吡咯并[2,3-b]吡啶类化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途的制作方法

专利名称：：吡咯并[2,3-b]吡啶类化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途的制作方法吡咯并[2，3-B吡啶类化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途本发明涉及有机化合物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途。本发明提供了式(I)化合物在生产用于治疗神经性疼痛的药物中的用途，其中式(I)化合物为游离形式或盐形式的下式化合物Q为键或任选被卣素取代的CVdo-亚烷基；W和I^独立为H、卣素或d-Cs-烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-CV环脂族基团；R3为H、CKV烷基、C3-ds-碳环基团、d-CV卣代烷基、烷氧基C广Cs坑>^、Ci-〔8誦幾>^坑>^;114和115独立为卤素、c广Cs-烷基、d-cv鹵代烷基、<:3-<:15-碳环基团、硝基、氰基、d-Q-烷基磺酰基、d-Q-烷基亚磺酰基、d-Cs-烷基絲、d画Cs-烷氧基絲、C广C8画烷IL&、C广Q-卣代烷氧基、絲、羧基-d-CV烷基、氨基、CrCV烷基氨基、二(Q-CV烷基)氨基、S02NH2、(d画Cs陽烷基絲)磺酰基、二(d-CV烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C广Cs-烷基M羰基、二(C广CV烷基)氨基羰基或具有一或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；R6为H或d-CV烷基；W为CVd5-芳族碳环基团或具有至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；其中:X为画S02-、-CH2-、画CON(C广Cs-坑基)誦、-Cl^d-Cs-^^l)-^^^:;m和n均彼此独立为0-3的整数；并且p为1。本说明书中使用的术语具有下列含义本文中所使用的"任选取代的"是指所述基团可以在一个或多个位置被后面所列出的基团中的任何一个或其任何的组合所取代。"卣素，，或"卣代，，可以是氟、氯、溴或碘；优选为溴或氯或氟。"CrC8烷基"代表直链或支链d-Cs-烷基，它可以是例如曱基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、直-或支链-戊基、直-或支链-己基、直-或支链-庚基或直-或支链-辛基。优选，d-CV烷基为本文所用"C3-ds-碳环基团"代表具有3-15个环碳原子的碳环基团，例如，单环基团，包括环脂族，例如C3-CV环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或芳族，例如苯基；或者双环基团，例如双环辛基、双环壬基(包括茚满基和茚基)和双环癸基(包括萘基)。优选，Qrds-碳环基团为C3-C,碳环基团，例如，苯基或萘基。C3-ds-碳环基团可以被l-3个取代基所取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、、硝基、、C广Cs陽烷基、d-Q-囟代烷基、d画Q-烷氧基、d-C8-烷基羰基、d-CV烷基磺酰基、-S02NH2、(d-Cs-烷基氨基)磺酰基、二(C广Cs-烷基)M磺酰基、絲絲、C广C8-烷基絲絲和二(d-CV烷基)M羰基、QrC『碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团。本文所用"CVd5-芳族碳环基团，，代表具有6-15个环碳原子的芳族基团，例如，亚苯基、亚萘基或亚蒽基。CVC『芳族基团可以被1-3个取代基所取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、M、M、硝基、羧基、d-CV烷基、面代-CrCV烷基、C广CV烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广CV烷基磺酰基、-S02NH2、(d-Cs-烷基氨基)磺酰基、二(C!-Cs-烷基)絲磺酰基、絲、d-Cs-烷基絲羰基和二(d-C8画烷基)絲絲、<:3-<:15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团。"二价C3-Cs-环脂族"代表具有3-8个环碳原子的亚环烷基，例如，单环基团，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基，它们中任一个均可以被一个或多个(通常为1或2个)C广Cr烷基所取代；或双环基团，例如亚双环庚基或亚双环辛基，优选"C3-CV亚环烷基"为C3-Cs-亚环烷基，例如，亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基。"CrCV烷氧基，，代表直链或支链d-Q-烷氧基，它们可以是例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、直-或支链-戊氡基、直-或支链-己氧基、直-或支链-庚氧基或直-或支链-辛氧基。优选，d-CV烷氧基为d-CV烷氧基。"d-C8-卤代烷基"和"d-Q-卤代烷氧基"代表被一个或多个卤素原子(优选l、2或3个囟素原子，优选氟、溴或氯原子)取代的如上文所定义的d-CV烷基和CrCV烷氧基。优选，d-CV卣代烷基为被l、2或3个氟、溴或氯原子取代的CrCr烷基。优选，d-CV卤代烷氧基为被l、2或3个氟、溴或氯原子取代的CVCr烷氧基。本文所用"d-C8-烷基磺酰基"代表与-S02-连接的如上文所定义的C广Q-烷基。优选，d-CV烷基磺酰基为d-Cr烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。本文所用"d-C8-烷基亚磺酰基"代表与-SO-连接的如上文所定义的d-cv烷基。优选，d-cv烷基亚磺酰基为d-cv烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。氨基-CrCV烷基"和"氨基-CrC8-烷氧基"分别代表通过氮原子与上文所定义的Q-C8-烷基连接的^J^(例如，NHHd誦C8)-)或与上文所定义的C广Cs-烷氧基连接的絲(例如，NHHd-C8)-0画)。优选，絲-d画CV烷基和^J^C广C8-烷氧基分别为^J^C广Cr烷基和^J^C广Cr烷氧基。"氨基-(羟基)-d-CV烷基"代表通过氮原子与CrQ-烷基连接的氨基以及通过氧与相同的d-Q-烷基连接的羟基。优选，JL^-(羟基)-CrCV烷基为^J"羟基)-C2-CV烷基。"羧基-CVC8-烷基"和"羧基-d-C8-烷氧基"分别代表通过碳原子与上文所定义的C广Cs-烷基或C广Cs-烷lli^目连的氛基。优选，羧基-C广Cs誦烷基和羧基-d-CV烷氧基分别为g-CrC4-烷基和羧基-d-C4-烷氧基。"C广CV烷基絲"、"C广C8-烷氧基絲，，和"d誦C8-面代烷基縣，，分别代表通过碳原子与羰勤目连的上文所定义的d-CV烷基、d-CV烷氧基或d-Cs-卤代烷基。"CrCV烷氧基皿"代表其中烷氧基中的氧与碳相连的上文所定义的d-CV烷氧基。优选，d-Q-烷基羰基、CrCV烷氧基羰基和d-C8-卤代烷基M^分别为d-O烷基羰基、d-CV烷氧基皿和CrC4-卣代烷基M。"d-C8-烷基氨基"和"二(d-Cs-烷基)氨基"代表通过碳原子与氨基相连的如上文所定义的d-CV烷基。二(d-C8-烷基)氨基中的d-CV烷基可以是相同的或不同的。优选，d-C8-烷基氨基和二(CrCV烷基)氨基分别为d-C4國烷基"i^和二(C广C4-烷基)絲。"CrC8-烷基氨基羰基"和"二(d-CV烷基)氨基羰基"分别代表通过氮原子与羰基的碳原子相连的上文所定义的d-CV烷基氨基和二(d-CV烷基)氨基。优选，C广C8-烷基M羰基和二(d-CV烷基)-氨基羰基分别为d-C4-烷基絲絲和二(C广C8-烷基)-M絲。"二(d陽C8画烷基)絲-d國C8-烷基"和"二(C广C8-烷基)絲-C广C8-烷氧基"分别代表通过氮原子与d-Cs-烷基或d-CV烷氧基的碳原子连接的如上文所定义的二(d-Cs-烷基)氨基。优选，二(d-C8-烷基)-M-CVCV烷基和二(d-CV烷基)氨基-C广C8-烷氧基分别为二(CVC4-烷基)-氨基-CrCV烷基和二(C广C4-烷基)氨基國d-C4-烷氧基。本文所用的"含有至少一个选自氮、氧和>5危的环杂原子的4-10元杂环基团"可以是单环或双环，例如，呋喃、四氬呔喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、塞二哇、异噢唑、？悉二唑、吡咬、巧悉喳、异，嗯唑、吡溱、喊唤、嘧啶、哌啶、艰噪、吗啉、三唤、嗜、唤、噻唑、奮啉、异会啉、苯并瘗吩、苯并噁唑、苯并异s恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑或苯并咪唑。优选的杂环基团包括派溱、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、1懲唑、异s恶唑、噻唑、四唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并瘗唑和苯并呋喃。所述4-10元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卣素、総、氧代、羟基、、硝基、d-CV烷基、C广Cs-烷基羰基、羟基-d-Q-烷基、d-Cs-囟代烷基、氨基-d-CV烷基、M(羟基)CrCV烷基和任选被^JJ^取代的d-CV烷氧基。特别优选的取代基包括卤素、氧代、d誦Cr烷基、C广C4-烷基絲、羟基-C广Cr烷基、d-C4-卤代烷基、J^-d-C4-烷基和M(羟基)d-C4-烷基。在本说明书和后面的权利要求书中，除非文中另外说明，词语"含有"或其变通说法"包括"、"包含"等可以理解为应包含所指定的整数(整体)或步骤或者整数(整体)或步骤的集合，但并不排除任何其它整数(整体)或步骤或者整数(整体)或步骤的集合。本领域技术人员也可以理解，不合理的取代基的组合不为本发明的一方面。在式(I)中，当m或n为2时，两个取代基可以是相同的或者是不同的。当m或n为3时，两个或所有的取代基可以是相同的，或者所有的三个取代基可以是不同的。在式(I)中，Ri和I^独立为适当的H或d-C8-烷基。在式(I)中，RS为适当的H或d-CV烷基。在式(I)中，R"和RS独立为适当的卣素、C广CV烷基、C广Q-卣代烷基、C3-ds-碳环基团、硝基、氰基、CrCV烷基磺酰基、d-Cs-烷氧基羰基、d-CV烷氧基或CVCs-卣代烷氧基。在式(I)中，Q优选为键。在式(I)中，X为适当的-S02國、-CH2-、-CH(CrCV烷基)-、-CON(d-C8-烷基)-或键。在式(I)中，m和n独立适当地为0-3的整数。在式(I)中，p为1。在式(I)中，\￥适当地为式(\￥31)或(\￥32):其中A独立为C或N。在式(I)中，W适当地为式(Wb):(wb)其中Y独立为C或N,并且Z为N、O或S。在式(I)中，W适当地为式(Wc):f7y(Wc)其中Y独立为C或N,并且Z为N、O或S。在式(I)中，R"适当地为H。本发明的一个更优选的实施方案提供了化合物式(Ia)的用途:(la)X—W~(R。)n其中R1和R2独立为H或d-Cr烷基，优选甲基；RS为d-CV烷基，优选甲基或乙基；R4和R5独立为面素、d-CV烷基、d-Cs-卤代烷基、CVd5-碳环基团、硝基、絲、C广Cs-烷基磺酰基、C广CV烷狄絲、C广CV烷氧基或C广CVW选自下列基团N,0、，N,S、4/so、N和4X为-SOr、-CH2-、-CH(d陽CV烷基)-、-CON(d-C8画烷基)匿或键；并且m和n均彼此独立为0-3的整数。另一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式(I)化合物在前述任一实施方案中的用途，用于生产治疗炎性或过敏性疾病的药物，特别是治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病。盐和异构体式(I)所代表的许多化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式(I)化合物的药学上可接受的^i口成盐包括下列酸的加成盐无机酸，例如，氢卣酸，如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；和有机酸，例如，脂肪族单羧酸，如甲酸、乙酸、二苯乙酸、三苯乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，例如乳酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、对-氯苯曱酸或烟酸；芳族羟酸，例如邻-羟基苯曱酸、对-羟基苯曱酸、l-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、曱磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对-甲笨璜酸。这些盐可以通过已知的盐形成方法自式(I)化合物制备。含有酸性基团(例如羧基)的式(I)化合物也能够与碱形成盐，特别是药学上可接受的碱，例如本领域中那些已知的碱；适当的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或者与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱形成的盐，所逸喊例如苄胺(benethamine)、精氨酸、千星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌溱、三乙醇胺或氨丁三醇。这些盐可以通过已知的盐形成方法自式(I)化合物制备。在这些化合物中，当存在不对称碳原子或手性轴时，化合物可以单一光学活性异构体的形式或其混合物的形式存在，例如，外消旋或非对映异构体混合物。本发明包括两种单一光学活性的R和S异构体以及混合物，例如其外消旋或非对映异构体的混合物。特别优选的式(I)化合物如下面实施例中所述。本发明也提供了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，它包括下列步骤(i)(A)对于其中议6为H的式(I)化合物的制备，将式(I)化合物中的酯基团-COOR6裂解其中116为C广Cs-烷基，Q、R1、R2、R3、R4、R5、W、X、m、n和p如上文中所定义；或者(B)对于其中W为d-CV烷基的式(I)化合物制备，使式(II)化合物R6为CrCs-烷基；并且Q、R1、R2、R3、R4、m、n和p如在上文中所定义，与式(III)化合物反应其中G为离去基团，例如，卤素原子或芳基磺酸酯基团；并且R5、W、X和n如上文所定义；或者(C)对于其中基团如下所定义的式(I)化合物的制备R6为d-CV烷基；其中:R1为H或d-CV烷基；R2为C广CV烷基；并且p为1，使式(I)化合物其中R1为H或d-CV烷基；并且R2为H，与式RAG化合物反应其中RA为d-CV烷基；并且G为如上文所定义；和(ii)回收得到的游离形式或盐形式的式(I)化合物。变通方法(A)可以采用已知的羧基酯基团的裂解方法(或者在下文中实施例中所述相似方法)进行，可以在其中W为C广Cs-烷基的式(I)化合物的制备后在位进行。例如，其中W为d-CV烷基的式(I)化合物可以方便地在极性有机溶剂或极性有机溶剂与水的混合物的溶液中与无机碱(例如NaOH或LiOH)水溶液反应从而水解酯基团；当所M为NaOH时，该反应可以在温度为10-40。C(最好是室温下)进行，当所ii^为LiOH时，该反应可以自-5。C-5。C开始，然后在10-40。C继续，最好在室温下进行。或者，W为Q-C8-烷基的式(I)化合物可以方便地在有机溶剂(例如CH2Cl2)中与Lewis酸(例如三溴化硼)反应以促进酯的裂解；该反应可以方便地在50-60'C进行，例如，借助微波照射进行。变通方法(B)可以采用已知的方法或者采用下文实施例中所述相似方法进行。例如，式(II)化合物可以与式(III)的酰囟反应其中G为卣素；X为-SOr;并且R5、W和n力。