胶制剂来实现，所述制剂含有至少一个液态水相和至少一个液 态疏水相，其中所述制剂含有至少一种磷酸盐，并且所述制剂的粘度为
> 200 mPa.s到< 2000 mPa.s。根据本发明优选的适当磷酸盐是溶于水的。
无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂根据本发明的优选实施方 案在从属权利要求中给出。
"不含乳化剂"根据本发明意味着，所述制剂含有除了根据本发明 是乳化剂以外的内容物。具体而言，根据本发明，所述制剂可以含有选 自下列物质的物质水溶性磷酸盐，优选十二7jc磷酸一氢钠，Na2HP04 x 12H20;聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选 中链甘油三酯；维生素A成分，优选维生素A棕榈酸酯；维生素E; 山梨糖醇；氢氧化钠；防腐剂，例如西曲溴铵，苯并氯铵，苯扎氯铵， 柳硫汞和/或水，其中根据本发明所述物质不涉及乳化剂。此外，根据 本发明，所述制剂可以含有选自甘油和/或阿来西定的物质，其中根据 本发明所述物质不涉及乳化剂。
"乳化剂，，根据本发明是表面活性物质，它可以优选聚集在油相 和7jc相的交界面上，从而减小油相和水相之间的界面张力。乳化剂的两
性分子结构使其具有此能力，乳化剂含有至少一个极性(亲水)基团和 至少一个非极性(亲脂)基团。因此，乳化剂既可溶于亲水相又可溶于 亲脂相。在相关相中溶解较好的部分进入相关相中，从而降低两相之间 的界面张力。
一个优选的实施方案是，所述制剂，特别是凝胶制剂，含有至少一 个液态水相和至少一个液态疏水相，其中所述制剂含有至少一种优选水溶性磷酸盐，并且所述制剂的粘度为》200 mPa's到〈2000 mPa's,所述 制剂除此之外不另外含有乳化剂，或者含有的量对前述物质不具有乳化 作用。
另一个优选的实施方案是，所述制剂，特别是凝胶制剂，含有至少 一个液态水相和至少一个液态疏水相，其中所述制剂含有至少一种优选 水溶性磷酸盐，并且所述制剂的粘度2 200 mPa.s到〈2000 mPa.s，此外 所述制剂含有选自聚丙烯酸，优选卡波姆，中链甘油三酯，十二7jc磷 酸一氢钠，Na2HP04 x 12H20，山梨糖醇，氢氧化钠和水的物质，除此 之外不另外含有乳化剂，或者含有的量对前述物质不具有乳化作用。
又一个优选的实施方案是，所述制剂，特别是凝胶制剂，含有至少 一个液态水相和至少一个液态疏水相，其中所述制剂含有至少一种优选 水溶性磷酸盐，并且所述制剂的粘度为2 200 mPa's到〈2000 mPa's，此 外所述制剂含有选自聚丙烯酸，优选卡波姆，中链甘油三酯，十二水 磷酸一氢钠，Na2HP04 x 12H20，山梨糖醇，氢氧化钠，水，和任选的 维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯，维生素E,和/或防腐剂，优 选西曲溴铵的物质，除此之外不另外含有乳化剂，或者含有的量对前述 物质不具有乳化作用。
根据本发明所述制剂可以包含的物质，尤其水溶性磷酸盐，聚丙烯 酸，聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆，甘油三酯，维生素A成分，维生素 E,山梨糖醇，氢氧化钠，防腐剂例如西曲溴铵，苯并氯铵，苯扎氯铵 或柳硫汞，或者水，它们的用量对前述物质不具有乳化作用。此外，根 据本发明，所述制剂可以含有甘油和/或阿来西定，其用量同样对前述 物质不具有乳化作用。
令人吃惊的是，根据本发明的制剂，特别是凝胶制剂，在粘度<2000 mPa.s时可以稳定形成。令本领域技术人员感到惊奇的是，特别是对于 含有一个亲水相(例如水相)相和一个疏7jC相的乳剂在这么低粘度下可 以稳定形成，因为通常这种低粘度乳剂迅速变得不稳定并且分离。
本文给出的这种组合的特别优点在于，不添加乳化剂就可以达到制剂的稳定性。这使得根据本发明的制剂的相容性得到改善。
磷酸盐的用途特别是可以设定根据本发明的低粘度范围。由此实现 根据本发明的制剂的一个特别优点，即通过使用磷酸盐可以提供不含乳 化剂的低粘度制剂。
低粘度制剂的特别优点在于明显改善了对患者的可施用性。有利的 是提供了可滴的制剂，由于粘度低，可以更好地分布在眼角膜上，并且 减少了分布药剂时采用额外的机械辅助对眼睛的刺激。根据本发明的制 剂更大的优点是，由于粘度低，在施用时眼睛只产生轻微的异物感觉， 且提供给患者更舒适的相容性。
在所述眼科制剂的优选实施方案中，所述制剂的粘度为》300 mPa's 到《1800 mPa.s,优选2 400 mPa.s到《1500 mPas，优选2 500 mPas到 《1400 mPa.s，尤其优选2 600 mPa's到《1350 mPas，更特别优选》650 mPa.s到《1300 mPas。
所述无菌、可滴的眼科制剂含有优选至少一种水溶性磷酸盐。可用 的水溶性磷酸盐优选选自碱金属磷酸盐，碱土金属磷酸盐，磷酸铵盐， 它们的磷酸一氢盐或磷酸二氢盐和/或它们的混合物。，优选可用的是选 自下列物质的水溶性磷酸盐磷酸二氢钠，磷酸一氢钠，磷酸二氢钾， 磷酸一氢钾和/或它们的混合物。更特别优选可用的是磷酸一氢钠。
可优选使用水溶性磷酸盐的水合物，优选的水合物选自碱金属磷 酸盐，碱土金属磷酸盐，磷酸铵盐，它们的磷酸一氢盐或磷酸二氢盐和 /或它们的混合物的水合物，特别优选的水合物选自磷酸二氢钠，磷 酸一氢钠，磷酸二氢钾，磷酸一氢钾和/或它们混合物的水合物。优选 使用的是Na2HP04 x nH20，当n=2, 7或12时，或者NaH2P04 x nH20， 当n=l或2时。
