包含丁丙诺啡的药物组合物的制作方法

专利名称：：包含丁丙诺啡的药物组合物的制作方法包含丁丙诺啡的药物组合物发明领域本发明涉及用于提供全身性镇痛作用的组合物和方法，更具体地说是涉及向猫、狗和其他哺乳动物经耳和透皮给予阿片类镇痛药。
背景技术：
：本文引用的所有专利、专利申请、出版物、测试方法和其他材料均被引入作为参考。疼痛刺激身体的应激激素系统并导致发病和死亡。通过向作用部位滴施阿片类药物可以在动物中安全地提供疼痛的緩减(镇痛作用)。阿片类药物可以提供深度的镇痛作用并同时使心血管副作用降到最小，其在单独使用以及在与麻醉药物结合使用时都是安全的，并且如果发生不利事件该类药物是可逆的。历史上，已经能够通过全身性注射(皮下注射、肌肉注射或静脉注射)、硬膜外、鞘内(至蛛网膜下腔内)、舌下、口服、直肠和透皮给予药学试剂，包括阿片类药物，来提供镇痛作用。除了硬膜外和鞘内传递外，这些试剂的给药提供了全身性的药物传递从而产生了镇痛效果。硬膜外和鞘内给药包括向与疼痛的脊髓传输相关的脊髓中的受体(例如阿片受体)直接给予镇痛剂，从而避免了全身性暴露于所述药学试剂中的需要。阿片类药物引起的镇痛作用是通过在神经系统内与阿片受体结合以阻碍疼痛脉冲向更高脑中枢传送，并因此减弱或阻碍了疼痛的感知而产生的。存在三类4交好地得到了表征(well-characterized)的阿片受体ju、k和A。大部分临床适用的阿片类药物是mu激动剂。TORBUGESIC-SA(酒石酸布托啡诺)是美国批准的可用于围术期镇痛的兽医用产品。布托啡诺是阿片类药物激动剂/拮抗剂。完全阿片类药物激动剂，例如氧吗啡酮、吗啡、哌替啶和芬太尼可以向动物提供深度的镇痛作用并且在与麻醉药物结合使用时也是安全的。例如，将氲吗啡酮作为围术期镇痛药物通过注射给药途径用于兽医实践。然而，对于未经过兽医训练的动物所有者来说，它们常使用的肠胃外给药是不可行的。许多阿片类药物的口服制剂也是可以使用的，但是阿片类药物激动剂在口服给药时由于大量的肝首过代谢而具有低的全身性生物利用度。芬太尼已经能够通过具有粘性的填装有药物的贴片来进行透皮给药，但是这样的贴片是昂贵的并且不便于在有毛皮覆盖的动物上使用。而且，透皮贴片需要最长达六小时才能获得治疗效果，在这期间镇痛作用必须通过其他方式来提供。向动物给予阿片类药物的现有方法除了具有上面讨论的缺点之外，过量用药的可能性以及人类滥用的潜在性也限制了它们在动物中的使用。美国专利第5,589,480号涉及一种通过向皮肤局部给予对引起全身性痛觉缺失无效的量的阿片类镇痛药而在发炎皮肤处引起痛觉缺失的方法。根据该专利，有效的镇痛作用必须是在"基本上不向体循环透皮传递阿片类镇痛药"的情况下引发的。美国专利第6,011,022号涉及一种引起皮肤或粘膜组织痛觉缺失的方法，其包括经眼给予可影响外周毒蕈碱受体的镇痛药，所给予的量对引发全身性痛觉缺失是无效的，并且借此在基本上没有向中枢神经系统透皮或经粘膜传递镇痛药的情况下引发皮肤或粘膜组织的痛觉缺失。虽然提到氧吗啡酮和吗啡也能够作为可与毒蕈碱受体激动剂镇痛药联合使用的镇痛药，但是它们本身并不是毒蕈碱受体激动剂。在本说明书中，"粘膜组织"明确定义为不包括眼结膜。某些兽医用药物经耳途径的给药也是已知的，但是其不能用于提供全身性的镇痛作用。例如，将曱巯咪唑给药于猫的耳廓以控制曱状腺机能亢进症。美国专利第5,543,434号涉及氯胺酮的经鼻或经眼给药以控制慢性疼痛。美国专利第6,191,126Bl号是关于向眼睛给药以K阿片类药物激动剂以治疗眼部疼痛的。该专利强调，K阿片类药物是作用于周边组织中的受体的，而ju阿片类药物是通过激活脑中的受体来减轻疼痛的。据说K阿片类药物的局部作用是优于全身性作用的。因此，该发明仅适用于治疗眼部组织的疼痛，而不是全身性的镇痛。鉴于现有技术中的制剂和方法的上述局限性和缺点，以及以上未明确提出的其他的缺陷，显然本领域中仍需要改善的方法以用于全身性地引发痛觉缺失。发明简介因此，本发明公开了用于向动物经耳或透皮给药的药学上可接受的组合物及其使用方法。上述组合物包含丁丙诺啡、包含由水相和有机相组成的溶剂的药学上可接受的载体系统、至少一种渗透促进剂和，任选地，稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、增稠剂和/或张力调节剂。本发明的组合物还可以任选地包含非阿片类镇痛药，例如非甾体类消炎药(NSAID)、N-甲基-d-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂、oc-2肾上腺素受体激动剂、钠通道阻断剂或瞬时受体电位(TRP)离子通道配体。