专利名称：：醋酸去氨加压素注射液处方及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种醋酸去氨加压素的注射液处方及其制备a背聚技术-醋酸去氨加压素是一种多肽类药物，用于治疗泌尿系统疾病。醋酸去氨加压素，其英文名DesmopresskAcetatetojecti加，其化学名称为l-去氨基-8-D-精氨酸加压素醋酸盐，结构式为SCH2CH2CO-Tyr-Phe"Glr^Asn-C^"Pra-D-Arg-Gly-NH2CH3GOOH分子式sC4^4N14O12S2■CHsC00H分子量1129.35醋酸去氨加压素为天然粘氮盐加压素的结构类似物，系对天然激素的化学结构进行两处改动而得，即卜半胱氨酸脱去氮基和以8{)槠氮酸取代8L-精氨酸。^脉或皮下给予去氨加压素0.3lig/kg体重，可使血浆中凝tfi因子VB(W:(J)的活力增加24倍；也使VotWnk、hraml因子抗原(VffF:妬)的含鼋增加，但强并稍小-同时，释放出组织型纤维蛋白溶酶原激活因子(tPA)。皮下注射的生物利用度约为静脉注射生物利用度的85%,按体重0.3ug/kg给药的最大血药浓度在给药后约60分钟达到峰值，平均傻约为600pg/m1,血浆半衰期34小时，止血效果取决于lfll浆中V8bC的半衰期，约812小时。去铖加压素能使因尿毒症、肝硬化、光天性或药源性血小板功能不良等患者，以及未知病因的出血时间过长患者的出血时缩短或正常化，11B型血管性血友病患者身丄-助OH子异常，使用去氣加压素可引致!fl小板发生凝聚或tfi小板减少症。使用醋酸去氮加压素可避兔因使用W因子浓缩物而导致爱滋病病毒或肝炎病毒传染的危险。由于醋酸去氨加压素为多肽类产品，制成液体制剂不稳定，本发明通过对处方的选择，发明了一种稳定的处方，方便使用和保存。
发明内容本发明提供一种醋酸去氮加压素注射液的制剂，该制剂包括活性成分醋酸去鉍加压素和必要的起稳定作用的辅料成分，本发明的注射液制剂可以是肌肉注射，也可以是静脉注射。本发明结合醋酸去氨加压紊的特点，筛选出以下处方组成主药醋酸去氨加压素辅料渗透压调节剂PH稳定剂其优选含量范围如下-主药辅料0.150(ng/ml)0.1%蘭(w/v)1100(mM/U醋酸去氨加压素渗透压调节剂pH稳定剂120(iig/ml)0.5%5%(w/v)150(mM/L)更优选含量范围如下:主药415(iig/ml)0.5%1.0%(w/v)110(niM/L)醋酸去氨加压素.渗透压调节剂pH稳定剂其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂等，最优选的是氯化钠pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠槺酸盐、柠檬酸-磷酸二氢绵、柠檬酸-磷酸氨二钠，其注射液？8值要求在3.55.0范围内，最优选的是醋酸和醋酸钠，另外本发明经过筛选，选择了最佳处方，实验验证，发现本发明的制剂其PH在3.55.0之间最稳定。因此，本发明最优选的配方组成如下处方如下I、醋酸去氨加压素4.Omg(相当于去氨加压素3.6mg)氯化钠9.0g注射用水加至100tolpH调至3.9^4.1共制得1000瓶n、醋酸去氨加压素15.0呢(相当于去氨加压素13.5mg)氣化钠9.0g注射用水加至lOOOmlpH调至3.94.1共制得1000瓶本发明的制拥的制备方法如下1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中2)、加入适量注射用水后(约总体积的4/5)充分搅拌至完全溶解3)、用0.1M的酸酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间4)、在加注射用水至全量；5)、转移至万级洁净区内，经0.22um微孔滤膜除菌过滤并测定含量、pH值等6)、合格后进行灌装aOral/瓶)、全加塞、轧盖7)、全检合格后，贴签、装盒。本发明的制剂具有突出的稳定性。以下实验结果可以说明本发明的优良效果我们主要考察醋酸去氨加压素注射液的外观性状、pH值、溶液的澄清度与颜色、含量等检査。主要进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验主要考察因素是高温和强光照射，强光照皿验将实施例1方法制备的制剂放置于强光4500士5加lx环境中10天，分别于5天、IO天取样，按稳定性重点考察项目检测，并于O天相比较。相关数据见表l:表i强光试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>强光照射试验结果表明本品在强光照射时，其澄清度、颜色不变，pH值、含量均无较大变化，寓温试验-将实施例1方法制备的制剂放置于高温40度环境中W天，分别于5天、1天取样，按稳定性重点考察项目检测，并于0天相比较，湘关数据见表2:表2寓温试验考察结果时间(天)考察项目沐值澄清度颜色含量(％)03.98潜请f^很无色999253.99澄清无色98.89104.03澄清无色98.16高温试验结果表明本品在高温环境中，含量有一定变化。