尤其优选使用的磷酸盐是十二水磷酸一氢钠，Na2HP04 x 12H20。 从本发明意义上来说，可能的名称例如十二水磷酸一氢钠的使用包含了 用于相应物质的相应名称例如十二水磷酸氢二钠或十二水磷酸二钠。水溶性磷酸盐的使用比例为2 0.01重量％到《5.0重量％,优选2 0.05 重量％到《0.5重量％，尤其优选2 0.08重量％到《0.2重量％，基于所 述制剂的总重量。在特别优选的实施方案中，所述制剂含有基于其总重 量约0.1重量％的水溶性磷酸盐。在没有其他说明的情况下，所述的量 基于相应的水合物。
作为下限，已经证实了 Na2HP04 x 12H20的最小比例为0.01重量％ 时是有利的。已经指出，基于所述制剂的总重量，适当的Na2HP04 x 12H20比例为》0.01重量％到《5.0重量％。优选使用Na2HP04 x 12H20 的比例为2 0.05重量％到《0.5重量％，尤其优选为2 0.08重量％到《0.2 重量％，基于所述制剂的总重量。在特别优选的实施方案中，所述制剂 含有约0.1重量％的Na2HP04x 12H20，基于所述制剂的总重量。
根据本发明的制剂另 一 个令人惊奇的作用是，所述制剂在优选实施 方案中用于眼睛时，4艮接近自然的眼部泪膜(Traenenfilm)的三相组成， 粘液层，水相，脂质层，从而可以代替自然泪膜。这种作用的优点还在 于，其不取决于自然泪膜中的任意层是少量存在或不存在。
所述多相制剂优选含有7JC相作为连续相，和液态疏水相(优选液态 油相)作为其中分散的小滴，优选精细分散的小滴形式。所述制剂优选 至少由两相构成，在特别优选的实施方案中也可以由三相构成。所述制 剂优选在水相中还含有聚合物凝胶形成组分。本发明的制剂相应地优选 含有两相的载体液体(Tr3gerfltissigkeit)或胶基(Gelbasis )， 一相为液态 水相， 一相为液态疏水相。
所述制剂的水相优选如下形成，即所述制剂具有相当的水分比例， 所述制剂含有的水分比例为所述制剂总重量的2 60重量％到《98重量 %，优选290重量％到《96重量％，所述制剂尤其优选含有约294重量 %到《95重量％的水。优选使用的7jC是注射用水。
在优化的实施方案中，所述制剂的水相可以模仿自然泪膜的水相， 其用于湿润角膜，并且起到清洁和保护的作用。根据本发明的眼科制剂有利的是特别好的相容性。另外 一 个优点 是，根据本发明的眼科制剂在使用时对眼睛造成的刺激或不便非常小或 者完全没有。这样做的极大的优点是，因为在对眼睛施用时经常使眼部 产生非常不适的"灼烧"感。
所述眼科制剂优选还含有至少 一种聚合物凝胶形成组分，尤其是聚 丙烯酸和/或聚丙烯酸衍生物。举例来说，优选的聚丙烯酸的分子量为
约3到5百万道尔顿。特别优选的聚丙酸或聚丙烯酸衍生物是INCI名 称为卡波姆的交联的丙烯酸聚合物，尤其是疏水的改性丙烯酸聚合物。 优选的卡波姆可以以商品名Carbopol⑧例如从Noveon In(v^司购得。 特别优选的卡波姆是丙烯酸均聚物，例如Carbopol 均聚物，尤其优选 施用Carbopol 980 NF,另外尤其优选Carbopol 940 NF。聚丙烯酸 与聚合的丙烯酸这两个概念就本申请的意义来说作为同义词使用。
所述眼科制剂优选含有聚合物凝胶形成组分，优选聚丙烯酸和/或聚 丙烯酸衍生物，尤其优选卡波姆，基于所述制剂的总重量，所述聚丙烯 酸和/或聚丙烯酸衍生物为2 0.1重量％到《3重量％,优选2 0.1重量％ 到《1重量％，尤其优选2 0.15重量％到《0.5重量％，更尤其优选为约 0.2重量％。
在优选的实施方案中，所述眼科制剂另外含有眼部和/或眼科接受的 有机油。在这个实施方案中，所述眼部接受的有机油构成本发明的制剂 的液态疏水相。可以用作液态疏水油组分的是例如脂肪酸衍生物，如脂 肪酸酯，甘油三酯和邻苯二甲酸酯。所述制剂中含有的眼部接受的有机 油优选是中链甘油三酯，尤其优选的甘油三酯由占脂肪酸总重量至少80 重量％，优选至少90重量％，尤其优选至少95重量％的CVd2脂肪酸， 以CVd()脂肪酸构成。
所述制剂更特别优选含有饱和中链甘油三酯。另外优选施用的甘油 三酯是由占脂肪酸总重量至少80重量％，优选至少卯重量％，尤其优 选至少95重量％的饱和CJ旨肪酸和d。脂肪酸构成的甘油三酯。尤其 优选辛酸-癸酸甘油三酯，它是由酯化的饱和Cs脂肪酸和dJ旨肪酸构成的混合物。可用的甘油三酯可以由合成，半合成或者天然油形式得到，例如橄 榄油，棕榈油，杏仁油，椰果油或它们的混合物。优选可用的甘油三酯可以从椰果油中得到。这种中链甘油三酯可以由椰子(Cocos nucifera L.)的胚乳油制备，优选使用固态干燥部分的油或者由油棕(Elasis guineensis Jacq.)来制备。其余优选使用的甘油三酯，尤其中链甘油三 酯为中性油(Neutraloel)，例如可以以商品名Myritol 318得到。另外 还特别优选这类中链甘油三酯，例如在欧洲药典，欧洲药典5.0, 01/2005:0868，第2623页中描述的中链甘油三酯(triglycerida saturata media)。酸组分优选包含混合物，所述混合物含有比例为至少卯重量 %,优选至少94重量％,尤其优选至少95重量％的正辛酸和正癸酸， 基于脂肪酸的总重量。以饱和Q脂肪酸和Ch)脂肪酸，优选辛酸-癸酸甘油三酯构成的混 合物为基础的优选可用中链甘油三酯的优点在于，饱和脂肪酸可以使脂 质膜的稳定性得到改善，从而可以令人惊奇地大大延长所述制剂在眼睛 中的停留时间。中链甘油三酯可以有利地防止含水组分的蒸发，并且预防泪膜和制 剂的迅速流失。