专利名称：：一种利培酮的口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种有效掩味、服用方便的治疗急慢性精神病的利培酮口腔崩解片及其制备方法。技术背景精神分裂症是一组病因未明的精神病，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调以及精神活动与环境不协调为特征的一种最常见的精神病。多起病于青壮年，一般无意识障碍及智能障碍，病程多迁延。精神分裂症是一种具有遗传基础的疾病，外界环境中的生物、心理社会以及环境因素对发病都可有一定影响，部分病人具有脑结构形态和发生上的改变。利培酮是第二代抗精神病药物，有很强的5HT2和D2受体的阻断作用。药物对此二种受体亲和性接近，可称之谓DA-5HT平衡拮抗剂，对精神分裂症的五维症状具有疗效，对阳性症状效果尤为明显，是目前临床应用的常用药物。由于精神分裂症发病时间的不确定性和患者发病时依从性较差，需要尽快对患者给药，故将利培酮制备成便于携带、利于服用并能够迅速起效的口腔崩解片十分必要。但是该药物极苦，故使用合适的方法对其掩味十分重要。授权公告号为CN1274298C的中国专利中公开了一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，使用颗粒包衣对利培酮口腔崩解片进行掩味的方法。方法为将原料药气流粉碎至粒度为550um以下，将经微粉化的原料药与水不溶性填充剂混合均匀后，用淀粉浆或低粘度羧甲基纤维素钠的水溶液制成湿颗粒，千燥后用含氨基丙烯酸酯类树脂、羟丙基甲级纤维素或羟乙基纤维素的包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后筛分，取3号药筛于6号药筛之间的颗粒，烘干，用流化床包衣后与其他压片用辅料混合，压片。已经发现，该药物掩味方法存在一些缺陷(1).原料需要微粉化处理，颗粒干燥后需要用含包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后再筛分，工艺复杂，且"稍微干燥"的工艺不易于掌握；(2).辅料的选用仅限于水不溶性填充剂；(3).取3号药筛于6号药筛之间的颗粒干燥后包衣会在患者服用时产生明显砂砾感，降低患者顺应性。因此，有必要提供一种工艺简便、重现性好、辅料的选择范围广泛、患者顺应性高的含有利培酮的口腔崩解药物组合物，克服CN1274298C所提供技术方案存在的缺陷。
发明内容本发明的目的是提供一种利培酮口腔崩解片，它不仅崩解迅速，利于吸收，起效更快，而且口感更好，具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺。本发明提供的利培酮口腔崩解片，含有0.5%1.0%重量份的利培酮及2.5%10.0%重量份的固体分散载体材料。本发明提供的利培酮口腔崩解片，作为适合本发明的辅料还含有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种和/或几种混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，作为适合本发明的填充剂可选自乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素中的一种和/或几种混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，作为适合本发明的粘合剂可选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、预胶化淀粉浆、明胶、黄原胶、不同浓度乙醇、水中的一种和/或几种混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，作为适合本发明的崩解剂可选自于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种和/或几种混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，作为适合本发明的润滑剂可选自于二甲硅油、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种和/或几种混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，使用固体分散技术进行掩味。本发明提供的利培酮口腔崩解片，其固体分散载体材料选自纤维素类及聚丙烯酸树脂类的一种或几种材料的混合物。