专利名称：氟罗沙星甘露醇注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的药物制剂，即氟罗沙星甘露醇注射液及 其制备方法。
技术背景氟罗沙星为喹诺酮类抗菌药，其化学名称为6, 8-二氟-1-(2-氟乙基)-l， 4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子 式为C17H18N303F3。本品为广谱抗菌药，作用机制是通过抑制细菌DNA 旋转酶而起杀菌作用。对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、肺炎杆菌、 变形杆菌属、伤寒杆菌、付伤寒杆菌、志贺菌属、阴沟肠杆菌、产气 肠杆菌、枸橼酸菌属、粘质沙雷氏菌、绿脓杆菌、脑膜炎双球菌、流 感嗜血杆菌、摩拉卡他菌、嗜肺军团菌、淋球菌等均有较强的抗菌作 用。对葡萄球菌属、溶血链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有中等抗菌作 用。氟罗沙星甘露醇注射液现已列入国家药品标准，标准号为ws广 (X-145 ) -2005Z。在专利申请方面，中国发明专利申请公开说明书公开了 一种名称 为"氟罗沙星注射液及其制备方法"，公开号CN1857M6A，申请日2006 年3月17日，该申请氟罗沙星注射液的处方组成为氟罗沙星门 冬氨酸-l: 0.44，注射用水加至1000mi制成。其中门冬氨酸的主要作用在于作为助溶剂使用，这是一种小容量注射剂的生产方法，不适 合大容量注射剂的生产。另中国发明专利申请公开说明书还公开了 一 种名称为"无晶甘露醇注射液及其制备方法"，该注射液含有甘露醇100-200克，氯化钠10-IOO克，注射用水加至IOOO毫升。该申请中 甘露醇含量达到10%-20%，临床上主要用于脱水。另现市场上已有的氟罗沙星的注射剂产品主要有两种， 一种是氟 罗沙星注射液(小容量注射剂)，在实际应用中还需要另加等渗调节 剂方可静脉滴注，这就增加了药品临床应用上二次污染的可能性。另 一种是氟罗沙星葡萄糖注射液(大容量注射剂)，可直接静脉滴注， 但该品不适用于在临床应用上不能使用葡萄糖或氯化钠的患者。 发明内容本发明的目的是针对上述不足而提供的一种组方合理、能够满足 临床应用的氟罗沙星大容量注射剂产品及其制备方法。本发明的技术解决方案是将氟罗沙星和甘露醇加注射用水和附 加剂制成可以注入人体内的灭菌溶液。本发明中氟罗沙星的单剂量为100mg至400mg，甘露醇的用量为 注射用水的5%。用作本发明的附加剂有抗氧剂、金属络合剂、PH调节剂、活性 炭(吸附剂)等。本发明中的PH调节剂包括但不限于乳酸、盐酸、氢氧化钠、碳 酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐等。上述氟罗沙星甘露醇注射液的制备方法为1、 取处方量甘露醇(5%)和适量活性炭加至全量约三分之二的注射用水中，加热、脱炭、粗滤；2、 再加入处方量氟罗沙星、适量活性炭，注射用水加至全量；3、 用乳酸或氢氧化钠调节PH值，过滤，中间体检验合格后灌装 入50ml至500ml的输液瓶中；4、 输液瓶封口，经115'C30min高温湿热灭菌，灯检合格后包装 即得。实验1、 处方氟罗沙星 1.0-4. Og 主药甘露醇 50g 等渗调节剂注射用水加至 1000ml2、 处方筛选实验根据氟罗沙星原料的质量标准中对其性状的描述本品在氯仿中 微溶，在甲醇或水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶，可知本品几乎不溶 于水；但根据氟罗沙星结构可知其结构中含有一个羧酸基团， 一个 甲基哌嗪基团，即既含有酸性基团双有碱性基团，据此可知氟罗沙星 既可溶解于酸性溶液中，又可溶解于碱性溶液中。根据这一点，我们 试验观察其中酸性和碱性溶液中的溶解情况。称取氟罗沙星0.4g, 加50ml注射用水，搅拌混悬，加入1: 1乳酸溶液或10%氢氧化钠溶 液，搅拌，观察其溶解情况并最后测定溶液PH值。试验结果表明当混悬的氟罗沙星溶液加入l:l乳酸溶液后，氟罗沙星慢慢溶解，至 全部溶解时PH值〈6. 0;同样，加入10y。氢氧化钠溶液至氟罗沙星完 全溶解时，其PH值〉8. 0。 2.2 PH值的确定从上面试验可知，氟罗沙星在PH值〈6. 0或PH值〉8. 0的酸性 或碱性溶液中能完全溶解。同时考虑到人体完全性等方面因素，本品 PH值控制在3. 5-5. 5之间。调节PH值的物质较多， 一般常用的有盐酸、醋酸、乳酸、氢氧 化钠和碳酸氣钠等。参考同类品种工艺，我们选用了乳酸和氢氧化钠 作为本品的PH值调节剂。试验结果表明，使用乳酸和氢氧化钠调节 本品PH值在3.5-5.5之间时，溶液比较稳定，无结晶析出等现象。2.3等渗调节剂的选择本品为大容量注射剂，给药方式为静脉滴注，必须要将溶液做成 等渗或略偏高渗溶液，否则会发生溶血现象而致生命危险。根据冰点 下降试验，氟罗沙星溶液为低渗溶液，需调节为等渗溶液。等渗调节剂种类较多， 一般有氯化钠、葡萄糖、甘露醇等，由于 氟罗沙星对氯离子敏感，特别是在酸性条件下更易产生析出现象。同 时考虑到临床应用问题，我们选用甘露醇作为本品的等渗调节剂。由 于10%及以上的甘露醇注射液具有脱水作用，为高渗溶液。据查甘露 醇的等渗当量E值为0. 17，故可计算出理论上100ml溶液中需加甘 露醇的重量为4. 38g。因此选择甘露醇用量为5%，即100ml中加甘露 醇5g。据此我们进行了冰点下降试验，结果表明等渗的生理盐水的冰点下降值为-0.52'C，测得的氟罗沙星甘露醇注射液冰点下降值为 -0. 5777'C，因此5%的甘露醇用量可使氟罗沙星注射液保持等渗或略高渗。