所述无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂优选含有眼部和/或 眼科接受的有机油，所述有机油优选选自脂肪酸衍生物组，包括脂肪酸 酯，甘油三酯和/或邻苯二曱酸酯，尤其优选中链甘油三酯，所述有机油 的比例为20.5重量％到^10重量％,基于所述制剂的总重量，优选》0.6 重量％到《5重量％，尤其优选^0.8重量％到《2重量％,更特别优选为 约1重量％。在特别优选的实施方案中，所述无菌、可滴的眼科制剂含 有辛酸-癸酸甘油三酯或甘油三酯，它们由占脂肪酸总重量至少80重量 %，优选至少卯重量％,尤其优选至少95重量％的饱和CVd。脂肪酸 构成，所述辛酸-癸酸甘油三酯或甘油三酯占所述制剂总重量的2 0.5重 量％到《10重量％，优选20.6重量％到《5重量％，尤其优选X).8重量%到《2重量％,更特别优选为约1重量％。本发明的制剂的优选实施方案，特别是基于凝胶的制剂，水相中的 凝胶形成剂(Gelbildner)含量占所述制剂总重量的k 0.1重量％到《3 重量％，特别是约0.2重量％，所述制剂含有的中链甘油三酯占所述制 剂总重量的20.5重量％到《10重量％，尤其是约1重量％。所述制剂的另 一个特别优点如下实现，即所述制剂可以含有相应量 的甘油三酯，而不一定要同时添加乳化剂。由此的极大好处在于，眼睛 里仍然存在的 一部分剩余自然泪液可以不被乳化剂损坏。甘油三酯在本发明的制剂中优选以精细分布的小滴形式存在。不固 定于特定的理论，甘油三酯在本发明的制剂中以精细分布的小滴形式存 在，使得所述制剂在没有乳化剂的情况下达到令人惊奇的稳定性，甚至 经过较长的保存时间。所述制剂的另 一个优点如下实现，所述制剂尤其在单剂量单位时即 使没有防腐剂也非常稳定，不仅在温和气候(21。C， 45%r. F.，相对湿 度)或地中海亚热带气候(25°C， 40% r. F.)，而且甚至在非常炎热潮 湿的气候条件下，如25。C， 60%r. F.; 30。C， 70% r. F.或者40。C， 75% r.F.，并且至少3个月，优选6个月，优选9个月，又优选12个月，再 优选18个月，继续再优选26个月，其pH值，渗透性，粘度和外观几 乎没有或者只有极少的变化。本发明的制剂可以优选不含有药物或药用活性成分如抗病毒剂，类 固醇或非类固醇抗炎化合物，或者皮质类固醇，抗生素，抗真菌剂，麻 醉剂，抗炎剂或抗过敏剂。本发明意义上的药用活性成分特别不是维生 素A和维生素E。在优选实施方案中，本发明的制剂还含有至少 一种眼部活性成分， 例如维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯。除了使用维生素A和/ 或维生素E以外，本发明的制剂优选不再含有药用活性成分。维生素A棕榈酸酯的特别优选含量为每克制剂含有1000 I.E.维生素 A棕榈酸酯，其中有利地使用额外20%的稳定性补充物。优选使用的维 生素A棕榈酸酯含有1百万I.EV克维生素A棕榈酸酯，并且优选含有 的稳定剂以丁基羟基茴香醚和/或丁基羟基曱苯作为稳定剂。维生素A 成分，特别是维生素A棕榈酸酯的含量优选为2 0.05重量％到《0.5重量 %，优选2 0.08重量％到《0.2重量％，尤其优选为约0.1重量％，考虑 到稳定性补充物为约0.12重量％,基于所述制剂的总重量。尤其优选的是，维生素A成分与抗氧化剂如维生素E组合使用。优 选利用至少一种抗氧化剂稳定维生素A成分，所述抗氧化剂优选维生素 E,尤其优选D,L-ot-生育酴。用于稳定作用时，尤其优选极少含量的抗 氧化剂，优选维生素E，尤其优选D，L-oc-生育酚，例如占所述制剂总 重量的2 0.002重量％到《0.01重量％，优选》0.006重量％到《0.008重 量％。另外的一个优点是，悬浮在油相中或在油相中溶解的活性成分例如 维生素A成分可以均匀分布。由此改善了施加在角膜上的物体，例如隐 形眼镜或前透镜的可润湿性。在优选的实施方案中，所述制剂包含一种或多种试剂用于调节等渗 性(Isotonizitaet)，所述试剂优选多元醇例如葡萄糖，甘油，丙二醇， 山梨糖醇或甘露醇，所述制剂优选含有山梨糖醇。所述制剂含有的 一种或多种用于调节等渗性的试剂优选为 一定量， 所述量足以使得所述组合物提供自然泪液的等渗压。在优选的实施方案 中，所述制剂含有等渗剂，优选山梨糖醇，其含量占所述制剂总重量的 20.5重量％到《10重量％，优选21重量％到《5重量％，尤其优选为约 4重量％。在又优选的实施方案中，所述制剂含有等渗剂，优选山梨糖 醇的含量占所述制剂总重量的2 3.5重量％到^4重量％，优选》3.6重量 %到《3.7重量％。如果所述制剂还含有甘油，则所述制剂可以含有占所 述制剂总重量的2 3.6重量％到《3.7重量％，尤其优选为约3.666重量％ 的山梨糖醇。在优选的实施方案中，所述制剂的渗透压为2 100 mosmol/kg到《 500 mosmol/kg，优选》200 mosmol/kg到《300 mosmol/kg,尤其优选2 220 mosmol/kg到《260 mosmol/kg。所述眼科制剂的pH值优选用酸和/或碱来调节，优选使用硼酸和/ 或氢氧化钠溶液，其中使用2%到3%的氢氧化钠水溶液尤其有利。所述无菌、可滴的眼科制剂优选含有氢氧化钠，其优选占所述制剂 总重量的2 0.02重量％到《1重量％,又优选2 0.05重量％到《0.1重量％, 尤其优选2 0.06重量％到^ 0.07重量％。在没有其他说明的情况下，上 述数据涉及固态氢氧化钠，在最特别优选的实施方案中，未经防腐处理 的所述制剂含有占所述制剂总重量约0.0665重量％的氢氧化钠，而含有 防腐剂的制剂，优选含有占所述制剂总重量约0.06333重量V。的氢氧化 钠。在优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙烯酸 衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸盐， 优选Na2HP04 x 12H20;山梨糖醇；氢氧化钠和/或水的物质。