加速试验将实施例1方法制备的制剂置于25度环境中，放置3个月，分别于O、1、2、3个月取样，按稳定性重点考察项目进行測定，试验结果见表3:表3加速试验考察结果时间(月)考察项目PH值澄清度颜色含量(％)03.98澄淸无色99.9213.98澄清无色99.0224.01澄清无色98.8634.00澄清98.1064.03澄清无色亂25加速试验结果表明-本品在25度环境中，其含量呈下降,，需在281C保存。本发明的配方组成是经过筛选得到的，筛选过程如下1、剂型的确定注射给药能够避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，提高化学药物和肽类药物的生物利用度，起效快，所以我们选择注射剂，制成注射液，2、制剂规格的确定临床上用于夜间遗尿治疗采用的剂量为14ug每次,用于控制凼血和术前预防出血的用量为1520ug每次。为方便临床使用，特规定其制剂规格为lmh4ug和l迈l:15ug两种规格》3、沐值的确定我们通过pH值在28范围内取点，通过25TC加速实验得到药液pH值在3.55.0范围最为稳定，所以我们选择3.55.0这个范围。4、吸收促进剂与缓冲体系的确定醋酸和醋酸钠构成3.55.0范围内的缓冲体系，可以大大提离注射液在储存过程中pH值的稳定性。用高效液相色谱测定含量，同时进行辅料空白试验，主药与辅料无干扰，5、渗透压调节剂的确定将上述1-5筛选所得的原辅料按照制备工艺加入后，测得其渗透压低于人体中血浆总渗量浓度(28032(te0柳ol/L)，则我们加入常用的渗透压调节剂氯化钠0.9%(w/v),使其渗透压浓度保持在280320m0sfflol/L范围内，注射时不会应为药液的低渗而引起注射时的不适。用高效液相色谱测定含量，同时迸行辅料空白试验，主药与辅料无干扰。6、确定处方I、II、醋酸去氨加压素氯化钠注射用水加至4.(teg(相当于去氨加压素3.6呢)9.0g10加mlpH调至3.94.1共制得1000瓶醋酸去氨加压素15.Omg(相当于去氨加压素13.5mg)氯化钠9.0g注射用水加至pH调至3.94.1共制得難瓶本发明的制剂是溶液制剂，生产过程需要控制产品貭量，为此本发明还提供本发明产品的质量控制方法，该方法如下-1)、pH值控制生产过程中用0.1鹏1A的醋酸或醋酸钠调节沐值，控制在3.94.1范围内。2》、装量控制生产过程中控制其装量在1.0tol1.l(M之间a3)、含量控制生产过程中我们控制其含量在诉％105%之间，检测方法参照质量标准中含量检测项检测。具体包括如下歩骤和内容-性状本品为无色澄明的液体。鉴别在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。检査pH值应为3.55.0(中国药典2005年版二部附录VIH)。细菌内毒素取本品，依法检査(中国药典2加5年版二部附录ME),每lug醋酸去氨加压素中含内毒素的量应小于0.5EU。无菌取本品，依法检査(中国药典2005年版二部附录XIH),应符合规定。其它应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IB)。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VW测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05迈ol/L磷酸盐缓冲液(pH=7.0)(取磷酸二氢钾6.8g加入0,lmol/LNaOH溶液291.0ml,用水稀释至1000ml,即得)-乙腈(78:幼为流动相，检测波长为220咖，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于2500。测定法取本品10瓶，合并溶液，用流动相稀释制成每lml中约含醋酸去氨加压素约4"g(相当于去氨加压素约3.6ng)的溶液作为供试品溶液。另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，用流动相溶解并稀释制成,lnd中约含醋酸去氨加压素约4lig(相当于去氨加压素3.6&g)的溶液，作为对照品溶液。精#量取供试品溶液与对照品溶液各100&1,分别注入液相色谱仪，记录色谱衝，按外标法以峰面积计算，即得。本发明的药物镧剂，其优良的配方组成和冊范围的选择，使本发明制剂稳定，储存时间长；在国外处方基础上加以改进,.消除了康处方中的不稳定因素，进一步优化的制备i艺，大大提高了药品储存的稳定性和临床用药的安全性。具体实施例方式实施例l处方如下醋酸去氨加压素-氯化钠注射用水加至-4.0mg(相当于去氣加压素3.6mg)9.0g1000mlpH调至3.94.1共制得1000瓶醋酸去氨加压素15.0mg(相当于去氨加压素13.5mg)氯化钠注射用水加至-100CtelpH调至3.94.1共制得1000瓶制备方法如下1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中；2)、加入适量注射用水后(约总体积的4/5)充分搅拌至完全溶解3)、用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间；4)、在加注射用水至全量；5)、转移至万级洁净区内，经0.221!1微孔滤膜除菌过滤;.