上文所定义，该反应在有机碱(例如2-叔-丁基亚氨基-1，3-二曱基-2^*5*-[1，3，2]diazaphosphin-2-基)-二乙基-胺(BEMP))存在下进行；该反应可以在有机溶剂(例如，非质子溶剂(polaraproticsolvent),如A^V-二甲基甲酰胺(DMF))中进行，可以在10-训。C(最好在室温下)进行。在另一个实例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物反应其中G为卤素；X为-CH2-;并且R5、W和n如上文所定义，该反应可以在有机碱(例如BEMP)存在下、在非质子溶剂(例如Ayv-DMF)中进行；可以在10-幼。C(最好在室温下)进行。在另一个实例中，式(II)化合物可以与盐形式(例如氢卣酸盐)的式(III)化合物反应其中G为卤素；X为誦CH2-;W为式(WJ:其中一个A为N;和其它二个为C;并且Rs和ii如上文所定义，该反应在无纟;U成(例如NaH)或有fe成(例如BEMP)存在下、在例如非质子溶剂(例如A^V-DMF)中进行；该反应可以在10-训。C(最好是室温下)进行。在另一个实例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物反应其中G为芳基磺酸酯基；X为-CH2-;并且R5、W和n如上文所定义，该反应在有;M咸(例如BEMP)存在下、在例如非质子溶剂混合物(例如7V，7V-DMF和醚溶剂)中进行；该反应可以在10-40。C(最好是室温下)进行。在另一个实例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物反应G为卤素；X为键；W为亚苯基或亚萘基；并且R5和n如上文所定义，该反应在金属化合物催化剂(例如，自金属盐例如Cul和二胺在位形成的过渡金属复合物)和无机碱(例如磷酸钠)存在下进行；该反应优选在有机溶剂(例如，非质子溶剂，如二氧六环)中进行；反应温度的范围在140-180。C，优选150-170。C。变通方法(C)可以采用一种羧酸酯的烷基化方法或者采用下文实施例中所述的相似方法进行。该反应最好在无机碱(例如二异丙基氨化锂)存在下进行，随后加入烷差廉化物(例如曱M)。反应温度可以为约-卯。C至约-60。C，但最好是-78。C。式(II)化合物为已知的，或者可以通过已知的方法获得，例如，美国专利号3，320，268中所述方法或下文实施例中相似方法。式(III)化合物为已知的，或者可以通过已知的方法获得，例如，下文实施例中相似方法。游离形式的式(I)化合物可以根据常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离形式或盐形式的化合物可以水合物的形式或以含有结晶时使用的溶剂的溶剂化物的形式获得。式(I)和(II)化合物可以自反应混合物中回收，并采用常规方法纯化。异构体(例如对映体)可以通过常规方法获得，例如，通过分步结晶、手性HPLC拆分或自相应的不对称取代的(例如光学活性的)原料不对称合成。药物用途和分析式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐(在下文中也可以称为"本发明成分")可以用作药物。特别的是，这些化合物具有良好的CRTh2受体拮抗活性，可以在下列分析中实验。过滤结合实验方案采用自表达人类CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(<:110.10-0112)制备的膜测定CRTh2拮抗剂的结合能力。为了得到细胞膜，采用细胞裂解緩冲液(Invitrogen)收获在振摇瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞。通过离心将细胞压成沉淀(167g，5min)。将该细胞沉淀在低渗緩沖液(15mMTris曙OH，2mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA,1xComplete片剂)中于4。C培养30分钟。于4。C将细胞采用Polytron⑧(IKAUltraTurraxT25)匀化5次，每次1秒。将匀浆离心(BeckmanOptimaTMTL超速离心机，48000g，于4'C进行30分钟)。弃去上清液，将膜沉淀再悬浮于匀化緩冲液(75mMTris画OH，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，250mMSucrose,1xCompleteTM片剂)。将膜制品等分并于80。C储存。采用BradfordProteinAssayDye(BioRad)测定蛋白含量。在不存在未标记的PGD2(完全结合)和存在未标记的PGD2(1nM)(非特异性结合)的情况下，测定卩H卜PGD2(157Ci/mmol)与CHO.Kl-CRTh2膜的结合。特异性结合被定义为在不存在过量的未标记PGD2的情况下所测得的[SH-PGD2结合的cpm(每分钟计数)减去在过量的未标记PGD2存在的情况下测得的cpm所得的值。活性CRTh2拮抗剂能够与卩H]-PGD2竟争结合CRTh2受体，其特征在于结合的cpm数量的减少。在GreinerU形底的96孔培养板中进行该实验，每孔的终体积为100HL。将CHO.Kl画CRTh2膜在分析緩冲液(10mMHEPES-KOH(pH7.4),1mMEDTA和10mMMnCl2)中稀释，每孔加入10照。将卩H]-PGD2用分析緩冲液稀释并加入每一孔中，使得终浓度为2.5nM。测定非特异性结合时，采用未标记的PGD2(每孔的最终浓度为1pM)与[3H]-PGD2竟争与CRTh2受体的结合。实验以一式三份进行，向各孔中加入如下试剂-测定总结合时加入25nL分析緩冲液，或者-测定非特异性结合时加入25jiLPGD2-25nL[3H-PGD2-50jiL膜制剂-25jiL实验化合物的DMSO溶^7分析緩沖液。于室温下将培养板在摇动器上温育1小时，然后采用洗涤緩冲液(10mMHEPES-KOH，pH7.4)收获(TomtecHarvester9600)于GF/C过滤板上。将上述板干燥2小时，然后加入Micro-Scint20(50W)，用TopSeal-STM密封，随后采用PackardTopCount仪器对所i^l进行计数，然后用3H闪烁程序在PackardTopcount上进行读板(lmin/孔)。以对CRTh2拮抗剂的Ki(抑制的解离常数)值给出。采用SigmaPlotTM软件，应用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。Ki=IC50/1+[S/Kd其中S表示放射配体的浓度，Kd表示解离常数。CRTH2cAMP功能实验方案该测定采用CHO.Kl-CRTh2细胞进行。通过用5nM毛喉素(一种腺苷酸环化酶激活剂)刺激细胞在细胞中产生cAMP。加入PGDr激活CRTh2受体，从而可减弱毛喉素诱导的cAMP的集聚。测定潜在的CRTh2拮抗剂抑制在CHO.Kl-CRTh2细胞中的毛喉素诱导的PGDz介导的cAMP集聚减弱的能力。对于剂量响应曲线上的每一个浓度值，在含有DMSO(3%体积/体积)分析刺激緩沖液(HBSS，5mMHEPES，10IBMX±0，1%人类血清白蛋白)中制备实验化合物，以5^L/孔的浓度加至分析板中(384孔白色通明板)。将在组织培养瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2用PBS洗涤，采用裂解緩冲液收获。细胞用PBS洗涤，再悬浮于刺激緩沖液中达到0.4xl06/mL的浓度，加至分析板中(10pL/孔)。将该分析板于室温下在振荡器上培养15分钟。在分析緩冲液中制备激动剂(10nM前列腺素D2)和5pM毛喉素的混合物，将其加入分析板中(5nL/孑L)。另外，将cAMP标准物在分析刺激緩冲液中系列稀释，加至分析板的不同的空的孔中(20pL/孔)。cAMP标准物用于对在CHO.K1-CRTH2细胞中产生的cAMP进行定量。将该分析板于室温下在振荡器上培养60分钟。将细胞裂解緩沖液(裂解緩冲液Milli-Q水，5mMHEPES，0.3%吐温-20，0.1。/。人类血清白蛋白)加至珠混合物(含有AlphascreenTM抗-cAMP受体珠0.06单位/pL，AlphascreenTM抗生物素蛋白链菌素包被的供体珠0.06单位/pL，生物素化的cAMP0.06单位尔L，l(HiMIBMX)，在黑暗条件下制备，60分钟后加至分析板中。将得到的裂解混合物加到分析板的所有孔中(40pL/孔)。将该分析板采用Topseal-STM密封，在黑暗中在振荡器上温育45分钟。然后采用PackardFusionT叫义器计数该板。采用制备的cAMP标准曲线，将得到的每分钟计数转化为nMcAMP。然后采用PrismTM软件测定ICso值(能够抑制在CHO.Kl-CRTh2细胞中的毛喉素诱导的PGD2介导的cAMP集聚减弱达50%的CRTh2拮抗剂的浓度)。下文中实施例的化合物在SPA结合分析中的Ki值通常低于1nM.例如，实施例3、18、31、54、59、84、90、92、93、94、95、96、97、99、100、102、103、105、112、115、117、119、122、125、127、129、130和148化合物的Ki值分别为0.048、O.O卯、0.122、0.037、0.033、0.10、0.003、0.022、0.008、0.007、0.004、0.029、0.011、0.012、0.005、0.056、0.035、0.098、0.031、0.045、0.025、0.029、0.147、0.027、0.043、0.043、0.050和0.064jiM。下文中实施例的化合物在功能分析中的ICso值通常低于1nM。例如，实施例3、18、31、54、59和84化合物的ICso值分别为0.276、0.171、0.178、0.168、0.150、0.084、0.014、0.040、0,022、0.016、0.019、0.021、0.013、0.019、0.009、0.091、0.041、0.046、0.026、0.080、0.021、0.064、0.144、0.095、0.031、0.143、0.060和0.131nM。游离和盐形式的式(I)和(II)化合物为在Th2细胞(嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞)上表达的G-蛋白-偶联的化学引诱物受体CRTh2的拮抗剂。PGD2为CRTh2的天然配体。因此，能够抑制CRTh2和PGD2结合的拮抗剂可以用于治疗WO05/102338中所述的神经性疼痛。因此，本发明成分可以用于治疗WO05/102338中所述的神经性疼痛。本发明中所述的治疗可以是症状治疗或预防治疗。本发明成分也可以用作联合治疗成分，用于与WO05/102338第19-20页中所述的其它药物成分联合应用。本发明成分可以与其它药物成分在固定的药用组合物中混和，或者也可以在它药物给药之前、同时或之后分别给药。因此，本发明包括WO05/102338第19-20页中所述的药物与本发明成分的联合应用。本发明成分可以通过WO05/102338第24-29页中所述任何适当的途径给药，或者通过吸入给药。本发明也提供了药用组合物，它含有游离或可药用盐形式的式(i)化合物以及任选的可药用稀释剂或其载体。该组合物可以含有WO05/012338第19-20页中所述的联合治疗成分。此类组合物可以采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢。用于局部给药的制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或透皮传递体系(例如贴剂)的形式。用于吸入给药的组合物可以为气溶胶或其它可雾化制剂或干粉制剂。当组合物为气溶胶制剂时，它优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一或多种本々页域已知的共溶剂，例如乙醇(至多20%的重量比)；和/或一或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯；和/或一或多种填充剂，例如乳糖。当组合物为干粉制剂时，它优选含有例如粒径最多为10微米的式(i)化合物和粒子大小分布符合要求的任选的稀释剂或载体(例如乳糖)以及有助于保护产物免于由于潮湿而引起性能降低的化合物。当组合物为雾化^A^制剂时，它优选含有例如溶解或悬浮于含有水、共溶剂(例如乙醇或丙二醇)和稳定剂(可以为表面活性剂)的栽体中的式(i)化合物。在实施本发明中所采用的本发明成分的剂量当然要取决于例如待治疗的特定疾病、期望的疗效和给药的才莫式。通常，适当的口服给药的日剂量范围为0.01-100mg/kg。R2=H，除了实施例40，其中R2-CH3。r3=CH3，除了实施例81，其中r3-H，并且除了实施例87和153，其中实施例19RJ=CH2CH3。R4=H，除了实施例62和实施例89，其中114=(:1。RX=H，除了实施例99和100，其中RX-C1。实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>特定实施例的制备-通用实验M除非另外说明，NMR在CDC13中于400MHz记录。LCMS在Agilent1100LC系统上i己录，采用WatersXterraMSC184.6x1005jiM柱，采用5-95%的10mM碳酸氩铵的乙腈水溶液为流动相洗脱10分钟，采用负离子电喷雾才支术；或者采用5-95%水+0.1%TFA的乙腈溶液作为流动相，采用正离子电喷雾技术。MH+和[M-H—是指单一同位素的分子量。EmrysTMOptimiser微波设备(PersonalChemistryAB)以交货时的标准构造使用。实施例4(1-节基陽2画甲基画1好-吡咯并[2，3誦61吡咬-3画基)画乙酸4a)将BEMP(182pL，0.63mmol)加至搅拌的根据美国专利号3,320,268中所述制备的(2-曱基-lH-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-乙酸曱酯(80mg，0.39mmol)的DMF(2.4mL)溶液中。30分钟后，加入节基溴(75jiL，0.63mmol)，将反应物搅拌3天，然后在水和l:lEtOAc/乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(3:1异己烷/EtOAc洗脱)，得到(l-苄基-2-甲基-l好-吡咯并2，3-6吡咬-3-基)-乙酸甲酯；MH+=295。4b)将1MNaOH水溶液(364pL，0.364mmol)加至搅拌的(l-节基-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基)-乙酸甲酯(65mg，0.22mmol)的5:1THF/MeOH(2.4mL)溶液中。5.5小时后，蒸发反应物，在水和EtOAc之间分配。将水层酸化至pH3，过滤收集得到的沉淀物，得到l-苄基-2-甲基-L^画吡咯并2，3画6]吡咬-3-基)画乙酸；MH+=281。