在尤其优 选的实施方案中，所述眼科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚 丙烯酸，优择卡波姆，4.0重量％山梨糖醇，0.1重量。/oNa2HP04 x 12H20， 0.0665重量％氢氧化钠，和/或1.0重量％中链甘油三酯以及加至100重 量％的水。在另一个优选实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，尤其是中链甘油三酯；水溶性磷 酸盐，优选Na2HP04 x 12H20;维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯； 维生素E，优选D，L-a-生育酚；山梨糖醇；氢氧化钠和(或)水的物质。 在另一个优选实施方案中，所述眼科制剂含有占所述制剂总重量0.2重 量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，4.0重量％山梨糖醇，0.1 ff%Na2HP04 x 12H20， 0.0665重量％氢氧化在有利的实施方案中，所述制剂的pH值为> 6到《8,优选为2 6.5到 《7.5。在尤其有利的实施方案中，所述制剂的pH值为2 6.8到《7.2。根据本发明的制剂可以含有其他成分，例如防腐剂，优选选自西曲 溴铵，苯并氯铵，苯扎氯铵和/或柳硫汞。防腐剂优选选自西曲溴铵和/ 或阿来西定。所述制剂优选含有防腐剂，优选选自西曲溴铵，苯并氯铵， 苯扎氯铵和/或柳硫汞，占所述制剂总重量的2 0.001重量％到《0.05重 量％，尤其优选20.005重量％到《0.01重量％。"西曲溴铵，，是N-十六烷基-N，N，N-三甲基-溴化铵的普通名称，"苯 并氯铵"是N-千基-N-十二烷基-N,N-二甲基-氯化铵的普通名称，"苯扎 氯铵"是节基十二烷醇二甲基氯化铵的普通名称，"柳硫汞"是2-(乙基 硫化汞)-苯甲酸的钠盐的普通名称。在优选的实施方案中，所述制剂含有占所述制剂总重量0.01重量％ 的西曲溴铵和/或苯扎氯铵。在另一个优选实施方案中，所述制剂含有 占所述制剂总重量0.01重量％的苯扎氯铵。在尤其优选的实施方案中， 所述制剂不含防腐剂。本发明的制剂可以含有其它物质，阿来西定，优选盐酸阿来西定， 本发明的制剂可以优选含有3ppm的阿来西定.2HC1，基于所述制剂总 重量。本发明意义上的阿来西定不是指乳化剂，或者所含阿来西定的量 对物质不具有乳化作用。本发明的制剂可以含有其它物质，甘油，也称丙三醇，例如占所述 制剂总重量0.2重量％的甘油。本发明意义上的甘油不是指乳化剂，或 者所含甘油的量对物质不具有乳化作用。所述制剂优选含有占所述制剂总重量20.01重量％到^1.0重量％的 甘油，优选^0.1重量％到《0.5重量％，尤其优选^0.2重量％到《0.3重 量％。所述制剂含有的甘油可以是100%甘油或85%甘油形式，其中优 选指其与水的混合物。在优选的实施方案中，所述制剂可以含有0.2重量％的100%甘油或者0.235重量％的85%甘油。在优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸盐， 优选Na2HP04 x 12H20;维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯；维生 素E，优选D,L-a-生育盼；山梨糖醇；氲氧化钠；防腐剂，优选西曲溴 铵，苯并氯铵，苯扎氯铵或阿来西定；甘油和/或水的物质。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸 盐，优选Na2HP04 x 12H20;山梨糖醇；氢氧化钠；甘油和/或水的物质。 在另 一个尤其优选的实施方案中，所述眼科制剂含有占所述制剂总重量 0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，3.666重量％的山梨糖醇，0.1重 量％的Na2HP04 x 12H20， 0.063重量％的氢氧化钠，0.235重量％的85% 甘油，或者0.2重量％的100%甘油和/或1.0重量％的中链甘油三酯以 及加至100重量％的水。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，尤其是卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷 酸盐，尤其是Na2HP04xl2H20;维生素A成分，优选维生素A棕桐酸 酯；维生素E，优选D,L-a-生育酚；山梨糖醇；氢氧化钠，甘油和/或水 的物质。在另一个尤其优选的实施方案中，所述眼科制剂含有占所述制 剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，3.666重量％的山梨糖醇， 0.1重量％的Na2HP04 x 12H20， 0.063重量％的氢氧4匕钠，0.12重量％ 的维生素A棕桐酸酯，0.006。/c维生素E，优选D，L-ot-生育酚，0.235重 量％的85%甘油，或者0.2重量％的100%甘油和/或1,0重量％的中链 甘油三酯以及加至100重量％的水。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸 盐，优选Na2HP04 x 12H20;防腐剂，优选西曲溴铵；山梨糖醇；氢氧 化钠和/或水的物质。