随着本发明的前述和其他的目标、优点和特征在下文中变得显而易见，通过参考以下的对发明的详细描述和所附的权利要求可以更加清楚地理解本发明的本质。附图简介图1是显示在以0.25-0.50mg/kg的剂量经耳给药以丁丙诺啡制剂后，五只健康猫的丁丙诺啡平均(±1SD)血浆浓度相对于时间的曲线图。图2是显示对进行了除爪操作并用皮下注射美洛昔康，一种FDA批准的猫用术后镇痛药，或经耳给药以丁丙诺啡进行治疗后的猫，通过视觉模拟评分(VSA)评价出的平均疼痛的曲线图。美洛昔康猫用虛线表示并且对于每个时间点均显示具有+1SD。丁丙诺啡猫用实线表示并且对于每个时间点均显示具有-1SD。图3是显示以0.17-0.35mg/kg或0.35-0.70mg/kg的剂量透皮给药以丁丙诺啡制剂后，六只健康猫的丁丙诺啡平均血浆浓度相对于时间的曲线图。以0.17-0.35mg/kg的剂量给药的猫的数据用虚线表示并且对于每个时间点均显示具有-1SD。以0.35-0.70mg/kg的剂量给药的猫的数据用实线表示并且对于每个时间点均显示具有+1SD。发明详述已经发现，为了实现提供全身性镇痛这一目的所需的阿片类药物在体循环中的有效浓度可以通过经耳或透皮给药途径获得。通过使用经耳或透皮给药途径，避免了阿片类药物的肝/肠壁(首过)代谢，与口服给药相比其可以提高生物利用度。本发明涉及一种用于为哺乳动物例如猫和狗提供全身性镇痛作用，例如超前镇痛和围术期镇痛的阿片类镇痛产品。本发明包含至少一种处于药学上可接受的载体中的阿片类镇痛药。本发明的组合物可物4能够用于治;-例:。肺瘤形成:'骨关节炎、、:痒等相关的慢性疼痛。术语"经耳"和"通过耳"在本文中可互换使用，其意思是指与耳有关。如本文中所使用的，"阿片剂"的意思是指阿片的任何制剂或衍生物。术语"阿片类药物"是指阿片类剂和类似阿片剂的合成或半合成麻醉药物。如本文中所使用的，"水相"的意思是指包含水、等渗溶液、緩沖系统和/或可与水混溶的任何溶剂的溶剂体系。如本文中所使用的，"有机相"的意思是指包含可与水混溶或不混溶的任何有机溶剂或溶剂体系的溶剂体系。活性成分包括阿片类镇痛药、特别是那些对M阿片受体具有激动剂活性的阿片类镇痛药，例如丁丙诺啡、吗啡、海洛因、哌替啶、美沙酮、埃托啡、利富吩、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、氢可酮、可待因和氧吗啡酮。丁丙诺啡由于其较宽的安全范围和较长的活性持续时间而成为特别优选的。在优选的实施方案中，所述制剂是长效的，例如按需要每天给药至多三次。由于其是长效制剂，因此与短效制剂相比，本发明的一个特另'J的优点是减少了给药频率，为给药以产品的人提供了方便。还应当了解的是，在一方面，本发明包括通过经耳或透皮给药，给予动物例如包含如丁丙诺啡的药学上可接受的组合物来减轻疼痛的方法。定量给药也可以例如通过向动物的耳或皮肤施加多次或单次滴剂来完成。例如，在剂量为约0.05至约0.1mg/kg的单一剂量的经耳给药之后，丁丙诺啡的血浆浓度在约60分钟的T,x处获得了约大于5ng/ml的Cmax,并且在剂量为约0.1至约0.2mg/kg时，在约30分钟的T咖x处获得了约大于7ng/ml的C腿。在另一个实例中，在剂量为约0.3至约0.6mg/kg的单一剂量的经耳给药之后，丁丙诺啡的血浆浓度在约90分钟的Tmax处获得了约28ng/ml的Cmax,并且在剂量为约0.25至约0.5mg/kg时，在约30分钟处获得了约大于10ng/ml的初始峰值，接着在约2小时的Tmax处获得了约大于12ng/ml的Cmax。在又一个实施方案中，在剂量为约0.35至约0.70mg/kg的单一剂量的透皮给药之后，丁丙诺啡的血浆浓度在约30分钟的Tmax处获得了约10ng/ml的Cmax。当使用的剂量为约0.17至约0.35mg/kg时，在约4小时的Tmax处获得了约大于3ng/ml的Cmax。还可以使用具有镇痛活性的阿片类镇痛药的代谢物。这样的代谢物包括，例如，阿片类药物的具有镇痛活性的葡糖苷酸和硫酸盐形式例如吗啡-6-葡糖苷酸。由于由药物的不良气味、低生物利用度或局部镇痛作用的可能性所产生的潜在的问题，使用上述的阿片类药物的前药形式可能是合意的。特别优选的前药形式是其中3-盼羟基被酯化的前药形式。适用于本发明的前药衍生物的例子包括美国专利第4,668,685和4,673,679中/>开的那些前药衍生物，以上两项专利均转让给了杜邦公司(DuPont)。在另一个实施方案中，本发明允许含有非阿片类镇痛药，例如NSAID。