实施例18、19、23-32、63、65-70、77-80、82和85-86采用适当的节基卣化物，才艮据实施例4所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即[1-(3，4-二氯代-节基)-2-甲基-1^/-吡咯并[2，3-6吡夂-3-基]-乙酸；2-甲基-1-(2-甲基-苄基)國1好-吡咯并[2，3-6吡咬-3画基画乙酸；[l画(4-氯代-苄基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基-乙酸；[l-(3-総-苄基)-2-曱基-1」仔-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基卜乙酸；[l-(3-氯代-千基)-2-甲基-l^-吡咯并[2，3画6吡啶画3-基-乙酸；[1画(4陽氰基誦千基)誦2-甲基画1H國吡咯并[2,3-6吡啶-3画基-乙酸；2-甲基-l-(3-甲基-节基)-l好-吡咯并[2，3-W吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-l-(3-三氟甲基-千基)-l好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸；[1-(4-氟-千基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基卜乙酸；[l-(2-氯代-苄基)-2-甲基-li7-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸；2-曱基-l-(4-三氟甲基-千基)-l/f-吡咯并[2，3-6他咬-3-基-乙酸；[1-(3-氟-千基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6吡淀-3-基-乙酸；[l-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-li7-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基l-乙酸；[2_甲基-1-(4-曱基-苄基)-l仏吡咯并[2，3-W吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氟-3-甲基曙苄基)-2-甲基-1^吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸；[l-(3-氟-4-甲基-苄基)-2-曱基-lH-吡咯并2,3-6吡咬-3-基]-乙酸；[1-(3-氯代_4-氟-苄基)-2-甲基-l仔-吡咯并[2,3-6]吡啶-3-基-乙酸；[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-甲基-l好-吡咯并2，3-列吡啶-3-基卜乙酸；[1-(4-氯代-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1仏吡咯并[2，3-6吡咬-3画基]國乙酸；[l-(2-氟-苄基)-2-甲基画l好-吡咯并[2，3画6]吡咬画3-基画乙酸；[2-甲基-l-(2-三氟甲基-苄基)-l/T-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-乙酸；[1-(3-甲氧基國苄基)陽2-甲基-1乐吡咯并[2，3-6吡咬画3画基]國乙酸；[1-(2画絲画苄基)國2-甲基-1好-吡咯并[2，3-^吡啶-3-基-乙酸；[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-l好-吡咯并2，3-6吡啶-3-基-乙酸；l-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-17-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸；和[l-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-l乐吡咯并[2，3-6吡啶-3-基卜乙酸。实施例6-乙酸；MH+=345。实施例3、5、7-15、17、34、35和37-39采用适当的M酰面，根据实施例6所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即2-曱基-l-(4-硝基-苯磺酰基)-l/7-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基乙酸；[2画甲基画l-(參2画磺酰基)-l/T-吡咯并[2，3-W吡咬画3-基l乙酸；[l-(4-氟画苯磺酰基)-2-甲基-1//-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基乙酸；[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-2-曱基-l好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基乙酸；[l-(3-溴-苯磺酰基)-2-曱基-1好-吡咯并[2,3-6吡啶_3-基乙酸；[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-17/-吡咯并[2,3-6]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-甲烷-磺酰基-苯磺酰基)-2-甲基-LfiT-吡咯并2，3-6吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-甲氧基-苯磺酰基>2-甲基-1好-吡咯并[2,3-6吡咬-3-基I乙酸；1-(联苯-4-磺酰基)-2-甲基-1〃-吡咯并[2，3-61吡咬-3-基乙酸；[1-(3画氟-^^酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3國6吡咬-3隱基乙酸；[l画(2-氟-^黄酰基)-2-甲基-1仏吡咯并[2，3_6吡啶-3-基1乙酸；[1-(4-甲氧基-^^酰基)-2-甲基-li7-吡咯并[2,3-6吡啶-3-基乙酸；[l-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-l乐吡咯并[2,3-W吡啶-3-基卜乙酸；[l-(3-氯代-2-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基卜乙酸；[l-(2-氯代-M酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，34吡啶-3-基-乙酸；[l-(3-氰基-^t酰基)-2-曱基-li7-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸；和l-(2，5-二氯代-苯磺酰基)-2-甲基-li7-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸。实施例1l-(3，4-二氯代-^t酰基)-2-曱基-l好-吡咯并[2，3-6]吡吱-3-基-乙酸16a)向水冷并搅拌的NaH(60%的矿物油^:液；63mg，1.6mmol)的THF(3mL)悬浮液中加入(2-甲基-iy-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基)-乙酸曱酯(200mg，1mmol)的3:1THF/DMF(4mL)溶液。45分钟后，加入3，4-二氯代-笨璜酰氯(214nL，1.4mmol)的THF(3mL)溶液。10分钟后，将反应混合物加至冰/水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并蒸发。粗品产物经快速色谞纯化(3:1异己烷/EtOAc洗脱)，得到[l-(3，4-二氯代-苯磺酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2,3-6吡咬-3-基-乙酸甲酯；MH+=413。16b)将1MNaOH水溶液(1.5mL)加至[l-(3，4-二氯代-^^t酰基)-2-曱基-1好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基]-乙酸甲酯(218mg，0.53mmol)的1:1THF/MeOH(6mL)溶液中。18小时后，蒸发反应物，将残留物溶于7JC。将水溶液酸化至pHl,过滤收集得到的沉淀物，得到[l-(3，4-二氯代-^酰基)画2國甲基誦li7-吡咯并[2，3画6吡咬誦3-基-乙酸；MH+=399。实施例1和2采用适当的^t酰卣，根据实施例16所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即(l-苯磺酰基-2-甲基-l/T-吡咯并[2，3-W吡啶J-基)乙酸；和[l-(4-氯代-^t酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基卜乙酸。实施例20(2曙甲基隱l-吡咬-3-基甲基-li7-吡咯并p，3-W吡咬曙3-基)國乙酸20a)将NaH(60。/。的矿物油^t液；17mg,0.43mmol)加至搅拌并冰冷的3-(溴曱基)吡啶氢溴化物(hydrobromide)(109mg,0.43mmol)的DMF(1.2mL)溶液。20分钟后，滴加(2-甲基-l好-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基)-乙酸曱酯(80mg，0.39mmol)和BEMP(125nL，0.43mmol)的1.2mLDMF溶液。1小时40分钟后，将反应物加至25mL水中，用EtOAc萃取。EtOAc层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物采用快速色镨纯化(EtOAc洗脱)，得到(2-甲基-l-吡咬-3-基甲基-1^-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸甲酯；MH+=296。20b)将1MNaOH水溶液(0.5mL)加至搅拌的(2-甲基-l-吡啶-3-基甲基-1〃-吡咯并[2，3-办1吡啶-3-基)-乙酸甲酯(35mg，0.12mmol)的1:1THF/MeOH(2mL)溶液中。2小时后，蒸发反应物，将残留物溶于水中。将水溶液酸化至pH3-4,过滤收集得到的沉淀物，得到(2-甲基-1-吡咬-3-基甲基-1&-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基)-乙酸；MH+=282。实施例21和22采用适当的(溴甲基)吡啶氢溴化物，才艮据实施例20所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即(2-甲基-l-吡咬-2-基曱基-l/T-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-乙酸；和(2-甲基-l-吡啶-4-基甲基-liZ-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基)-乙酸。实施例361-(3-氯代-4-甲基-苯磺酰基)-2-曱基-l好-吡咯并2,3-6吡咬-3-基-乙酸36a)向(2-甲基-l/T-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基)-乙酸曱酯(0.06g，0.294mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入BEMP(0.136mL，0.47mmol)的DMF(0.5mL)溶液。1小时后，加入3-氯代-4-甲基-苯磺酰氯(0.105g，0.47mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后将其减压浓缩至最小体积。将残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用100%异己烷至30%乙酸乙酯的异己烷液梯度洗脱，得到l-(3-氯代-4-甲基-^t酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3画6吡咬-3-基]-乙酸曱酯；MH+=393。36b)将1MNaOH水溶液(0.25mL)加至搅拌的[l-(3-氯代-4-甲基-^t酰基)-2-甲基-LfiT-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基-乙酸曱酯(80mg，0.20mmol)的1:1二氧六环/水(2mL)溶液中。2.5小时后，将反应混合物采用1MHC1酸化至pH1，形成沉淀物。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到[1-(3-氯代-4-甲基-^t酰基)-2-甲基-l乐吡咯并[2，3-A]吡啶-3-基卜乙酸；MH+=379。实施例33和46采用适当的M酰卣，根据实施例36所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即[2-曱基-l-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-l乐吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸；和1-(2-氯代-4-氟-#^酰基)-2-甲基-1乐吡咯并[2，3-61吡咬-3-基1-乙酸。实施例402-[l-(3，4-二氯代-苯磺酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2,3-6吡咬-3-基-丙酸40a)于-78。C，向搅拌的二异丙基胺(34pL，0.24mmol)的THF(1mL)溶液中加入2.5M的ra-BuLi的己烷溶液(105nL，0.26mmol)。20分钟后，加入[1-(3，4-二氯代-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-6吡啶-3-基]-乙酸甲酯(方法B;100mg，0.24mmol)和Mel(15.2jiL，0.24mmol)的THF(lmL)溶液。反应继续进行30分钟，然后将其温热至室温。将反应混合物蒸发至干，经快速色谱纯化(4:l异己烷/EtOAc洗脱)，得到2-[l-(3，4-二氯代-M酰基)-2-甲基-l/f-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基]-丙酸甲酯；MH+=427。40b)将lMNaOH水溶液(0.25mL)加至搅拌的2-[l-(3，4-二氯代-^^酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基]-丙酸曱酯(17mg，0.04mmol)的1:1THF/MeOH(1mL)溶液中。4小时后，蒸发反应物，将残留物溶于水中。将水溶液酸化至pHl，过滤收集得到的固体。粗品产物经快速色语纯化(10:1EtOAc/MeOH),随后采用异己烷研磨，得到2-[1-(3，4-二氯代-#^酰基)-2-甲基-lW-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-丙酸；MH+=413。实施例54吡咬-3-基-乙酸甲酯；MH+=388。54b)将lMBBr3的CH2Cl2溶液(7.66mL，7.66mmol)加至[l-(3-^J^_4-氟-笨璜酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸甲酯(0.495g,1.27mmol)的CH2C12(2mL)溶液中。将反应混合物暴露于60。C的微波照射下45分钟。向反应混合物中加入水，将其再搅拌20分钟。有机层采用IsohiteTM相分离柱分离，蒸发。将残留物上样于预填充的IsohiteTM硅胶柱上，采用100。/。CH2Cl2至5%甲醇的CH2C12溶液梯度洗脱，得到目标化合物；MH+=374。实施例41-45、47-53、55、56、58和60采用适当的笨璜酰闺，根据实施例54所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即[1-(4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1乐吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基-乙酸；[l-(2，4-二氯代-^t酰基)-2-甲基-lW-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-乙酸；2-甲基-l-(3-三氟曱氧基-苯磺酰基)-liZ-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸；[l-(2，5-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-W吡啶-3-基-乙酸；[l-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-l/T-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(2，3，4-三氟-#^酰基)陽1^-吡咯并[2,3-6]吡啶画3-基隱乙酸；3画(3-^J^甲基-2-甲基國吡咯并[2，3-6吡啶-1-磺酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯；[l-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-曱基-1/^-吡咯并[2,3-列吡啶-3-基1-乙酸；[1-(2，5-二氯代-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2,3-6吡啶-3-基-乙酸；[1-(3-氯代-苯磺酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-乙酸；[1-(3，5-二氯代-^^酰基)-2-甲基-l/T-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基]-乙酸；[l-(2，3-二氯代-^^t酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3画6吡咬-3-基]-乙酸；[1-(3-氯代-4-氟-苯磺酰基)-2_甲基-l好-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基-乙酸；[1-(3-氟-4-曱基-苯磺酰基)-2-甲基-l」/Z-吡咯并2,3-6吡咬-3-基l-乙酸；[l-(2，4-二氟-^t酰基)-2-甲基-l/Z-吡咯并[2，3-W吡咬-3-基]-乙酸；和[2-甲基-l-(吡咬-3-磺酰基)-LH"吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸。