专利名称：：医用创伤修复高分子材料敷料的制作方法医用创伤修复高分子材料敷料
技术领域：
：本发明涉及一种医用创伤(伤口)修复高分子材料敷料。二、
背景技术：
皮肤是人体的重要屏障，各类手术、外伤、烧伤、皮炎等均会导致皮肤破坏和缺损，引起各种各样的创伤，创伤修复是医学发展的重要领域，对于减轻病患痛苦，早日康复和避免修复后留下疤痕有着重要的意义。创伤修复的过程需要借助于新型的医用材料，特别是生物医学材料，IS0(国际标准化组织)1987年对生物材料的定义，是指"以医疗为目的，用于和活组织接触以形成功能的无生命材料"，包括具有生物相容性(Biocompatibility)或生物降解性(Biodegradation)的材料。根据材质不同，生物医学材料可分为医用高分子材料，医用金属材料和医用非金属材料等几大类。50年代后人们从有关的研究中发现创面环境对创面愈合起着至关重要的作用，其中有三个重要的发现0dland(1958)首先发现有水泡的创面比水泡破裂的创面愈合速度要快。Winter(1962)在他的研究中发现用聚乙烯膜覆盖猪的创面其上皮化率增加了一倍。Hinman和Maibach(1963)表明了同样的发现。这些研究使人们得到一个启示保持湿润环境能加速创面愈合。随着对伤口愈合研究的深入，人们认识到使用敷料的目的远远不只是为了覆盖创面，敷料还必须能帮助伤口愈合，同时也由于材料学和工艺学的进步，使敷料在近十几年中发生了突破性的变化。"将科学运用到治疗中"使伤口愈合在近几年中真正得到了发展。过去伤口愈合不被重视，今天它已成为一个主要的科学课题。特别是细胞外基质、生长因子和炎症过程的发生机制都是重要的医学研究项目。这不仅仅是在伤口愈合领域，还包括了炎症性皮肤病。所有这些加速各种各样的伤口愈合的产品，由于縮短了疗程和更加有针对性的治疗，费用降低了。伤口治疗费用是非常重要的，在英国每年仅仅用于下肢溃疡的治疗就要耗资6亿英磅。敷料在医学上一般是指暂时性盖在伤口上，有保护作用的覆盖物。皮肤损伤时，选择合适的敷料覆盖在伤口上，可协助控制出血、防止感染并吸收分泌物，从而促进伤口快速愈合。最佳敷料应该具备以下特性接触面能保持一定的湿度，从而加速上皮组织形成，减轻疼痛并分解坏死组织；可吸收多余的渗出物；具有良好的通透性，并且能够有效阻隔细菌和有害微粒；使伤口表面温度保持在37r左右，有利于肉芽组织的形成并加强巨噬细胞的作用；去除敷料时不会与伤口发生粘连。临床的需要给敷料的研发提出了更高要求，也成为进行新型敷料开发的动力。研究表明，从新鲜伤口到愈合伤口到结疤的过程的叁个阶段是1、炎症和收縮反应阶段收缩是非常重要的，它减少了伤口表面自然屏障的破损，所以由外环境造成的潜在危险是较小的。皮肤是一个对抗各种感染的重要屏障。表层和角质层也很重要，因为它是对抗各种化学结构(氧和水)的主要屏障。小伤口仅仅面临外界的直接危险，然而大伤口如烧伤，水，蛋白质以及矿物质的丢失可以威胁生命。损伤后会立即出血，它激活了凝血系统，在这一过程中各种化学毒性因子被释放，炎症伴随着粒细胞的快速游入而开始，很快单核细胞也参加到炎症反应中。炎症反应的作用主要是保护机体防止严重的合并症如脓血症。从这个简单的模型中我们得出结论在伤口愈合的复杂机制中存在着矛盾，血管收缩对避免过多出血是非常重要的。然而血管收缩对吸引白细胞，如中性粒细胞和单核细胞，以及营养和氧气是一道很强的屏障。对这一过程，应该想到血管扩张。作为一个原始生存反应，首先要避免大量失血。