优选的NSAIDs包括阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嚼洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞来昔布、环氯茚酸、德拉昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非诺洛芬、芬替酸、非罗克西(firocoxib)、氟罗布芬、氟灭酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、曱氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奥沙普秦、奥西平酸、保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pmm叩rofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嗯洛芬(trioxaprofen)、齐多美辛或佐美酸，它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。特别优选的NSAIDs包括卡洛芬、德拉昔布、依托度酸、非罗克西、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康和替泊沙林。优选的NMDA受体拮抗剂包括美金刚、氯胺酮、替来他明和它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。特别优选的NMDA受体拮抗剂是氯胺酮。优选的a-2-肾上腺素受体激动剂包括可乐定、地托咪定、右美托咪定、法多咪定(fadolmidine)、美托咪定、莫索尼定、罗米非定、曱苯噻嗪和它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。特别优选的a-2-肾上腺素受体激动剂包括地托咪定和曱苯漆。秦。优选的钠通道阻断剂包括苯佐卡因、布比卡因、拉莫三口泰、左布比卡因(levobupivicaine)、利多卡因、奥布卡因、丙胺卡因、丙美卡因、罗比卡因(r叩ivicaine)和它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。特别优选的钠通道阻断剂包括布比卡因和利多卡因。通常本发明的制剂在经耳或透皮可接受载体中含有约0.1至约10%的阿片类药物。可以改变阿片类药物的量以改变剂量体积和/或剂量方案。第二镇痛药，例如NSAID的量将取决于与阿片类药物的协同作用和生物利用度，并且将由滴定实现。本发明的组合物可以采用多种形式。例如，它们可以是凝胶、液体或软膏。组合物中所使用的溶剂由水和有机相组成。用于制剂的合适的溶剂包括，但不限于，甘油基缩曱醛，二甲基甲酰胺，N-甲基-口比咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，二乙基异山梨醇，水，乙醇，异丙醇，1,2-丙二醇，甘油，柠檬酸三乙酯，苯甲醇，二甲基异山梨醇，CVC9亚烷基二醇例如丁二醇、戊二醇、新戊二醇、丙二醇、二甘醇，单乙醚或类似化合物例如二C2-C5亚烷基二醇，单C广C4烷基醚如一缩二丙二醇、单丙醚、单丙醚和单乙醚。优选的溶剂包括2-吡咯烷酮、甘油基缩甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-口比咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基异山梨醇、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基异山梨醇和水。特别优选的溶剂是丙二醇。优选地，所述溶剂以按制剂重量计最高达约80%的量存在。更优选地，所述溶剂以占制剂重量约10%至约75%的量存在。合适的渗透促进剂可以包括亲脂性和/或亲水性组分。合适的渗透促进剂可以是，例如醇、非离子增溶剂或乳化剂。合适的渗透促进剂包括，但不限于，乙二醇、丙二醇、二曱亚砜(DMSO)、二曱基聚硅氧烷(DMPX)、油酸、辛酸、异丙醇、l-辛醇、乙醇(变性的或无水的)、苯甲醇以及除曱醇以外的其他药品级醇或无水醇。其他的渗透促进剂包括水，亚砜及类似化学品例如DMSO、二甲基乙酰胺(DMA)、二曱基甲酰胺(DMF)等，氮酮及相关化合物，吡咯烷酮例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮(2-pyrro1)等，脂肪醇、脂肪酸及相关结构例如油醇、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯等，醇和二醇例如乙醇、丙二醇、月桂醇酯、月桂醇等，丙二醇酯例如丙二醇单月桂酸酯，表面活性剂例如十二烷硫酸钠(SLS)等，尿素，精油，薛烯及萜类化合物例如薄荷醇、桉叶油、1,8-桉叶油素等，磷脂及溶剂和相关化合物例如transcutol(乙氧基一缩二乙二醇)等。