实施例571-(4-氯代-苯基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-61吡咬-3-基-乙酸57a)将(2-甲基-liZ-吡咯并[2，3-W吡啶-3-基)-乙酸曱酯(100mg，0，49mmol)、l-氯画4-碘画苯(117mg，0.49mmo1)、Cul(5mg，0.03mmol)、环己烷-1，2-二胺(6nL，0.05mmol)、磷酸钾(218mg，1.0mmol)和1，4-二氧六环(0.5mL)的混合物于160。C加热140分钟。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅胶过滤并蒸发至干。残留物经快速柱色语纯化(5:1异己烷/EtOAc洗脱)，得到[1-(4-氯代-苯基)-2-甲基-1乐吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸甲酯；MH+=315。57b)将1MNaOH水溶液(0.5mL)加至搅拌的[l-(4-氯代-苯基)-2-甲基-l^"吡咯并[2，3-A吡啶-3-基卜乙酸甲酯(4mg，0.013mmol)的1:1THF/MeOH(2mL)溶液中。18小时后，蒸发反应物，将残留物溶于水中。将水溶液酸化至pHl，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgS04)，然后蒸发，得到[l-(4-氯代-苯基)-2-甲基-l仏吡咯并[2，3-W吡咬-3-基-乙酸；MH+=301。实施例59吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.8g，3.92mmol)的DMF(3mL)溶液中加入BEMP(1.81mL，6.27mmol)。1小时后，将反应混合物为冷却至0°C，加入3，4-二氟-笨璜酰氯(0.83mL，6.27mmo1)的DMF(3mL)溶液。将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌过夜，然后将其减压浓缩至最小体积。残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用自100。/。异己烷至30。/。EtOAc的异己垸溶液梯度洗脱，得到[1-(3，4-二氟-^t酰基)-2-甲基-lJy-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-乙酸曱酯；MH+=381。59b)将1MLiOH水溶液(0.52mL)于0。C加至搅拌的[l-(3，4-二氟-M酰基)-2-甲基-l/T-吡咯并2，3-W吡咬-3-基-乙酸甲酯(200mg，0.526mmol)的1:1二氧六环/水(4mL)溶液中。将反应混合物于0。C搅拌15分钟，然后^^其温热至室温。2.5小时后，将反应混合物用1MHC1中和至pH7,减压除去溶剂。将残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用自100。/oCH2Cl2至5%甲醇的CH2C12溶液梯度洗脱，得到[l-(3，4-二氟-^酰基)画2國曱基-1好國吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸；MH+=367。实施例72吡咬-3-基l-乙酸采用适当的^t酰卣，根据实施例59的相同方法，制备该实施例的化合物。实施例61(l-呋喃-3-基甲基-2-曱基-liZ-吡咯并[2,3-W吡咬-3_基)-乙酸61a)将BEMP(182jiL,0.63mmol)加至搅拌的(2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸曱酯(80mg，0.39mmol)的DMF(1.2ml)溶液中。30分钟后，加入甲苯-4-磺酸呋喃-3-基甲酯的THF溶液(1.4ml，0.45mmol)。18小时后，将反应物在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(3:1异己烷/EtOAc洗脱)，得到(1-吹喃-3-基曱基-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸甲酯；MH+=285。61b)将1MNaOH水溶液(0.25mL)加至搅拌的(l-吹喃-3-基甲基-2-甲基-1好-吡咯并[2,3-6吡啶-3-基)-乙酸甲酯(7.5mg，0.026mmol)的1:1THF/MeOH(1mL)溶液中。18小时后，蒸发反应物，将残留物溶于水中。将水溶液酸化至pH3-4,用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgS04)，随后蒸发得到(l-呋喃-3-基甲基-2-曱基-li7-吡咯并[2,3-6吡咬-3-基)-乙酸；MH+=271。实施例64采用适当的呋喃甲基酯，根据实施例61的相同方法，制备该实施例的化合物，即(l-呋喃-2-基曱基-2-曱基-l好-吡咯并[2,3-6]吡咬-3-基)-乙酸。实施例62吡咬-3-基)-乙酸曱酯(1g,4.9mmol)的1，2-二曱氡基乙烷(15mL)溶液中，于室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中，采用饱和的碳酸钾水溶液碱化至pH9-10。过滤沉淀物，滤液用CH2Cl2萃取，干燥(Na2S04)，并真空蒸发至干。将得到的残留物经柱硅胶色谱纯化，采用10:1CH2Cl2/MeOH作为流动相，得到(2-甲基-7-氧基-1好-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基)醫乙酸甲酯；MH+=221。62b)在冰浴冷却下，向(2-曱基-7-氧基-l/f-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸甲酯(250mg，1.14mmol)中加入过量的POC13(20mL)。将反应混合物于回流下加热5小时。真空除去POCl3。将残留物溶于CH2C12，用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)并真空浓缩至干。粗品产物经柱硅胶色谱纯化，采用10:1CH2Cl2/MeOH作为流动相，得到(4-氯代-2-甲基-liy-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基)-乙酸甲酯；MH+=239。62c)向(4-氯代-2-曱基-1好-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(58mg,0.24mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入BEMP(113^L，0.39mmol)。将反应混合物于室温下搅拌40分钟。加入3，4-二氯代-苯磺酰氯(60jiL,0.39mmol)，将反应混合物于室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取，盐水洗涤，干燥(Na2S04)并蒸发。粗品产物经柱>^色镨纯化，采用l:8EtOAc/异己烷作为流动相，得到[4-氯代-l-(3，4-二氯代-^^酰基)-2-甲基-l好-吡咯并[2,3-W吡咬-3-基-乙酸甲酯；MH+=449。62(1)向[4-氯代-1-(3，4-二氯代-苯磺酰基)-2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基-乙酸甲酯(40mg，0.09mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入lMBBr3的CH;rCl2溶液(536jiL，0.54mmol)。将该溶液在密闭的反应器中于60。C经孩b皮照射搅拌45分钟。将反应混合物真空蒸发。加入水，过滤超声处理的悬浮液，用水洗涤，真空干燥，得到[4-氯代-l-(3，4-二氯代-^t酰基)-2-甲基-177-吡咯并[2,3-6吡咬-3-基1-乙酸；MH+=433。实施例71吡啶-3-基l-乙酸71a)向搅拌的(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(100mg，0.79mmol)的乙醚(3mL)溶液中加入PBr3(25jiL，0.26mmol)。将反应物于室温下搅拌18小时，然后加入水。分离乙醚层，储存于固体NaOH中，无需进一步定性，用于步骤71b。71b)将BEMP(137fiL，0.47mmol)加至(2-曱基-l好-吡咯并[2，3-6吡啶画3-基)隱乙酸甲酯(60mg,0.29mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。35分钟后，加入自步骤71a得到的乙醚层(1.8mL)。3天后，将反应物在水和l:lEtOAc/醚之间分配。有机层用盐水洗涤，然后蒸发。残留物经快速柱色镨纯化(49:1EtOAc/MeOH洗脱)，得到[l-(2,5-二甲基-2iZ-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6]吡淀-3-基]-乙酸甲酯；MH+=313。71c)将1MNaOH7jc溶液(0.5mL)加至搅拌的[l-(2，5-二甲基-2i7-吡唑画3-基甲基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3画6吡咬-3-基國乙酸甲酯(29mg，0.09mmol)的l:lTHF/MeOH(2mL)溶液中。18小时后，蒸发反应物，将残留物溶于水中。将水溶液酸化至pHl，过滤收集得到的沉淀物，得到[l-(2，5-二曱基-2好-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1仔-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基]-乙酸；MH+=299。实施例73-76和83-84采用适当的杂环甲醇，根据实施例71所述的相同方法，制备这些实施例的化合物，即l-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-2-甲基-l好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸；[2-甲基-l-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基)-l好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基卜乙酸；[2-甲基-l-(5-曱基-异噁唑-3-基曱基)-L仔-吡咯并[2,3-6吡啶-3-基-乙酸；[l-(2，4-二曱基-噻唑-5-基甲基)-2-甲基-l好-吡咯并吡咬-3-基-乙酸；(l-苯并呋喃-2-基甲基-2-甲基-lF-吡咯并[2，3-6吡啶_3-基)-乙酸；和{1-[1-(4-氯代-苯基)-乙基卜2-甲基-1好-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基}-乙酸。实施例81吡吱-3-基-乙酸81a)于25。C，将1^-吡咯并[2，3-6吡啶(0.500g，4.2mmol)加至搅拌的氯化铝(2.8g，21mmol)的CH2C12(100mL)悬浮液中。将该悬浮液于25。C搅拌1小时。向反应混合物中滴加甲基草酰氯(1.93mL，21mmo1)，将得到的悬浮液于25。C搅拌72小时。将反应混合物在水浴中冷却至0。C。滴加MeOH(20mL),然后将反应混合物真空蒸发至干。粗品产品用10:1EtOAc/MeOH研磨并过滤。收集的固体进一步用7K研磨，真空干燥得到氧代-(lH-吡咯并[2，3-A吡咬-3-基)-乙酸甲酯；MH+=335。81b)将氧代-(l好-吡咯并[2，3-W吡啶-3-基)-乙酸曱酯(0,300g,1.47mmol)在一水合肼(10mL)中回流1小时得到溶液。加入KOH小丸(0.300g，5.35mmol)，继续回流1小时。将反应混合物真空蒸发至干。向残留物中加入无水MeOH(10mL)，将溶液在水浴中冷却。小心地加入浓H2SO4(0.5mL),将反应混合物于80。C回流1小时。将反应混合物真空蒸发至，然后在饱和的NaHC03水溶液和EtOAc之间分配。分离EtOAc层，7JC相另一份EtOAc萃取。合并有W目，干燥(Na2S04)并真空蒸发。粗品产物在预填充的IsoluteTM珪胶柱上经快速色镨纯化，采用1:8EtOAc/异己烷-纯EtOAc梯度洗脱，得到(lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸曱酯；MH+=191。81c)向冰冷的(lH-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(50mg，0.26mmol)的DMF(1mL)溶液中加入BEMP(0.122mL，0.42mmol)。将反应混合物于室温下搅拌40分钟，然后加入3,4-二氯代节基溴(0.101g，0.42mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水冷的水(40mL)中，用EtOAc萃取，盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发。粗品产物经柱珪胶色谱纯化，采用预填充的IsoluteTM硅胶柱(2g)，1:20EtOAc/异己烷洗脱，得到[1-(3，4-二氯代-千基)-1」&吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸曱酯；MH+=349。81d)向[1-(3，4-二氯代-爷基)-1好-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸甲酯(23mg，0.066mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入4NNaOH(0.25mL)。将反应混合物于25'C搅拌5分钟。将反应混合物真空蒸发，除去MeOH，然后在冰浴中冷却，采用浓盐酸酸化。过滤收集得到的固体，在CHCl3中研磨，得到[1-(3，4-二氯代-节基)-1好-吡咯并[2，3-6]吡咬-3-基-乙酸；MH+=335。实施例87吡咬-3-基)-乙酸曱酯于國10。C，向三乙JJi烷(818nl，5.12mmol)的TFA(1.6ml)溶液中分次加入(2-乙基-lH-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.34g，1.46mmol)。于室温下搅拌过夜后，真空除去溶剂，将得到的残留物用饱和的碳酸氢钠溶液中和。将该溶液用DCM萃取(3x20ml)，合并有机部分，干燥(Na2S04)并真空浓缩。将残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用DCM/MeOH(100:0上升至98:2)洗脱，得到目标化合物，为黄色粉末。