由于凝血系统被激活，伤后不久即释放出细胞因子，它可以引起血管舒张。在伤口愈合过程中可能出现一些矛盾，这些矛盾是皮肤受损伤后得分的调节过程的一个反应。一些自身调节系统维持伤口修复过程中机体内环境的稳定。所以这些矛盾是功能性的，它的作用是在愈合过程中不断矫正自己。一段时间之后，炎症反应达到一定平衡。由于组织破坏，凝血块和血痂的形成，氧张力下降。低氧压力主要引起血管生成。自身调节系统作为一种模型，与氧在伤口愈合过程中的作用相似。低氧压力导致了新生毛细血管的形成。血液通过毛细血管流入，组织氧压力升高，新血管生成停止。缺乏反馈机制时，生长失去控制。有时一个小的损伤引起肉芽肿毛细管扩张。这一系统失衡将导致生长障碍，如下肢溃疡。当有或多或少的生长失控，可导致如肉芽组织增生，肉芽肿毛细管扩张，瘢痕瘤或恶性肿瘤。这清楚地说明了自身调节系统的反馈机制在生长控制中的童要作用。在血管生成的同时，成纤维细胞产生胶原并形成胶原基质。这两个步骤共同构成了临床上见到的肉芽组织新鲜的、湿润的、红色的、没有表皮覆盖的组织。来自血液单核细胞、成纤维细胞和新生毛细血管的巨噬细胞被埋在由胶原i、胶原n、胶原连接蛋白和透明质酸组成的基质中。肉芽组织的生物效应是产生足够的基质使上皮得以再生。最后一点是极端童要的，由于皮肤的表层是角质层，它是由单一的角蛋白所构成，所以它是抵抗外界影响的主要屏障。这一屏障功能对保护机体免受细菌、病毒和霉菌是非常童要的。它和皮肤的其它功能如体温调节、不可通透性等一起，使皮肤在人类生存中扮演了一个童要的角色。伤口收缩经过下面叁个步骤1)炎症粒细胞和单核细胞的侵入；2)增生形成胶原基质，新血管生成，肉芽组织；3)伤口收缩肉芽组织形成成纤维细胞在收缩中起了重要作用。有一种成纤维细胞亚型被认为能产生平滑肌样作用，即肌纤维细胞。所以，一种从成纤维细胞中分化出来的肌纤维细胞对伤口收縮产生了直接的作用。然而，伤口收缩并不仅仅是由于肌纤维细胞的作用。按照自主成纤维细胞演说，成纤维细胞在没有肌动蛋白和肌浆球蛋白纤维原存在的情况下可以自主运动。这种运动是钩粒子、CAMP和白细胞介素一I信赖性的。因此，大量存在子炎症期伤口中的白介素-I，调节着伤口收缩。2、通过形成肉芽使组织修复肉芽期有两个目的1)排除碎质；2)再生一成纤维细胞结构(皮肤成分)。3、重建、最终形成瘢痕在皮肤损伤愈合过程中，机体会释放一种称之为胶原质的蛋白质用子创口修复。当皮肤损害达到一定程度时，胶原合成代谢机能失去正常的约束控制，持续处于亢进状态，胶原质过度滲出，以致胶原纤维过度增生，子创口愈合之处形成疤痕。疤痕表现为隆出或凹陷子正常皮肤，形状不规则，呈色红、质硬的良性肿块，严重者伴有挛縮、瘙痒、疼痛等症状，如果过度生长，则会影响外貌或导致功能障碍，甚至可能癌变。因此需在皮肤愈合时防止瘢痕的过度增生与挛縮。三、
发明内容本发明的目的是克服现有技术的不足，研制一种医用创伤(伤口)修复高分子材料敷料。在上述理论基础和伤口愈合的实际临床需要的基础上，我们从高分子材料科学入手，借鉴国外已经研制出的亲水胶体资料，研究出新型水胶体材料的医用创伤(伤口)修复高分子材料敷料，该敷科包括水性聚亚氨酷基质和黏结在基质上的亲水胶体部分，且亲水胶体部分由20-30%的羧甲基纤维素钠、13-20%的果胶、14-20%明胶、30-40%聚异丁烯及5-10%的聚乙烯组成聚亚氨酯通常也简称聚氨酯，英文名polyurethane，目前国外生产水胶体创伤护理产品所用的聚氨酯多数是以聚氧化丙烯二醇(PPG)为原料合成的，只有极少部分是以聚四氢呋喃(PTMG)为原料合成的，而我们选用四氢呋喃-氧化丙烯共聚二醇为原料合成的水性聚氨酯的性能不仅优异而且成本比四氢呋喃低，除了原材料的改善之外，其关键技术在还于我们改良后的乳化工艺上。