专利名称：：一种盐酸司来吉兰的掩味组合物及含有该组合物的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及盐酸司来吉兰的一种掩味组合物及使用该组合物制备的口腔崩解片。技术背景帕金森氏病是常见的中枢神精系统退行性疾病，多发于中老年，65岁以上人群中患病率大约为1%，晚期帕金森病长期试用左旋多巴类制剂，常出现疗效减退和长期多巴治疗综合征，包括运动不良、症状波动、剂末现象、开关现象等。目前应用儿茶酚氧位一甲基转移酶(COMT)抑制剂，如Tolcapone和Entacapone。前者抑制脑内和脑外(肠道和肝)的COMT;后者抑制脑外的COMT。使多巴胺降解减少，从而相对增加脑内多巴胺含量，使晚期帕金森患者症状改善。但Tolcapone有严重肝脏毒性，Entacopane也由于其它原因未能广泛应用。盐酸司来吉兰为选择性e型单胺氧化酶抑制剂，它能够选择性不可逆地抑制多巴胺降解为高香草酸，从而增加了多巴胺的蓄积；同时也能减少突触前膜对多巴胺的再摄取，促进了多巴胺的释放，这些都延长了外源性及内源性多巴胺的作用时间，使帕金森患者的临床症状得到改善。另外，盐酸司来吉兰的神经保护作用近年来受到了越来越多的关注，许多研究证实它能够抵抗氧自由基的氧化作用，上调超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平，延迟无血清条件下细胞的凋亡，阻止凋亡诱发的线粒体膜电位的下降。为了保证患有帕金森的病人的服药效果，制备一种在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效的盐酸司来吉兰口腔崩解片是一项很有意义的研究课题。FDA上市的口腔崩解片品种中，制剂工艺主要采取以下两种方法冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法(Orasolv法)。其中冷冻干燥法与普通的冻干方法，例如粉针工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得髙孔隙率的固体制剂。该法为英国R.P.Scherer公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由Scherer公司进行口腔崩解片制备；而Orasolv法是采取先以明胶、微品纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。Cima公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由Cima公司进行加工。目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。在国内研发此类制剂的过程中，如仿照上述两种工艺应考虑到专利侵权问题。同时由于口腔崩解片服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理已成为研究和生产口腔崩解片所必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学领域中，主要是通过P-环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用(3-环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。在组合物中加入矫味剂的方法也只适用于原料药没有较大刺激性和苦味较轻的情况下，对于一些原料药本身刺激性特别大或苦味较重时，该方法则起不到很大作用。专利CN00807309.0公开了包含鱼胶的快速分散剂型的制备方法，该专利采用未凝胶化的鱼胶来做载体，同时鱼胶优选是由冷水鱼得到，而且是未凝胶化类型的鱼胶，大大增加了生产成本及工艺难度。专利CN01822381提供了一种用于活性组分的制剂，能掩盖药物的不良味道，但其工艺难度较大，要求独立单元的粒子大小在50-80Mra之间，增加工艺难度，过程不易控制。
发明内容本发明的目的是提供一种工艺简单，产品硬度较高的盐酸司来吉兰掩味组合物，能掩盖盐酸司来吉兰的刺激性味道。该组合物可进一步用于制备口腔崩解片，并对口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响；但不仅仅局限于口腔崩解片，也可用于其它口服制剂中，如分散片、口含片、干混悬剂等。该口腔崩解片在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效即可。为了找到一种对药物掩味效果好且工艺简便、易于成型的口腔崩解片制备方法，申请人经过大量研究发现，将盐酸司来吉兰与糖醇以及少量的矫味剂、明胶和黄原胶混合并经特殊工艺处理，使盐酸司来吉兰分散均匀后，惊喜地发现可有效地掩盖盐酸司来吉兰的刺激性口感，同时对制备的口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药物。本发明的技术方案可以为盐酸司来吉兰与糖醇、矫味剂和明胶混合均匀后，用黄原胶的水溶液或乙醇溶液作粘合剂制粒，湿颗粒干燥后即得盐酸司来吉兰掩味组合物。本发明的技术方案也可以为盐酸司来吉兰、糖醇、矫味剂、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或通过喷雾干燥方法除去溶剂获得掩味组合物。得到的上述两种掩味组合物均可通过加入其它常规辅料如填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，进一步制备得到盐酸司来吉兰口腔崩解片。在该组合物中，糖醇用量为主药盐酸司来吉兰的28倍；矫味剂用量为盐酸司来吉兰的0.0040.02倍；明胶用量为盐酸司来吉兰的0.040,2倍；黄原胶用量为盐酸司来吉兰的0.0040.02倍。该组合物中所述的糖醇类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种混合物。该组合物中所述的矫味剂包括三氯蔗糖、艾赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或多种混合物。压制口腔崩解片时所加填充剂如糖醇类、淀粉、微晶纤维素。崩解剂如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。矫味剂如甜味剂(阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖等)和香精。润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油和轻硅酸酐。本发明盐酸司来吉兰口腔崩解片制备方法可以为-(1)将盐酸司来吉兰掩味组合物与填充剂、崩解剂混合均匀。(2)通过普通湿法制粒工艺制粒。(3)加入矫味剂、润滑剂或崩解剂混匀，压片即可。实施例本发明通过以下实施例作迸一歩阐述，但并不限制本发明的范围。实施例1①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备盐酸司来吉兰3g甘露醇6g三氯蔗糖0.012g明胶0.12g黄原胶0.012g水80mL制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，通过5(TC7(TC条件下旋转薄膜蒸发仪旋干。