(MH+219).87d)[2-乙基-l-(4-三氟甲基-千基)-lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸甲酯向水冷并搅摔的(2-乙基-111-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸甲酯(80mg，0.37mmol)的DMF(1ml)溶液中加入BEMP(171jil，0.59mmol)。将该溶液于室温下搅拌40分钟，然后再次冷却。加入4-(三氟曱基)苄基溴((91jtl，0.59mmol)并继续搅拌，同时将反应混合物逐渐温热至室温过夜。将得到的混合物倒入水(30ml)中，用l:lEtOAc/乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na;rS04)并真空浓缩。将残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用DCM洗脱，得到目标化合物，为浅黄色油状物。(MH+377)。87e)[2-乙基-l-(4-三氟甲基-千基)-lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基-乙酸将0.5MNaOH7jc溶液(1.0ml)加至[2-乙基-l-(4-三氟曱基-千基)-lH画吡咯并[2,3-6]吡咬-3-基-乙酸甲酯(48mg，0.13mmol)的1:1THF/MeOH(1ml)溶液中。3小时后，将反应物真空浓缩，残留物溶于水中。将水溶液在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至pH2。过滤得到的沉淀物，于50'C高真空干燥，得到目标化合物，为白色粉末。(MH+363)。实施例88吡咬-3-基]-乙酸88a)将BEMP(182pl，0.6411111101)加至搅拌的(2-曱基-lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基)-乙酸曱酯(根据美国专利3320268制备，82mg，0.40mmol)的DMF(2.6ml)溶液中。80分钟后，加入1-溴曱基-4-乙磺酰基-苯(75pl，0.63mmol),将反应物搅拌2小时，然后在水和1:1EtOAc/乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物经快速柱色镨纯化(hl异己烷/EtOAc洗脱)，得到为固体的[l-(4-乙磺酰基-节基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基]-乙酸曱酯。88b)将lMNaOH水溶液(lml)加至搅拌的[l-(4-乙磺酰基-爷基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-6吡啶-3-基-乙酸甲酯(89mg，0.23mmol)的1:1THF/MeOH(4ml)溶液中。1小时后蒸发反应物，将得到的油状物溶于水(8ml)并酸化至pH3。过滤收集得到的沉淀物，真空干燥得到[l-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-6吡咬-3-基卜乙酸。(MH+373)。实施例89吡淀-3-基]-乙酸89a)(2画甲基画7画|1^曙111國吡咯并[2，3誦1)吡咬-3國基)-乙酸甲酯于室温下、氩气惰性环境中，将搅拌的(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-bl吡咬-3-基)-乙酸甲酯(5g，24.5mmol)的1，2-二曱氧基乙烷(100ml)悬浮液采用间-氯代过苯甲酸(9.7g，77%w/w的固体，39.2mmol)分次处理。由于酸加成反应的放热性，所以采用冰浴将反应温度维持于室温。反应混合物于室温下搅拌3小时，然后倒入水中(400ml)，采用饱和的碳酸钾溶液将其酸化至pH9-10。水相用DCM萃取(2xl00ml)，合并有机部分，干燥(Na2S04)并真空浓缩，得到(2画曱基-7-錄-lH-吡咯并[2,3-b吡咬画3-基)-乙酸甲酯。(MH+221)。8牝)(4-氯代-2-甲基-111-吡咯并[2，3-1)吡咬-3-基)-乙酸甲酯将(2-甲基-7-氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)-乙酸甲酯(360mg，1.63mmol)的磷酰氯(5ml)悬浮液搅拌并在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微波反应器中于160。C采用微波照射加热5分钟。于室温下放置过夜后，反应混合物小心地倒入冰水中，采用DCM萃取(3x40ml)。合并有机部分，盐水洗涤，干燥(Na2S04)并真空浓缩。将得到的黑棕色残留物上样于预填充的IsoluteTM硅胶柱上，采用DCM:甲醇(10:1)洗脱，得到目标化合物，为奶油色固体。(MH+239)。89(0[4-氯代-1-(4-甲磺酰基-千基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基-乙酸曱酯向冷却(0。C)并搅拌的(4-氯代-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b吡咬-3-基)-乙酸甲酯(O.lg，0.42mmol)的无水DMF(2.5ml)溶液中加入氢化钠(0.019g的60%矿物油介歉液，0.47mmol)。于室温下搅拌5小时后，将反应混合物再冷却至0。C，采用4-甲基磺酰基节基溴(0.105g,0.42mmol)处理。将得到的混合物搅拌，使其温热至室温过夜。反应混合物用水稀释(3ml)，用乙醚萃取(3xl5ml)。合并有机部分，盐水洗涤，干燥(Na2S04)并真空浓缩。将得到的粗品残留物上样于预填充的IsoluteTM珪胶柱上，采用异己烷乙酸乙酯(1:8)洗脱，得到目标化合物，为白色粉末。(MH+407)。89d)将1MNaOH水溶液(0.5ml)加至搅拌的4-氯代-1-(4-曱磺酰基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基卜乙酸甲酯(38mg，0.093mmol)的1:1THF/MeOH(1ml)溶液中。于室温下搅拌4小时后，将反应混合物过滤以除去任何不溶物，蒸发至干。将得到的油状物溶于水(lml)并酸化至pH2。过滤收集得到的沉淀物并真空干燥，得到[4-氯代-l-(4-甲磺酰基-千基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基卜乙酸。(MH+393)。实施例90吡啶-3-基]-乙酸甲酯(2.6g，6.39mmol)的1:1THF/MeOH(40ml)的悬浮液中。于45'C搅拌1小时后，反应混合物过滤以除去任何不溶物，蒸发至干。将得到的固体溶于水中(30ml)，采用浓盐酸酸化至pH2-3。过滤收集得到的悬浮液并于50'C真空干燥，得到的固体自IPA/水(1:3)中重结晶纯化，得到目标产物。(MH+393)。实施例91吡咬画3-基]-乙酸91a)[2-曱基-l-(4-硝基-千基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基]-乙酸曱酯2分钟内向搅拌的(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-bl吡咬-3-基)-乙酸甲酯((0.78g，3.8mmol)的无水DMF(10ml)溶液中滴加BEMP(1,21ml，4.2mmol)。于室温下搅拌1小时后，将得到的溶液采用4-硝基千基溴(1.0g，4.6mmol)一次性处理，继续搅拌过夜。采用甲苯真空浓缩反应物，将得到的油状物经硅胶色谙纯化，采用异己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到[2-甲基-1-(4-硝基-节基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸曱酯。(MH+340)。91b)[2-曱基-l-(4-硝基-节基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸将1MNaOH水溶液(1.181111)加至搅拌的[2-甲基-1-(4-硝基-千基)-111-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸甲酯(0.2g，0.54mmol)的4:1THF/MeOH(5ml)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后真空除去溶剂。将粗品残留物溶于1:1THF/水中，采用6MHC1将其酸化至pH3-4。搅拌30分钟后，将得到的悬浮液过滤并于ll(TC真空干燥，得到目标产物，为黄色固体。(MH+326)。91c)[l-(4-tJ^节基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-3-基-乙酸在氩气惰性环境下，将[2-甲基-l-(4-硝基-苄基)-lH-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基-乙酸溶于25:3甲醇/乙酸，然后采用披把炭(10。/。w/w)处理。将得到的悬浮液在氢气环境下搅拌4小时，然后过滤。真空除去溶剂，得到目标产物，为黄色固体。(MH+296)。实施例92-乙酸92a)l-溴甲基-4-甲磺酰基-3-三氟曱基-苯采用4-氟-3-三氟甲基苯曱醛代替2-氯代-4-氟苯甲醛(步骤90a),根据制备l-溴甲基-2-氯代-4-甲磺酰基-苯的相似方法制备目标化合物。92b)l-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，5分钟内向搅拌的(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-bl吡咬-3-基)-乙酸甲酯(12.8g，62.8mmol)的无水DMF(200ml)溶液中滴加BEMP(19.9ml，69.1mmol)。于室温下搅拌l小时后，将得到的溶液滴加至搅拌的1-溴甲基-4-曱磺酰基-3-三氟甲基-苯(23.9g，75.4mmol)溶液中并搅拌18小时。将反应物与甲苯真空浓缩，得到的油状物经硅胶色谱纯化，采用^f己;^/丙酮(15:l)洗脱。粗品溶于热的乙酸乙酯并在活性炭存在下回流5分钟以进一步纯化。过滤溶液，真空除去溶剂。将得到的固体自乙酸乙酉旨/异己烷中重结晶，得到目标产物，为白色固体。(MH+441)。92c)[1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-节基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸于室温下，将l-(4-甲磺酰基-3-三氟曱基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸甲酯(14.1g，32mmol)的THF(150ml)溶液通过滴加1MNaOH(64ml)处理，加热至50。C后，将悬浮液采用甲醇(50ml)处理。反应混合物于50。C搅拌2小时，然后真空除去溶剂。粗品用乙酸乙酯(200ml)研磨，过滤得到的固体，将其溶于水/二氧六环(250ml的2:1混合物)。采用浓盐酸将溶液酸化至pH3-4，过滤得到的悬浮液，用水洗涤，然后真空干燥。通过自IPA/水(1:3)中重结晶将固体进一步纯化，得到目标产物。(MH+427)。实施例93吡吱-3-基]-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向搅拌的(2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸曱酯(0.77g,3.78mmol)的无水DMF(12ml)溶液中滴加BEMP(1.75ml，6.04mmo1)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后采用l-溴甲基-4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苯(2g，6.04mmol)处理。继续搅拌2小时，然后将反应混合物在乙酸乙酉旨/乙醚(80ml的1:1混合物)和水(IOOml)之间分配。分离有机部分，用盐水洗涤并真空浓缩。通过珪胶色谱纯化粗品，采用异己烷/乙酸乙酯(3:1增加至2:1)洗脱，得到目标产物。(MH+455)。93c)[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-节基)-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡吱-3-基]-乙酸向搅拌的[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬誦3-基-乙酸甲酯(0.6g，1.32mmol)的甲醇/THF(8ml的1:1混合物)溶液中加入lMNaOH(3ml)。于室温下搅拌1.5小时后，真空除去溶剂，将残留物溶于水中(3ml)。采用6MHCl将溶液酸化至pH1,将得到的悬浮液过滤，干燥得到目标产物。(MH+441)。实施例94-乙酸甲酯向冰冷(O。C)并搅拌的(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸甲酯((2.68g，13.1mmol)的无水DMF(95ml)溶液中加入氲化钠(577mg的60%矿物油分軟液，14.41mmol)。于室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物再冷却至0。C，采用l-溴甲基-2-氯代-4-乙磺酰基-苯(6.6g，22.2mmol)和^H匕钠(3.3g，22.2mmol)处理。将得到的混合物搅拌，将其温热至室温过夜。将反应混合物倒入水中(600ml)，釆用1:1乙酸乙酯/乙醚萃取(4x300ml)。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到的粗品经硅胶色镨纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(l:8增加至l:2)洗脱，得到目标产物。(MH+421)。94c)[l-(2-氯代-4-乙磺酰基-千基)-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基卜乙酸向搅拌的[1-(2-氯代-4-乙磺酰基-苄基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸曱酯(3.32g，7.89mmol)的曱醇/THF(30ml的1:1混合物)溶液中加入1MNaOH(15ml)。于室温下搅拌过夜后，真空除去溶剂，将残留物溶于水中(20ml)。采用6MHC1将溶液酸化至pH1，将得到的悬浮液过滤，自IPA/水中重结晶，得到目标产物。(MH+407)实施例95-乙酸95a)l-溴曱基-4-曱磺酰基-2-三氟曱基-苯采用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛代替2-氯代-4-氟苯甲醛(步骤卯a)，根据制备l-溴甲基-2-氯代-4-甲磺酰基-苯的相似方法制备该目标化合物。95b)[l-(4-曱磺酰基-2-三氟甲基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基]-乙酸曱酯在氩气惰性环境中，2分钟内向水冷的(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡淀-3-基)-乙酸甲酯(12.8g，62.8mmol)的无水DMF(400ml)溶液中滴加BEMP(18.1ml，62.8mmol)。于10。C搅拌40分钟后，将得到的溶液通过滴加1-溴甲基_4-甲磺酰基-2-三氟曱基-苯(23.8g，75.4mmol)处理，将其温热至室温并同时搅拌过夜。将反应物与甲苯一起共沸真空浓缩，将得到的油状物在7jC(400ml)和DCM(500ml)之间分配，采用DCM萃取(500ml)。合并有机部分，用水洗涤(2x200ml)。将得到的悬浮液过滤并与甲苯一起共沸真空浓缩。粗品经硅胶色语纯化，采用异己烷/丙酮(16:4)洗脱，得到目标产物。(MH+441).95c)[l-(4陽乙磺酰基-2國三氟曱基画千基)-2-甲基画lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3画基]-乙酸于室温下，向[l-(4-曱磺酰基-2-三氟甲基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸甲酯(11.8g，26.8mmol)在水(100ml)和THF(250ml)中的混合物中滴加NaOH(53.6ml的1M水溶液)，将两相悬浮液搅拌过夜。