一种抗凝专用血滤置换液配方及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一种抗凝专用血滤置换液配方及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药、食品、饮料
技术领域：
，具体地说是涉及一种抗凝专用血滤置换液的配方及其制备方法和用途，更具体地说是涉及一种枸櫞酸盐抗凝专用血滤置换液的配方及其制备方法和用途。
背景技术：
：一、血液滤过技术的研究进展血液滤过是模仿肾小球的滤过功能，利用一种孔径更大的滤过膜，靠跨膜压的作用从体内均匀超滤出水分和尿毒症中、小分子毒素，同时依靠输液装置同步输入与细胞外液成分相仿的平衡液，藉此使血液中的毒性物质经膜滤过而清除，即通过对流的方式去除血液内中、小分子物质和过多的液体一种技术。l卯7年，Bechhold就提出模仿肾滤过功能清除人体过量的水分和溶质。1928年，Brull设计了简易超滤器并用狗进行了初歩实验。1947年，Malinow等首次用人工肾进行超滤实验。1955年，Aiwall应用单纯超滤治疗水肿。1967年，Henderson等报道用多种渗透膜清除过多液体并补充置换液。1973年，血液滤过技术正式用于临床。由于血液滤过可直接在患者床旁进行，又被称为床旁血滤。血液滤过是近年急救医学的重要进展之一，与呼吸机全静脉营养一起成为ICU的三大支柱。目前，临床上广泛用于重症急性肾衰竭(简称ARF)、脓毒败血症、重症胰腺炎等系统性炎症反应综合征(简称SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(简称ARDS)和多系统器官功能不全(简称MODS)楚寸。血液滤过临床上可以采用单纯血液滤过(简称CVVH)、血液透析滤过(简称CVVHDF)以及连续性动静脉血液滤过的方式治疗。(一)单纯血液滤过(CVVH)CVVH适应证包括急、慢性肾衰竭，顽固性高肾素型高血压，老年、心功能不稳定、肝功能不良、对醋酸盐不耐受者，低血压、严重钠水潴留者，合并尿毒症性神经系统病变、心包炎和骨病者。相对禁忌证包括休克或低血压，严重出血倾向者。并发症包括发热反应和败血症、铝中毒、丢失综合征。单纯血液滤过的操作规程包括1.血管通路的建立(1)动、静脉直接穿刺；(2)中心静脉留置导管；(3)动静脉内痿；(4)人造血管内瘘。2.血液滤过器的准备(1)血液管路和滤过器连接；(2)生理盐水2000ml冲冼及排气；(3)生理盐水500ml十肝素25mg循环。3.血液滤过置换液(简称血滤置换液)的准备-(1)乳酸钠平衡液；(2)专用置换液。4.血液滤过的进行(1)首剂肝素量0.20.6mg/kg，以后每小时追加肝素量610mg。也可以采用低分子肝素，首剂8001000u，维持400800u;根据凝血参数检查结果调整肝素用量；(2)血管通路与动、静脉连接，血流量100250m1/分钟。血压不稳定患者流量小一些，对于置换量大的患者血流量要求较大；(3)置换液连接A前稀释于血液滤过器前连接，需用置换液5070L，根据病人不同情况可以增加至45L/h。B后稀释于血液滤过器后连接，需用置换液2030L。根据病人不同情况可以增加至23L/h。目前新型机器可以同时采用前后稀释法。如天气寒冷，置换液需加温至35t:左右。5.血液滤过的结束(1)生理盐水500ml回血；(2)局部压迫止血。(二)血液透析滤过(CVVHDF)CVVHDF适应证包括急性肾衰竭，治疗无效的容量依赖型高血压，血液透析治疗中经常发生的低血压，治疗期间体重明显增加者，严重的尿毒症多发性神经系统损害、心包炎及骨病者。相对禁忌证包括休克或低血压，严重出血倾向者。并发症包括发热反应和败血症、铝中毒、丢失综合征。血液透析滤过的操作规程包括1.血管通路的建立(1)动、静脉直接穿刺；(2)中心静脉留置导管；(3)动静脉内瘘；(4)人造血管内痿。2.血液透析滤过器的准备(1)血液管路与血液透析滤过器连接，透析滤过器应为高通量透析器或血滤器；(2)生理盐水2000ml冲冼及排气；(3)生理盐水500ml+肝素25mg循环。3.血液透析滤过置换液的准备(1)乳酸钠平衡液；(2)专用置换液。4.血液透析滤过的进行(1)首剂肝素量0.20.6mg/kg，以后每小时追加肝素量610mg。也可以采用低分子肝素，首剂8001000u，维持400800u;根据凝血参数检查结果调整肝素用量。(2)血管通路与动、静脉连接，血流量100250ml/分钟。血压不稳定患者流量小一些，对于置换量大的患者血流量要求较大。血透机必须具有血液透析滤过功能及监测系统。(3)置换液连接A、前稀释于血液滤过器前连接，需用置换液5070L/天。根据病人不同情况可以增加至45L/h，B、后稀释于血液滤过器后连接，需用置换液2030L/天。根据病人不同情况可以增加至23L/h。个别机器后稀释法只能限定为2L/h，目甜新型机器可以同时采用前、后稀释法，重症胰腺炎或脓毒血症患者每天使用置换液量可达到120150L。5.血液透析滤过的结束(1)调小血流量，关闭置换液泵，夹住补液管，置换液流量调至0;(2)生理盐水500ml回血；(3)局部压迫止血。(三)连续性动静脉血液滤过其适应证如下1.液体超负荷(1)透析患者出现水超负荷如急性肺水肿、血液动力学不稳定；(2)急性肾衰竭如血液动力学不稳定、心脏手术后、近期心肌梗塞、败血症、多脏器损害；(3)心力衰竭(泵衰竭)如利尿剂无效、用强心药后仍无尿；(4)无尿状态下需要大量补液；(5)慢性液体超负荷如肝硬变、肾性水肿。2.排出溶质(不宜用血液透析和腹膜透析者)(1)低血压；(2)血液动力学不稳定；(3)药物引起的并发症。相对禁忌证有活动性出血倾向者。常见并发症凝血、低血压。操作规程同血液透析滤过。二、置换液的研究进展血液滤过置换液(HemofiltrationSolution)是血液滤过技术中的必不可少的物质条件，是血液滤过的专用置换药，用于血液滤过疗法时置换体内的水分和电解质，替代肾脏部分功能。目前临床使用的血液滤过置换液主要含有以下成分氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、乳酸钠等。它通过血液滤过装置输入体内，一次用量1800022000ml，或视病情而定。近年来，人们对血液滤过技术中使用的置换液处方不断进行改进，以寻求最佳的配比。综述如下1、协和医院配方生理盐水2000ml5%GS:500ml5%碳酸氢钠125ml25%硫酸镁1ml10%葡萄糖酸钙10ml10%KC1:5ml。根据患者的电解质水平再做相应调整，如低钙可静脉补充10%葡萄糖酸钙，高钾可不加KC1，酸中毒明显可开始用碳酸氢钠纠酸，糖尿病减少葡萄糖用量，治疗过程一定要査电解质，同时注意心电图的变化。2、南京军区总医院的改良配方A液生理盐水3000ml、5%GS:170ml、注射用水820ml、25%MgS04:3.2ml、10%葡萄糖酸钙30ml、10%KC1，视病人的情况，用时在加入B液5%碳酸氢钠250ml。A液和B液视病人的电解质，酸碱情况按一定的比例输入。在使用前根据血钾和血糖情况加入10%KC1和50%GS，以避免高血糖等现象出现。3、华源长富制药生产的血滤置换液英文名HemofiltrationSolution成份每1000ml中含有以下成分氯化钠氯化钙氯化镁氯化钾乳酸钠葡萄糖性状无色澄明液体。适应症血液滤过的专用置换药，用于血液滤过疗法时置换体内的水分和电解质，替代肾脏部分功能。用法和用量通过血液滤过装置输入体内，一次用量1800022000ml，或视病情而定。注意事项(1)乳酸盐耐受不良者慎用。(2)使用前用力挤压塑料袋，并仔细检査，如发现有渗漏或药液不澄明者，不得使用。(3)药液应一次用完，切勿贮藏使用。(4)管道仪器的不洁、破损或重复使用及温度过低易引起使用本品后发冷、发热等输液反应表现。由于本品每次均为大量使用，请医生使用时，充分注意此点。贮藏密闭保存。有效期暂定二年。4、报道的其他血液滤过置换液(1)处方组成氯化钠(NaCl)5.73g氯化钾(KC1)0.075g氯化药(CaCl22H20)0.312g氯化镁(MgCl26H20)0.152g乳酸钠(C3H5C3Na)5.04g蒸熘水加至1000ml(2)制法取氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、乳酸钠溶于适量注射用水中，加适量针用活性炭煮沸10min，稍冷，滤过，添加注射用水至足量，搅匀，取样测定pH值及含量，合格后精滤并灌封，于115"C热压灭菌30min。各离子浓度为Na+143mmol/L，K+lmmol/L，Ca2+2.125mmol/L，Mg2+0.75mmol/L，Lac—45mmol/L，C厂104.75mmol/L。(3)质量控制(中华人民共和国卫生部药政局中国医院制剂规范，西药制剂，第2版，中国医药科技出版社，1996)本品为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、乳酸钠的无色澄明灭菌液体。