一种抗焦虑复方中药及其制备方法

专利名称：：一种抗焦虑复方中药及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及中药组合物，更具体地，涉及治疗焦虑症的中药组合物或饮食补充剂及其制备方法。
背景技术：
：近年来，随着人们的工作和生活节奏加快，竞争加剧，使严重危害人类身心健康的精神疾病如抑郁、焦虑症的患病率逐年上升。世界卫生组织指出二十一世纪人们面临的最大疾病是精神疾病。在美国每年抑郁症病人达1500万人以上，1990年该病所造成的经济损失约为300亿美元，其中190亿美元损失于患者不能坚持工作，大多数患者患了抑郁症情绪低落，联想缓慢，言语动作减少，内心体验十分痛苦，常有轻生念头和自杀行为。据报导国外仅抑郁症自杀死亡率就高达15%，国外愈来愈重视此症的治疗。抑郁症终生患病率为6.1-9.5%,约13-20%的人一生曾有过一次或一次以上抑郁体验。15%的重度抑郁症可因自杀而导致死亡。据1990年的统计，仅美国就有1500万人患抑郁症，其中约800万患者正处于工作年龄段(Stokes,1993);WHO估计，全球患抑郁性疾病者有1.2亿到2亿人。1996年，冊O公布的一项关于"疾病负担"的调查表明以因病造成伤残(功能缺损)统计，抑郁症占第二位，占全部疾病总负担的6.2%。随着社会的发展、生活节奏加快，抑郁症呈逐年增长，估计在25年后，将占疾病总负担10%左右。针对这种情况，美国国立精神卫生研究院近年来在全国范围发起一项对全社会有关抑郁症知识的健康教育运动(TheD/ARTprogram)，其主题是"抑郁症/警惕它，认识它，治疗它。(D/ART)"其目的不仅要使公众认识抑郁症，使患者得到明确的诊断和合理的治疗，还为专业医生提供了40多年来有关抑郁症的研究进展。目前，世界上治疗抑郁的化学药物主要有，三环抗抑郁症药(TCAS)，如去甲替林和去甲丙咪嗪等，单胺氧化酶抑制剂(MAOLS)，如苯乙肼，反苯环丙胺和异唑肼等，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRLS)，如氟西汀、氟伏草胺、舍曲林等，另一种是锂制剂，锂用来治疗狂躁抑郁症，以及某些经常复发的严重抑郁症。这些化学药物常引起许多不良反应，如镇静、失眠、体位性低血压、尿潴留、4恶心、呕吐及与食物相互作用等。另外，迄今为止，有关老年抑郁症比较正规的抗抑药疗效研究为数不多，有关血药浓度与疗效关系的研究更为罕见，就疗效而言，未发现有一种抗抑郁药比其它药物优越。在传统的三环抗抑郁药中，去甲替林，去甲丙咪秦因对心血管副作用较少，而较多用于老年人抑郁症患者。新一代的抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRL)在临床上显示比三环抗抑郁的副作用小，但疗效上并无区别。单胺氧化酶抑制剂由于其不良反应大，禁忌情况多，一般不适用于老年人。现代医学对抑郁症的研究虽深入面广泛，但其发病机制仍不明确。新的抗抑郁药物亦层出不穷，但由于抗抑郁谱窄其不良副作用多，成瘾性大且禁忌症多，严重制约了临床的使用。而且目前在中国销售的这类产品价格昂贵，不适合中国国情。因此，本领域迫切需要提供一种疗效好、副作用小，价格适中的抗抑郁/焦虑药物。
发明内容本发明旨在提供一种药物组合物及其制备方法。本发明的另一个目的是一种饮食补充剂。本发明的再一个目的是提供上述药物组合物的用途。在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，它含有选自下组的必要组份或其提取物(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%,以及余量的药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的含苷类化合物的中药还包括白芍和酸枣仁。在另一优选例中，所述的组合物还包括30-IOO重量份的丹参。在另一优选例中，它含有选自下组的必要组份或其提取物20—60重量份栀子；10—40重量份丹皮；20—60重量份白芍；10—40重量份黄吝；10—40重量份菊花；20—60重量份葛根；2—12重量份肉桂；30—100重量份牡蛎；30—100重量份赭石；30—100重量份磁石；30—100重量份丹参；30—100重量份酸枣仁。在另一优选例中，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物-30—50重量份梔子；15—30重量份丹皮;30—50重量份白芍；15—30重量份黄苳；15—30重量份菊花；30—50重量份葛根；4一10重量份肉桂；45—80重量份牡蛎；45—80重量份赭石；45—80重量份磁石；45—80重量份丹参；45—80重量份酸枣仁。在另一优选例中，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物-35—48重量份栀子；20—28重量份丹皮；35—48重量份白芍；20—28重量份黄芩；20—28重量份菊花；35—48重量份葛根；5—8重量份肉桂；55—70重量份牡蛎；55—70重量份赭石；55—70重量份磁石；55—70重量份丹参；55—70重量份酸枣仁。在另一优选例中，以下药材的提取物为水性提取物栀子、丹皮、白芍、黄吝、菊花、葛根、丹参或酸枣仁；以下药材的提取物为酸水提取物牡蛎、赭石或磁石。