具体实施例方式实施例1:氟罗沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0. lg，甘露醇2. 5g。实施例2:氟罗沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0.2g，甘露醇2.5g。 ，实施例3:氟罗沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0. 3g，甘露醇2. 5g。实施例4:氟罗沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0. 4g,甘露醇2. 5g。实施例5:氟罗沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0. lg,甘露醇5g。实施例6:氟罗沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0.2g,甘露醇5g。实施例7:氟罗沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0. 3g,甘露醇5g。实施例8:氟罗沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 0.4g，甘露醇5g。实施例9:氟罗沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟罗沙星 O.lg,甘露醇10g。实施例10:氟罗沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0. 2g，甘露醇10g。实施例11:氟罗沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0. 3g，甘露醇10g。实施例12:氟罗沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星O. 4g，甘露醇10g。实施例13:氟罗沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0. lg,甘露醇12. 5g。实施例14:氟罗沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星O. 2g，甘露醇12. 5g。实施例15:氟罗沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星O. 3g，甘露醇12.5g。实施例16:氟罗沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星O. 4g，甘露醇12. 5g。实施例17:氟罗沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0. lg，甘露醇25g。实施例18:氟罗沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0.2g,甘露醇25g。实施例19:氟罗沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星O. 3g，甘露醇25g。实施例20:氟罗沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟罗沙 星0. 4g，甘露醇25g。上述实例制备方法1、 将处方量甘露醇、适量活性炭加至全量约三分之二的注射用 水中，加热、脱炭、粗滤；2、 再加入处方量氟罗沙星、适量活性炭，注射用水加至全量；3、 用乳酸或氢氧化钠调节PH值，过滤，中间体检验合格后灌装 入50ml至500ml的输液瓶中；4、 输液瓶封口，经115'C30min高温湿热灭菌，灯检合格后包装
权利要求
1. 氟罗沙星甘露醇注射液及其制备工艺，其特征在于将氟罗沙星和甘露醇加注射用水和附加剂制成可以注入人体内的灭菌溶液。
2、 根据权利要求1所述氟罗沙星甘露醇注射液及其制备工艺， 其特征在于氟罗沙星单剂量为100mg-400mg。
3、 根据权利要求1所述氟罗沙星甘露醇注射液及其制备工艺， 其特征在于甘露醇用量为注射用水总量的5%。
4、 根据权利要求1所述氟罗沙星甘露醇注射液及其制备工艺， 其特征在于(1) 将上述处方量甘露醇、适量活性炭加至全量约三分之二的注射用水中，加热、脱炭、粗滤；(2) 再加入处方量氟罗沙星、适量活性炭，注射用水加至全量;(3) 用乳酸或氢氧化钠调节PH值，过滤，中间体检验合格后灌 装入50ml至500ml的输液瓶中；(4) 输液瓶封口，经115'C30min高温湿热灭菌，灯检合格后包装即得。
全文摘要
本发明涉及一种化合物的药物制剂，即氟罗沙星甘露醇注射液及其制备方法。它是以氟罗沙星和甘露醇以及适宜附加剂制成的供注入体内的灭菌溶液，本发明中氟罗沙星的单剂量为100mg至400mg，甘露醇的用量为注射用水的5％。其制备方法是将处方量甘露醇、适量活性炭加至全量约三分之二的注射用水中，加热、脱炭、粗滤；再加入处方量氟罗沙星、适量活性炭，注射用水加至全量；用乳酸或氢氧化钠调节pH值，过滤，中间体检验合格后灌装入50ml至500ml的输液瓶中；经115℃30min高温湿热灭菌，灯检合格后包装即得。本品处方合理，在临床上主要用于不能滴注葡萄糖或氯化钠的患者需要。
文档编号A61K31/496GK101234114SQ20071001983
公开日2008年8月6日 申请日期2007年1月31日 优先权日2007年1月31日
发明者姜怀利, 马香武 申请人:江苏润邦药业有限公司