总氯量、氯化钙、氯化镁、乳酸钠、K+、Na+的含量应为标示量的95%105%。pH值5.07.0。热原检査按《中国药典》1995年版家兔法每公斤体重注射10ml本液应符合规定。重金属检查、不溶性微粒及无菌检査应符合中国药典规定。其它应符合注射剂项下有关的各项规定。5、血液体外循环抗凝置换液目前已査到的有中国授权专利《血液体外循环抗凝置换液》(专利申请号是1127248.1，申请R:2001.09.24)，该专利是一种血液本外循环抗凝置换液，它由A、B和C三部分液体组成A部分为含氯化钠100—110mmol/L和含葡萄糖6—22mmol/L的静脉注射液注射液，B部分液体由B,或Bi和B2两部分液体组成，B,液体为4一10%枸橼酸三钠溶液，B2液体为5%碳酸氢钠溶液，C部分液体为2%葡萄糖酸钙和0.16%硫酸镁的溶液。根据不同的治疗需要，将不同比例的B部分液体与A部分液体混合输入体外循环的血液中，体外循环的血液经滤器进入体内血液循环，同时补充C部分液体到体内血液循环中，保证血液体外循环正常进行，即不出现凝血现象，也无出血并发症及各种代谢性并发症的出现。该发明的血液体外循环抗凝置换液适用于有出血倾向的患者。优点配制工艺简单，液体成分分开存放，保存时间较长。缺点使用较复杂，三种液体临用时配伍比较麻烦，增加污染机会和可能出现的配伍错误。本发明系一种血液滤过专用置换液，专用于血液滤过和血液透析滤过的抗凝血及体液置换，其特点为成分合理，使用方便，疗效显著。本置换液含枸橼酸盐，为了与其它置换液区别，依据国家食品药品监督管理局颁布的《中国药品通用名称命名原则》中制剂命名原则，故命名为抗凝专用枸橼酸盐血滤置换液(简称抗凝专用血滤置换液)。英文名称CitrateSolutionForAnticoagulantin，汉语拼音KangningzhuanyongJuyuansuanyanZhihuanye。经文献检索，到目前为止，尚未发现有任何对新的抗凝专用枸橼酸盐血滤置换液配方及制备方法和用途等方面的相关报道。
发明内容本发明所需要解决的技术问题是公开了一种新的抗凝专用血滤置换液配方及制备方法和用途，以克服现有技术存在的上述缺陷。也就是说，本发明意在于明确一种新的枸橼酸盐血滤置换液的配方及其制备方法和用途；即本发明涉及一种抗凝专用枸橼酸盐血滤置换液配方及其制备方法和双重作用的用途。所述的抗凝专用血滤置换液能够制备用于急性肾衰竭或多脏器衰竭的高危出血患者等血液滤过和血液透析滤过的置换用产品。本发明产品含有抗凝的枸橼酸盐、与细胞外液成分相仿的电解质和水分等。(一)技术构思自主开发创新药物是中国目前的一项紧迫任务。中国的医疗机构在预防和治疗疾病方面有许多自身特色，丰富的治疗经验也形成了独特的用药及药物研制的优势，因此，总结和挖掘医疗机构的经验方和制剂，对开发常见和疑难疾病的新药大有作为，也是中国药物丌发利用的一条有效途径，将具有重大战略意义和现实价值。血液滤过是模仿肾小球的滤过功能，利用一种孔径更大的滤过膜，靠跨膜压的作用从体内均匀超滤出水分，同时依靠输液装置同歩输入与细胞外液成分相仿的置换液，藉此使血液中的毒性物质经膜滤过而清除，即通过对流的方式去除血液中中分子物质和过多的液体一种技术。血液滤过是近年急救医学的重要进展之一，与呼吸机全静脉营养一起成为ICU的三大支柱。多年的临床实践证明，血液滤过是目前治疗肾功能衰竭的一种完全有效的肾脏替代疗法。血液滤过是模拟肾脏的肾小球滤过功能，但没有肾小管的选择性吸收功能，肾小管的重吸收功能是通过输入置换液来完成的。血液滤过置换液是用于血液滤过疗法时置换体内的水份和电解质，替代肾脏部分功能，维持体内水和电解质的平衡。慢性肾衰竭尿毒症期(简称ESRD)患者行连续性静-静脉滤过透析(简称CVVHDF)时，应用普通碳酸氢钠透析液，常常因为碳酸氢盐发生沉淀而降低其在透析液中的浓度，从而影响其透析效果。乳酸盐溶解度和机体相溶性优于碳酸氢盐，对患者生理影响极小，皆易为患者所接受。且患者血清肌酐、尿素氮等清除效果明显，电解质、血气指标稳定，超滤可达目标值，能够达到治疗要求。目前，在行连续性肾脏替代治疗中，应用乳酸盐置换液是一种安全有效的方法选择。然而，部分行血液滤过的患者有出血及凝血倾向，使得在血液滤过过程中必须进行抗凝处理。临床现行采用的抗凝剂为肝素，肝素具有良好的全身抗凝效果，但易导致出血，是引起出血并发症。新的研究结果表明，枸橼酸盐作为血液滤过的抗凝，可以避免由于肝素的副作用和系统肝素化引起的出血并发症(KaraaslanH，PeyronnetP，BeneventD，etal.Riskofheparinlock-relatedbleedingwhenusingindwellingvenouscatheterinhaemodialysis.NephrolDialTransplant,2001,16(10):2072-2074)。因此，枸橼酸钠可被用于有明显出血倾向、凝血功能障碍及使用肝素过敏的血液滤过患者的抗凝。枸橼酸钠是通过螯合血液中可促进凝血活素、凝血酶和纤维蛋白形成的游离钙离子，来阻止凝血酶原转化成为凝血酶，起到抗凝血作用。由于枸橼酸钠是人体正常生理代谢的中间产物，并且可以通过透析器清除，即使进入体内也会立即进入三羧酸循环很快被代谢成为碳酸根离子，而无任何残留，不会产生全身性抗凝血作用，可以减少出血并发症的发生率。正常情况下，应用枸橼酸钠做局部抗凝是非常安全的，只有其进入机体速度超过患者的代谢速度时才可能出现枸橼酸钠中毒现象，枸橼酸钠中毒的主要症状为低血钙引起的口唇麻木和畏寒。本发明人通过对临床使用不同配置成分的置换液观察分析研究，发现上述发明能够解决一些问题，但是上述产品在生产、运输、使用等环节上有诸多不便。目前国外许多关于用枸櫞酸抗凝的报道的方法，都是在置换液之外输入枸橼酸钠，这种方法有很多缺陷。因为置换液中钠及碱基浓度即为生理性浓度，而另外输入枸櫞酸钠后使输入到体内的液体钠及碱基浓度明显高于机体水平。因此这些方法一方面枸橼酸钠的使用量不能过大，由此带来抗凝效果不满意；其次，治疗时间不能维持很长，否则会造成机体高钠血症及碱中毒。本发明产品专为解决以上问题而设计，使枸橼酸根与置换液合二为一，成为其中的一种成分，这样总的置换液中钠离子浓度及碱基浓度都为生理浓度，基本解决了以往枸橡酸抗凝中易出现的高钠血症及碱中毒的问题，而且方便临床使用。(二)一种抗凝专用血滤置换液配方的组成发明人通过对抗凝专用血滤置换液进行系统的实验研究和理论探索，包括组分特性与相互作用研究、处方筛选、制备工艺研究、稳定性试验、体外安全性试验和临床疗效观察等的研究和分析，发现该抗凝专用血滤置换液在多脏器衰竭合并高危出血患者等行连续性肾替代治疗时具有很好的抗凝效果和安全性；该置换液制备工艺简单，质量稳定，安全有效，并适合工业化生产和推广临床应用。该抗凝专用血滤置换液的组成成分为所述的枸橼酸钠为原料药，直接投料；按照该配方配制的抗凝专用血滤置换液的浓度为0.01%30.0%，优选0.3519%0.4301%，均为重量百分比。所述的氯化钠为原料药，直接投料；按照该配方配制的抗凝专用血滤置换液的浓度为0.01%1.0%，优选0.5625%0.6435%。所述的氯化钾为原料药，直接投料；按照该配方配制的抗凝专用血滤置换液的浓度为0.01%1.0%，优选0.0198%0.0242%。所述的乳酸钠为原料药，直接投料；按照该配方配制的抗凝专用血滤置换液的浓度为0%1.0%，优选0.4032%0.6048%。所述的枸橼酸为原料药，直接投料；按照该配方配制的抗凝专用血滤置换液的浓度为0%2.0%，优选0.063%0.2648%。枸橼酸钠氯化钠氯化钾乳酸钠枸橼酸溶剂1.0g300.0g(0.01%30.%)1.0g10.0g(0.010/01.00/0)1.0g10.0g(0.01o/o1.0o/o)010.0g(0%1.0%)020.0g(0%2.0%)适量加至1000ml或目标体积所述的溶剂是包括水溶剂和非水溶剂中的一种；水溶剂主要是注射用水，非水溶剂是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油等中的一种或多种；优选水溶剂作为该配方中的溶剂，进一步优选注射用水作为该配方中的溶剂。由于本发明的配方中未加入特殊物质，故生产该置换液的一般工艺即可满足该配方的制备要求。例如优选方案l:枸櫞酸钠氯化钠氯化钾乳酸钠枸橼酸注射用水3.83g5.73g0.22g5.04g0.37g适量全量加至1000ml优选方案2:枸橼酸钠氯化钠氯化钾乳酸钠枸橼酸注射用水4.(Bg謹g0.23g3.04g0.17g适量全量加至1000ml优选方案3:枸橼酸钠氯化钠氯化钾乳酸钠枸橼酸注射用水3.91g5.85g0.22g6.04g0.29g适量全量加至1000ml优选方案4(不加乳酸钠、枸橼酸处方):枸橼酸钠3.83g氯化钠5.73g氯化钾0.22g注射用水适量全量加至1000ml优选方案5(不加乳酸钠、枸橼酸处方):枸橼酸钠4.03g氯化钠6.03g氯化钾0.23g注射用水适量全量加至1000ml优选方案6(不加乳酸钠、枸橼酸处方)枸橼酸钠3.91g氯化钠5.85g氯化钾0.22g注射用水适量全量加至1000ml(三)该抗凝专用枸橼酸置换液的配方研究及其制备方法本发明研究了抗凝专用血滤置换液的处方及工艺，包括对pH值，渗透压，以及稳定性等进行考察，从而筛选出了抗凝专用枸橼酸盐置换液最优化的处方与工艺。