专利名称：：一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体涉及一种己知的中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用。二、
背景技术：
月经是女子的正常生理现象。《素问上古真天论》说"女子二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事一时下。"中医认为"肝藏血"，"冲为血海"，妇女月经正常是因为冲任二脉正常，肝脏机能正常。肝肾又同源，明张介宾说"肾气即天癸也。"故妇女的月经又与肝肾有密切关系。若冲任不调，肾虚肝郁，不能藏血，则可导致月经不调，也可导致痛经。月经不调是女性的一种常见疾病，泛指各种原因引起的月经改变，包括初潮年龄的提前，延后，周期、经期与经量的变化，具体表现形式有月经先期、月经后期、月经先后无定期、月经过多、月经过少、经闭、崩漏、紊乱或量过多或量过少等。此外还有一些月经周期的改变，包括待经时间长等。再有就是伴随着月经不调而发生的一些疾病，比如说行经腹痛，或伴随着盆腔的器质性的病变。《妇科玉尺》云"经觉乎如期，若来时或前或后，或多或少，或月二三至，或数月一至，皆为不调"。月经不调属于一个基础病，它可以引发许多疾病，比如说引起不孕，引起盆腔的肿瘤等等。从多方面看来，月经不调的治疗应重视。妇女在经期前后或经期出现小腹及腰骶部疼痛，称痛经。痛经可以分为原发性痛经和继发性痛经两种。原发性痛经没有器质性病变，与植物神经功能紊乱及前列腺素释放有关。而继发性痛经则是由于手术、分娩、流产、经期剧烈运动等原因造成女性生殖器官的炎症、粘连、子宫内膜异位症等病变而引起的。痛经是妇科常见病和多发病。经期或经期前后出现的症状，如周期性下腹疼痛，痛连腰骶、会阴、肛门、大腿内侧，常伴有面色苍白，冷汗淋漓，四肢厥逆，恶心呕吐，甚至休克，严重者甚至可以影响到工作和生活。目前，西药治疗月经不调和痛经尚无较好的药物，除对症应用一些镇静、镇痛药物外，还采用内分泌疗法、扩张宫颈法等等。其中镇静镇痛剂对症治疗而不是根治，内分泌疗法或可抑制排卵，激素的应用可干扰月经的生理周期，对已婚未育者可能不利，扩宫颈术，只可用于己婚者。其副作用明显，患者难以接受。在中成药方面，市面上有花红片、妇炎净胶囊、女金丸、痛经宝颗粒、康妇炎胶囊以及妇科再造丸等，这些药均各有所长，但是均存在见效慢，疗效不显著，治疗不彻底，或者副作用较大，造成久治不愈等缺点，临床效果均不尽人辰、。鉴于此，研制一种见效快、副作用小，用于系统地治疗女性月经不调和痛经的药物，是非常必须的。本发明所涉及的一种已知中药组合，收载于中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第15册第80页，标准代号WSrB-2890-98，为己有国家标准的药品。目前全国共有29家药厂生产仿制药，其中陕西摩美得制药有限公司分别申请同一剂型两个规格。原标准的功能与主治为活血、祛瘀、止痛。用于产后恶露不行，少腹疼痛，也可试用于上节育环后引起的阴道流血，月经过多。本发明中药组合物以当归为君药，川芎为臣药，当归自古以来为妇科要药，如《别录》说"除客血内塞"。《大明》"破恶血若览螗"。时珍"和血补血"。当归补血调经，活血止痛，为血病良药，可使血行旺盛，增进子宫发育，对年少子宫发育不良者，用之更为适宜；现代药理表明，当归中阿魏酸有解痉作用，当归挥发油对兔，豚鼠，狗子宫平滑肌具有双向调节作用，与子宫功能状态有密切关系，可调节子宫平滑肌收缩状态，解除痉挛而达到调经止痛功效。其所含丁烯基酰内酯和藁本内酯，均系抗胆碱(解痉)有效成份，藁本内酯作用较强。川芎活血行气，走而不守，为血中气药，川芎中的川芎嗪可解除去甲肾上腺素引起的金黄地鼠夹身囊微动静脉及毛细血管的痉挛，使减慢的血流加快，血流量增加。川芎生物碱及川芎内酯有解痉作用；川芎具有"破瘀蓄，通血脉，解结气，逐疼痛，逐血通经"作用(《本草正》)；《大明》说"破宿血，养新血......消瘀血"，《珍珠囊》说"上行头目，下行血海"。在活血方中配用，可增强行血散瘀作用。现代药理说明，川芎具明显的镇痛作用，川芎生物碱及川芎内酯都有解痉作用，而藁本内酯是解痉的主要成份。丁烯基醋内酯和丁基内酯是解痉的主要成份。丁烯基酝内酯和丁基酝内酯具有很强的抑制子宫收縮作用。归芎合用辛温行气活血，凡寒气滞血行不畅之月经不调及痛经皆可应用。本申请人经过近年的临床与试验研究，发现本发明中药组合物有治疗未婚女性或已婚女性月经不调和痛经的功效，而且至今，未发现本发明中药组合物能治疗月经不调和痛经的实验研究报道以及临床研究报道。