在另一优选例中，所述的水性提取物是乙醇含量为40—95%(v/v)的水溶液；酸水提取物是用pHl—5的水溶液。在另一优选例中，在所述的组合物中，栀子苷的含量为0.01—5wt%。较佳地0.l—3wt%。在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、汤剂、颗粒剂、胶囊制剂、口服液。在另一优选例中，所述的剂型为片剂或胶囊。更佳地，所述胶囊或片剂的规格为0.3-0.6或0.3-0.6mg/剂。在另一优选例中，黄芩苷的含量0.2—5w"/。。较佳地0.5—3wt^，葛根素的含量O.01-2wt%，芍药苷的含量0.05-3wt%。在本发明的第二方面，提供了一种饮食补充剂，它含有选自下组的必要组份或其提取物(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%，以及余量的药学上可接受的载体。在本发明的第三方面，提供了一种上述述的药物组合物的制备方法，它包括步骤(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄苳、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得本发明提供的药物组合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%。在另一优选例中，它包括步骤(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份包括20—60重量份栀子，10—40重量份丹皮，20—60重量份白芍，10—40重量份黄芩，10—40重量份菊花，20—60重量份葛根，20—120重量份肉桂，30—100重量份牡蛎，30—100重量份赭石，30—100重量份磁石，30—100重量份丹参，30—100重量份酸枣仁；(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得本发明提供的药物组合物。在另一优选例中，在步骤(l)中，以下药材以水性提取物形式加入栀子、丹皮、白芍、黄芩、菊花、葛根、丹参或酸枣仁；以下药材以酸水提取物形式加入牡蛎、赭石或磁石；以下药材直接以粉末形式加入肉桂。在本发明的第四方面，提供了一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)500—3000重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石，它可用于制备治疗焦虑症的药物。据此，本发明提供了一种疗效好、副作用小，价格适中的抗抑郁/焦虑药物。具体实施方式本发明人经过广泛而深入的研究，根据中医有关郁证的理论，设计和研制了一种能养阴柔肝、清心除烦、安神护脑的复方中药制剂。具体而言，该配方中的栀子清热泻火、除烦为君药；丹皮清热凉血，黄芩、菊花、葛根凉肝清热、除烦明目为臣药；肉桂辛温暖脾温肾，引火归源，防寒凉之药碍胃为反佐；白芍、冬仁、丹参柔肝养阴、活血养血、护脑为使药。临床测试表明这是一个既科学又有效的配方。抑郁状态常见于情感性精神障碍的抑郁症(单相抑郁症)、抑郁性神经症、焦虑性神经症及反应性抑郁症等。中医所称的郁证，相当于现代医学所指的抑郁性神经症、焦虑性神经症、情感性精神病的抑郁状态及隐匿性抑郁、更年期抑郁、神经官能症等疾病所出现的抑郁状态，多为心因性疾病，系大脑精神活动障碍所导致的病变。《内经》中早有"木郁"、"火郁"、"土郁"、"金郁"以及"水郁"之称，这是指五运六气的遏郁可以影响到人体，使"血气不和"而产生多种病证，在治疗方面则遵循"木郁达之；火郁发之；土郁夺之；金郁泄之；水郁折之"的原则。"火郁"的主证是虚烦。烦者，心烦也，指病邪为热扰于心所致，但又非一般心烦，仲景称之为"心中懊燶"，是难受之极无可忍受的样子。刘河间在《伤寒论直格》中比喻为象吃了巴豆或草乌头那样心里难受。称"虚烦"，是因为烦虽由于热邪内陷，但并未与有形之物相结，只是无形之邪热留扰胸膈而蕴郁上焦。临床上如气郁化火者，有抑郁寡欢、烦躁失眠、焦虑不安、口干而苦、大便秘结或头痛、目赤、舌质红、苔黄等症。所谓的"火郁"也就是现代医学所称的焦虑性神经症中出现的抑郁状态。对"火郁"的治疗应清火开郁，宣泄气机。本发明提供的药物组合物中梔子苦寒，导火热下行，清中有宜；黄芩、葛根、菊花，清热，泻火，解表，散热，升阳，透疹，宜中有降，可以泻火解郁；丹参、白芍、丹皮、酸枣仁柔肝，养阴，活血，宁心；磁石、赭石、牡蛎平肝潜阳，重镇安神。本发明药物组合物针对火郁烦虚证，养阴柔肝，清心除烦，安神，可有效对抗焦虑症。如本文所用，术语"必要组份"指必要的中药药材，即含苷类化合物的中药、含黄酮类化合物的中药、含挥发油的中药和矿物类中药。如本文所用，术语"必要组份的提取物"指必要的中药药材经常规的中药提取、浓縮、分离等方法而获得的物质。如本文所用，术语"含有"或"包括"包括了"包含"、"基本上由……构成"、和"由……构成"。如本文所用，术语"基本上由……构成"指在组合物中，除了含有必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。