配制工艺1制法取适量溶剂如热注射用水，加入原料药如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、枸櫞酸钠等搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加溶剂如注射用水至全量，搅匀，过滤，灌封，灭菌，即得。2工艺流程图称量一配制一滤过一灌装一灭菌一灯检一包装3工艺条件3.1称量选择合适的电子秤，按称量SOP称取原料。3.2配制:取适量溶剂如热注射用水，加入原料药如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、枸橼酸钠等搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加溶剂如注射用水至全量，搅匀，过滤即1得。3.3过滤3.3.1脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孔径1.2um、0.8ym。3.3.2终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65nm。3.3.3中间品质控标准总氯应为标示量的97.0%~103.0%。3.4灌装自动定量灌装，灌装过程中，检查封口。3.5灭菌按软袋灭菌要求进行，温度109"C，时间45分钟，热压灭菌。3.6灯检置软袋于光照度2000~3000LX的澄明度检测议前，用目检视，按澄明度检査要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。3.7包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。(四)该抗凝专用血滤置换液的用途1、概述例如，多脏器功能衰竭合并高危出血患者行CRRT治疗时，采用何种抗凝方式对治疗效果十分关键。传统的连续性肾脏替代技术，因需用肝素或者低分子肝素抗凝，延长体内血液的ACT、PT、APTT及TT，加重出血。并且使用肝素抗凝，会导致血白细胞、血小板下降，抑制粘附分子表达，因此备受限制。枸橼酸抗凝用于多脏器功能衰竭合并高危出血患者，是一种较为理想的方法。枸橼酸根通过络合滤器中血液的离子钙，生成枸橼酸钙，使离子钙减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而抑制凝血过程，达到抗凝目的。在血滤器后补充足够的离子钙，可使回血的凝血功能恢复正常，这样既能达到体外抗凝，而体内凝血过程却不受影响。枸櫞酸根进入体内后，很快被肝脏代谢为碳酸氢根，很少出现副作用。在置换液之外输入枸橼酸钠，这种方法有很多缺陷。以往采用高浓度枸橼酸溶液，由于治疗时间较长，持续滴入高浓度枸橼酸钠溶液，极易引起高钠血症、低钙血症及代谢性碱中毒，造成内环境紊乱，使局部枸櫞酸抗凝亦备受限制。因为置换液中钠及碱基浓度即为生理性浓度，而另外输入枸橼酸钠后使输入到体内的液体钠及碱基浓度明显高于机体水平。因此这些方法一方面枸橼酸钠的使用量不能过大，由此带来抗凝效果不满意；其次，治疗时间不能维持很长，否则会造成机体高钠血症及碱中毒。而枸橼酸钠置换液在多脏器衰竭合并高危出血患者行连续性肾替代治疗时具有很好的抗凝效果和安全性。2、该抗凝专用血滤置换液的使用方法与要求本发明应用于血液滤过和血液透析滤过的液体置换。本发明可以单独或与其它活性组分联合使用，包括用于制备、检测的试剂，用于预防、治疗或研究相关疾病的药物等。在具体使用方面，本发明所述的该抗凝专用血滤置换液能够单独使用，还能够与其他许多化学物质一起使用。无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，包括辅助功能如协同放大作用、拮抗或缓解该抗凝专用血滤置换液的副作用等，这些化学物质是包括医药学上可接受的载体、天然产物、化学合成药物或人类用药等中的一种或多种；优选包括医药学上可接受的载体或者化学合成药物等中的一种或多种。本文使用的"医药学上可接受的载体"包括任何和所有的生理适用的溶剂、分散介质、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂等中的一种或多种。医药学上可接受载体的例子包括一种或多种的水、盐水、乳酸盐缓冲水、葡萄糖、甘油或乙醇等等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中最好包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种，它们增强了该抗凝专用血滤置换液的有效期或效力。例如，将活性组分该抗凝专用血滤置换液溶解、混悬或乳化于适宜的水性溶剂中(例如，蒸馏水、生理盐水或格林溶液等中的一种或多种)或有机溶剂中(例如，甘油、丙二醇等中的一种或多种)中，即可制得注射制剂；渗透压调节剂(例如，氯化钠、甘油、D9-甘露糖、D-山梨醇或葡萄糖等中的一种或多种)。在这种情况下，如有必要，可加入添加剂，例如增溶剂(例如，水杨酸钠或醋酸钠等中的一种或多种)、稳定剂(例如，人血清白蛋白等)、抗菌剂(例如，头孢类抗菌剂和咪唑类抗真菌剂等)等。本发明所述及的该抗凝专用血滤置换液还可以以组合物的形式联合使用，特别是与用其它化学物质如药物对动物尤其是哺乳动物包括人或其他动物进行治疗所用的组合物或者是类似的组合物。所述哺乳动物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、猪、马、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、猕猴或恒河猴等中的一种或多种。例如，可以将本发明该抗凝专用血滤置换液加入适于给与受治疗者的药用组合物中。通常，该药用组合物包含本发明该抗凝专用血滤置换液和药学上可接受的载体。该抗凝专用血滤置换液的组合物特别是药物组合物可以有各种形式，包括例如液体、半固体等剂量形式中的一种或多种；其中所说的药物组合物包括治疗有效量的该抗凝专用血滤置换液为活性成分，以及一种或多种医药学上可接受的载体。该抗凝专用血滤置换液用于患者时，本发明所述的该抗凝专用血滤置换液剂量为5000ml50000ml/d，滤速为2000ml4000ml/h。该剂量或用量通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况或患者症状的状况来决定。应注意，剂量值将根据欲减轻的疾病类型和严重性变化，也就是说用于患者时，本发明所述的该抗凝专用血滤置换液的剂量或用量，通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况或患者症状的状况来决定。另外，应理解，对于任何特定受治疗者，应随着时间根据个体需要和给与或监督给与所述组合物的人的专业判断调整特定剂量制度，并且本文设定的剂量范围仅为例证性的，并不会限制要求保护的组合物的范围或实践。也就是说，需要根据治疗的对象、给药途径、所治疗疾病和状况等，变化本发明该抗凝专用血滤置换液的每次和/或每日的剂量或用量。例如，经静脉给予哺乳动物，尤其是成年人(如体重60kg)，所述该抗凝专用血滤置换液的单FI剂量约为5000ml50000ml，滤速为2000ml4000ml/h。可以调整剂量单位，以提拱最佳所需反应(例如治疗或预防应答)。例如，可以单次大剂量给药，可以在一段时间内给予几个均分量或根据治疗情况的迫切性按比例降低或增加剂量。配制易于给药和剂量统一的剂量单位形式的非肠道组合物尤其有利。本文使用的剂量单位形式，指适于欲治疗的哺乳动物受治疗者的单元剂量的物理分离单位；每个单位含有预定量的计算用于与所需药用载体一同产生所需治疗效果的活性物该乳酸盐血滤置换液。本发明的剂量单位形式的规格，由以下确定并直接取决于以下(a)该抗凝专用血滤置换液的独特特征和欲达到的特定治疗或预防效果，和(b)在混合这种用于治疗个体敏感性该抗凝专用血滤置换液的技术中的内在限制。3、该抗凝专用血滤置换液的药物剂型和给药途径该抗凝专用血滤置换液的药物组合物可以采用本领域公知的常规生产方法制成部分剂型，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述的剂型包括混溶液剂、注射剂等中的一种或多种，采取注射(包括静脉注射、静脉滴注等中的一种或多种)、血液滤过、血液透析等中的一种或多种给药途径，进行血滤置换及相关病症的诊断、检测、治疗或科学研究。该抗凝专用血滤置换液的药物组合物一般必须无菌且在生产储存条件下稳定。可以将该组合物配制成散剂、冻干剂、溶液剂或其它适合于高药物浓度的有序结构。通过将所需量的该抗凝专用血滤置换液与所需上述成分的一种或组合一起加入适当的溶剂中并接着进行除菌过滤制备无菌制剂。