另外亲水胶体部分我们改变了国外通常采用的成分比例，使调整羧甲基纤维素钠在整个材料中所占的比例，使之在总材料成分中增加了10%，其目的是使该材料在覆盖伤口的时候具有最适宜的保湿程度。羧甲基纤维素钠(CMC)英文全称CarboxymethylCellulose，英文简称CMC，是纤维素醚类中产量最大的、用途最广、使用最为方便的产品，CMC的重要特性是形成高粘度的胶体、溶液、有粘着、增稠、流动、乳化分散、赋形、保水、保护胶体、薄膜成型、耐酸、耐盐、悬浊等特性，且生理无害，有吸湿性。本发明的特点-一).采用新的廪料生产聚亚氨酯基质层国外的水性聚氨酯多数是以聚氧化丙烯二醇(PPG〉为原料合成的，只有极少部分是以聚四氢映喃(PTMG)为康料合成的，用后者制备的水性聚氨酯的综合性能比前者优越许多，但因为PTMG的价格昂贵，所以以它为廪料制备水性聚氨酯受到了限制。通过实验，我们发现并选用四氢呋喃-氧化丙烯共聚二醇为原料合成的水性聚氨酷的性能不仅优异而且成本比四氢呋喃低。该基质层的作用体现主要在两方面1、提供无大气氧坏境，加速新微血管增生；无大气氧伤口环境能促进血管增生，从而加速伤口愈合，是80年代有关伤口愈合最重要的发现之一。但郞使在目前，仍有很多人认为让伤口係持透气是連想敷料的童要因素。这一传统观念的背景主要是在于认为透气才能使伤口获得足够氧气，以供细胞生长等各种生化反应所需。事实上，最新医学研究已证明"伤口必须呼吸"的观念是不正确的。原因之一是伤口愈合所需的氧分子是来源子身体血液中血红素所携带的氧分子而非来自大气。廪因之二是人类并非两牺动物，其表皮伤口无法具有肺泡般的肺换气作用，无法从大气中获得氧气。Cherry等人证实，不透氧的敷料可在伤口表面形成与无大气氧存在的愈合环境，加速创面愈合。2、隔绝细菌侵犯，抑制细菌繁殖。临床研究表明，聚氨酯敷料对各种类型的伤口总的感染率为2.08%，爾传统敷料则高达5.37%;原因之一是其密闭性好，与外界隔绝。二是可促进局部血管增生，增加血液供应，使治疗效果大大提高。二)改善聚亚氨酯基质层的乳化工艺1.改变中和顺序在用预聚体法制备水性聚氨酯的合成工艺中，一个关键的步骤是用三乙胺进行中和，使其与DMPA皮应，最终PH控制在78.5之间，实验发现三乙胺的加入顺序对乳化效果有着重要的影响。我们采用将三乙胺溶入去离子水中，边分散边中和。2.在制备水性聚氨酯分散液的过程中，最关键也是技术要求最高的一个工艺就是乳化工艺。乳化时，可以te聚氣酯溶液加到永中，也可以fc水加到象氨酯中。实验发现，前者适用乎黏度较低(即聚氨酯分子量比较低)、离子基团含量较高的溶液，后者可用于黏度高、离子基团含量较低的溶液。当把聚氨酯溶液倾入水中进行乳化时，在溶剂脱去的同时，溶液中的大分子亲水链段迅速向水中转移，僧水链段迅速回缩，使聚合物的大分子凝聚形成分散粒子。这个过程很难控制，乳液的粒子尺寸分布不均匀。而把水以一定的速度加入聚氨酷溶液中时，情况就不一样。乳化作用给敷料带来主要体现在物理性能,膜的拉伸强度和拉伸剪切强度在来用伥价原材料后，并没有发生明显改变。三)改变水胶体黏结层的成分，形成更加有效的生物活性湿性敷料。此类敷料因能与创面紧密粘连，防止创面干燥又称为密闭性敷料。