真空除去溶剂，粗品采用乙醚、DCM和乙酸乙酯研磨。将得到的固体溶于热水(150ml)，采用6MHCl将其调节至pH3-4。过滤形成的悬浮液，将其溶于热IPA(250ml)中并在活性炭存在下回流5分钟以进一步纯化。过滤溶液，自水/IPA中重结晶得到目标产物，为白色/浅绿色结晶。(MH+427)。实施例96l-(4-甲磺酖基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸96a)[l-(4-甲磺酰基-千基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，2分钟内将(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸曱酯(6.8g，33.5mmol)的无水DMF(150ml)溶液通过滴加BEMP(10.5ml，36.5mmol)处理。将溶液于室温下搅拌1小时，然后5分钟内滴加4-甲基磺酰基节基溴(10.0g，40.2mmol)的DMF(60ml)溶液。于室温下搅拌过夜，真空除去溶剂，与曱苯(200ml)—起共沸。得到的粗品经硅胶色语纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(20-100%乙酸乙酯)洗脱，得到目标化合物，为绿色油状物。(MH+373)。96b)l-(4-甲磺酰基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-3-基]-乙酸向[1-(4-曱磺酰基-节基)-2-曱基-111-吡咯并[2,3-1)吡啶-3-基-乙酸甲酯(6.54g，17.6mmol)的THF(100ml)溶液中滴加1MNaOH(35.2ml)。将该浑浊的溶^口热至40。C，加入曱醇(10ml)得到澄清的溶液。于室温下搅拌4小时后，真空除去溶剂，粗品采用乙酸乙酯研磨。将得到的固体过滤，将其溶于水/THF(200ml的3:1混合物)，然后酸化至pH3。真空除去溶剂，得到的固体自乙醇/水中重结晶，得到目标产物。(MH+359)。实施例97{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸_对映体1和297a){l-[l-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基卜2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基}-乙酸甲酯将(2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b吡咬-3-基)-乙酸甲酯((2.37g，11.12mmol)的无7JCDMF(38ml)溶液于室温下通过滴加BEMP(4.39ml，15.19mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌35分钟，然后加入l-(l-溴-乙基)-4-曱磺酰基-苯(4.00g，15.18mmol)和^H匕钠(12.29g，15.28mmol)。于60。C搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后采用乙酸乙酯/乙醚(200ml的1:1混合物)和水(150ml)稀释。有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并真空浓缩，得到的粗品经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(2:3增加至l:l乙酸乙酯)洗脱，得到目标产物，为外消旋混合物。采用手性OD柱拆分该对映体，采用30。/。IPA的己烷洗脱，得到对映体A(保留时间-14.33分^0和对映体B(保留时间=17.68分钟)。97b)(l-[l-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基l-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基}-乙酸-对映体1将{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基}-乙酸甲酯(对映体A)(22mg,0.05mmol)的THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)溶液采用2M氢氧化锂(0.2ml)处理，于室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，将粗品溶于水中(10ml)，采用浓盐酸将其酸化至pHl。然后将混合物采用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，有机部分用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩得到目标产物，为无色玻璃状固体(1\111+373)。采用对映体B代替对映体A，根据上述类似方法制备目标化合物(对映体2)。(MH+373)。实施例98吡啶-3-基卜乙酸甲酯将(2曙曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)画乙酸曱酯(0.512g，2.51mmol)的无水DMF(5.6ml)溶液于室温下通过滴加BEMP(1.17ml，4.01mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌80分钟，然后采用l-溴曱基-4-甲烷亚磺酰基-苯(0.934g，4.01mmol)处理。于室温下再搅拌2小时，将反应混合物在乙酸乙酯/乙醚(300ml的1:1混合物)和水(30ml)之间分配。分离有机部分并用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并真空浓缩。得到的粗品经硅胶色语纯化，采用DCM/甲醇(10:1)洗脱，得到目标产物。(MH+357)。98b)[l-(4-甲烷亚磺酰基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸向搅拌的[1-(4-曱烷亚磺酰基-苄基)-2-曱基-111-吡咯并[2，3-15吡啶-3-基画乙酸甲酯(0.340g，0.95mmol)的THF/MeOH(8ml的1:1混合物)溶液中加入1MNaOH(2ml)，将反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，将得到的油状物溶于水中，采用浓盐酸将其酸化至pH2。过滤形成的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到目标产物。(MH+343)。实施例99吡咬-l-甲酸甲酯于室温下、氩气惰性环境中，向2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶7-氧化物(0.89g,6mmol)的THF(20ml)溶液中加入HMDS(1.25ml,6mmol)。将该溶液冷却(0。C),采用氯代曱酸甲酯(1.16ml，15mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)，釆用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。水相采用乙酸乙酯再萃取(2x20ml)，合并有机部分，干燥(MgS04)并真空浓缩。得到的粗品经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(l:8)洗脱，得到目标产物。(MH+225)。99c)6-氯代-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶将6-氯代-2-曱基-吡咯并[2，3-b吡咬-l-曱酸甲酯(0.225g，1mmol)溶于甲醇(30ml)和lMNaOH(10ml)中，于室温下搅拌过夜。真空除去甲醇，将得到的白色悬浮液采用氯仿(3x20ml)萃取，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到的白色粉末经高真空干燥得到目标产物。(MH+167)。99(1)(6-氯代-2-曱基-111-吡咯并[2，3-1)吡梵-3-基)-氧代-乙酸曱酯于室温下、氩气惰性环境中，将搅拌的氯化铝(0.56g,4.2mmol)的DCM(10ml)悬浮液采用6-氯代-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶(0.14g，0.84mmol)处理，搅拌1小时。加入曱基草酰氯(0.386ml，4.2mmol),将得到的悬浮液于室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却(0。C)并通过滴加甲醇(10ml)淬灭。将得到的溶液倒入冰水中(100ml)，分离有机层，干燥(Na2S04)并真空浓缩。得到的粗品采用水冷的水研磨并超声处理，然后过滤得到固体，将其经高真空干燥，得到目标化合物。(MH+253)。996)(6-氯代-2-曱基-111-吡咯并[2,3-13吡咬-3-基)-乙酸甲酯向冷却至-10。C的三乙l^:烷(0.343ml，2.15mmol)的TFA(2ml)溶液中滴加(6-氯代-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)-氧代-乙酸曱酯(0.155g，0.61mmo1)。将反应混合物于-10。C搅拌1小时，真空除去溶剂。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，水相部分采用DCM萃取(3x10ml)。合并有机相，干燥(Na2S04)并真空浓缩，得到的粗品经珪胶色i普纯化，采用曱醇/DCM(0-0.5%曱醇)洗脱，得到目标产物，为灰白色粉末。(MH+239)。6-氯代-l-(4-甲磺酰基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向搅拌并冰冷的(6-氯代-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸甲酯(0.045g,0.19mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入氩化钠(0.008g的60%矿物油分散液，0.21mmol)。于(TC搅拌30分钟后，将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后再冷却至0。C。加入4-甲基磺酰基节基溴(0.076g，0.3mmol)的DMF(1.5ml)溶液，f^加入硪化钠(0.076g，0.30mmo1)，将得到的溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中(20ml),采用1:1乙酸乙酯/乙醚萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。得到的粗品经珪胶色i普纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(l:8增加至1:4)洗脱，得到目标产物。(MH+407)。998)[6-氯代-1-(4-甲磺酰基-千基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-1>吡啶-3-基〗-乙酸将1MNaOH水溶液(0.25ml)加至搅拌的(6-氯代-2-曱基-lH-吡咯并[2，3誦b吡咬画3-基)-乙酸曱酯(0.018g，0.044mmol)的1:1THF/MeOH(1ml)悬浮液中。于室温下搅拌20分钟后，将反应混合物蒸发至干。将得到的固体溶于水中(lml),用乙酸乙酯萃取以除去任何残留的4-曱基磺酰基千基溴。7jC相用2MHCl酸化至pH2-3，用乙酸乙酯萃取。有机部分真空浓缩，将得到的粗品采用珪胶纯化，采用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到目标化合物。(MH+393)。实施例100吡啶画3画基]-乙酸100a)[6-氯代-l-(4-甲磺酰基-2-三氟曱基-苄基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3画b吡啶-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向搅拌并冰冷的(6-氯代-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸甲酯(实施例99e)(0.(Bg，0.13mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入氬化钠(0.006g的60%矿物油^1液，0.14mmol)。将反应混合物于0。C搅拌45分钟，然后采用l-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例95a)(0.067g，0.21mmol)处理，(Sl^用;5M匕钠(0.031g，0.21mmol)处理。于0。C继续搅拌2小时，然后将反应混合物倒入水中(15ml)，采用DCM萃取(5ml)。分离有机部分并真空浓缩。得到的粗品经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/异己烷(l:8增加至1:4)洗脱，得到采用乙酸乙酯/异己烷研磨以纯化，得到目标产物。(MH+475)。100b)6-氯代小(4-甲磺酰基-2-三氟曱基-苄基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基]-乙酸将1MNaOH水溶液(0.25ml)加至搅拌的[6-氯代-l-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基-乙酸曱酯(0.01g，0.021mmol)的l:lTHF/MeOH(0.5ml)悬浮液中。将得到的悬浮液超声处理，并于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品固体溶于水中(0.5ml),采用1NHCl将其酸化至pH2-3。过滤形成的悬浮液，用水(0.5ml)洗涤，高真空干燥得到目标化合物。(MH+461)。实施例101吡咬-3-基]-乙酸101a)5-溴甲基-l-曱基-lH-苯并三唑在氩气惰性环境中，将三溴化磷(0.230ml，2.45mmol)加至搅拌的(l画甲基-lH-l，2,3-苯并三唑-5-基)曱醇(0.4g，2.45mmol)的乙醚(25ml)溶液中。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物用7jC稀释(5ml)并剧烈搅拌10分钟。分离有机部分，用水(2x5ml)、盐水(2x5ml)洗涤并真空浓缩，得到目标产物，将其作为粗品用于下一步骤。(MH+226)。101b)[2-甲基-l-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-lH-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向(2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.025g，0.122mmol)的无水DMF(1ml)溶液中滴加BEMP(56.6pl，0.196mmol)。将混合物于室温下搅拌l小时，然后将其在冰浴中冷却至0。C。向该冷却的溶液中加入5-溴曱基-l-曱基-lH-苯并三唑(0.044g，0.196mmol)的DMF(lml)溶液，将得到的混合物于室温下搅拌2天。真空除去溶剂，粗品经珪胶色镨纯化，采用异己烷/乙酸乙酯(0%-20%乙酸乙酯)洗脱，得到目标产物。(MH+350)。01c)[2-曱基-l-(3-曱基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-lH-吡咯并[2,3-b吡咬國3-基画乙酸将1M氢氧化锂(116fil)加至冷却的(O。