一般而言，通过将该剂血滤置换液加入含有基本分散介质和所需的上述其它成分的无菌溶媒中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉剂的情况下，推荐的制备方法是真空干燥和冷冻干燥剂。在本发明中，所需物料包括本发明的原料、上述配套使用的化学物质等，均应根据实际情况和需要，采用药用级的物料。综上所述，本发明该抗凝专用血滤置换液可用于高危出血患者急性肾衰竭和多脏器衰竭等的血液滤过和血液透析滤过的体液置换，以改善患者的脏器功能和生活质量。(五)技术特长本发明有针对性地研究一种抗凝专用血滤置换液配方，该原料使用安全，互为兼顾，一物多用，最大限度地发挥了作用，容易推广应用，能够在较短的时间内产生巨大的社会效益和经济效益。本发明的研究结果表明该产品具有适用性强、疗效确切、毒副作用低、使用方便的优点，与同类产品相比具有显著的优势。也就是说，本发明的研究结果能够被进一步深入丌发为具有临床应用前景的治疗作用的产品尤其是新药。随着终末期肾衰患者数目的逐年增多，血液透析的需求量也会随之上升，因此，本发明能够产生更大的经济效益和社会效益。本发明的制备方法简单，可行性强，重复性高，所生产的产品质呈合格，且稳定性好，适川T人规模生产。总之，本发明积极适应了现代医疗和科研领域的工作需要和人性化服务的需要，是用于血液滤过、血液透析滤过、连续性肾脏替代治疗等的理想血滤置换液。图1为本发明不含主药的空白溶液HPLC色谱图；图2为本发明枸橼酸钠对照品溶液HPLC色谱图；图3为本发明供试品溶液HPLC色谱图。具体实施方式本发明研究了一种新的抗凝专用血滤置换液配方及其制备方法和新用途，提供了一种能够用于高危出血患者急性肾衰竭和多脏器衰竭等的血液滤过和血液透析滤过的体液置换，以便达到清除患者体内大量毒素、炎症介质，并且补充机体需要的电解质等物质，以改善患者的脏器功能和生活质量的产品。(一)下面以典型的处方及剂型为例，详细阐述该抗凝专用血滤置换液各种处方及剂型的具体制备方法。优选的处方1及制备工艺枸橼酸钠3.83g氯化钠5.73g氯化钾0.22g乳酸钠5.04g枸橼酸0.37g注射用水适量全量加至1000ml根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠3.83g、氯化钠5.73g、氯化钾0.22g、乳酸钠5.04g，枸橼酸0.37g，搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孑L径1.2um、0.8um。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65ym。间品质控含量含量为标示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌装；检査封口；温度109。C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度20003000LX的澄明度检测议前，用目检视，按澄明度检査要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表l。表l、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-1、070531-1、070621-1)检验项目标准规定070515-1070531-1070621-1性状应为无色澄明液体为无色澄明液体为无色澄明液体为无色澄明液体[鉴别]钠盐应呈正反应早正反应呈正反应呈正反应钾盐应呈正反应争正反应呈正反应呈正反应氯化物应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应枸櫞酸盐应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应乳酸盐应呈止反应早止反应呈正反应呈正反应[检査]5.07.05.365.295.31装量应符合规定符合规定符合规定符合规定不溶性微粒检査每lml中含10um以上的微粒不得过25粒符合规定符合规定符合规定不溶性微粒检査每lml中含25um以上的微粒不得过3粒符合规定符合规定符合规定细菌内毒素应符合规定符合规定符合规定符合规定无菌检査应符合规定符合规定符合规定符合规定[含量测定]枸橼酸盐应为0.3990%0.44腦0.4065%0.4211%0.4369%乳酸钠应为0.4788%0.5292%0.5012%0.5135%0.5203%总氛应为0.34029%0.3761P/o0.3561%0.3676%0.3709%原辅料来源:枸櫞酸钠购自湖南华日制药有限公司。符合中国药典2005年版要求。本品为无色结晶或白色洁晶性粉末，在水中的溶解度为l:1.5，在沸水中的溶解度为l:0.6，熔点为150。C。氯化钠无色透明立方形结晶或结晶性粉末；无臭，微咸，性质稳定。熔点为801。C，沸点为1413'C，相对密度为2.165。含杂质时易潮解；易溶于水(1:3)、沸水(1:2.7)、甘油(1:10)，难溶于乙醇(1:250)，在水中的溶解度随着温度的升高略有增大。当温度低于0.15"C时可获得二水合物NaCl'2H20氯化钾无色的长棱形或立方形结晶或白色结晶性粉末。MP773。C。无臭，味咸涩。溶于水(1:2.8)，溶于沸水(1:1.8)，溶于甘油(1:14)。难溶于乙醇(1:250)，不溶于醚、丙酮、盐酸、氯化钠。氯化镁降低它在水中的溶解度。乳酸钠购自江苏无锡第二制药有限公司。符合中国药典2005年版要求。本品为无色液体(含40.8%乳酸钠)。枸橼酸购自广东省台山市新宁制药厂。符合《中国药典》2005年版要求。本品为无色半透明结晶，极易溶于水，易溶于乙醇，熔点为153。C。注射用水为本院自制，采用二级反渗透制纯水，多效蒸馏装置制备。性状为无色得澄明液体，无臭，无味；pH值为7.0;其他检査各项均符合中国药典2005年版注射用水要求。原辅料质量标准枸橼酸钠、氯化钠、氯化钾、乳酸钠和注射用水的质量标准均采用中国药典2005年版的标准。优选的处方2及制备工艺枸橼酸钠4.03g氯化钠6.03g氯化钾0.23g乳酸钠3.04g枸橼酸0.17g注射用水适量全量加至1000ml根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠4.03g、氯化钠6.03g、氯化钾0.23g、乳酸钠3.04g，枸橼酸0.17g，搅拌溶解，加入0.05%0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孔径1.2!1111、0.8um。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65um。间品质控含量含量为标示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌装；检查封口；温度109。C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度20003000LX的澄明度检测议甜，用目检视，按澄明度检査要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。；包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表2。原辅料来源，同上。表2、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-2、070531-2、070621-2)检验项目标准规定070515-2070531-2070621-2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>优选的处方3及制备工艺:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠3.91g、氯化钠5.85g、氯化钾0.22g、乳酸钠6.04g，枸橼酸0.29g，搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孑L径1.2um、0.8iim。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65ym。间品质控含量含量为标示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌装；检查封口；温度109°C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度20003000LX的澄明度检测议前，用目检视，按澄明度检査要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。；包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表3。