目前对密闭性敷料的概念是一种维持伤口湿润环境的敷料，它的吸收性与其结构有关。它可与局部应用的药剂和机体内^^性分子相作用，促进伤口愈合。研究表明，能保持湿气的敷料可维持伤口表面的水化物。当用酶制剂对伤口坏死组织迸行清创时，该类敷料断可发揮其独特的优越性，因为酶的洁性需水分激活。该类敷料还与伤口上的分子起作用，使细胞在伤口修复中自然的生长因子作用得以加强，加速伤口愈合。在所有的敷料中，水胶体最有潜力。大量的临床实验及实际应用都证实，水胶体不仅能加速伤口的愈合，而且可以留下一个美观的疤痕。这是因为当在闭合情况下，成纤维细胞被高度活化，将产生较多的羟脯酸，有利于较小的疤痕。是有弹性的聚合水凝胶与合成橡胶和粘性物混合加工而成的敷料。凝胶成分主娄为羟甲基纤维素钠，该凝胶可牢固地粘贴于创口边缘皮肤，当吸收渗液后可肿胀12倍.1、双童粘性。即对干燥和潮湿伤口均粘贴。这种独特的粘性作用与其接触伤口后其结构改变有关。其干粘性作用由疏水性聚合物所负责;接触水份后,则转由亲水性颗粒发挥'作用，这种现象称之为"结构/功能互变"现象。吸收水份时，该敷科会膨胀，形成一柔软、潮湿、类似凝胶的半固体物质。这种特性有重要的临床意义，因为此半固体物附着于伤口基部，可维持湿润环境，促迸表皮细胞移行。而且在换药时，不易损伤新生组织。2、可控制性吸收。传统敷料是利用毛细作用原理吸收伤口渗液，这种吸收是以固定的吸收速率迸行的，吸收量极有限。亲水性颗粒，可吸收水份直至饱和状态才停止，这种功能称可控制性吸收。形成湿润的愈合环境。伤口的干燥化可阻碍表皮细胞移动，Winter报道若水泡不予剌破而保持完整水泡表面时，可避免结痂形成，且能加速伤口愈合。正如同水泡的完整表酊。Eaglestein报道，使用敷料后，伤口胶原蛋白合成量迅速增高，伤口愈合速度较开放性伤口快56%，较纱布敷料快64%。当类纤维素粒子吸收永份时，形成淡黄色凝胶，充填于整个伤口空腔，保护肉芽组织和神经末稍。高度的弯曲性使机体活动时，该敷料有较大的顺应性和舒适性。该敷料还有一独特的优越性即抑制臭昧，使病人能继续其正常的社交活动。髙度的粘贴力和防水性，保障了病人的卫生习惯。能防止病s体的滲透。四具体实施方式下面给出本发明的实施铡。一种医用创伤修复高分子材料敷料，其特征是该敷料包括水性聚亚氨酯墓质和黏结在基质上的亲水胶体部分，且亲水胶休部分由20-30%的羧甲基纤维素钠、13-20%的果胶、14-20%明胶、30-40%聚异丁烯及5-10%的象乙烯组成。其制备方法可以是1.1水性聚氨酯的制备将衆醚在1101C真空脱水lh后，将其和一走量的TDI倒入装有回流冷凝管、机械搅拌和温度计的四口烧瓶中，加几滴催化剂，升温至75、0'C反映r2h，降温至50"，加入mjPA扩链，用二正丁胺测其NCOX的含量是否达到理论值，反应完全后加少量溶剂稀释，经三乙胺中和后，在快速搅拌的条件下在离子水中进行分散，用乙二胺扩链，最后将溶剂减压蒸馏出去，得到稳定的水性聚氨酯乳液。1.2性能测试1.2.1分散体黏度测试用NDG"79型旋转式黏度计，*得各分散#4(25±1)。C下的黏度。1.2.2乳液粒径的测定用XTP-7型光学显微镜观察乳液粒径的大小，分布及粒子的透明性，放大倍数为63X10。1.2.3拉伸剪切强度的测定參照GB7124-86，仪器为岛肆AG-2000A型材料学测试仅，试样基材为钢板，尺寸为长X宽X厚-100X25X1，单位为咖，搭接长度为12.5鹏，涂胶后，晾置稍干合拢，窒温放置24h后，在6(TlO(TC之间烘千24h，以备测试。