优选的渗透促进剂是薄荷醇、醇类、苯甲醇、乙醇、水、乙二醇、丙二醇酯、丙二醇单月桂酸酯、月桂醇酯或月桂醇。载体粘度可以通过使用多种其他的试剂来根据需要增加或降低。增粘剂可以是水分散性酸聚合物、多糖树胶和/或它们的混合物。用于本发明组合物的合适的增粘剂包括，但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮硫酸镁、丙二醇、羊毛脂、甘油、羟丙基纤维素以及本领域技术人员已知的适于在耳中使用的其他试剂。优选的增粘剂是羟丙基纤维素。适用于本发明组合物中的乳化剂包括，例如聚乙二醇(PEG)30二聚羟基硬脂酸酯(例如，可由ICISurfactants,Wilmington,DE获得的ARLICELP135),PEG-40硬脂酸酯脱水山梨醇油酸酉旨(例如可由Croda，Inc.,Parsippany,NJ获得的CRILL4),聚山梨醇酯80(例如可由ICISurfactants获得的TWEEN80)。有机溶液的一个组分是由下列化合物组成的溶剂，所述化合物例如是适合用于有机溶液的表面活性剂，其包括但不限于，单酸甘油酯或类似化合物例如单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、单二十碳二烯酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或其他的脂肪酸单取代的甘油酯。用于有机溶液的合适的成膜剂包括，但不限于，可充当增稠剂的聚丙烯酰胺或其他类似化合物，例如其他的丙烯酰胺共聚物、聚丙烯酸酯共聚物、纤维素聚合物及共聚物、和聚乙烯吡咯烷酮聚合物及共聚物。根据需要可以向本发明组合物中加入其他的任选的惰性成分。这样的成分包括，但不限于，防腐剂、螯合剂、抗氧化剂和稳定剂。示例性的防腐剂包括，但不限于，BHT、对羟基苯甲酸曱酯(尼泊金甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。还应该了解，本发明的制剂在另一个实施方式中自身就具有防腐性。示例性的螯合剂包括，但不限于，乙二胺四乙酸钠。示例性的抗氧化剂包括，但不限于，丁羟基大茴香醚(BHA)、BHT和单硫代甘油钠。用于防止本发明制剂中的任何活性成分降解的优选稳定剂包括，但不限于，BHT、BHA、单硫代甘油钠、对鞋基苯甲酸曱酯(methylp-hydroxybenzoate)(对羟基苯曱酸甲酯(尼泊金甲酯))和对羟基苯甲酸丙酯(propylp-hydroxybenzoate)(羟苯丙酯(尼泊金丙酯))。其他优选的稳定剂包括，但不限于，柠檬酸三乙酯、USP、NF、乙酸、冰醋酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸和酒石酸。用于本发明的特別优选的稳定剂包括，但不限于，浓度为约5%或更少的BHT、BHA、单硫代甘油钠或柠檬酸，以及浓度为约0.1%至2%w/v的单硫代甘油。优选地，将本发明组合物的pH调节至能够使丁丙诺啡或盐酸丁丙诺啡保持溶解的程度。优选地，本发明组合物的pH在约3至约10之间，优选地为约3.5至约6。可以加入适当的緩冲剂来保持pH。合适的緩沖剂包括，但不限于，氯化钾、磷酸钠或磷酸钾(一碱价的和二石咸价的)、醋酸钠或醋酸钾、硼酸钠或硼酸钾(例如四硼酸钠十水合物)、种檬酸钠或柠檬酸钾、氢氧化钠或氩氧化钾以及它们的等价物或混合物，弱酸例如醋酸、硼酸和^畴酸。为了制备本发明组合物，将载体或一部分载体加入到混合容器中，接着加入其余的赋形剂和活性物质。混合混合物直至所有固体均;波溶解或悬浮。如果需要可以加入额外的溶剂以使组合物达到最终体积。还可以向容器中加入添加剂，例如以上所列出的那些添加剂，并将其混入制剂中(添加的顺序并不重要)。施用制剂后，存在于组合物中的阿片类药物得到全身性地吸收。本发明方法的一个优点在于其能够提供快速的初始吸收并伴随着有些延迟的释放从而便于活性药物的连续吸收，因此与静脉注射或其他肠胃外给药途径相比，本发明方法提供了更好的药代动力学分布。给予本发明组合物后，镇痛作用在给药30分钟内开始起作用，并且镇痛作用的持续时间通常持续长达至少8小时。本发明的另一个优点在于一些制剂似乎具有快速吸收阶段和延长的平稳阶段(緩慢吸收阶段)。因此，上述合乎需要的特征可以由单一制剂获得。