C)[2-甲基-l-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基]-乙酸曱酯(0.041g，0.116mmol)的THF/水(4ml的1:1混合物)溶液中。于室温下搅拌4小时后，将反应混合物采用DCM(3ml)稀释，剧烈搅拌10分钟。将得到的混合物通it^目分离柱(phaseseparationcartridge),7JC相部分采用1MHC1酸化至pH1-3。该部分采用DCM萃取(2x3ml)，合并有机萃取液，真空浓缩輝到目标化合物，为白色固体。(MH+336)。实施例101-(4-氟國3-曱氧基-辆酰基)-2陽甲基-lH画吡咯并[2，3-b吡咬誦3画基陽乙酸102a)4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯将4-氟-3-甲氧基苯胺(0.5g，3.55mmol)在水乙酸(15ml)中的悬浮液采用浓HC1(5ml)处理。然后将得到的溶液冷却至约0°C，通过滴加亚硝酸钠(0.245g，3.55mmol)的水(2ml)溶液处理。IO分钟后，将反应混合物加入搅拌的S02/AcOH/CuCl2/H20(40ml)(该试剂制备如下)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中(250ml)，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并的有机层用水洗涤(2x100ml)，随后用盐水(IOOml)洗涤，经硫酸镁干燥。真空过滤除去溶剂后，得到目标产物，作为粗品用于下一步骤。试剂S02/AcOH/CuCl2/H20的制备才艮据文献方法(E.E.Gilbert,Synthesis1969，1-10，p6)，将冰乙酸(IOOml)于室温下剧烈搅拌，并通过充入S02气体处理。一旦形成饱和的溶液(每100ml约lOg)，将该溶液釆用氯化铜(II)(4g)的水(5ml)溶液处理。将得到的混合物静置得到绿色的溶液。102b)[l-(4-氟-3-曱氧基-#^酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向搅拌并冰冷的((TC)氢化钠(0.026g的60%矿物油分散液，0.686mmol)的THF(3ml)溶液中滴加(2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)-乙酸甲酯((0.1g，0.49mmol)的无水THF(3ml)溶液。将反应混合物于0。C搅拌1小时，然后采用4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(0.154g，0.686mmol)的无水THF(3ml)溶液处理。于0。C继续搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入水中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。分离有机部分，用7JC(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。得到的粗品经珪胶色镨纯化，采用异己烷/乙酸乙酯(0%-20%乙酸乙酯)洗脱，得到目标产物。(MH+392)。102c)[l-(4-氟-3-甲氧基-笨璜酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基卜乙酸将1M氢氧化锂(119nl)滴加至冷却的(0。C)[l-(4-氟-3-甲緣-糾酰基)画2-甲基-lH國吡咯并[2,3画b]吡咬-3醫基]画乙酸甲酯(0.044g，0.119mmol)的THF/水(4ml的1:1混合物)溶液中。于室温下搅拌4小时后，反应混合物采用DCM稀释。将得到的混合物通it^目分离柱，7jC相部分采用1MHC1酸化至pHl-3，该部分采用DCM萃取，合并有机萃取液，真空浓缩得到目标化合物，为浅黄色固体。(MH+379)。实施例103[l-(4-氯代-3-^^-糾酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基]-乙酸103a)4-氯代-3-^-笨璜酰氯将2-氯代-5-氨基千腈(0.405g，2.66mmol)的水乙酸(20ml)溶液采用、浓HC1(5ml)处理。将该溶液冷却至低于5。C，通过滴加亚硝酸钠(0.183g，2.66mmol)的水(2ml)溶液处理。20分钟后，将反应混合物加至搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(40ml)(该试剂的制备如本文中所述)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后反应混合物倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并的有机层用水(2x100ml)、盐水(IOOml)洗涤，MgS04干燥。真空过滤除去溶剂，得到目标产物，作为粗品直接用于下一步骤。103b)l-(4-氯代-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基卜乙酸甲酯在氩气惰性环境中，向搅拌并冰冷的(O。C)氢化钠(15.8mg的60%矿物油^ft液，0.411mmol)的无水THF(2ml)溶液中滴加(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)-乙酸甲酯(0.06g,0.294mmol)的THF/DMF(4ml的3:1混合物)溶液。将反应混合物于0。C搅拌45分钟，然后用4-氯代-3-^-苯磺酰氯(97.1mg，0.411mmol)的无水THF(3ml)溶液处理。于(TC继续搅拌15分钟，然后将反应混合物倒入水中(30ml)，用乙酸乙酯萃取(IOOml)。分离有机部分，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。得到的粗品经硅胶色i普纯化，采用异己烷/乙酸乙酯(0%-20%乙酸乙西旨)洗脱，得到目标产物。(MH+404)。103(0[1-(4-氯代-3-^-^^酰基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-1)吡咬-3-基-乙酸将1M氢氧化锂(76nl)滴加至冷却(0。C)的l-(4-氯代-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸甲酯(0.026g，0.064mmol)的THF/水(4ml的1:1混合物)溶液中。于(TC搅拌10分钟后，将反应混合物温热至室温过夜，然后用DCM(3ml)稀释。将得到的混合物通it^目分离柱，7K相部分采用1MHCl酸化至pH1-3。将该部分采用DCM萃取(2x3ml)，通过相分离柱合并有机相，真空浓缩得到目标化合物，为灰白色固体。(MH+3卯)。实施例104-105采用适当的千基卣化物，根据实施例卯的相似方法，制备这些实施例的化合物，即[2-甲基-l-(4-三氟甲磺酰基-千基)-lH-吡咯并2，3-b吡啶-3國基-乙酸(实施例l(M)和{2-甲基-l-[4-(丙烷J-磺酰基)-千基]-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸(实施例105)。这些节基囟化物的制备如本文中所述。实施例106-111采用适当的千基卣化物，才艮据实施例96的相似方法，制备这些实施例的化合物，即[1-(3-氟-4-甲氧基-节基)國2-甲基國lH画吡咯并[2，3-b吡咬誦3-基]画乙酸(实施例106)、[l-(4-氟-3-甲氧基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基]-乙酸(实施例107)、[2-甲基-l-(6-三氟甲基-吡吱-3-基甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶國3-基誦乙酸(实施例108)、[l-(3-氰基-4-氟國苄基)-2-甲基-lH隱吡咯并P，lb]吡啶-:3-基I-乙酸(实施例109)、[1-(2-氯代-5_氟-节基)-2-甲基-lH-吡咯并p，3-b吡啶-3-基卜乙酸(实施例110)和[1-(4_氯代-3-曱氧基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基卜乙酸(实施例111)。用于制备这些实施例的千基卣化物可以得自商业，或者根据本文中所述方法制备。实施例112-126采用适当的节基卣化物，祁^据实施例91的相似方法，制备这些实施例的化合物，即[1-(4-曱磺酰基-2-曱基-千基)-2-曱基-111-吡咯并[2，3-1)吡咬-3-基-乙酸(实施例112)、[l-(4-曱氧基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸(实施例113)、[1-(2-曱|1&-千基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-1>吡咬-3-基卜乙酸(实施例114)、口-甲基-l-[l-0-三氣甲基-苯基)-乙基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸(实施例115)、{1-[1-(3-氯代-苯基)-乙基卜2-甲基-111-吡咯并[2，3-1)吡啶-3-基}-乙酸(实施例116)、{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基卜2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸(实施例117)、l-(4-氟-2-三氟甲基-节基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基卜乙酸(实施例118)、[1-(2，4-二-三氟曱基-节基)-2-曱基-111-吡咯并[2，3-1)]吡咬-3-基-乙酸(实施例119)、(2画甲基-l-[l誦(2-三氟甲基-苯基)-乙基醫lH-吡咯并[2,3-b吡淀-3謹基卜乙酸(实施例120)、[l-(3-甲磺酰基-节基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基]-乙酸(实施例l21)、[2-甲基-l-(參硝基-爷基)-lH-吡咯并p，:3-b吡啶J-基-乙酸(实施例122)、[l-(4-溴-节基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基]-乙酸(实施例123)、[2-甲基-l-(4-[l，2，4三唑-l-基-千基)-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸(实施例124)、[l-(3-氯代-4-甲磺酰基-千基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]他咬-3-基-乙酸(实施例125)和[1-(3-氟-4-甲磺酰基-爷基)-2-甲基-111-吡咯并[2,3-1)吡咬-3-基-乙酸(实施例126)。用于制备这些实施例的千基面化物可以得自商业，或者才艮据本文中所述方法制备。4-溴曱基-2-氟小曱磺酰基-苯a)3-氟-4-曱磺酰基-苯甲醛于75。C，将甲烷亚磺酸钠(20.1g，200mmol)加至搅拌的3，4-二氟苯甲酪(22.5g，158mmol)的无水DMSO(200ml)溶液中。2小时后，将反应物倒入冰水中(200ml)。将沉淀物过滤，水洗涤，溶于氯仿(400ml)。有机萃取物用水洗涤(2x200ml)，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到目标化合物，为白色固体。b)(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇于氩气惰性环境中，2-3分钟内向冰冷的3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛(1.3g，6.44mmol)的乙醇(5ml)悬浮液中分次加入硼氬化钠(0.275g,7.27mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物小心地倒入冰冷的水中，采用1MHC1将其酸化至pHl。将产物萃取到乙酸乙酯(80ml)中，该有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，将其干燥固化得到目标化合物。c)4-溴曱基-2-氟-l-甲磺酰基-苯于氩气惰性环境中，向搅拌的(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(0.269g，1.31mmol)的乙醚(5ml)悬浮液中滴加三溴化磷(460.434mmol)。于室温下搅拌过M，将反应混合物用7JC稀释(2ml),分离乙醚层。将该有机部分置于NaOH小丸上，20分钟后，在乙醚溶液中作为反应物。1-溴甲基-4-曱磺酰基-2-甲基-苯采用4-氟-2-甲基-苯甲醛代替3，4-二氟苯甲醛，根据4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯的相似制备方法制备该目标化合物。l-溴曱基-4-三氟曱磺酰基-苯采用4-三氟甲磺酖基-苯曱醛代替3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛，根据4-溴曱基-2-氟-l-曱磺酰基-苯的相似制备方法制备该目标化合物。4-溴曱基-2-氯代-1-甲磺酰基-苯采用3-氯代-4-氟-苯甲醛代替3,4-二氟苯甲醛，根据4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯的相似制备方法制备该目标化合物。l-溴甲基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯采用4-氟苯曱醛代替3，4-二氟苯甲醛并用2-丙烷亚磺酸钠代替甲烷亚磺酸钠，根据4-溴甲基-2-氟-l-甲磺酰基-苯的相似制备方法制备该目标化合物。实施例127-乙酸127a)2-乙氧基-4-硝基-爷腈向2-羟基-4-硝基爷腈(0.5g，3.04mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.631g，4.56mmol)，随后加入溴乙烷(0.238ml，3.19mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5天。真空除去溶剂，将粗品在乙酸乙酯(IOOml)和水(100ml)之间分配。分离有机层，用7jC(2x100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(IOOml)洗涤，真空浓缩，得到目标化合物，为浅黄色固体，它作为粗品用于下一步骤。127b)4-#J^-2-乙IL^-节腈向2-乙lL^-4-硝基-千腈(0.49g，2.54mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入氯化锡(II)二7jC合物(2.87g，12.7mmol)，将该悬浮液于70。C搅拌2小时，于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，通iti口入碳酸氢钠溶液(5。/。的水溶液)将该溶液的pH调节至pH7-8。将该水乳浊液真空过滤，产物用乙酸乙酯萃取(2xl50ml)。合并的有机部分用盐水(IOOml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，得到为浅黄色固体的目标产物，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。127c)4-^J^-3-乙fi^-笨璜酰氯采用4-絲-2-乙氧基-苄腈代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲IL^-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。127d)[l画(4誦氰基-3-乙氧基画苯磺酰基)曙2画甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3画基]-乙酸甲酯于氩气惰性环境中，向搅拌并冰冷的(O。