1.2.4拉伸强度测试将聚氨酷水乳液倒入PP容器中，室温晾午制得胶膜，用80X5型的裁剪刀裁好，放在寘空干燥器中寘空干燥24h，然后在XLL100A型拉力试验机上测定其拉伸强度及延伸率。延伸率的计算公式如下:E=(L2-Li)/LiX腿1.3结果与讨论1.3.1软段类型对WPU性能的影晌聚醚或聚脂多元醇在聚氨酯结构中构成了聚氨酯链段的软段部分。在卖验中，我t(先后以分子量相同M-l(KK)的象醚二元醇N210和Ng210为原料制备具有不同软段结构的PU乳液，比较其性能如表2所示。表1主要原料和试剂<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从表2中，我们可以看出用四氢呋喃-氧化丙烯共聚二醇(Ng2105制备的WPU的拉伸强度明显比用普逋象醚制备的WPU大，这主要是因为，软端的结晶性对最终聚氨酯的机械强度和模量有较大的影响。特别在变到拉伸时，由于应力而产生的结晶化(链段铋整化)程度增大。聚醚或聚酯中，软链段结构单元的规整性影响着PU的结晶性。侧基越小，醚基或醮键之向亚甲基数越多、结晶性软缀的分子量越禽，则PU的结晶性越高，故聚四氢呋喃型聚氨酯比聚氧化丙烯型聚氨酯具有较高的捡伸强度。但是表中显示二者的拉伸剪切强度刼墓本相同，即它们的柔韧性相差不大。这可能主要是因为我们所选用的四氢呋喃-氧化丙烯共聚二醅的链段机构中既有规整的亚甲墓链段同时又含有一定量的侧基，这样的结构使其具有优异的综合机械性能。1,3.2DMPA*畺WPU性能的影响由子本实验研究的水性聚氨難是逋过在聚氨酯主链上弓I入亲水性的禽子塞因而合威的，因此，DMPA含量掩直接影响到乳液的粒径及分散程度(表3所示、从雨影响到乳液的稳定性和力学性能。实验结果表明DMPA舍畺过fe时，难以形成稳定的乳液，#到的轧液出现分层现象；丽当DMPA含量过高时，乳化时发生凝胶，也得不到稳定的乳液。只有当舍量在3%7%乾时，ll被才比较稳定。O丄orentc曽以双电层埵论3黄色透明液体来说明离子性水性PU的稳走性机理预聚钵分散以后，疏永的分子键形成颗粒的椟，蒂有禽子的亲水基团则位子颗粒表面，亲水墓团朝向水中。由乎颗粒不停的做布翻运动以及正负禽子相侔而生，在颗粒表面形成一个双电层，产生了电动势阻止了颗粒间的相互作用兩凝聚，起到了类似乳化的作用。若DMPA舍m太伥，则颗粒表面错有的亲水墓因数目^，不足以使其稳走分散在水中；DMPA含量若过高，则形成的硬段含量相应增加，使轉分子键的运动困难，从而使亲永塞团向粒子*面的迁移变困难，使得预聚体难以乳化。从表中还可以看出；在保证祷到稳走乳液的f撻下，隨着DMPA含量的增加，乳液的黏度上升，粒径变小。同时，MJPA舍畺对孰液成膜后的力学性能也有显著的影晌。从表中着出，隨着DMPA含量的增加，膜的力学性能墓本上成上升趋势，扭伸强虔由3%时的1.89MPa上并到7%时5.21Mpa,扭伸剪切强度由3%时的2.25MPa上升到5%时的3.48MPa。这因为PU链段结构中氨墓甲酸癩键构成硬段，多元醇构成软&，这种软硬之向的相互比例直接决定其力学性能。小分子亲水扩链剂用量的增加，分子结构中硬段含量提高，分子内库仑力和氢键作用都增加，导致胶膜的拉伸强虔，拉伸剪切强度都增加。而当DMPA含量大子8.5y。时，其拉伸剪切強度又略有下降，这可能是因为此时硬a含量太禽，分子链运动困难，反而不利子粘接性能的提髙。