本发明的其他优点在于疼痛的动物和/或使用阿片剂的动物可能具有攻击性的事实。因此，本发明的给药方式具有动物管理者不必接近动物的口/齿，即增加了动物管理者的安全性的优点。其他:优点，'例如便于兽医i作人员;动5所有者给药，、副作用i少等。在发生不利事件的情况下，阿片类药物的活性能够通过给予阿片类药物拮抗剂，例如纳洛酮而得到逆转。人们相信给药途径可以改善许多当口服给药时需经历肝首过代谢和胃肠降解的镇痛药，例如阿片类药物的生物利用度。给药途径可能给上述化合物的代谢带来有利的影响。适当的剂量可以根据动物的重量来确定。正如本领域技术人员所了解的，如果肾或肝功能受损，则可能需要减少药物剂量，以便由此来降低药物的排出量。本发明组合物可以以多种形式进行包装。优选地，制剂是以单次剂量、单次使用单位的形式进行包装的。这种单次剂量的包装克服了多倍剂量制剂的细菌污染的问题并且将意外的严重过度给药的可能性降至最小。给出以下实施例的目的是为了举例说明本发明，不应将其理解为是对本发明的范围或精神的限制。实施例l一经耳成分浓度w/w盐酸丁丙诺啡1.62%(游离石成当量)(1.50%)羟基丙基纤维素GF0.50%苯曱醇5%纯化水20%BHT0.05%醇USP/BP200标准15%丙二醇单月桂酸酯20%丙二醇，适量38%本实施例可以根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。在一个具体的实施方案中，制剂可以在由有机相系统和水相系统组成的两种不同溶剂系统中制备并储存，将两种系统中的制剂混合即可获得最终的制剂。实施例2向五只健康的猫给予剂量为0.25-0.50mg/kg的实施例1中的制剂。在给药前O时，以及接着在给药后0.25，0.5,1,1.5,2,4,6,8和24小时时抽取一系列的血样。才艮道并以曲线图的方式表示丁丙诺啡血浆浓度(ng/mL)与时间的关系。结果显示于图1中。两个血浆峰值是明显的——第一个是在90分钟处出现的，为约4ng/mL,而第二个是在8小时处出现的，为约5ng/mL。这些数据显示，实施例1中所描述的制剂的益处在于给药后不久就可在血浆中检测到丁丙诺啡，这表明之前已出现镇痛作用。第二，出现在给药后约8小时处的血浆峰值表明镇痛作用是持久的。实施例3在如下所述的研究中使用十四只健康的猫来评价实施例1中所描述的制剂的镇痛特性。将猫置于全身麻醉状态下并由执照兽医对其两侧前肢进行甲切除术(除爪)。在引发麻醉之前，使六只猫接受皮下注射美洛昔康(0.3mg/kg),该药物在美国被批准可用作猫用术后镇痛药物。对八只猫给予剂量为0.6mg/kg的实施例1中所描述的丁丙诺啡制剂。在外科手术后，利用视觉模拟评分(VAS)在0.5,1,2,3,4,6,87和24小时评价所有猫的疼痛病征。报道并以曲线图的方式表示用美洛昔康或丁丙诺啡治疗后的猫的平均VAS与手术后时间的关系。结果显示于图2中。这些数据表明实施例1中所描述的制剂的手术后镇痛分布与FDA批准的猫用术后镇痛药的分布类似。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本实施例可以才艮据本领域技术人员已知的常规方法来制备。在一个具体的实施方案中，制剂可以在由有机相系统和水相系统组成的两种不同溶剂系统中制备并储存，将两种系统中的制剂混合即可获得最终的制剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本实施例可以根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。在一个具体的实施方案中，制剂可以在由有机相系统和水相系统组成的两种不同溶剂系统中制备并储存，将两种系统中的制剂混合即可获得最终的制剂。实施例6向六只健康的猫给药以实施例5中的制剂，其中一次使用0.17-0.35mg/kg的剂量，接着再使用0.35-0.70mg/kg的剂量。在每次给药后，在给药前0时，接着在给药后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,10,24和32小时时抽取一系列的血样。报道并以曲线图的方式表示丁丙诺啡血浆浓度(ng/mL)与时间的关系。结果显示于图3中。这些数据显示，实施例5中所描述的制剂的益处在于透皮给药后不久就可在血浆中检测到丁丙诺啡，这表明之前已出现镇痛作用。第二，在给药后长达32小时时仍可检测到血浆含量，这表明镇痛作用是持久的。尽管本文已经对本发明的某些目前优选的实施方式进行了描述，但对本发明所属
技术领域：