本发明提供的利培酮口腔崩解片，所述的固体分散技术可以采用溶剂法及溶剂干燥法，具体固体分散技术如下溶剂法将利培酮与固体分散载体材料共同溶解于有机溶剂中，作为润湿剂制粒。溶剂干燥法将利培酮与固体分散载体材料共同溶解于有机溶剂中，通过喷雾干燥的方法将溶剂除去，即得到利培酮固体分散体。本发明提供的利培酮口腔崩解片的制备方法可以是粉末压片法、制粒压片法进行制备，具体制法如下粉末压片法组分包括利培酮固体分散体和其他辅料。利培酮固体分散体的重量百分比为3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比为0.5%1.0%，固体分散载体材料重量百分比为2.5%10.0%，赋型剂的重量百分比为89.0%97.0%。主要方法步骤是将利培酮固体分散体与其他辅料混合均匀，用适宜的冲模压片成形。制粒压片法包括干法制粒压片法和湿法制粒压片法，干法制粒压片法的步骤为组分包括利培酮固体分散体和其他辅料。利培酮固体分散体的重量百分比为3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比为0.5°/。1.0%，固体分散载体材料重量百分比为2.5%10.0%，赋型剂的重量百分比为89.0%97.0%。主要方法步骤是将利培酮固体分散体与填充剂、崩解剂混合均匀，经干法制粒机制粒后，加入润滑剂混合均匀后用适宜的冲模压片成形。湿法制粒压片法的步骤为组分包括利培酮固体分散体和其他辅料。利培酮固体分散体的重量百分比为3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比为0.5%1.0%，固体分散载体材料重量百分比为2.5%10.0%，赋型剂的重量百分比为89.0%97.0%。主要方法步骤是将利培酮固体分散体与填充剂、崩解剂混合均匀，加入适量粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒后加入剩余崩解剂和润滑剂混合均匀后用适宜的冲模压片成形。使用粉末压片法和制粒压片法制备的利培酮口腔崩解片，在口腔内崩解时间均小于40秒，所有组分均口感良好，甜度适宜，无苦、涩、和沙砾感。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。实施例1:利培酮0.67%丙烯酸树脂3.33%二甲硅油0.02%甘露醇58.61%淀粉23.31%乙基纤维素5.00%低取代羟丙纤维素7.99%薄荷脑0.40%硬脂酸镁0.67%制备方法称取适量无水乙醇，在搅拌状态下，加入丙烯酸树脂，搅拌至溶解，加入利培酮、二甲硅油，搅拌均匀，置喷雾干燥机中进行喷雾干燥。取干燥后的利培酮固体分散体和乙基纤维素、淀粉、甘露醇置快速搅拌制粒机中混合均匀，加水制粒，干燥后整粒。外加薄荷脑、硬脂酸镁及低取代羟丙纤维素，混合均匀。用7mm浅凹冲压片。片重150mg，崩解时间为3040秒。实施例2:利培酮0.67%丙烯酸树脂3.33%甘露醇58.63%淀粉23.31%乙基纤维素5.00%低取代羟丙纤维素7.99%薄荷脑0.40%硬脂酸镁0.67%制备方法称取适量无水乙醇，在搅拌状态下，加入丙烯酸树脂、利培酮，搅拌至溶解，作为润湿剂。将乙基纤维素、淀粉、甘露醇置快速搅拌制粒机中混合均匀，加入上述润湿剂制粒，干燥后整粒。外加薄荷脑、硬脂酸镁及低取代羟丙纤维素，混合均匀。用7mm浅凹冲压片。片重150mg，崩解时间为3040秒。实施例3:利培酮0.67%丙烯酸树脂3.33%甘露醇58.60%淀粉23.31%微晶纤维素5.00%低取代羟丙纤维素7.99%薄荷脑0.40%硬脂酸镁0.70%制备方法称取适量无水乙醇，在搅拌状态下，加入丙烯酸树脂、利培酮，搅拌至溶解，置喷雾干燥机中进行喷雾干燥。取干燥后的利培酮固体分散体和微晶纤维素、淀粉、甘露醇置快速搅拌制粒机中混合均匀，干法制粒。外加薄荷脑、硬脂酸镁及低取代羟丙纤维素，混合均匀。用7mm浅凹冲压片。片重150mg，崩解时间为2030秒。实施例4:利培酮0.67%丙烯酸树脂3.33%甘露醇43.60%乳糖26.30%微晶纤维素20.00%低取代羟丙纤维素8.00%薄荷脑0.40%硬脂酸镁0.70%制备方法称取适量无水乙醇，在搅拌状态下，加入丙烯酸树脂、利培酮，搅拌至溶解，置喷雾干燥机中进行喷雾干燥。取干燥后的利培酮固体分散体和微晶纤维素、淀粉、甘露醇、薄荷脑、硬脂酸镁及低取代羟丙纤维素置快速搅拌制粒机中混合均匀。用7mm浅凹冲压片。片重150mg，崩解时间为2030秒。对比实施例(CN1274298C实施例1及CN1274298C实施例7):1.颗粒处方(CN1274298C实施例1):利培酮200g玉米淀粉800g微晶纤维素200g2.