含苷类化合物的中药、含黄酮类化合物的中药、含挥发油的中药和矿物类中药占药物组合物总重量的至少30%，较佳地至少60%，更佳地至少70%。如本文所用，术语"水性提取物"指中药药材经水或含有机溶剂的水溶液提取的活性成分。所述的含有机溶剂的水溶液中有机溶剂的含量为0—99.9%(v/v)。如本文所用，术语"酸水提取物"指中药药材经pHO.l—6，含有机酸和/或无机酸的水溶液提取的活性成分。如本文所用，术语"药学上可接受的载体"指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,N.J.1991)中可找至[J关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。其他非必要成分(例如其他辅助性药材)，也包括在药学上可接受的载体的定义中。药物组合物在本发明的药物组合物中，含有或基本上由以下作为必要组份的中药药材构成-(a)50—300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄苳、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%，较佳地占组合物总重量的60一99%，更佳地占组合物总重量的80-991本发明所述的含苷类化合物的中药选自栀子("rt/e/^s^s则'/7。ic^s￡7Jis)、丹皮(户seo/n'ssi/iT/T/ticos^爿/7(ir.〉、白芍(尸aeo;/aJsc"/7cra)禾口酸率仁(Z/z/p力iAS/"乂'〃6aspi/o15^(^"/Jgej/Z"ex及尸.c力o〃)。禾il子的主要j七学成分为环烯醚萜苷类，如异栀子苷，去羟梔子苷，山栀子苷、栀子酮苷，鸡屎藤次苷甲酯等十几种苷类成分。丹皮、白芍主要含有牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原苷、芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、羟基芍药苷等。酸枣仁主要含三砲皂苷，如酸麥仁皂苷A、B、Bl另外还含有黄酮类成分如芍药素，黄酮苷，脂肪油等成分。在本发明的组合物中，通常含有栀子和丹皮，较佳地还可含有白芍和酸麥仁。本发明所述的含黄酮类化合物的中药选自黄芩(5"c^eWaha6a/ca/e/7s"Ceorgi.)、菊花(C/iT5^/7t/e;77"//7。i"i/bJii7历/a历st.)禾口葛根(尸"erariato6ata6^7〗^)o/『j'或尸"erariat力o迈so/7/j'Se/7t/.)。黄零主要含有黄嗣类4七合物，如黄芩苷，黄苓素、千层纸素、汉黄芩苷、黄芩新素等30多种黄酮类成分，葛根同样含多种黄酮类成分，主要为黄豆苷，葛根素等。菊花主要含黄酮类成分，如金合欢素-7-0-e-D-吡喃半乳糖苷，芹菜素-7-0-D-吡喃半乳糖苷，槲皮素、黄芩苷，另外还含有少量的氨基酸等。在本发明的组合物中，通常含有黄芩、菊花和葛根。本发明所述含挥发油的中药选自肉桂(。'/7朋历咖咖c"5isPre")。肉桂主要含有挥发油1%—2%，其中油中主要成分为桂皮醛，并含有少量的乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯、苯甲醛等。在本发明的组合物中，通常含有肉桂。本发明所述的矿物类中药选自牡蛎(Ostrea7T]回/)erg、Ostreatah-e/7iy/a/7e/sisCrosse.或fetrearj>Warj'sGo"』cO、赭石(氧化物类矿物刚玉族赤铁矿)和磁石(载化物类矿物尖晶石方美磁铁矿)。赭石主含三氧化二铁；磁石主含四氧化三铁，能促进红细胞和血红蛋白的新生，其有效成份是经还原后生成容易被机体吸收的可溶性亚铁盐；牡蛎壳主含碳酸钙，一般为80_90%，另外还有钠、钡、铬、铜等多种元素。在本发明的组合物中，通常含有牡蛎、赭石和磁石。本发明的另一药物组合物中，中药药材还可包括丹参(SatK/s加7"'orr/i'幼)。丹参含二类成分，一类是醇溶性丹参酮类成分，主要有丹参酮I，丹参酮IIA，丹参酮IIB，隐丹参酮，羟基丹参酮，丹参新酮等，另一类是水溶性酚酸类成分，如丹参酸乙，原儿茶醛，丹参酸丙，异阿魏酸，丹参二醇A。除了按必要组份(药材)的配比来限定本发明的组合物之外，还可用中药提取物来限定本发明的组合物。在本发明组合物中，含有以下中药药材的水性提取物栀子、丹皮、白芍、黄芩、菊花、葛根、丹参或酸枣仁；含有以下中药药材的酸水提取物牡蛎、赭石或磁石含有粉末形式的肉桂。余量的物质是药学上可接受的载体，例如淀粉、麦芽糊精等。所述的水性提取物优选含乙醇40—95%(v/v)的水溶液提取的活性成分；所述的酸水提取物优选pHl—5的水溶液提取的活性成分，更优选pHl—5的醋酸溶液提取的活性成分。本发明人建立了一套检测该制剂中中药材中活性成分的高效液相(HPLC)或薄层色谱(TLC)测定方法来监控制剂中的活性成分，使制剂有好的治疗效果。其中栀子苷的含量为0.01—5%，黄芩苷的含量为0.2—5%，葛根素的含量为0.01-2，芍药苷的含量为0.05-3。