的技术人员来说显而易见的是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对所描述的实施方式进行改变和改进。因此，本发明意图仅受所附权利要求所要求的范围和适用法规的限制。权利要求1.一种用于向动物进行经耳给药的药学上可接受的组合物，其包含丁丙诺啡、包含由水相和有机相组成的溶剂的药学上可接受的载体系统以及至少一种渗透促进剂。2.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其中所述渗透促进剂包括亲脂性和/或亲水性组分。3.根据权利要求2所述的药学上可接受的组合物，其中所述渗透促进剂选自足以促进丁丙诺啡的渗透的量的丙二醇酯、薄荷醇、醇、二醇或水。4.根据权利要求3所述的药学上可接受的组合物，其中所述二醇是丙二醇单月桂酸酯。5.根据权利要求3所述的药学上可接受的组合物，其中所述醇选自乙醇、月桂醇和月桂醇酯。6.根据权利要求5所述的药学上可接受的组合物，其中所迷醇是月桂醇酯。7.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其中所述溶剂选自2-吡咯烷酮、甘油基缩曱醛、二甲基甲酰胺、N-曱基-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基异山梨醇、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、苯曱醇、二甲基异山梨醇和水。8.根据权利要求7所述的药学上可接受的组合物，其中所述溶剂是丙二醇。9.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其中所述组合物的pH为约3至约10。10.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其进一步包含稳定剂。11.根据权利要求10所述的药学上可接受的组合物，其中所述稳定剂选自BHT、BHA和单硫代甘油钠。12.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其进一步包含防腐剂。13.根据权利要求12所述的药学上可接受的组合物，其中所迷防腐剂选自BHT、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。14.根据权利要求1所迷的药学上可接受的组合物，其进一步包含增粘剂和/或抗氧化剂。15.根据权利要求14所述的药学上可接受的组合物，其中所述增粘剂选自水分散性酸聚合物、多糖树胶和/或它们的混合物。16.根据权利要求15所述的药学上可接受的组合物，其中所述增粘剂是羟丙基纤维素。17.根据权利要求14所述的药学上可接受的组合物，其中所述抗氧化剂选自BHT、BHA和单石克代甘油钠。18.根据权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其进一步包含非阿片类镇痛药。19.根据权利要求18所述的药学上可接受的组合物，其中所述非阿片类镇痛药选自阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嚼洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞来昔布、环氯茚酸、德拉昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非诺洛芬、芬替酸、非罗克西(firocoxib)、氟罗布芬、氟灭酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、曱灭酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奥沙普秦、奥西平酸、保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pram叩rofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、p塞洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嚼洛芬(tnoxaprofen)、齐多美辛、佐美酸和它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。20.—种通过经耳给予权利要求1的药学上可接受的组合物中的丁丙诺啡在动物中引发痛觉缺失的方法。21.—种通过经耳给予丁丙诺啡在动物中引发全身性痛觉缺失的方法。