并测定含量、pH值等;6)、合格后进行灌装(l.Oml/瓶)、全加塞、轧盖；7)、全检合格后，贴签、装盒。权利要求1、一种醋酸去氨加压素注射液制剂，其特征在于，配方组成为醋酸去氨加压素0.1～50μg/ml渗透压调节剂0.1％～10％w/vpH稳定剂1～100mM/L其余为注射用水，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，溶液pH值在3.5～5.0范围内。2、权利要求l的制剂，其特征在于，配方组成为醋酸去氨加压素l~20pg/ml渗透压调节剂0.5%5%*/vpH稳定剂l50mM/L其余为注射用水，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氨钠、柠檬酸-磷酸氣二钠，溶液pH值在3.55.0范齒内》3、权利要求l的制剂，其特征在于，配方组成为醋酸去氨加压素415ug/ml渗透压调节剂0.5%1.0%w/vpH稳定剂110mM/L其余为注射用水，其中渗透压调节剂选自氣化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氨氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、拧檬酸盐、柠樣酸-磷酸二氣钠、拧檬酸-磷酸氡二钠，溶液pH值在3.55.0范围内。4、权利要求1-3的任何一项制剂、其特征是，其中渗透压调节剂为氯化钠ipH稳定剂为醋酸和醋酸钠。5、权利要求1-4的任何一项制剂、其特征是，用0.1M的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至4.1之间，6、权利要求5的制剂、其特征是，配方组成为醋酸去氨加压素40fflg氣化钠9.0g注射用水加至lOOOmlpH调至3.94.17、权利耍求5的制剂、其特征是，配方组成为:醋酸去iUBI压素氯化钠注射用水加至共制得画瓶15.Qmg9.0g1000mlpH调至3.94.i共制得1000瓶8、权利要求1-7住何一项制剂的制备方法，其特征是，方法如下1)、在万级洁净区内称取处方量的上述原辅料至灭菌容器中2)、加入总体积的4/5的注射用水后充分援拌至完全溶解i3)、用0.lli的醋酸或醋酸钠调节pH值至3.9至41之W;4)、在加注射用水至全量5)、转移至百级洁净区内，经0.22&n微孔滤膜除菌过滤并测定含量、pH值等:6)、合格后进行灌装、全加塞、轧盖7)、全检合格后，贴签、装盒。9、权利要求1的药物制剂的质量控制方法，其特征是，方法如下1)、pH值控制生产过程中用0.1鹏1A的醋酸或醋酸钠调节PH值，控制在3.94.1范围内，2)、装量控制生产过程中控制其装量在1.00mll.l(M之间。3)、含量控制生产过程中我们控制其含量在95%105%之间，检测方法参照质量标准中含量检测项检测'10、权利要求9的质量辑制方法，其特征是，方法如下-性状本品为无色澄明的液体。鉴别在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。检査pH值应为3.55.0。细菌内毒素取本品，依法检査,每lug醋酸去氨加压素中含内毒素的量应小于0.5EU。无菌取本品，依法检査，应符合规定。其它应符合注射剂项下有关的各项规定。含量测定照高熟液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基桂烷键合桂胶为填充剂，0.05mol/LpH=7.0磷酸盐缓冲液-乙腈-78:22为流动相，检測波长为220ran，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于2500。测定法取本品10瓶，合并溶液，用流动相稀释制成每lml中约含醋酸去氨加压素约4Pg的溶液作为供试品溶液。另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每lml中约含醋酸去氨加压素约g的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各lOOnl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。全文摘要本发明涉及醋酸去氨加压素注射液处方及其制备工艺，配方组成为醋酸去氨加压素0.1～50μg/ml，渗透压调节剂0.1％～10％w/v，pH稳定剂1～100mM/L，其余为注射用水，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH稳定剂选自醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、醋酸钠、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸氢二钠，溶液pH值在3.5～5.0范围内。文档编号A61K38/11GK101322684SQ20071011083公开日2008年12月17日申请日期2007年6月11日优先权日2007年6月11日发明者凌振宏,周宗贞,宗永斌申请人:海南中和药业股份有限公司