C)氬化钠(26.3mg的60%矿物油^tt液，0.686mmol)的无水THF(10ml)溶液中滴加(2-甲基-lH-吡咯并[2，3國b吡咬-3-基)-乙酸甲酯((0.1g，0.49mmol)的THF/DMF(4ml的3:1混合物)溶液。将反应混合物于0。C搅拌1小时，然后采用4-^-3-乙氧基-苯磺酰氯(168mg，0.686mmol)的无水THF(1ml)溶液处理。于O'C继续搅拌10分钟，于室温下搅拌10分钟，然后将反应混合物倒入水(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x50ml),合并有机部分，用盐7jC(50ml)洗涂，干燥(MgS04)并真空浓缩。得到的粗品经硅胶色谱纯化，采用异己烷/乙酸乙酯(0%誦20%乙酸乙西旨)洗脱，得到目标产物。(MH+414)。127e)[l-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸将1M氢氧化锂(57jil)滴加至冷却的(O。C)[l-(4"^J^-乙氧基-笨璜酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.024g,0.057mmol)的THF/水(4ml的1:1混合物)溶液中。于(TC搅拌10分钟后，将反应混合物于室温下搅拌2.5小时，然后用DCM(4ml)稀释。将得到的混合物通it^目分离柱，7jC相部分采用1MHC1酸化至pH4。将该分别采用DCM萃取(2x4ml)，合并有机萃取物，将其通过相分离柱，真空浓缩。将得到的固体溶于乙酸乙酯(2ml),用异己烷(7ml)研磨，得到目标化合物，为白色固体。(MH+400)。实施例128-150采用适当的磺酰氯，根据实施例127的相似方法制备这些实施例的化合物，即[1-(3-氟画2-甲基-^t酰基)-2國甲基-lH國吡咯并[2，3-b]吡咬画3-基卜乙酸(实施例128)、[l-(4-氰基-3-曱氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸(实施例129)、[l-(4-氰基-3-丙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸(实施例130)、[1-(3-丁氧基-4-氰基-苯磺酰基)画2画曱基-lH陽吡咯并[2，3-b吡咬-3誦基-乙酸(实施例131)、[l画(4-^國3誦戊氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并2，3-b他咬-3-基]-乙酸(实施例132)1-(6-氰基-吡啶-3-磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基1_乙酸(实施例133)、[l國(2-氯代-5-絲-糾酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b吡咬-3國基画乙酸(实施例134)、[l-(4-氰基-3-曱基-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸(实施例135)、[l-(4-氯代-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸(实施例136)、[l-(5-^J^-2-曱氧基-^^酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-bl吡吱-3-基卜乙酸(实施例137)、[1-(5-氯代-2-氰基-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸(实施例138)、[1-(2-氯代-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基]-乙酸(实施例139)、[l-(2-氯代-5-曱氧基-^t酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基-乙酸(实施例140)、[l-(5-氯代-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-1)吡咬-3-基-乙酸(实施例l")、p-甲基-l-(瘗吩-2-磺酰基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基卜乙酸(实施例142)、[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸(实施例143)、[l-(3-氯代-4-氰基-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2,3-b吡咬-3-基-乙酸(实施例144)、[l-(4-氯代-3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-13吡啶-3-基-乙酸(实施例145)、[l-(3-氯代-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸(实施例146)、[l-(3-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基]-乙酸(实施例147)、[l-(4-氯代-3-曱氧基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸(实施例148)、[l-(3，4-二^J^-^^酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸(实施例149)和[1-(4-氯代-3-三氟曱基-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例l50)。用于制备这些实施例的化合物的磺酰氯可以得自商业，或者可以根据本文中所述方法制备。4-氰基-3-甲氧基-苯磺酰氯采用2-曱氧基-4-硝基-苄腈代替2-乙ll^-4-硝基-苄腈，根据制备4-氰基-3-乙lL^-苯磺酰氯(中间体127c)的相似方法，制备该目标化合物。4-#J^-3-丙氧基-M酰氯采用1-溴丙烷代替溴乙烷，根据制备4-^-3-乙氧基-笨璜酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。3-丁氧基-4-氰基-M酰氯采用1-溴丁烷代替溴乙烷，根据制备4-^-3-乙氧基-M酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。4-^-3-戊氧基-^t酰氯采用1-溴戊烷代替溴乙烷，根据制备4-*^-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。6-^&-吡咬-3-磺酰氯采用5-絲-吡咬-2-甲腈代替4-氟-3-曱氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。2-氯代-5-^J^-笨璜酰氯采用3-#^-4-氯代-苄腈代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。4-^J^-3-甲基-笨璜酰氯采用2-甲基-4-硝基-节腈代替2-乙氧基-4-硝基-苄腈，根据制备4-^國3画乙氧基-笨璜酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。4-氯代-2-氟-5-曱M-笨璜酰氯采用l-氯代-5-氟-2-曱氧基-4-硝基-苯代替2-乙氧基-4-硝基-千腈，根据制备4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。5-IL^-2-甲氧基-笨璜酰氯采用4-甲氧基-3-硝基-苄腈代替2-乙ltJ^4-硝基-千腈，根据制备4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)的相似方法制备该目标化合物。5-氯代-2-M-^t酰氯采用2-氨基-4-氯代-苄腈代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-^t酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。2-t/Rr5-甲氧基-笨璜酰氯采用2-氯代-5-甲氧基-苯基胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺,根据制备4-氟-3-曱氧基-苯磺酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。氟甲基-^酰氯采用4-M-2-三氟甲基-苄腈代替4-氟-3-甲氡基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。3-氯代-4-^&-苯磺酰氯采用4-絲-2-氯代-千腈代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。4-氯代-3-氟-苯磺酰氯采用4-氯代-3-氟-苯基胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。3-氯代-4-三氟甲基-笨璜酰氯采用3-氯代-4-三氟甲基-苯基胺代替4-氟-3-甲lL^苯胺，根据制备4-氟-3-曱氧基-苯磺酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。3-氟-4-三氟甲基-笨璜酰氯采用3-氟-4-三氟甲基-苯基胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。4-氯代-3-甲氧基-辆酰氯采用4-氯代-3-曱氧基-苯基胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-曱l^-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。4-氯代-3-三氟曱基-絲酰氯采用4-氯代-3-三氟曱基-苯基胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。3，4-二^J^-^t酰氯采用4-H^-邻苯二甲腈代替4-氟-3-甲氧基苯胺，根据制备4-氟-3-甲氧基-笨璜酰氯(中间体102a)的相似方法制备该目标化合物。实施例151-乙酸151a)[l-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬70-3-基]-乙酸甲酯向[l-(3-氰基-4-氟-^t酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基卜乙酸甲酯(实施例54a)(60.7mg，0.157mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入碳酸钾(43.3mg,0.314mmol)，随后加入吗啉(27.6pl，0.314mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩，得到为橙色油状物的目标化合物，作为粗品用于下一步骤。(MH+455)。151b)[l-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶画3画基画乙酸采用[l-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯代替[1-(4-氟-3-甲氧基-糾酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基卜乙酸甲酯，根据制备[1-(4-氟-3-曱氧基-糾酰基)-2-曱基-lH-吡咯并2，3-b吡啶-3-基l-乙酸(实施例102)的相似方法制备该目标化合物。(MH+441)。实施例152吡咬-3-基-乙酸根据制备[l-(3-^-4-吗啉-4-基-^t酰基)-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基-乙酸甲酯(中间体151b)的相似方法，采用[l-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基]-乙酸(实施例59)代替[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基]-乙酸曱酯，在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微波反应器中于60-80。C通过微波照射加热4小时，制备该目标化合物。(MH+434)。实施例153-乙酸采用2-乙基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸曱酯(中间体87c)代替(2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基)-乙酸甲酯，根据制备[l-(4-氯代-3-1^-笨璜酰基)-2-甲基-lH-吡咯并2，3-b]吡咬-3-基]-乙酸(实施例103)的相似方法制备该目标化合物。(MH+404)。权利要求1.式(I)化合物在生产用于治疗神经性疼痛的药物中的用途，其中游离形式或盐形式的式(I)化合物为下式的化合物其中Q为键或任选被卤素取代的C1-C10-亚烷基；R1和R2独立为H、卤素或C1-C8-烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-C8-环脂族基团；R3为H、C1-C8-烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、烷氧基C1-C8烷基、C1-C8-羟基烷基；R4和R5独立为卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；R6为H或C1-C8-烷基；W为C6-C15-芳族碳环基团或具有至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；X为-SO2-、-CH2-、-CON(C1-C8-烷基)-、-CH(C1-C8-烷基)-或键；m和n彼此独立均为0-3的整数；并且p为1。2.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物的用途，在所述化合物中Q为键；R1和R2独立为H或d-Cs-烷基；R3为C广Cs-烷基；!^和RS独立为卣素、d-CV烷基、CKV卣代烷基、C3-ds-碳环基团、硝基、氰基、C广CV烷基磺酰基、d謹CV烷氧基絲、C广Cs國烷氧基或d-C8-卣代烷氧基；R6为H或d-CV烷基；W为式(WJ或(W^)基团其中A独立为C或N;或者W为式(W"基团Y、(Wb)其中Y独立为C或N，并且Z为N、O或S;或者W为式(Wc)基团其中Y独立为C或N,并且Z为O或S;X为陽S(V、-CH2-、-CH(d隱Cs誦烷基)画、-CON(C广CV烷基)-或键;m和n彼此独立为0-3的整数；并且P为1。3.权利要求l的游离形式或盐形式的化合物的用途，其中所述化合物为式(Ia)4t合物(la)X—W—(Ra)n其中R1和R2独立为H或d-Cs-烷基；R3为d-CV烷基；F^和RS独立为卣素、CrQ-烷基、d-CV闺代烷基、(:3-<:15-碳环基团、硝基、^J^、C广Cs-烷基磺酰基、d-Cs-烷氧基a^、C广Cs-烷氧基或C广Cs國卣代烷氧基；W选自下列基团X为画S(V、-CH2-、-CH(d國Cs-烷基)隱、画CON(C广C8画烷基)-或键；并且m和n彼此独立为0-3的整数。4.权利要求l的用途，所述化合物基本上如实施例中任一个所述。全文摘要本发明提供了游离形式或盐形式的式(I)化合物，在式(I)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Q、W、X、m、n和p如说明书中所述，本发明还提供了制备这些化合物的方法以及它们在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途。文档编号A61K31/437GK101309921SQ200680042634公开日2008年11月19日申请日期2006年12月11日优先权日2005年12月13日发明者D·A·桑达姆申请人:诺瓦提斯公司