发明内容本发明目的在于提供一种已知中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，该中药组合物为纯中药制剂，其配方合理，可用于未婚女性或已婚女性月经不调和痛经引起的各种症状。本发明一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，所述的一种中药组合物的成分及重量配比为当归32.04%川芎12.02%甘草(炎)2.00%桃仁3.21%干姜(炭)2.00%益母草40.05%红花2.00%徐长卿6.68%。本发明所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，所述的月经不调可以为各种原因引起的月经周期、经期或经量发生改变以及伴随出现的各种明显不适症状，包括月经先期、月经后期、月经先后不定期，经期延长，月经过少、月经过多等子宫异常出血。所述的痛经可以为各种原因引起的妇女在经期或其前后出现周期性下腹疼痛，包括原发性痛经和/或继发性痛经。本发明所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，该中药组合物可由下述工艺路线获得①按处方量取原料，按中国药典及地方标准炮制规范进行炮制，合格后投料；②以上八味，粉碎成粗粉，用蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；③上述②药渣再加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②水溶液合并，浓縮成稠膏；④上述③加入适量辅料，烘干，粉碎，喷入挥发油，混匀，装胶囊，即得。本发明所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，该中药组合物可由下述优选工艺路线获得①按处方量取原料，按中国药典及地方标准炮制规范进行炮制，合格后投料；②以上八味，粉碎成粗粉，用蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；③上述②药渣再加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度1.38(60'C);④上述③加入适量淀粉，烘干，粉碎，喷入挥发油，混匀，装胶囊，即得。本发明所述的一种中药组合物在制备治疗治疗月经不调和痛经药物中的应用，其中药组合物可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂或浓縮丸剂。为了更好地理解本发明的技术，以本发明胶囊剂为实施例进行关于月经不调、痛经的药效学研究及毒性试验研究，说明本发明中药组合物在制药领域中的新用途。一、药效学试验药物与试剂本发明胶囊剂；益母草冲剂；痛经宝冲剂；縮宫素注射液；阿斯匹林片；戊巴比妥；已烯雌酚；酒石酸锑钾；盐酸肾上腺素注射液；受试动物ICR品系小白鼠，SD品系大鼠，体重小鼠1922g、大白鼠210260g。家兔，体重2.50±0.1kg。动物饲养条件实验室空调控温，室温2327'C，相对湿度45%75%，通风良好。仪器血液粘度计；红细胞压积器；离心机；离体器官测定仪；三笔计录仪；放大器；快速平衡记录仪；小鼠自由活动记数器。(一)对动物子宫的影响1、对家兔在体子宫平滑肌肌电活动的影响2.50i0.1kg健康成年雌性家兔40只，随机分为四组，分别为生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(0.45g/kg)、大U.35g/kg)两个剂量试药组和益母草冲剂l.Og/kg组。实验时配制成4.5%和13.5%的水煎液，给药剂量为10mUkg，分别灌胃给药(i.g)，给药3次。实验时，用3%戊巴比妥静脉注射(i.v)麻醉后，剖腹，找出一侧子宫角，剥离周围组织，用在体子宫平滑肌电位的细胞外记录方法，将双电极插入子宫浆膜下，二电极距离0.5cm，然后皮肤切口处插一针头，作无效电极，待稳定30分钟后，用放大器和记录仪记录正常肌电(纸速lmm/s，时间常数10s，标准电压lmv)。然后i.v縮宫素0.2u/kg(10秒)观察10分钟，比较各组家兔注射縮宫素前后的子宫平滑肌收縮程度及注射后基线上指高度。如下表_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂对子宫平滑肌收縮有一定抑制作用，对縮宫素所致家兔在体子宫平滑肌痉挛具有明显的抑制作用，可缓解子宫平滑肌的过度收縮。2、对縮宫素所致大鼠痛经反应的影响230g±5.42g健康成年雌性大鼠40只，随机分为四组，分别为生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(0.25g/kg)、大(0.75g/kg)两个剂量试药组和益母草冲剂0.5g/kg组。分别i.g连续给药4次。实验时，分别于给药的第2天，给予大鼠已烯雌酚(0.1mg/100g体重)皮下注射(S.C)，禁食8h，分别腹腔注射(i.p)给予縮宫素0.1u/kg(10秒)观察30分钟，比较各组大鼠由于子宫过度收縮，痛经样反应出现的潜伏期。如下表:_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂对缩宫素所致大鼠痛经样反应有明显的缓解作用，可延长其反应潜伏期。(二)镇痛试验1、对縮宫素致大鼠痛性痉挛的抑制作用220g士7.85g的健康成年雌性大鼠40只，随机均分四组生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(3.0g/kg)、大(9.0g/kg)两个剂量试药组和痛经宝冲剂(6.0g/kg)组。