在本发明组合物中，按重量计，四种必要药材的合适配比是(a)50—300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮，较佳地60-260重量份数，更佳地80-220重量份数；(b)4-14重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根，较佳地60-120重量份数，更佳地80-IOO重量份数；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂，较佳地40-100重量份攀，更佳地60-80重量份数；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石，较佳地120-250重量份数，更佳地150-210重量份数；且(a)+(b)+(c)十(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%，较佳地60—99%，更佳地80-99%。余量的物质是药学上可接受的载体，例如淀粉、麦芽糊精等。本发明的药物组合物，可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式，优选的是汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊制剂、口服液等。药物组合物的制备方法
技术领域：
：本发明人发现，本发明提供的药物组合物中，植物类主要组份栀子、丹皮、黄吝、葛根、菊花、酸枣仁、白芍和丹参，主要含有环稀醚萜苷，牡丹酚苷、芍药苷、黄芩苷、黄芩苷元、酸枣仁A、B、Bl,丹参酚酸等，这些成分均溶于水或乙醇中，特别是含水乙醇中，有效成分含量高，杂质少，而且含水乙醇既可提取水溶性苷类成分，同时又可提取醇溶性苷元类成分。所述的含水乙醇的乙醇浓度为40_95%(v/v)，较佳地为50—95%，更佳地为60—90%。另一主要组份肉桂，主要含挥发油类成分，其用量很少，只占到总量的1.17%，为了保证药效，减少损失，将其粉碎成细粉入药。本发明提供的药物组合物中，矿物类主要组份磁石、牡蛎和赭石，醋淬后易于煎出有效成份，所以对其进行酸水煎煮。可以使用本领域熟知的无机酸或有机酸，包括(但不限于)盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸等，优选醋酸。所述酸水中无机酸或有机酸的浓度为0.01-1%(v/v)，pHl—5，较佳地pH1.5—4。本发明的药物组合物可通过常规方法进行制备，在一个实施例中，包括步骤.-(1)将必要组份混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得本发明提供的药物组合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%。在另一优选例中，制备本发明药物组合物的方法包括步骤(1)取2-12重量份肉桂粉碎备用；(2)将90-300重量份磁石、牡蛎和赭石粉碎，加酸水(pHl—5)煎煮滤过，滤液浓縮成浸膏备用；(3)将90—440重量份栀子、丹皮、黄芩、葛根、菊花、酸枣仁、白芍和丹参粉碎成粗粉，用40—95%(v/v)乙醇水溶液回流提取滤过，浓縮成浸膏备用备用；(4)将上述步骤(1)一(3)得到的粉末和浸膏混匀，加入药学上可接受的载体制得本发明提供的药物组合物。用途本发明提供的药物组合物可用于治疗焦虑症。主要组份的给药量是治疗有效量，例如每天约1毫克/千克体重-约60毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10毫克/千克体重—约40毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外，本发明的药物组合物还可与其他治疗剂一起使用。本发明的主要优点在于-1.提供的药物组合物多靶点作用，针对性强;2.对活性成分的提取充分；3.成本低廉；4.功效明显。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。实施例l一3制备药物组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(1)取肉桂粉碎，过80目筛，备用;(2)磁石、牡蛎、赭石粉碎成粗粉，加8倍量的酸水(用醋酸调pH值至2—3)，煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至干，残留物干燥后，研细，备用；(3)栀子、丹皮、黄芩、葛根、菊花、酸枣仁、白芍和丹参粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取二次，第一次加10倍量的乙醇回流3小时，第二次加8倍量的乙醇回流2小时，合并二次提取液，滤过；回收乙醇，减压浓縮至相对密度为1.25—1.35(6CTC)，减压干燥，粉碎；(4)将步骤(3)得到的粉末与上述肉桂粉末及磁石、牡蛎、赭石的提取粉末混匀，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等辅料，制粒，压制成1000片，包薄膜衣，得到实施例l一3的药物组合物。实施例1的药物组合物中栀子苷含量》0.92wtL实施例2的药物组合物中栀子苷含量》0.91wt%。