2.关于工艺的改变,乳化工i对肝U性能的影晌2.1中和顺序的影响在用预聚体法制备水性聚氨酯的合成工艺中，一个关键的歩骤是用三乙胺进狞中和，使其与DMPA反应，最终ra控制在78.5之间，实验发现三乙胺的加入顺序对轧化效果有着重要的影晌。我们来用两种加入顺序，一种是在分散前加三乙胺进行中和，另一种是将三乙胺溶入去禽子水屮，边分散边中和，结果比较如表4。鹏分鹏總&u分敏翁中和乳化靴雉156诉.7分敏m中和1460:3■,,从表4中可以看出分散前进行中和不如分散的同时进行中和的乳化效果好，原因可能是，兰乙胺使羧基中和成羧酸铵盐基团，由于萬子向的作用力，中和启的预聚体为髙黏度粘稠液，一般需要少量溶剂稀释，以便于剪切乳化。若将兰乙胺加入到水中，使分散、中和同时进行，由于这时的预聚体未被离子化，其黏虔较上述禽子化的预聚体的黏度要小，少用或不用溶剂就可以乳化子水中。2.2加水顺序的影晌在制备水性聚氨酯分散液的过程中，最关键也是技术要求最高的一个工艺就是乳化工艺。乳化时，可以把聚氨酯溶液加到水中，也可以把水加到聚氨酯中。实验发现，前者适用于黏度较低(即象氨醮分子量比较飫)、禽子基a含量较高的溶液，后者可用子黏度髙、离子基团含量较低的溶液。当把象氨酯溶液倾入水中进行乳化时，在溶剂脱去的同时，溶液中的大分子亲水链段迅速向水中转移，憎水链段迅速回缩，使聚合物的大分子凝象形成分散粒子。这个过程锒难控制，乳液的粒子尺寸分布不均匀。而把水以一定的速度加入聚氨酯溶液中时，情况就不一样。结果实验结果,我们理论觯释如下，本实验所制备的顿象体是禽子型象氨酯，而且在分散前用少量丙酮作为溶剂迸狞了降粘.瑾论上讲，在离子型象氨蘸中,软崁(聚醚或象蘸〉是憎水链段，s段因舍有成盐离子墓团是亲水链段.由子软段和硬段之间的极性相差很大，离子型聚氨酯逋常是禽度相分离的,在非水性介质中,舍有成盐墓团的链段是非溶剂化的.由子静电力的作用聚集在一起形成微粒子晶体而使大分子缔合在一起。这种缔合的分子量比慮有大分子的分子量大许多倍;在几秒钟之内，可使溶液黏度增加上千倍.把少量的水加入到这样的体系中,缔合立即降伥或消除.在含水的有机介虚(水/丙酮=20/80)中，聚氨酯离子完全溶剂化，再加入少量的水中，随着水的加入，软段失去溶剂化外壳，憎水键殷发生缔合，与含盐链段的缔合一样，形成超大分子效应，黏度又开始增加；隨着水的迸一步加入，溶剂的浓度降伥。由于大量的永合禽子墓团的亲合作用和失去溶剂化的僧永链段的收缩作用，憎水链段的缔合物童排，形成球状胶体；溶液变浑浊，黏度大大降te并椿到te黏度的永溶胶。以上諕是乳液形成的大致过程，即油包水的乳液倒相分散成水包油乳液的过程。亲水胶体^分的制备可以与现有方法相同。权利要求1、一种医用创伤修复高分子材料敷料，其特征是该敷料包括水性聚亚氨酯基质和黏结在基质上的亲水胶体部分，且亲水胶体部分由20-30％的羧甲基纤维素钠、13-20％的果胶、14-20％明胶、30-40％聚异丁烯及5-10％的聚乙烯组成。全文摘要一种医用创伤修复高分子材料敷料，其特征是该敷料包括水性聚亚氨酯基质和黏结在基质上的亲水胶体部分，且亲水胶体部分由20-30％的羧甲基纤维素钠、13-20％的果胶、14-20％明胶、30-40％聚异丁烯及5-10％的聚乙烯组成。文档编号A61L15/28GK101396568SQ200710050098公开日2009年4月1日申请日期2007年9月25日优先权日2007年9月25日发明者新王申请人:新王