在另一个尤其优选的实施方案中，所述眼科制剂 含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，4.0重量％ 的山梨糖醇，0.1重量％的Na2HP04xl2H20， 0.06333重量％的氢氧化钠，O.l重量％的西曲溴铵和/或1.0重量％的中链甘油三酯以及加至100重量％的水。在又一个尤其优选的实施方案中，所述眼科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，4.0重量％的山梨糖 醇，0.1重量％的Na2HP04 x 12H20， 0.06333重量％的氢氧化钠，0.01 重量％的西曲溴铵和/或1.0重量％的中链甘油三酯以及加至100重量％ 的水。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸 盐，优选Na2HP04 x 12H20;维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯； 维生素E，优选D,L-a-生育酚；山梨糖醇；氢氧化钠；防腐剂，优选西 曲溴铵或苯并氯铵和/或水的物质。在另一个尤其优选的实施方案中， 所述眼科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波 姆，4.0重量％的山梨糖醇，0.1重量％的Na2HP04 x 12H20， 0.06333 重量％的氢氧化钠，0.1重量％的西曲溴铵，0.12重量％的维生素A棕 桐酸酯，0.006重量o/o维生素E,优选D，L-a-生育酚，和/或1.0重量％ 的中链甘油三酯以及加至100重量％的水。在又一个尤其优选的实施方 案中，所述眼科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优 选卡波姆，4.0重量％的山梨糖醇，0.1重量％的Na2HP04 x 12H20， 0.06333重量％的氢氧化钠，0.01重量％的西曲溴铵，0.12重量％的维 生素A棕桐酸酯，0.006重量％维生素E，优选D,L- a -生育酚，和/或1.0 重量％的中链甘油三酯以及加至100重量％的水。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙 烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸 盐，优选Na2HP04 x 12H20;甘油；山梨糖醇；氢氧化钠；防腐剂，优 选阿来西定和/或水的物质。在另一个尤其优选的实施方案中，所述眼 科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆,3.666 重量％的山梨糖醇，0.1重量％的Na2HP04xl2H20， 0.063重量％的氢氧 化钠，0.01重量％的西曲溴铵或0.01重量°/。的苯扎氯铵，0.2重量％的 100%甘油或者0.235重量％的85%甘油和/或1.0重量％的中链甘油三酯以及加至100重量％的水。在又一优选的实施方案中，所述眼科制剂含有选自聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆；甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸 盐，优选Na2HP04 x 12H20;甘油；山梨糖醇；氢氧化钠；防腐剂，优 选西曲溴铵和/或水的物质。在另一个尤其优选的实施方案中，所述眼 科制剂含有占所述制剂总重量0.2重量％的聚丙烯酸，优选卡波姆，3.666 重量％的山梨糖醇，0.1重量％的Na2HP04xl2H20， 0.063重量％的氢 氧化钠，0.0003重量％的盐酸阿来西定，0.2重量％的100%甘油或者 0.235重量％的85%甘油和/或1.0重量％的中链甘油三酯以及加至100 重量％的水。在尤其优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的量 基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 4.0重量％山梨糖醇；d. 0.0665重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 加水至100重量％。如果没有其他说明，选择所述制剂中各个所含物质的重量，使得各 个物质的总重量不超过100重量％，基于所述制剂的总重量。本发明意义上的"物质"概念是指所述制剂含有的物质，尤其选自 聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，卡波姆，山梨糖醇，水溶性磷酸盐，优选 Na2HP04xl2H20，氢氧化钠，中链甘油三酯，防腐剂，优选西曲溴铵， 维生素A成分，优选维生素A棕桐酸酯，维生素E，优选D，L-a-生育 酚，甘油和/或水。在另一个优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 4.0重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.06333重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.1重量％西曲溴铵；g. 加水至100重量％。