实施例3的药物组合物中栀子苷含量》0.90wtL栀子苷的测定方法照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水一磷酸(25:75:0.1)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密称取栀子苷对照品适量，加甲醇制成每lml含30"g的溶液，即得。供试品溶液的制备取实施例1一3各10片，除去包衣，研细，分别取约0.5g精密称定，置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液lml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10W，注入液相色谱仪，测定，即得。实施例4药物组合物药效学试验材料与方法(1)药品与试剂实施例2制得的药物组合物薄膜包衣片；盐酸多巴胺(DA)、5—羟色胺盐酸盐(5—HT)，购自Sigma公司；5—羟基吲哚乙酸(5—HIAA)、3.4—二羟基苯乙酸(D0PAC)，购自瑞士，分析纯。(2)动物SD品系大鼠，体重180—230g，合格证号为陕医动物证学08—005号，购自西安交通大学医学院实验动物中心。(3)给药与取材大鼠18只，早$兼用，随机分为3组，每组6只，分别灌胃给予生理盐水、实施例2制得的药物组合物100mg/kg和200mg/kg。每天灌胃给药一次，连续6天，末次给药后24h断头处死大鼠，取出全脑，冰浴上分离脑、大脑皮层、纹状体，用液氮固化称重，置玻璃匀浆器中，快速制成组织匀浆，高速离心，取上清液20Pl，按文献方法进行检测(文献l:季宇彬等中草药，2003;34(6):537—539;文献2:张林魁等药学学报，1987;22(8):591—596)。(4)仪器日本岛津LC一10A高效液相色谱仪，美国惠谱顿LC一4B电化学检测器(TC一5玻璃碳电极和Ag/Agcl参比电极)，色谱柱HIQSilC18(4.6,1.DX250,).流动相..磷酸缓冲液(誦ol/L)[辛垸磺酸钠O.5，EDTA0.27，NaHP0480和柠檬酸58与甲醇的混合液(93:37)，pH4.3]流速0.9ml/min，电化学检测工作电压0.7V，量程0—5nA。结果实施例2制得的药物组合物薄膜包衣片100mg/kg、200mg/kg对大鼠脑内单胺类神经递质含量有显著的降低作用，同时升高酸性代谢的含量。单胺类递质与人的精神行为，情绪等密切相关，当单胺递质含量升高时则可使中枢神经兴奋加强，多巴胺(DA)含量显著升高时则可导致精神病的产生。当含量下降时，则可导致中枢兴奋性下降，可以出现痴呆和忧郁症。结果表明，实施例2制得的药物组合物薄膜包衣片能使单胺递质含量下降，对中枢神经系统有镇静及安定的作用，具有抗焦虑的功效。实施例5—6药物组合物药效学实验用实施例1和3制得的药物组合物薄膜包衣片代替实施例4中的药品进行相同的试验，结果与实施例4相同，表明实施例i和3制得的药物组合物薄膜包衣片能使单胺递质含量下降，对中枢神经系统有镇静及安定的作用，具有抗焦虑的功效。实施例7制备工艺优化1.矿物类药提取试验A.以水为溶媒煎煮磁石660g，赭石660g,牡蛎660g，混合均匀，加8倍水(PH5.5—7.0)煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液置水浴上蒸干，测定总固体量及Fe3+,Ca"含量。B.以盐酸水为溶媒煎煮磁石660g，赭石660g，牡蛎660g，混合均匀，加8倍水(用盐酸调pH2—3)煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液水浴蒸干，测定总固体量及&3+,Ca"含量。C.以醋酸水为溶媒煎煮磁石660g，赭石660g，牡蛎660g，混合均匀，加8倍水(用醋酸调pH2—3)煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液水浴蒸干，测定总固体量及Fe"，Ca"含量。釆用日立Z—8100型原子吸收分光光度计对上述三种溶液提取物的Fe3+，C^+进行测定，结果见表l。表l矿物药提取实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>结果表明，采用以醋酸调pH2—3的水溶液，煎出所得的总固体及Fe3+，C^+含量均高于水溶液及盐酸溶液煎煮，所得的总固体及Fe3+、Ca2+。所以选择以醋酸调pH值2-3的水溶液为本品矿物药煎煮液。2.植物类药物提取方法的筛选2.1水提取方法试验称取处方中栀子440g、丹皮264g、黄芩220g、葛根440g、菊花264g、酸枣仁660g、白芍440g、丹参660g，粉成粗粉加8倍量水，煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液减压浓縮至相对密度为L20—1.25(60°C)，减压干燥，粉碎，得浸膏粉，称重，以浸膏粉得率，栀子苷、黄芩苷的含量作为考察指标。2.2醇提取试验称取处方中栀子440g、丹皮264g、黄芩220g、葛根440g、菊花264g、酸冬仁660g、白芍440g、丹参660g，粉成粗粉加8倍量70%乙醇，回流二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓縮至相对密度为1.20—1.25(6(TC)时，减压干燥，粉碎，得浸膏粉，称重，以浸膏粉得率，栀子苷、黄芩苷的含量作为考察指标。