包衣液处方(CN1274298C实施例1):无水乙醇10000ml丙烯酸树脂E100500g柠檬酸三乙酯75g滑石粉200g3.压片处方(CN1274298C实施例7):掩味利培酮颗粒148g粒状甘露醇730g乳糖550g微晶纤维素120g阿司巴甜18g薄荷脑6g硬脂酸镁10g微粉硅胶18g制备方法将原料药气流粉碎至粒度为550ym以下，玉米淀粉、微品纤维素分别过6号筛，按照颗粒处方(CN1274298C实施例1)配料，过6号筛混匀，用8%的淀粉浆制成湿颗粒。6(TC干燥后，筛分，取3号药筛于6号药筛之间的颗粒，在糖衣锅内用含10%丙烯酸树脂E100、1.5%柠檬酸三乙酯的无水醇溶液充分润湿。再次6(TC干燥后，筛分，取3号药筛于6号药筛之间的颗粒，在流化床包衣机上用包衣液处方(CN1274298C实施例1)的包衣材料包衣至增重8%，第三次筛分，取3号药筛于6号药筛之间的颗粒，按照.压片处方(CN1274298C实施例7)所述，先与粒状甘露醇、乳糖、微晶纤维素和阿司巴甜混合均匀，再与硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片。表1.实施例1、实施例2与对比实施例生产参数的对比结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注判定是否崩解完全以二零零三年八月二日CDE审评四部关于口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要判定，即介质用水,用量应小于2ml，温度为37°C，采用静态方法，粒度控制应小于分散片的710um(相当于30目筛)。表2、20名健康受试者服用受试制剂后口腔崩解的崩解时间及口感的对比结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>因此，从表1所示的结果可以看出，使用本发明所用的处方和工艺制备的利培酮口腔崩解片的生产工艺及口感方面均优于CN1274298C中公开的利培酮口腔崩解片。权利要求1.一种含有利培酮的口腔崩解片，其特征在于含有固体分散载体材料及其他药学上可接受的辅料。2.权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于含有0.5%1.0%重量份的利培酮。3.权利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于含有2.5%10.0%重量份的固体分散载体材料。4.权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于所述的药学上可接受的辅料包含填充剂、赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种和/或几种的混合物。5.权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于采用粉末压片法或制粒压片法进行制备。6.权利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于采用固体分散技术进行掩味。7.权利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于其固体分散载体材料选自纤维素类及聚丙烯酸树脂类的一种或几种材料的混合物。8.权利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于所述固体分散体可采用溶剂法及溶剂干燥法制备。9.权利要求l-8任一项所述的口腔崩解片，其特征在于包含利培酮0.67%丙烯酸树脂E1003.33%二甲硅油0.02%甘露醇58.61%淀粉23.31%乙基纤维素10FP5.00%低取代羟丙纤维素7.99%薄荷脑O.德硬脂酸镁0.67%全文摘要本发明公开了一种含有利培酮的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片含有固体分散载体材料及其他药学上可接受的辅料，采用固体分散技术进行有效掩味，采用粉末压片法或制粒压片法制备，具有口感好、服用方便的优点，用于急慢性精神病的治疗。文档编号A61K31/519GK101269014SQ20071006458公开日2008年9月24日申请日期2007年3月21日优先权日2007年3月21日发明者铮李申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司