在又一个优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的 量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 4.0重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.06333重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.1重量％西曲溴铵；g. 0.12重量％维生素A棕桐酸酯；h. 0.006重量。/。D,L-a-生育酚；i. 加水至100重量％。在也是优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 4.0重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.06333重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.01重量％西曲溴铵；g. 加水至100重量％。在另一个也是优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它 们的量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 4.0重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.06333重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.01重量％西曲溴铵；g. 0.12重量％维生素A棕桐酸酯；h. 0.006重量。/oD，L-a-生育酚；i. 加水至100重量％。在又优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 3.666重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.063重量％氳氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.01重量％苯扎氯铵；g. 0.2重量％的100%甘油，或者 0.235重量％的85%甘油；h. 加水至100重量％。在又优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们的量基 于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 3.666重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.063重量％氬氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.0003重量％盐酸阿来西定；g. 0.2重量％的100%甘油，或者h. 0.235重量％的85%甘油；i. 加水至100重量％。在另一个又优选的实施方案中，所述眼科制剂含有下列物质，它们 的量基于所述制剂的总重量a. 0.2重量％聚丙烯酸；b. 3.666重量％山梨糖醇；c. 0.1重量％ Na2HP04 x 12H20;d. 0.063重量％氢氧化钠；e. 1.0重量％中链甘油三酯；f. 0.2重量％的100%甘油，或者 0.235重量％的85%甘油；g. 加水至100重量％。本发明制剂可以有利地不成任何问题的，无菌制备，并且其相容性 极好。本发明的无菌制剂(尤其凝胶制剂)的制备优选通过多级方法实 现。特别是本发明制剂的水相需要加入至少一种水溶性磷酸盐。从其自身来理解，所述眼科制剂使用时优选是无菌的，从而可以在 无菌条件下加入无菌的物质或者在添加物质之后将所述制剂灭菌。用于制备本发明制剂的优选方法中，要制备聚丙烯酸或者聚丙烯酸 衍生物(优选卡波姆)的混悬液，优选在无菌条件下制备。随后向所述 混悬液中加入等渗剂(Isonierungsmittel)的已灭菌水溶液，优选山梨 糖醇，其中还含有十二水磷酸一氢钠或其他磷酸盐，并且任选地加入防 腐剂，在此过程中，可以优选利用已灭菌的氮气或压缩空气作为压缩气 体。在准确地彻底混合之后，通过加入适当的碱，优选无菌的2%到3%的氢氧化钠溶液来中和聚丙烯酸成分的羧基，实现聚丙烯酸的凝胶化， 优选进行到凝胶均匀为止。随后在无菌条件下将疏水液相注入到已制备好的水凝胶中，所述疏 水液相优选中链甘油三酯组分。优选将中链甘油三酯均匀分散在连续的 水相，尤其是无菌水凝胶中。优选进行至其完全均质化。由此产生的分散体形式的疏水液相的小滴或者小油滴的大小最大为约100 nm。随后可以以常用方式批量生产 无菌制剂。在用于制备本发明的制剂的方法中，还可以向这样制备的无菌凝胶 中加入活性成分，例如维生素A棕桐酸酯。所述有效成份优选在无菌条 件下添加并且均勻混合。优选将维生素A成分和优选极少量存在的抗氧 化剂溶解在疏7jC相中，然后无菌过滤。随后将含有活性成分的疏水相在搅拌下加入所述凝胶中。特别的优点是，本发明的眼科制剂可用来制备美容剂和/或药用剂， 所述美容剂和/或药用剂用于治疗针对眼部或眼部周围或者与之关联的 器官或组织的疾病或病症，特别适用于眼睛干燥。利用所述制剂中的有益成分，所述制剂可用作治疗眼部或眼部周围 或与之相关联的器官或组织的疾病或病症的药剂，特别是凝胶制剂的形 式。所述制剂尤其适用于减轻眼睛干燥病痛和/或眼睛干燥的症状治疗。不含防腐剂的本发明的眼科制剂尤其有利地可以长时间用于干燥 眼睛。由于所述制剂中所含的活性成分，所述不含防腐剂的眼科制剂可 以亳无疑问地长时间使用，例如作为替泪剂。令人惊奇的发现，在施用所述制剂几分钟后就会明显起到改善病痛 例如眼睛干燥感的作用，还对灼烧，瘙痒，变红或肿胀起作用。特别的 优点是，这些病痛可以通过使用本发明的制剂得到长期的緩解。