原辅料來源，同上。表3、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-3、070531-3、070621-3)检验项目标准规定070515-3070531-3070621-3性状应为无色澄明液体为无色澄明液体为无色澄明液体为无色澄明液体[鉴别]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>氯化钾0.22g注射用水适量全量加至1000ml根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠3.83g、氯化钠5.73g、氯化钾0.22g，搅拌溶解，加入0.05%0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孔径1.2ym、0.8ixm。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65um。间品质控含量含量为标示量的97.0%~103.0%，pH值pH值6.08.0。；灌装；检查封口；温度109'C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度2000~3000LX的澄明度检测议前，用目检视，按澄明度检查要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表4。原辅料来源，同上。表4、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-4、070531-4、070621-4)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>氯化钾0.23g注射用水适量全量加至1000ml根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠4.03g、氯化钠6.03g、氯化钾0.23g，搅拌溶解，加入0.05%0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，孔径1.2um、0.8ym。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65^m。间品质控含量含量为标示量的97.0%103.0%，pH值pH值6.08.0。；灌装；检查封口；温度109。C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度20003000LX的澄明度检测议甜，用目检视，按澄明度检查要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。；包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表5。原辅料来源，同上。表5、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-5、070531-5、070621-5)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>氯化钾0.22g注射用水适量全量加至1000ml根据处方，按称量SOP称取原料；取适量热注射用水，加入枸橼酸钠3.91g、氯化钠5.85g、氯化钾0.22g，搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加注射用水至全量，搅匀；脱炭过滤用板框过滤器滤材为微孔滤膜，？L径1.2um、0.8um。终端过滤用微孔滤盘，滤材为微孔滤膜，孔径0.65um。间品质控含量含量为标示量的97.0%103.0%，pH值pH值6.0~8.0。；灌装；检査封口；温度109°C，时间45分钟，热压灭菌；置软袋于光照度20003000LX的澄明度检测议甜，用目检视，按澄明度检査要求进行，灯检人员视力应为5.0以上，无色盲。检漏，剔除有药液渗漏、漏气及有异物的产品，成品澄明度应符合药典规定。；包装合格的检品按要求贴签并套上洁净的外袋，点检装箱。结果见表6。原辅料来源，同上。表6、三批抗凝专用血滤置换液(批号:070515-6、070531-6、070621-6)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(二)下面以该抗凝专用枸橼酸盐换液的有关质量标准为例，详细阐述该抗凝专用枸橼酸盐置换液的质控方法。24本品为无色澄明液体。质控方法如下鉴别(1)钠盐鉴别取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。(2)枸櫞酸盐鉴别取本品2ml，加吡啶一醋酐(3:1)5ml，振摇，即生成黄色的溶液。(3)氯化物鉴别取本品5ml，加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。(4)乳酸盐鉴别取本品5ml，置试管中，加溴试液lml与稀硫酸0.5ml，置水浴上加热，并用玻棒小心搅拌置褪色。加硫酸铰4g，混匀，沿壁逐滴加入10%亚硝基铁氰化钠的稀硫酸溶液0.2ml和浓氨试液lml，使成两液层；在放置30分钟内，两液层的接界面处出现一暗绿色的环。检查pH值应为5.08.0(符合中国药典2005年版二部附录)。细菌内毒素取本品，依法检査(中国药典2005年版二部附录XIE)，每lml中含内毒素的量应小于0.5EU。其他应符合注射液项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IB)。(1)枸橼酸盐照高效液相色谱法(2005年版药典附录VD)测定。色谱条件固定相WatersSYMMETRYd8柱(250mmx4.6mm5pm);流动相O.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;检测波长210nm;柱温23°C。进样20^1。测定法取本品适量，超声处理，经0.45nm微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；另精密称取枸橼酸钠对照品适量，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液各20iU，注入高效液相色谱仪中，按外标法以峰面积计算枸橼酸盐的含量。(2)乳酸盐精密量取本品5ml，置具塞锥形瓶中，精密加入重铬酸钾液(0.01667mol/L)10ml，硫酸(1—2)10ml，置水浴上加热15分钟，放冷至室温，加碘化钾试液2ml，密塞，置暗处放置5分钟后，加蒸馏水10ml，淀粉指示液lml，用硫代硫酸钠滴定液(O.lmol/L)滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每lml重铬酸钾液(0.01667mol/L)相当于2.802mg的C3H5Na03。(3)总氯精密量取本品lOml，加糊精溶液(1—50)5ml与萤光黄指示液58滴，用硝酸银液(O.lmol/L)滴定，即得。每lml的硝酸银液(O.lmol/L)相当于3.545mg的Cl。起草说明性状枸櫞酸钠、氯化钠、氯化钾、乳酸钠和枸橼酸的水溶液呈无色澄明。鉴别本品的水溶液显钠盐、枸橼酸盐和氯化物的鉴别反应，采用2005年版中国药典二部钠盐、枸橼酸盐和氯化物的鉴别方法。批号为040708、041116、050322的三批枸橼酸盐置换液制剂均呈阳性反应。检査pH值按《中国药典》2005年版二部附录VIH测定三批枸橼酸盐置换液(040708、041116、050322)pH值分别为6.36、7.41和7.25，故暂定本品的pH值为5.08.0。其他应符合注射液项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IB)。含量测定枸橼酸盐照高效液相色谱法(2005年版药典附录VD)测定。色谱条件色谱柱WatersSYMMETRYC18柱(250mmx4.6mm5|am);流动相0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;检测波长210nm;柱温23°C。进样20(J。对照品溶液配制精密称取枸橼酸钠适量，置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的配制取本品适量，超声处理5min，经0.45pm微孔滤膜滤过，即得。可行性试验按处方比例配制不含主药的空白溶液，照"供试品溶液的配制"项下操作，制得空白溶液，并与枸橼酸钠对照品溶液和供试品溶液一起，照"测定方法"项下方法进行测定。对照品与供试品中的枸橼酸盐吸收峰的保留时间为2.61min，基质在此处无吸收峰出现，不干扰主药含量测定。色谱图见图1图3。