所有动物连续给予雌二醇10天(第1、10两天S.C0.5mg/只/日，其它八天均为0.2mg/只/日)，再间隔40小时后，各组动物i.g给予相应药物(lml/100g)，40分钟后，i.p縮宫素2u/只，观察记录动物出现扭体的潜伏期及40分钟内的扭体次数，并计算镇痛率。如下表组别生理盐水对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组痛经宝冲剂组结果表明本发明胶囊剂对縮宫素所致大鼠痛经痉挛有明显的镇痛作用。2、对酒石酸锑钾致小鼠扭体反应的抑制作用19一22g健康小鼠48只，随机均分四组(12只/组)生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(1.5g/kg)、大(4.5g/kg)两个剂量试药组和阿斯匹林片(0.2g/kg)组。各组动物均i.g(0.2ml/10g)给予相应药物后40分钟，i.p0.05。/。酒石酸锑钾0.2ml/只，记录15分钟内动物扭体潜伏期和扭体次数，并计算出镇痛率{%=〔(对照组扭体次数一用药组扭体次数)/对照组扭体次数〕><100%)。如下表组别动物数剂量潜伏期扭体次数镇痛率(％)P值(只)Cg/kg)(mirO(次15')生理盐水对照组122.30±1.2329.52±1.43_墨一本发明胶囊剂组121.52.69±0.4223.98±6.2418.01<0.001本发明胶囊剂组124.57.88±1.537.04±4.0278.22<0細阿斯匹林片组120.29.62±2.604.23±5.0780.42O.001结果表明本发明胶囊剂可使酒石酸锑钾致小鼠发生扭体的潜伏期明显延长，而扭体次数明显减少。(三)抗炎试验1、对巴豆油所致小白鼠耳廓肿胀的抑制作用1822g健康小鼠40只，随机均分四组生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(1.0g/kg)、大(3.0g/kg)两个剂量试药组和阿斯匹林片(0.2g/kg)组。各组动物均i.g(0.2ml/10g)给予相应药物连续3天后，禁食8h，用2。/。巴豆油致炎剂0.05ml/只涂于小鼠左测耳壳上，4h后全部脱颈处死小鼠，用直径5mm打孔器将每只小鼠左、右耳壳相同部位取下，于分析天平上称重，并每只求出左右两耳之重量差，合并结果，进行各组间炎症抑制率的比较。如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀有显著的抑制作用。2、对蛋清所致大白鼠足跖肿胀的抑制作用220300g健康大鼠40只，随机均分四组生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(3.0g/kg)、大(9.0g/kg)两个剂量试药组和阿斯匹林片(0.4g/kg)组。左足踝皮下注射100%鸡蛋清液0.03ml/只致炎。于致炎前60、30min和致炎时即刻、30、60min后各组动物均i.g(lml/100g)给予相应药物。致炎lh、2h、4h、6h后各测量一次关节周长。求出各时间两足关节周长差为肿胀度，合并结果，进行各组间炎症抑制率的比较。如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂对大鼠足跖肿胀有显著的抑制作用。(四)血瘀模型大鼠血液流变性试验240il0.85g的健康雌性大鼠46只，随机分五组(每组8—10只)，正常动物对照组、血瘀模型对照组、本发明胶囊剂小(0.9g/kg)、大(2.7g/kg)两个剂量试药组和痛经宝冲剂(2g/kg)阳性药物对照组。以上各组分别i.g给予相应药物(lml/100g)，连续七天，于未次药后S.C盐酸肾上腺素(Adr)(0.08ml/100g)共两次(间隔4小时)，在第二次注射前2小时，将大鼠浸入冰水中，5分钟后取出，禁食，于次日心脏取血，分别置于含肝素的试管中和红细胞(RBC)压积管内，前者即肝素凝血2ml，置粘度计样品槽内(调高切率100，低切率IO)，以毛细管法进行血液粘度测定；后者以3000rpm离心30分钟，观察压积管刻度，得红细胞压积(HCT)，以双縮脲法进行纤维蛋白原测定。如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂可明显降低血液粘稠度，有一定的活血作用，可使血瘀模型大鼠所表现的粘、浓、凝血液流变性得以减轻。(五)镇静作用试验21-25g健康小鼠40只，随机均分四组生理盐水对照组、本发明胶囊剂小(2.5g/kg)、大(7.5g/kg)两个剂量试药组和阿斯匹林片(0.2g/kg)组。给药量为20ml/kg，实验在上午9:00-11:OO点进行，药后45分钟，每4只一组，交叉放入小鼠活动光电计数活动箱，每箱一只，记录5min小鼠活动次数，并与对照组比较。如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明本发明胶囊剂具有明显的镇静作用。通过上述药效学试验，证实了本发明胶囊剂对子宫平滑肌收縮有一定抑制作用，对縮宫素所致家兔在体子宫平滑肌痉挛具有明显的抑制作用，可缓解子宫平滑肌的过度收縮；对縮宫素所致大鼠痛经样反应有明显的缓解作用，可延长其反应潜伏期；对縮宫素所致大鼠痛经痉挛有明显的镇痛作用；可使酒石酸锑钾致小鼠发生扭体的潜伏期明显延长，而扭体次数明显减少；对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀有非常显著的抑制作用；对大鼠足跖肿胀有非常显著的抑制作用；可明显降低血液粘稠度；具有明显的镇静作用。