为了施用，优选将本发明的制剂注入到适当的容器中，容器的构造应该可以^^制剂涂在眼睛上，例如滴瓶，特别是名为Ophtiole⑧的已知 容器，其优选基于聚乙烯，优选HDPE(高密度聚乙烯)或者LDPE(低 密度聚乙烯)。所述眼科制剂的优选实施方案中，所述制剂包含在单剂量单位中， 优选单剂量盒例如已知的优选以LDPE为基础的名为单剂量-Ophtiole 的单剂量盒。所述眼科制剂的尤其优选实施方案中，所述制剂优选以凝 胶制剂形式存在于不含防腐剂的单剂量盒中。所述无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂的其它优选实施方 案为，所述制剂包含在多剂量单位，例如多剂量盒中。所述眼科制剂的 又一优选实施方案中，所述制剂优选以凝胶制剂形式存在于不含防腐剂 的多剂量盒中。多剂量单位含有较大量的所述无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼 科制剂，例如多个剂量。因此，有利地例如可以在一个盒中包含多倍剂 量。所述制剂的粘度可以根据平板-圆锥方法用Brookfield公司的DV-m+型流变计，使用CP51-轴，在5 U/分钟，20"条件下测定。如果没 有其他说明，所述粘度是指所述制剂在对眼睛给药之前的粘度。下面的实施例用于说明本发明，但绝不限制本发明。实施例1每100 kg眼部凝胶含有 陽0.2 kg聚丙烯酸^; -4.0 kg山梨糖醇； -0.1 kg Na2HP04 x 12H20; -0.0665 kg氢氧化钠；线115的数量超过组织113的衰减效应(attenuation affect)时，该多 个超声线115将到达内部感兴趣的目标或组织121，下文中将其称为 感兴趣的组织。本领域普通技术人员应该理解，具有不同的声阻抗的 组织之间的组织边界或界面将在多个超声线115的基频谐波处引发 超声响应。如

图1进一步示出的那样，这种谐波响应可以由超声反射117表 示。那些数量超过穿越组织层113的衰减效应的超声反射117可以由 RF开关104和换能器102的组合监测并转换成电信号。可以在ADC 110处接收超声反射117的电表示，并在ADC 110将其转换成数字信 号。耦合到ADC 110的输出的时间增益控制放大器112可以配置成 关于特定超声线115穿越组织层113所需的总时间来调整放大率。这 样，来自一个或多个感兴趣的组织121的响应信号将被增益校正，从 而从相对浅表的物体产生的超声反射117在数量上不会大于从声穿 透的物体产生的超声反射117，其将进一步从换能器102移除。经由波束形成器114、滤波器116和信号处理器118可以对时间 增益控制放大器112的输出进行波束形成、滤波和解调。然后可以将 经过处理的响应信号送至视频处理器120。然后可以将响应信号的视 频版本送至显示器122，在此可以察看响应信号图像。本领域普通技 术人员还应当理解，超声成像系统100可以配置成产生一个或多个图 像和域示波轨迹连同其它制成表格的和域计算的信息，这些对操作 者而言可能很有用。当与造影剂结合使用时，谐波成像也可能特别有效。在如上所述 的造影剂成像中，称为微泡的气体或液体填充的微球造影剂通常注入 到媒介中，通常用血流作为媒介。由于当以特定频率声穿透时其具有 很强的非线性响应特征，用超声换能器很容易就可以检测到造影剂共 振。入射的超声压力波的能量或机械指数直接影响造影剂的声学响 应。在较低的能量下，以形成壳体的物质封装一种或多种气体造影剂 所形成的微泡发生共振并发出发射频率的谐波。这些微泡谐波的数量 取决于激励信号脉冲的数量。在较高声学能量下，微泡破裂并发出很 强的宽带信号。
权利要求
1.一种无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂，特别是凝胶制剂，所述制剂含有至少一个液态水相和至少一个液态疏水相，其特征在于，所述制剂含有至少一种磷酸盐，并且所述制剂的粘度为≥200mPa·s到＜2000mPa·s。
2. 根据权利要求l的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂，其特征 在于，所述制剂的粘度为2 300 mPa's到《1800 mPa's，优选2 400 mPa.s 到《1500 mPas，优选S 500 mPa.s到《1400 mPas,尤其优选2 600 mPas 到乜1350 mPa'，更特别优选2 650 mPa.s到《1300 mPa.s。
3. 根据权利要求1或2的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂，其 特征在于，所述7jc溶性磷酸盐选自碱金属磷酸盐，碱土金属磷酸盐，磷酸铵盐，它们的磷酸一氢盐或二氢盐和/或它们的混合物，优选选自磷酸 二氢钠，磷酸一氲钠，磷酸二氢钾，磷酸一氢钾和/或它们的混合物。
4. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂， 其特征在于，所述制剂含有的Na2HP04 x 12H20为2 0.01重量％到《5.0 重量％，优选2 0.05重量％到《0.5重量％，优选2 0.08重量％到《0.2重量 %，尤其优选含有约0.1重量％的Na2HP04 x 12H20,基于所述制剂的总 重量。
5. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂， 其特征在于，所述制剂含有作为连续相的水相，和作为其中M的小滴的