2.3指标成分含量测定(一)栀子苷的含量测定(1)色谱条件色谱柱Phenomenex0DSC,s柱(4.6X150mm,5ym)，流动相甲醇一水一磷酸(25:75:0.1)，检测波长238nm，检测灵敏度0.01AUFS，流速lml/min，进样量10y1。(2)对照溶液的制备精密称取栀子苷对照品适量，加甲醇溶解，制成每lml含栀子苷30ug的溶液，作为对照品溶液。(3)供试品溶液的制备精密称取水提取试验项下的浸膏粉及醇提取试验项下的浸膏粉各0.4g，分别置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷至室温，加甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液lml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。(4)线性关系精密吸取对照品溶液2、4、6、8、10、12、15yl进样，测得峰面积，进行回归分析，得回归方程A=1736348.00XC-3579.04，r二l.000。栀子苷在0.066Pg—O.495ug范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。(5)回收率试验精密称取已知含量的样品0.2g，精密加入一定量的梔子苷对照品，混匀，按(3)项下的方法操作，上述色谱条件测定结果平均回收率为％.18%,RSD为0.80%(n=6)。(二)黄芩苷的含量测定(1)色谱条件色谱柱Phenomenex0DS(:18柱(4.6X150mm，5ym)，流动相甲醇一水一磷酸(42:58:0.2)，检测波长280nm，检测灵敏度0.OIAUFS，进样量10y1。(2)对照品溶液的制备精密称取6(TC真空干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇溶解，制成每lml含60ug的溶液，作为对照品溶液。(3)供试品溶液的制备同梔子苷含量测定中供试品溶液的制备。(4)线性关系精密吸取对照品溶液1、2、4、6、8、10iU进样，测得峰面积，进行回归分析，得回归方程A=3472987.25XC-3896.26，r-l.OOO。黄芩苷在0.063ixg—O.63ug范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。(5)回收率试验精密称取已知含量的样品0.2g，精密加入一定量的黄吝苷对照品，混匀，按供试品制备的方法操作，上述色谱条件测定，平均回收率为98.2%，RSD为i.14%(n-6)。(6)含量测定法分别精密吸收对照品溶液与供试品溶液各10yl，注入液相色谱仪，测定即得。按上述测定方法，测定以水及70%乙醇为溶媒提取所得浸膏粉中梔子苷含量和黄吝苷含量，结果见表2。表2两种提取方法的实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>结果表明，水提取法所得浸膏粉中栀子苷的百分含量及黄芩苷的百分含量远低于醇提取法所得浸膏粉中栀子苷的百分含量及黄芩苷的百分含量。因此，选取醇提法作为该处方的提取方法。2.4醇提取法提取工艺条件的优化(1)正交试验为优化醇提取法的工艺条件，选用正交实验法，考察不同浓度的乙醇，溶剂倍数，提取时间，提取次数4个因素，每个因素3个水平的实验方案，见表3。表3因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注提取时间及加醇量中括号内的数值分别为第二、三次提取时间及加醇量。以每次实验提取的浸膏粉中栀子苷及黄芩苷的含量为考察指标，选用L9(34)正交实验表进行实验，结果见表4，并对实验结果进行方差分析，结果见表5。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>从表4中可知，以干膏粉得率为考察指标，A因素极差最大，其次为B因素，C因素及D因素，从K值分析A,〉A2〉A3，B3〉B2>B,，C3>C,>C2，D2〉D3〉D,。以栀子苷百分含量为考察指标，A因素极差最大，其次是B因素、C因素及D因素，从K值分析A2>A3〉A,，B2〉B,B,，a〉C2〉d，D夕D产D,。以黄芩苷百分含量为考察指标，A因素极差最大，其次是B、C因素及D因素，从K值分析A2〉A3〉A,，B2〉B3〉B,，C^Od,D》D2〉D。表5方差分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>F0.10(2.2)=9.00，F0.05(2.2)=19.00，F0.01(2.2)=99.01从方差分析结果可以看出，A因素有极显著性差异，而B因素有显著性差异，C、D两因素影响差异不显著。结合表4的结果表明，以干膏粉得率为考察指标，最佳工艺应为A,B^J)2但有效成分的相对含量A2比A,高，B2比B3高(即有效成分与干膏量之比)，所以结合疗效及服用量，最佳工艺应为A2B2C3D2。以栀子苷及黄芩苷的百分含量，最佳工艺应为A2B2C3D2或AAC3D"但从表5可知，D因素无显著性差异，为节省提取溶液，降低生产成本起见应选D2。因此，最佳选择工艺为A2B2C3D2(以70%乙醇回流提取二次，第一次加IO倍量乙醇，提取3小时，第二次加8倍量提取2小时，合并提取液，回收乙醇)。