这些动物药效学试验为本发明胶囊剂的有效性提供了可靠的依据。二、毒性试验(一)急性毒性试验以药物浓度和动物所能承受的容积为基础，对本发明胶囊剂进行了最大耐受量(MTD)测定。以所给最大浓度和容量的药物，3次/日，0.9ml/10g/次给小鼠灌胃(i.g)，共一天，观察14天，其MTD为68g/kg(相当于178.2g生药/kg)，耐受人口服(P.O)用量100倍以上。约为临床用量的600倍。(二)长期毒性试验由于本发明胶囊剂毒性低，未做出口服LD5()，只测出最大耐受量，根据临床用药量和疗程，对本发明胶囊剂进行大鼠长期毒性研究，当大鼠灌胃给予本发明胶囊粉12g/kg/d(临床用量100倍以上)，6g/kg/d连续给药六个月，动物一般状况良好，体重增加及各项血液生化指标未见异常。停药恢复二周，除本发明胶囊6g/kg/d组体重增长明显慢于空白对照组外(P<0.05)，各项血液及生化指标未见异常。解剖病理检查，各脏器未见病理改变，表明本发明胶囊较安全。综上药效学试验、毒性试验结果，表明本发明的一种中药组合物安全无毒，对月经不调和痛经均有明显治疗效果，证明本发明一种中药组合物安全有效，适用于未婚女性或已婚女性月经不调和痛经引起的各种症状。具体实施方式以下结合具体实例对本发明作进一步详细说明，但不是用来限制本发明的保护范围。制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上八味，粉碎成粗粉，用蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣再加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，滤液与上述水溶液合并，浓縮至相对密度1.38(60°C);加入适量淀粉，烘干，粉碎，喷入挥发油，混匀，装胶囊，制成156粒，即得。权利要求1.一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，所述的一种中药组合物，其特征在于该中药组合物的成分及重量配比为当归32.04％川芎12.02％甘草(炙)2.00％桃仁3.21％干姜(炭)2.00％益母草40.05％红花2.00％徐长卿6.68％。2、权利要求1所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，其特征在于所述的月经不调可以为各种原因引起的月经周期、经期或经量发生改变以及伴随出现的各种明显不适症状，包括月经先期、月经后期、月经先后不定期，经期延长，月经过少、月经过多等子宫异常出血。3、权利要求1所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，其特征在于所述的痛经可以为各种原因引起的妇女在经期或其前后出现周期性下腹疼痛，包括原发性痛经和/或继发性痛经。4、根据权利要求l所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，其特征在于该中药组合物可由下述工艺路线获得①按处方量取原料，按中国药典及地方标准炮制规范进行炮制，合格后投料；②以上八味，粉碎成粗粉，用蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；③上述②药渣再加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述②水溶液合并，浓縮成稠膏；④上述③加入适量辅料，烘干，粉碎，喷入挥发油，混匀，装胶囊，即得。5、根据权利要求4所述的一种中药组合物的制备工艺路线，其特征在于步骤③中加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度1.38(60°C)。6、根据权利要求4所述的辅料，其特征在于它可以是淀粉或糊精。7、根据权利要求1所述的一种中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，其特征在于该中药组合物可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂或浓缩丸剂。全文摘要本发明涉及一种已知的中药组合物在制备治疗月经不调和痛经药物中的应用，该药物组合物的成分及重量百分比为当归32.04％、川芎12.02％、甘草(炙)2.00％、桃仁3.21％、干姜(炭)2.00％、益母草40.05％、红花2.00％、徐长卿6.68％。将上述原料制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂和浓缩丸。将该中药组合物应用于制备治疗月经不调和痛经药物中，效果明显，治愈率高。文档编号A61K9/48GK101264302SQ20071001751公开日2008年9月17日申请日期2007年3月16日优先权日2007年3月16日发明者赵朝群申请人:赵朝群