标准曲线精密称取枸櫞酸钠4g对照品置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密称取上述溶液0.2ml，0.5ml，lml，2ml，2.5ml，分别置10ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，配得系列对照品溶液。分别进样20pl，记录枸橼酸钠得峰面积。枸橼酸钠的标准曲线为y=106x+92980(r=0.9999)(n=5)，线性范围为0.8mg/ml16mg/ml。精密度试验按照上述色谱条件，取对照品溶液进样20pl，于同R每隔2h进样l次，测定3次，计算出枸橼酸钠的日内差(简称RSD)为1.08%，n=3;连续3d每天测定l次，计算出枸橼酸钠的日间差(简称RSD)为1.97%，n=3。加样回收率精密量取供试品溶液lOml，分别加入一定量的枸橼酸钠对照品，配制成6份不同浓度的样品，按照上述色谱条件，进样20pl，每份样品连续进样3次，记录枸橼酸钠的峰面积，计算其回收率为98.9%(RSD=2.73%，n=6)。乳酸盐依照《中国人民解放军医疗机构制剂规范》302页乳酸钠注射液中乳酸钠含量测定项下操作进行。总氯依照《中国药典》2005年版二部435页复方氯化钠注射液总氯量含量测定项下操作进行。(三)该抗凝专用血滤置换液的稳定性试验资料试验目的考察乳酸盐血滤置换液的制剂稳定性。依据《中国药典》2005年版二部附录药物稳定性试验指导原则。仪器pHS-3型酸度计(上海第二分析仪器厂)；DZF-1型真空干燥箱(上海医用恒温设备厂)；DZ-60型电热恒温真空干燥箱(上海疗器械七厂)；DG-1多功能恒温箱；申江SC680—B型澄明检测仪(上海黄海药检仪器广)。材料及试药医药用PVC软袋(常州昌盛医用材料厂，生产批号10315);3批乳酸盐血滤置换液(软袋装，自制，2000ml，批号分别为050913、051206、060112)。方法加速试验将三批制剂置于温度4(TC土2'C条件下放置3个月，分别于第O、1、2、3个月末取样检测。注将每批制剂用塑料袋套封后，置恒温箱中。长期试验将三批制剂置于温度25。C士2。C条件下放置12个月，分别于O、3、6、9、12个月取样检测。考察项目本制剂参考注射剂考察项目进行考察，即考察性状、含量、可见异物、微粒、无菌，以及考察制剂重量变化情况。含量测定方法枸橼酸盐照高效液相色谱法(2005年版药典附录VD)测定。色谱条件固定相WatersSYMMETRYd8柱(250mmx4.6mm5|im);流动相O.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;检测波长210nm;柱温23°C。进样20W。测定法取本品适量，超声处理，经0.45um微孔滤膜滤过，作为供试品溶液；另精密称取枸橼酸钠对照品适量，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液各20ul，注入高效液相色谱仪中，按外标法以峰面积计算枸櫞酸盐的含量。乳酸盐精密量取本品5ml，置具塞锥形瓶中，精密加入重铬酸钾液(0.01667mol/L)10ml，硫酸(1—2)10ml，置水浴上加热15分钟，放冷至室温，加碘化钾试液2ml，密塞，置暗处放置5分钟后，加蒸馏水10ml，淀粉指示液lml，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每lml重铬酸钾液(0.01667mol/L)相当于2.802mg的C3H5Na03。总氯精密量取本品10ml，加糊精溶液(1—50)5ml与萤光黄指示液58滴，用硝酸银液(0.1mol/L)滴定，即得。每lml的硝酸银液(O.lmol/L)相当于3.545mg的Cl。结果-1.加速试验结果经3个月考察，三批制剂的性状均未发生改变，仍为澄明液体，第3个月木为淡黄色澄明液体；无菌检测均合格；微粒检测均合格；含量详见表79。表7、抗凝专用血滤置换液(050913)加速试验中各项目考察结果050913o月1月2月3月性状无色澄iJJ扁无色澄刚液休无色澄明液休无色澄叨液休含呈(标小二ft。/。)枸橼酸盐95.78%98.65%99.13%103.98%乳酸钠98.12%96.11%99.46%100.18%总諷96.78%98.09Q/O104.13%98.98%可见异物未见未见未见未见微粒符合规定符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定符合规定称重(g)2548253625282519表8、抗凝专用血滤置换液(051206)加速试验中各项目考察结果051206o月1月2月3月性状无色澄明液休无色澄明液休无色澄明液休无色澄明液休含量(标不-量％)枸橼酸盐95.78%98.65%99.13%103.98%乳酸钠102.18%98.34%99.67%98.28%总暴L95.78%103.65%97.13%99.98%可见异物未见未见未见未见微粒符合规定符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定符合规定称重(g)2449243624252462.长期试验结果经12个月考察，三批制剂的性状均未发生改变，仍为澄明液体，第12个月末为淡黄色澄明液体；无菌检测均合格；微粒检测均合格；含量详见表1012。讨论1.从长期试验的失重情况看，PVC软袋装乳酸盐血滤置换液在25t:士2。C储存6个月表9、抗凝专用血滤置换液(060112)加速试验中各项目考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表12、批号为060112的制剂长期试验中各项目考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>内均失重率为0.15%，这与软袋的透气性有关。2.本试验结果表明，乳酸盐血滤置换液(PVC软袋装)在室温下保存12个月是稳定的。(四)该抗凝专用枸橼酸盐置换液的急性毒性试验资料1、抗凝专用血滤置换液尾静脉注射对小鼠的急性毒性试验摘要本试验通过以1:0.85的等比梯度给小鼠尾静脉注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍浓度的抗凝专用血滤置换液15.00ml/kg体重，观察其对小鼠的急性毒性。试验结果表明，以1:0.85的等比梯度给小鼠尾静脉注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍浓度的抗凝专用血滤置换液15.00ml/kg体重后，十四天内的死亡率分别为100%、90%、60%、20%、10%、0。因此，小鼠对抗凝专用血滤置换液尾静脉注射的半数致死量(LD5Q)为相当于临床用药浓度的置换液102.948ml/kg体重。试验目的观察抗凝专用血滤置换液给小鼠尾静脉注射后产生的急性毒性反应及其严重程度，并观察小鼠在给药后14天内的死亡情况，考察抗凝专用血滤置换液对小鼠的急性毒性，为临床安全用药及监测提供参考，也为该制剂其它毒性试验的剂量选择提供依据。设计依据试验严格按照2005年国家药品监督管理局新审定的化学药物急性毒性试验技术指导原则进行。根据抗凝专用血滤置换液在临床应用的给药途径为静脉注射，试验选择对小鼠进行尾静脉注射给药。小鼠给药后观察14天，记录其毒性反应、体重变化及死亡情况。.受试药物名称抗凝专用血滤置换液批号050509-3理化性质无色透明溶液贮存条件室温避光密闭保存包装输液袋，2000ml提供单位上海长征医院配制方法临床给药的10倍浓度试验动物种属远交系ICR小鼠性别雌雄各半年龄68周体重1822克数量60只，雌雄各半来源上海第二军医大学实验动物中心，清洁级，动物合格证号SCXK(沪)2002—0006饲养上海第二军医大学药学院动物房，合格证号医动字第02—64号；给药甜12小时禁食，自由饮水；给药后2小时自由饮食。试验方法给药途径小鼠尾静脉注射分组以l:0.85等比梯度分为六组剂量给小鼠单次尾静脉注射临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍浓度的抗凝专用血滤置换液15.00ml/kg体重。观察指标观察给药后14天内小鼠的中毒及死亡情况，未死亡小鼠于第14天称重后处死，解剖，肉眼及显微镜检査各脏器是否有病变。统计方法LD5Q求算软件(bliss法)结果ICR小鼠尾静脉注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍浓度的抗凝专用血滤置换液15.00ml/kg体重后，十四天内的死亡率分别为100%、90%、60%、20%、10%、0(表13)，14天后解剖给药小鼠，肉眼检查未见脏器有明显病理改变。结论给60只ICR小鼠尾静脉注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍浓度的抗凝专用血滤置换液15.00ml/kg体重后，十四天内的死亡率分别为100%、90%、60%、20%、10%、0。