3.粉碎试验肉桂在处方中量很少，只占处方量的1.17%，其主要含挥发油类成分，为了保证药效，减少损失，将肉桂粉碎成细粉，过80目筛后入药。肉桂收粉率见表6。表6粉碎试验(肉桂)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>结果表明，将肉桂粉碎成80目细粉入药较为合适。4最佳工艺验证试验按提取工艺优化实验结果，选择本制剂的制备工艺为，肉桂粉碎，过80目筛，矿石类药提取方法为用水(醋酸调PH值至2—3)煎煮二次，每次2小时，植物类药材提取方法为用70°/。乙醇回流提取二次，第一次加IO倍的乙醇回流3小时，第二次加8倍的乙醇回流2小时。按上述制备工艺进行最佳的验证，结果见表7。表7验证结果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>结果表明，上述提取工艺最佳。实施例8动物的急性毒性试验通过小鼠灌胃给药(实施例2制得的药物组合物)，给药后半小时部分小鼠出现竖毛、怕冷、静卧少动现象，次日恢复正常，未见其它明显的中毒症状，每日最大给药量为17.6g/kg/日，(折合生药为316.8g/kg/日)，相当于成人日用量440倍。实施例8—10动物的急性毒性试验通过小鼠灌胃给药(实施例1、3制得的药物组合物)，也未见明显的中毒症状。实施例11动物的长期毒性试验参照卫生部药政局颁发的《中药新药研究指南》有关"大白鼠长期毒性试验"的要求，根据本发明药物组合物临床疗程l个月，进行了大白鼠周期3个月长期毒性的试验。给药剂量为4.4、2.2、1.lg/kg日(折合原药材79.2、39.6、19.8g/kg/日)。大、中、小剂量组相当于临床人拟用量的110、55、27.5倍。分别给药(实施例2制得的药物组合物)3个月后各组处理一半动物(10只)，另1/2(10只)留作恢复期试验。结果表明，给大鼠连续灌胃3个月，三个剂量组对给药期和恢复期大鼠一般状部无明显影响。给药组动物的体重与对照组无明显差异，动物尿液常规和心电图均无异常改变；在血液常规、血液生化学检査中，副性器官及其他项目无明显变化；主要脏器系数、组织病理检查未发现与给药有关的组织病理改变，未发现毒性反应。恢复期未见延迟性反应。实施例12—13动物的长期毒性试验按实施例11的方法给予实施例1、3制得的药物组合物，得到相似的结果给大鼠连续灌胃3个月，三个剂量组对给药期和恢复期大鼠一般状部无明显影响。给药组动物的体重与对照组无明显差异，动物尿液常规和心电图均无异常改变；在血液常规、血液生化学检查中，副性器官及其他项目无明显变化；主要脏器系数、组织病理检査未发现与给药有关的组织病理改变，未发现毒性反应。恢复期未见延迟性反应。实施例14稳定性试验(一)试验仪器和药品1、试验仪器高效液相色谱仪(美国TSP公司，检测器UV100;输液泵P-100;ANASTAR工作站)，色谱柱(Phe廳enex0DSC18柱(4.6X150mm，5um)UV-1100紫外可见分光光谱计(中国北京瑞利分析公司)AE240双量程电子分析天平(瑞士METTLERTOLEDO)GNP型隔水式恒温培养箱(上海精宏实验设备有限公司)三用紫外线仪UV—8(BEIJINGXINGCHENG)智能崩解仪ZB—IB型(天津大学精密仪器厂)层析缸及做微生物限度检査所需的相应仪器2、药品实施例2制得的药物组合物(二)实验条件241、加速试验将药品在温度40'C±2°C，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第1个月，第2个月，第3个月，第6个月末取样进行检测。2、长期试验将药品在温度25。C土2。C,相对湿度60%±10%的条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样进行检测。(三)检测方法参见实施例7中测定栀子苷和黄苳苷的方法。(四)检测结果见表8—9。表8加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表9长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>结果表明.实施例2所制得的药物组合物在温度4(TC土2X:,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，其性状、鉴别、崩解时限、微生物限度、含量测定等，均无明显变化，均符合规定，说明稳定性良好。实施例2所制得的药物组合物在温度25°C，相对湿度60%±10%的条件下进行长期考察12个月，其性状、鉴别、崩解时限、微生物限度、含量测定等，均无明显变化，均符合规定，说明在长期试验条件下12个月内稳定。实施例15—16稳定性试验用实施例1、3制得的药物组合物进行如实施例14的试验，得到相似的结果，稳定性良好。