6. 根据前i^L利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂， 其特征在于，所述制剂含有至少一种聚合物皿形成组分，优选聚丙烯酸 和/或聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆。
7. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的目艮科制剂， 其特征在于，所述制剂包含眼部可以接受的有机油，优选甘油三酯，优选 中链甘油三酯。
8. 根据前a利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂， 其特征在于，所述制剂含有至少一种眼科活性成分，优选含有维生素A成 分，优选维生素A棕榈酸酯，尤其优选与抗氧剂，例如维生素E组合。
9. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的目W"制剂， 其特征在于，所述制剂含有山梨糖醇。
10. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂含有氢氧化钠。
11. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂含有防腐剂，优选选自西曲溴铵，苯并氯铵， 勒L氯铵，阿来西定和/或柳硫汞，优选选自西曲溴铵和/或阿来西定'
12. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂含有甘油，优选为^ 0.01重量％到《1.0重量％， 优选2 0.1重量％到《0.5重量％，优选为》0.2重量％到《0.3重量％，基于 所述制剂的总重量。
13. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂的渗透压为2 100 mosmol/kg到《500 mosmol/kg，优选2 200 mosmol/kg到《300 mosmol/kg，优选2 220 mosmol/kg到《260 mosmol/kg。
14. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂的pH值为2 6到《8,优选2 6.8到《7.2。
15. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂^^有选自聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，优选 卡波姆，甘油三酯，优选中链甘油三酯；水溶性磷酸盐，优选Na2HP04X 12H20;维生素A成分，优选维生素A棕榈酸酯；维生素E，优选D，L-a-生育酴；山梨糖醇；氢氧化钠；防腐剂，优选西曲溴铵，苯并氯铵，苯扎 氯铵或者阿来西定；甘油和/或水的物质。
16. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂，其特征在于，所述制剂>^有下列物质，它们的量基于所述制剂的总重 量a. 0.2重量％的聚丙烯酸；b. 4.0重量％的山梨糖醇；c. 0.1重量％的Na2HP04 x 12H20;d. 0.0665重量％的氢氧化钠；e. 1.0重量％的中链甘油三酯；f. 加水至100重量％。
17. —种用于制备根据前述权利要求1~16任一项的无菌、可滴、多相、 不含乳化剂的眼科制剂的方法，其特征在于，将液态疏7K相，特别是中链 甘油三酯均匀^t在连续的7jc相中，尤其是事先制备的无菌7K皿中。
18. 根据前述权利要求17的制备制剂的方法，其特征在于，使用聚丙烯酸 和/或聚丙烯酸衍生物，优选卡波姆，通过用适当的碱，特别是氢氧化钠溶 液来中和g，从而皿化。
19. 根据前述权利要求17或18的制备制剂的方法，其特征在于，在水相 中加入至少 一种水溶性磷酸盐。
20. 根据前述权利要求任一项的制备制剂的方法，其特征在于，在无菌条 件下向无菌制剂中加入活性成分，优选维生素A，并且混合均匀。
21. 根据前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制 剂用于制备美容剂和/或药用剂的用途，所述美容剂和/或药用剂用于治疗 眼部或者眼睛周围或与其相关联的器官或组织的疾病或者病症，特别是眼睛干燥。
22. —种用于治疗眼部或者眼睛周围或与其相关联的器官或组织的疾病或 者病症的药剂，特别是凝胶制剂的形式，所述药剂含有根据前ii^利要求 任一项的物质。
23. 含有前ii^利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂 的单剂量盒。
24. 根据权利要求23的单剂量盒，其特征在于，所述眼科制剂不含防腐剂。
25. 含有前述权利要求任一项的无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂 的多剂量盒。
26.根据权利要求25的多剂量盒，其特征在于，所述眼科制剂不含防腐剂。
全文摘要
本发明涉及无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂，具体而言涉及凝胶制剂，其包含至少一个液态水相和至少一个液态疏水相，所述制剂包含至少一种磷酸盐并且所述制剂粘度为＞200mPa·s至＜2000mPa·s。
文档编号A61K9/00GK101227891SQ200680027112
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月24日 优先权日2005年7月28日
发明者克里斯托弗·凯斯勒, 古德龙·克劳斯-赫茨 申请人:盖哈特·曼化学制药有限公司