因此，小鼠对抗凝专用血滤置换液尾静脉注射的半数致死量(LDsq)相当于临床用浓度的置换液102.948ml/kg体重，LD5。(Feiller校正)95%的可信限z94.643112.055ml/kg体重。表13、ICR小鼠单次尾静脉注射给予不同浓度抗凝专用血滤置换液15ml后死。情况<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2、抗凝专用血滤置换液腹腔注射对小鼠的急性毒性试验摘要本试验通过给小鼠腹腔注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14倍浓度的抗凝专用血滤置换液50ml/kg体重，观察其对小鼠的急性毒性。试验结果表明，给小鼠腹腔注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14倍浓度的抗凝专用血滤置换液50ml/kg体重后，十四天内的死亡率分别为90%、70%、10%、0。因此，小鼠对抗凝专用血滤置换液腹腔注射的半数致死量(LD5Q)为相当于临床用药浓度的置换液413.245ml/kg体重。试验目的观察抗凝专用血滤置换液给小鼠腹腔注射后产生的急性毒性反应及其严重程度，并观察小鼠在给药后14天内的死亡情况，考察抗凝专用血滤置换液对小鼠的急性毒性，为临床安全用药及监测提供参考，也为该制剂其它毒性试验的剂量选择提供依据。设计依据试验严格按照2005年国家药品监督管理局新审定的化学药物急性毒性试验技术指导原则进行。根据抗凝专用血滤置换液在临床应用的给药途径为静脉注射，试验选择对小鼠进行腹腔注射给药。小鼠给药后观察14天，记录其毒性反应、体重变化及死亡情况。受试药物名称抗凝专用血滤置换液批号050509-3理化性质无色透明溶液贮存条件室温避光密闭保存包装输液袋，2000ml提供单位上海长征医院配制方法临床给药10倍浓度试验动物种属交系ICR小鼠性别雌雄各半年龄68周体重1822克数量40只，雌雄各半來源上海第二军医大学实验动物中心，清洁级，动物合格证号SCXK(沪)2002一0006饲养上海第二军医大学药学院动物房，合格证号医动字第02—64号；给药前12小时禁食，自由饮水；给药后2小时自由饮食。试验方法给药途径小鼠腹腔注射分组以1:0.85的等比梯度共分为四组剂量给小鼠单次腹腔注射临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、倍浓度的抗凝专用血滤置换液50ml/kg体重。观察指标观察给药后14天内小鼠的中毒及死亡情况，未死亡小鼠于第14天称重后处死，解剖，肉眼及显微镜检查各脏器是否有病变。统计方法LD50求算软件(bliss法)结果ICR小鼠腹腔注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、倍浓度的抗凝专用血滤置换液50ml/kg体重后，十四天内的死亡率分别为90%、70%、10%、0(表14)，14天后解剖给药小鼠，肉眼检査未见脏器有明显病理改变。表14、ICR小鼠单次腹腔注射给予不同浓度抗凝专用血滤置换液后死亡情况<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>结论给40只ICR小鼠腹腔注射给予临床给药10.00、8.50、7.23、6.14、倍浓度的抗凝专用血滤置换液50ml/kg体重后。十四天内的死亡率分别为90%、70%、10%、0。因此，小鼠对抗凝专用血滤置换液的腹腔注射的半数致死量(LD5Q)为相当于临床用药浓度的置换液413.245ml/kg体重，LD5o(Feiller校正)95Q/。的可信限二383.795446.275ml/kg体重。3、该抗凝专用枸橼酸盐置换液的特殊安全性试验资料和文献资料本品为常规成分的电解质溶液，用于肾衰患者血液滤过和血液透析滤过的液体置换。应用本品除对患者血清肌酐、尿素氮等有明显清除作用，对患者生理影响极小，不会产生其他特殊安全性问题。(四)该抗凝专用血滤置换液的临床试验资料抗凝专用血滤置换液临床应用小结摘要多脏器衰竭合并高危出血时，传统的连续性肾脏替代技术，因需要肝素或低分子肝素抗凝加重出血而备受限制。局部予以枸櫞酸钠溶液抗凝，由于治疗时间较长，容易引起低钙血症、高钠血症、代谢性碱中毒，从而造成内环境紊乱。本小结报告枸橼酸盐置换液在多脏器衰竭合并高危出血患者行连续性肾脏替代治疗(简称CRRT)时的有效性和安全性。结果患者治疗过程中，生命体征平稳，出血无加重，电解质、血气指标稳定，血清肌酐、尿素氮清除效果明显，超滤可达目标值，体内的ACT、PT、APTT、TT均不延长，血滤器使用时间为(24.0±9.2)小时，范围为1872小时，能够达到治疗要求.试验目的观察枸橼酸盐置换液在多脏器衰竭合并高危出血患者行连续性肾脏替代治疗时的抗凝有效性和安全性。一般资料及病例选择自2004年110月期间入住我院急救科、器官移植研究所、消化科、肾脏病中心的多脏器功能衰竭患者共25例，其中男性19例，女6例，平均年龄56.2±15.8(范围为2278岁)。原发病因为肾衰竭合并颅内出血6例、多发伤4例、坏死性胰腺炎4例、慢性多脏竭4例、急性多脏衰6例，弥散性血管内凝血l例。试验方法1、CRRT方法采用连续性静-静脉血液透析滤过(简称CVVHDF)技术，血管通路为右侧股静脉留置双腔导管14例、左股静脉留置双腔导管6例、右侧颈内静脉留置双腔导管5例，采用Prisma床旁血液滤过机及配套管路，AN69血液滤过器(表面积0.9m2)，采用前置换模式。枸橼酸钠溶液为置换液，置换液配方为枸橼酸钠13.3mmol/L，氯化钾3.0mmol/L，氯化钠100.0mmol/L，使用前每袋置换液临时加入50%葡萄糖溶液8ml，置换液流量为2000~4000ml/H。透析液配方为Na+135mmol/L，HC03-28mmol/L，K+3.0mmol/L，Crill.5mmol/L，Ca2+1.5mmol/L，Glul0.1mmol/L，流速为15002000ml/H。血流量为120160ml/min，静脉端持续性补钙10%葡萄酸钙溶液以1530ml/h(平均20ml/h)的速率持续从静脉端或外周静脉注入，适量补镁25%硫酸镁溶液以0.624ml/h的速率持续从静脉注入。超滤率为80500ml/h，平均为250.3ml/h。2、临床观测指标治疗过程中患者血压、呼吸、脉搏、体表及静脉留置双腔导管穿刺处皮肤有无出血、渗血情况，治疗前及治疗中的K，Na，Cl，Ca，Mg，Pco、血气分析，血肌酐、尿素氮值，血路置换液输入点及体内血液的ACT、PT、APTT、TT值，血滤器及管路的凝血情况和使用寿命。试验结果1、临床观察病例除1例在治疗过程中因严重呼吸窘迫综合征低氧血症死亡外，其余24例在治疗过程中一般情况均稳定。1例患者在治疗过程中下肢抽搐、打嗝，增加10%葡萄酸钙溶液输注速度后症状消失。血液滤过器使用时间为24.0±9.2小时(范围为1872小时)。治疗结束时血滤器1级凝血的7例、2级凝血的2例、3级凝血的2例，其余血滤器均无凝血；治疗结束时有2例管路静脉壶出现2级凝血。2、溶质清除血BUN、Scr值均比治疗前明显下降(见表15)表15、治疗前、治疗过程中血BUN、SCr变化<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>3、凝血指标变化在治疗前、治疗过程中连续取血路置换液输入点、体内血测ACT及APTT、PT、TT。发现治疗过程中体内的ACT及APTT、PT、TT均不延长，而血路置换液输入点的血液明显延长至223330秒及440min，已达到抗凝要求。4、电解质及血气分析变化结果显示电解质稳定在正常范围，代谢性酸中毒均能有效矫正，没有出现代谢性碱中毒(见表16、17)。透析过程中，超过24小时仍然取血监测上述系列指标，检验结果显示与24H时前均未发生明显变化。表16、透析前、透析过程中电解质的变化(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>讨论多脏器功能衰竭合并高危出血患者行CRRT治疗时，采用何种抗凝方式对治疗效果十分关键。传统的连续性肾脏替代技术，因需用肝素或者低分子肝素抗;紘延长体内血液的ACT、PT、APTT及TT，加重出血。并且使用肝素抗凝，会导致血白细胞、血小板下降，抑制粘附分子表达，因此备受限制。枸櫞酸抗凝用于多脏器功能衰竭合并高危出血患者，是一种非常理想的方法。枸橼酸根通过络合滤器中血液的离子钙，生成枸橼酸钙，使离子钙减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而抑制凝血过程，达到抗凝目的。在血滤器后补充足够的离子钙，可使回血的凝血功能恢复正常，这样既能达到体外抗凝，而体内凝血过程却不受影响。枸橼酸根进入体内后，很快被肝脏代谢为碳酸氢根，很少出现副作用。