22.权利要求21所述的方法，其中所述痛觉缺失持续至少约8小时。23.—种通过经耳给予丁丙诺啡以在动物中引发全身性痛觉缺失的方法，其中在约0.05至约0.6mg/kg的剂量下，在动物中获得了Cmax为约5ng/ml至约28ng/ml，并且Tmax为约0.5小时到约2小时的丁丙诺啡水平。24.—种用于向动物进行透皮给药的药学上可接受的组合物，其包含丁丙诺啡、包含由水相和有机相组成的溶剂的药学上可接受的载体系统以及至少一种渗透促进剂。25.根据权利要求24所述的药学上可接受的组合物，其中所述渗透促进剂包括亲脂性和/或亲水性组分。26.根据权利要求25所述的药学上可接受的组合物，其中所述渗透促进剂选自足以促进丁丙诺啡的渗透的量的丙二醇酯、薄荷醇、醇、二醇和7JC。27.根据权利要求26所述的药学上可接受的组合物，其中所述二醇是丙二醇单月桂酸酯。28.根据权利要求26所述的药学上可接受的组合物，其中所述醇选自乙醇、月桂醇和月桂醇酯。29.根据权利要求26所述的药学上可接受的组合物，其中所述渗透促进剂是薄荷醇。30.根据权利要求24所述的药学上可接受的组合物，其中所述溶剂选自2-吡咯烷酮、甘油基缩甲醛、二曱基甲酰胺、N-甲基-p比咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基异山梨醇、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油、拧檬酸三乙酯、苯甲醇、二曱基异山梨醇和水。31.根据权利要求30所述的药学上可接受的组合物，其中所述溶剂是丙二醇。32.根据权利要求24所述的药学上可接受的组合物，其中所述组合物的pH为约3至约10。33.根据权利要求24所述的药学上可接受的组合物，其进一步含有增粘剂、防腐剂和/或抗氧化剂。34.根据权利要求33所述的药学上可接受的组合物，其中所述增粘剂选自水分散性酸聚合物、多糖树胶和/或它们的混合物。35.根据权利要求34所述的药学上可接受的组合物，其中所述增粘剂是羟丙基纤维素。36.根据权利要求33所迷的药学上可接受的组合物，其中所述防腐剂选自BHT、对羟基苯曱酸曱酯(尼泊金甲酯)和对羟基苯曱酸丙酯(尼泊金丙酯)。37.根据权利要求33所述的药学上可接受的组合物，其中所述抗氧化剂选自BHT、BHA和单硫代甘油钠。38.根据权利要求24所述的药学上可接受的组合物，其进一步包含非阿片类镇痛药。39.根据权利要求38所述的药学上可接受的组合物，其中所述非阿片类镇痛药选自阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯嗯洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞来昔布、环氯茚酸、德拉昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非诺洛芬、芬替酸、非罗克西(firocoxib)、氟罗布芬、氟灭酸、氟苯柳、氟尼辛、氟洛芬、氟吡洛芬、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奥沙普秦、奥西平酸、保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬(pramoprofen)、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、硫嗯洛芬(trioxaprofen)、齐多美辛、佐美酸和它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。40.—种通过透皮给予权利要求24的药学上可接受的组合物中的丁丙诺啡在动物中引发痛觉缺失的方法。41.一种通过透皮给予丁丙诺啡在动物中引发全身性痛觉缺失的方法。42.权利要求41所述的方法，其中所述痛觉缺失持续至少约8小时。43.—种通过透皮给予丁丙诺啡在动物中引发痛觉缺失的方法，其中在约0.17至约0.70mg/kg的剂量下，在动物中获得了Cmax为约3ng/ml至约10ng/ml,Tmax为约30分钟至约4小时的丁丙诺啡水平。全文摘要本发明公开了一种通过经耳或透皮给予阿片类药物来向猫、狗和其他小动物提供全身性痛觉缺失作用的方法。本发明还公开了用于上述方法的组合物。文档编号A61P29/00GK101312730SQ200680043452公开日2008年11月26日申请日期2006年11月16日优先权日2005年11月21日发明者A·温加尔敦,R·D·西蒙斯,李于平申请人:谢尔英·普劳有限公司