实施例17—18制备药物组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(1)取肉桂粉碎，过80目筛，备用;(2)磁石、牡蛎、赭石粉碎成粗粉，加8倍量的酸水(用醋酸调pH值至2—3)，煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液浓縮至干，残留物干燥后，研细，备用；(3)栀子、丹皮、黄芩、葛根、菊花，或栀子、丹皮、黄芩、葛根、菊花、酸枣仁、白芍，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取二次，第一次加IO倍量的乙醇回流3小时，第二次加8倍量的乙醇回流2小时，合并二次提取液，滤过；回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25—1.35(6CTC)，减压干燥，粉碎；(4)将步骤(3)得到的粉末与上述肉桂粉末及磁石、牡蛎、赭石的提取粉末混匀，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等辅料，制粒，压制成1000片，包薄膜衣，得到实施例17—18的药物组合物。实施例19一20将实施例17—18制得的药物组合物分别按实施例4的方法进行药效学试验，结果表明有一定的作用，但没有实施例1一3所制得的药物组合物效果显著。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种药物组合物，其特征在于，它含有选自下组的必要组份或其提取物(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%，以及余量的药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的含苷类化合物的中药还包括白芍和酸枣仁。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物还包括30-100重量份的丹参。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它含有选自下组的必要组份或其提取物20—60重量份栀子；10—40重量份丹皮；20—60重量份白芍；10—40重量份黄芩；10—40重量份菊花；20—60重量份葛根；2—12重量份肉桂；30—100重量份牡蛎；30—100重量份赭石；30—100重量份磁石；30—100重量份丹参；30—100重量份酸枣仁。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，以下药材的提取物为水性提取物栀子、丹皮、白芍、黄芩、菊花、葛根、丹参或酸枣仁；以下药材的提取物为酸水提取物牡蛎、赭石或磁石。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在所述的组合物中，栀子苷的含量为0.01—5wt%。7.—种饮食补充剂，其特征在于，它含有选自下组的必要组份或其提取物(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%，以及余量的药学上可接受的载体。8.—种如权利要求l所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石；(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得权利要求1所述的药物组合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占组合物总重量的30-99.9%。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，它包括步骤(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份包括2060重量份栀子，10—40重量份丹皮，20—60重量份白芍'10—40重量份黄芩，10—40重量份菊花，20—60重量份葛根，20—120重量份肉桂，30—100重量份牡蛎，30—100重量份赭石，30—100重量份磁石，30—100重量份丹参，30—100重量份酸枣仁；(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得权利要求1所述的药物组合物。10.—种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)500—3000重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石，其特征在于，用于制备治疗焦虑症的药物。全文摘要本发明公开了一种药物组合物，它含有以下必要组份(a)50-300重量份含苷类化合物的中药，所述的含苷类化合物的中药包括栀子和丹皮；(b)40-140重量份含黄酮类化合物的中药，所述的含黄酮类化合物的中药包括黄芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含挥发油的中药，所述的含挥发油的中药包括肉桂；(d)90-300重量份矿物类中药，所述的矿物类中药包括牡蛎、赭石和磁石。所述的药物组合物具有养阴柔肝、清心、除烦、安神、护脑的功效，可有效地抗焦虑，并且价格低廉、易于较大范围地使用。文档编号A61K36/744GK101310740SQ20071004113公开日2008年11月26日申请日期2007年5月24日优先权日2007年5月24日发明者郭太平,韩鹳龙申请人:上海欣生源药业有限公司