以往采用高浓度枸櫞酸溶液，由于治疗时间较长，持续滴入高浓度枸橼酸钠溶液，极易引起高钠血症、低钙血症及代谢性碱中毒，造成内环境紊乱，因此临床上常采用低钠或无钠、低碳酸氢盐或无碳酸氢盐溶液为置换液和透析液，国内有报告显示频发高钠血症、代谢性碱中毒，因此局部枸橼酸抗凝亦备受限制。枸橼酸盐溶液作为置换液兼抗凝剂行连续性肾脏替代治疗过程中其疗效可靠安全已有资料显示，治疗过程中超滤率、血肌酐、尿素清除率及纠正酸中毒及内环境紊乱均与传统肝素或者低分子肝素抗凝无差别。枸橼酸钠溶液作为置换液，枸橼酸根、钠离子浓度稳定，只要持续补钙，监测钙离子浓度，使之保持在正常范围，临床上均无明显不良反应。一般文献认为，采用13.3mmol/L枸橼酸钠抗凝，需补离子钙4.8mmo1/h(10%葡萄酸1丐18ml/h或10%Cacl24.44ml/h)。本组多数患者采用10%葡萄酸钙18ml/h，但个体患者有明显差异，个别患者可高达30ml/h，可变范围15~30ml/h。具体剂量可根据血离子钙浓度做相应调整。枸橼酸盐溶液作为置换液兼抗凝剂行连续性肾脏替代治疗过程中，患者电解质、血气酸碱度均稳定在正常范围。枸橼酸盐溶液作为置换液兼抗凝剂行连续性肾脏替代治疗中要调控和观察枸橼酸盐剂量参考相关资料总结我们的经验，建议置换液量速度变动范围为20004000ml/h。实验性高枸橼酸盐血症可抑制心肌，因此临床要重视心肌损害。而本方法枸橼酸钠注入速率少于0.007mmol/kg.min，因此是安全的。补钙的目的是对抗枸橼酸盐引起的低钙血症和体内出血，10%葡萄糖酸钙以15~30ml/h(平均20ml/h)的速率持续从另一静脉输入，减少因滤器后管路上注入引起的管路和留置导管凝血。在制剂室配置置换液统一加入葡萄糖溶液后经过高温消毒，葡萄糖可转变为醛类物质，溶液中会出现淡棕色变化，影响Prisma床旁血滤机正常运转，因此需使用前每2000ml枸櫞酸置换液中临时加入8ml50%葡萄糖溶液。本方法优点滤器内有效抗凝，保证透析程序，而体内凝血不受影响，从而不会加重高危出血患者的出血倾向。置换液配置方便，透析液无需特殊配置，可采用常规碳酸氢钠、乳酸钠、醋酸钠溶液。本方法缺点经过临床观察，该方法与传统肝素抗凝行连续性肾脏替代治疗相比，治疗持续时间相对较短。但是治疗时间仍能达到1872小时，可以达到绝大部分治疗效果。结论枸橼酸盐置换液可以应用于连续性肾脏替代治疗中，对多脏器功能衰竭合并高危出血患者尤为合适，是一种安全有效的方法。在本发明中，以上所述的具体实施方式和以下所述的实例均是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制发明的范围。下面通过实施例对本发明作详细描述。实施例1典型病例1患者王某，车祸导致多发伤，低血压后引起急性肾衰竭，由于患者肾衰竭无尿，同时需要使用抗生素和补充液体和静脉营养，每円需要补充大量液体，同时也需要清除患者体内的毒素，因此，采用连续性肾脏替代(支持)治疗，山于患者多发伤，手术伤口部位多，出血/渗血部位多，如果采用普通肝素或低分子肝素，可能引起严重出血，因而采用枸橼酸置换液抗凝，该患者采用前稀释法，透析液流量1000ml/h，置换液流量2000ml/h，连续治疗24小时，共5次，IO天后患者逐渐尿量增加，肾功能恢复。实施例2典型病例2患者李某，慢性肾衰竭维持性血液透析5年，因脑出血收住院。由于多种条件限制，患者不能实施腹膜透析，后因患者并发肺部感染，高热，血压不稳定等，而且患者需要每天进行脱水超滤治疗，以便改善脑水肿，促进神经细胞恢复，而常规间歇性血液透析在短时间内难于清除患者体内多余水分，而且容易造成患者颅内压不稳定，甚至升高。所以选择采用连续性静脉静脉血液透析滤过治疗，而且只能采用无肝素透析，本组选择了枸橼酸置换液2000ml/h，采用前置换方法，透析液为1500ml/h，每次连续治疗20~30小时，根据患者的电解质检査和血气情况调整时间，经过近半个月治疗，患者逐渐恢复，以后改为常规透析。实施例3典型病例3患者重症胰腺炎，呼吸功能障碍，全身炎症反应综合征状态，尿量减少，肌肝轻度升高，发热，血象明显升高，而且并发腹腔和消化道明显出血，并且进行了腹腔坏死组织清理手术，新鲜手术伤口。本组采用枸櫞酸置换液2000~4000ml/h，采用前置换方法，透析液为1000~1500ml/h，每次连续治疗18~24小时，根据患者的电解质检査和血气情况调整治疗方法，包括置换液量、治疗时间和补充葡萄糖酸钙的容量。经过近l个月治疗，患者明显好转。后又因为腹腔反复出血，多次手术，肾衰竭加重，感染并发症等原因死亡。以上患者在治疗过程，均从静脉端回路补充葡萄糖酸钙，每次采用10。/。葡萄糖酸钙50ml，用输液泵缓慢输注，先采用15~20ml/h，根据血液电解质化验结果调整速度。权利要求1.一种抗凝专用血滤置换液，其特征在于，该抗凝专用血滤置换液包括枸橼酸钠0.01％～30.％(1.0g～300.0g)、氯化钠0.01％～1.0％(1.0g～10.0g)、氯化钾0.01％～1.0％(1.0g～10.0g)、乳酸钠0％～1.0％(0～10.0g)、枸橼酸0％～2.0％(0～20.0g)，加溶剂至1000ml或目标体积；其中，所述的枸橼酸钠、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、枸橼酸均为原料药，直接投料；所述的溶剂是包括水溶剂和非水溶剂中的一种；水溶剂主要是注射用水，非水溶剂是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，该抗凝专用血滤置换液包括枸橼酸钠的浓度为0.3519%0.4301%、氯化钠的浓度为0.5625%0,6435%、氯化钾的浓度为0.0198%0.0242%、乳酸钠的浓度为0.4032%0.6048%、枸橼酸的浓度为0.063%0.2648%，加溶剂至1000ml或目标体积；其中，所述的溶剂是注射用水，所述的非水溶剂是丙二醇。3.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠3.83g、氯化钠5.73g、氯化钾0.22g、乳酸钠5.04g、枸橼酸0.37g，加注射用水至1000ml。4.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠4.03g、氯化钠6.03g、氯化钾0.23g、乳酸钠3.04g、枸橼酸0.17g，加注射用水至1000ml。5.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠3.91g、氯化钠5.85g、氯化钾0.22g、乳酸钠6.04g、枸橼酸0.29g，加注射用水至1000ml。6.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠3.83g、氯化钠5.73g、氯化钾0.22g，加注射用水至1000ml。7.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠4.03g、氯化钠6.03g、氯化钾0.23g，加注射用水至1000ml。8.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液中包括枸橼酸钠3.91g、氯化钠5.85g、氯化钾0.22g，加注射用水至1000ml。9.根据权利要求1或2所述的抗凝专用血滤置换液，其特征在于，所述的该抗凝专用血滤置换液配方的制备方法是取适量溶剂，加入原料药搅拌溶解，加入0.05%~0.1%针用活性炭，加溶剂至全量，搅匀，过滤，灌封，灭菌。10.抗凝专用血滤置换液在制备用于急性肾衰竭的高危出血患者血液滤过和血液透析滤过的置换用产品中的应用。11.抗凝专用血滤置换液的组合物在制备用于急性肾衰竭的高危出血患者血液滤过和血液透析滤过的置换用产品中的应用。12.抗凝专用血滤置换液在制备用于多脏器衰竭的高危出血患者血液滤过和血液透析滤过的置换用产品中的应用。13.抗凝专用血滤置换液的组合物在制备用于多脏器衰竭的高危出血患者血液滤过和血液透析滤过的置换用产品中的应用。全文摘要本发明涉及一种枸橼酸盐抗凝专用血滤置换液的配方及其制备方法和用途。该置换液包括枸橼酸钠、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、枸橼酸等组分，主要用于急性肾衰竭或多脏器衰竭的高危出血患者等的血液滤过和血液透析滤过，解决了以往枸橼酸抗凝中易出现的高钠血症及碱中毒的问题，且方便临床使用。该置换液具有适用性强、疗效确切、毒副作用低的优点，制备工艺简单，质量稳定，安全有效，可行性强，重复性高，适用于大规模生产和推广临床应用，是用于血液滤过、血液透析滤过、连续性肾脏替代治疗等的理想血滤置换液。随着终末期肾衰患者数目的逐年增多，血液透析的需求量也会随之上升，因此，本发明能够产生更大的经济效益和社会效益。文档编号A61L33/00GK101254316SQ20071009437公开日2008年9月3日申请日期2007年12月4日优先权日2007年12月4日发明者叶朝阳,纯张,朴淑娟,林厚文,梅长林,陈爱华申请人:中国人民解放军第二军医大学