所得干燥物过80目筛备用。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备-盐酸司来吉兰掩味组合物9.144g甘露醇117.86g微晶纤维素60.0g低取代羟丙基纤维素10.0g薄荷脑0.80g硬脂酸镁2.00g水适量制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。实施例2①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:盐酸司来吉兰5g甘露醇20g三氯蔗糖0.05g明胶0.5g黄原胶0.05g水画mL制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，于180'C喷雾干燥即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备盐酸司来吉兰掩味组合物25.6g甘露醇118g淀粉39.2g交联羧甲基纤维素钠12.0g三氯蔗糖0.08g滑石粉楊g聚维酮适量制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰组合物与辅料混匀，5%聚维酮水溶液制粒，干燥后与滑石粉混合、压片即可。实施例3①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:盐酸司来吉兰3g甘露醇24g艾赛蜜0.06g明胶0.6g黄原胶0.06g水100mL制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、艾赛蜜、明胶和黄原胶混合均匀，以水溶解后，于18(TC喷雾干燥即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。实施例4①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶水溶液制粒，在50。C70。C条件下烘干湿颗粒，过筛即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50'C7(TC干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。实施例5①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:盐酸司来吉兰3g甘露醇12g三氯蔗糖0.03g明胶0.3g黄原胶0.03g制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶醇溶液制粒，在5(TC7(TC条件下烘干湿颗粒，过筛即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备盐酸司来吉兰掩味组合物24.6g山梨醇U9g微晶纤维素38.2g低取代羟丙基纤维素13.0g三氯蔗糖0.08g硬脂酸镁楊g水适量制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50'C7(TC干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。实施例6、①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶混合均匀，以黄原胶水溶液制粒，在5(TC70。C条件下烘干湿颗粒，过筛即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水制粒，50。C70。C干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。实施例7(对比实施例)①盐酸司来吉兰掩味组合物的制备:盐酸司来吉兰5g甘露醇40g三氯蔗糖O,lg明胶lg黄原胶O.lg制备工艺按上述处方称取盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶以及黄原胶简单混合均匀即得。②盐酸司来吉兰口腔崩解片的制备盐酸司来吉兰掩味组合物27.7g甘露醇86.0g微晶纤维素74.7g聚维酮8g桔子香精1.6g硬脂酸镁2.0g水适量制备工艺按照处方称取盐酸司来吉兰掩味组合物与辅料混匀，水溶液制丰立，5(TC7(TC干燥后加入硬脂酸镁混合、压片即可。选择6名志愿者对上述各实施例的样品进行口感及口腔崩解时间检测，综合其结果、取平均值，口感及口腔崩解时间检测结果见表1。口腔崩解时间的检测方法为选择不同的受试者，将口腔崩解片放入舌上并开始计时，上颚与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或沙砾感时停止计时。表l各实施例的口感及口崩时限<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结论将盐酸司来吉兰与甘露醇、三氯蔗糖、明胶和黄原胶通过特殊工艺制备成掩味组合物后，有效地掩盖了药物的刺激性，并且对使用该组合物制备而成的口腔崩解片的崩解时限无影响。同时其制备方法简便易行，成本低，证明了该掩味组合物具有优良的特性。权利要求1.一种盐酸司来吉兰的掩味组合物，其特征在于它含有糖醇、矫味剂、明胶和黄原胶，该组合物能掩盖盐酸司来吉兰的刺激性口感。2、如权利要求1所述的掩味组合物，其特征在于其中糖醇的用量为盐酸司来吉兰的28倍，安赛蜜用量为盐酸司来吉兰的0.0040.02倍，明胶用量为盐酸司来吉兰的0.040.2倍，黄原胶用量为盐酸司来吉兰的0.0040.02倍。3、如权利要求1所述的掩味组合物，其特征在于所述的糖醇包括甘露醇、山梨醇、木糖醇中一种或多种的混合物。4、如权利要求1所述的掩味组合物，其特征在于所述的矫味剂包括三氯蔗糖、甜菊苷，安赛蜜，阿斯巴甜的一种或多种的混合物。5、如权利要求1所述的掩味组合物，其特征在于其制备过程中将盐酸司来吉兰、糖醇、安赛蜜、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或喷雾干燥方法除去溶剂。6、如权利要求1所述的掩味组合物，其特征在于其制备过程中将黄原胶溶于水或乙醇后作粘合剂，对盐酸司来吉兰、甘露醇、三氯蔗糖、明胶的干粉混合物制粒。7、一种口腔崩解片，其特征在于含有权利要求1所述的盐酸司来吉兰掩味组合物，在口腔内的崩解时间小于60秒且具有感好口感。8、如权利要求7所述的口腔崩解片，其特征在于其所含盐酸司来吉兰的掩味组合物系将盐酸司来吉兰、糖醇、安赛蜜、明胶和黄原胶共同溶于水后，于旋转蒸发仪旋干或喷雾干燥方法除去溶剂得到。9、如权利要求7所述的口腔崩解片，所述的糖醇包括甘露醇、山梨醇、木糖醇一种或多种混合物。全文摘要一种盐酸司来吉兰的掩味组合物，含有糖醇、矫味剂、明胶和黄原胶，通过特殊工艺处理与盐酸司来吉兰分散均匀，该组合物掩盖了盐酸司来吉兰的刺激性口感，运用该组合物制备口腔崩解片，用于帕金森氏病的治疗。文档编号A61K9/20GK101269222SQ20071006458公开日2008年9月24日申请日期2007年3月21日优先权日2007年3月21日发明者田瑞琴申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司