专利名称：：一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物注射液及其制备方法，尤其涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐为有效成分的静脉注射液及其制备方法。技术背景盐酸帕洛诺司琼(Palonosetronhydrochloride)化学结构式为化学名称为2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2,3,3aS,4，5，6-六氢-lH-苯并[de]异喹啉-卜酮盐酸盐。盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。盐酸帕洛诺司琼注射液为无色的澄明液体。盐酸帕诺司琼是瑞士MGIPharma/HelsinnHealthcare公司研发的最新高选择性的5-羟色胺3(5-HT:,)受体抑制剂，于2003年7月25日获准在美国上市，商品名为Aloxi。上市剂型为注射液，规格为5ml:0.25mg(以帕洛诺司琼计)。适应症为用于预防中度致吐性癌化疗(CT)引起的迟发性恶心和呕吐(CINV)的5-HT3受体拮抗剂。该药特点为对5-羟色胺3受体拮抗剂亲和力高、阻断作用强、毒副作用小、在体内半衰期较长(大约为40小时)，对延迟性呕吐比其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效。盐酸帕诺司琼在疗效、副作用、安全性、耐受性、方便性及药物经济学方面综合比较，优于其他司琼类药物。美国专利US5202333(申请日1991.5.22)在其实施例13中公开盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方、一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼的浓度是10-100g/ml，采用右旋糖苷一水合物，柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料。瑞士HelsinnHealthcare公司申请的世界专利W02004067005(公开日2004.8.12)公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml5rag/ml，优选O.05mg/ml，pH范围为4.0-6.0，辅料为柠檬酸、柠檬酸钠、EDTA、甘露醇等。深圳海创医药科技发展有限公司申请专利CN1965829A(公开日2007.5.23)公开了帕洛诺司琼注射液及其制备方法。其中盐酸帕洛诺司琼的浓度为0.0120mg/ml，优选0.05mg/ml，氯化钠的浓度为130mg/ml，注射液的pH范围为6.00-8.00。任公司申请专利CN1823775A(公开日2006.8.30)公开了一种稳定的帕洛诺司琼注射液及制备方法。其中帕洛诺司琼的浓度为0.01mg/ml9mg/ml，优选0.05mg/ml，柠檬酸盐缓冲液的浓度为lmg/ml10mg/ml，pH范围为3.00—7.00,另外还含有木糖醇或山梨醇或氯化钠。但是，上述帕洛诺司琼注射液普遍存在辅料种类多、价格高、操作复杂的缺陷，有必要遵循注射剂尽量少用辅料的原则，减少辅料种类，降低成本，或简化工艺流程，减少操作的复杂性。
发明内容针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种以帕洛诺司琼或其可药用盐为有效成分的有利于规模化生产的、稳定的注射液及其制备方法。本发明所述帕洛诺司琼注射液，以帕洛诺司琼或其可药用盐为有效成分，同时加入药用辅料和注射用水制得，其特征在于(1)所承帕洛诺司琼或其可药用盐的浓度为0.01mg/ml20mg/ml;(2)所k药用辅料为氯化钠；(3)所述帕洛诺司琼注射液的pH为3.0-5.0。上述帕洛诺司琼注射液中，所述帕洛诺司琼的可药用盐为其无机盐或有机酸盐。其中所述帕洛诺司琼的可药用无机盐是其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐之一。且所述帕洛诺司琼的可药用盐酸盐优选是盐酸帕洛诺司琼。上述帕洛诺司琼注射液中，所述帕洛诺司琼或其可药用盐的浓度优选0.05mg/ml。上述帕洛诺司琼注射液中，所述氯化钠的浓度为130mg/ml。其中所述氯化钠的浓度优选9mg/ml。上述帕洛诺司琼注射液中，所述帕洛诺司琼注射液的pH为4.0，优选用盐酸水溶液对其进行调节。上述帕洛诺司琼注射液中，所述用于调节pH值的盐酸水溶液的浓度为0.05N2N，优选浓度为0.1N0.5N,最优选0.2N。上述帕洛'诺司琼注射液的制备方法，步骤是称取组份量的药用氯化钠加入设量的注射用水中搅拌溶解，除热源后，然后加入组份量的帕洛诺司琼或其可药用盐，搅拌溶解，用盐酸水溶液调节pH至3.0-5.0，精滤，灌封，灭菌得成品。本发明遵循注射剂尽量少用辅料的原则，减少了辅料种类，降低了成本，并简化了工艺流程，减少了操作的复杂性。下面以实验列表方式对本发明的有益效果作进一步详细介绍1、等渗调节剂由于帕洛诺司琼注射液为一静脉给药制剂，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相近，本发明注射剂采用氯化钠作为帕洛诺司琼注射液的等渗调节剂，与HelsinnHealthcare公司专利处方对比进行光照试验，比较其光照前后总杂质(扣除异构体峰)的变化(用高效液相法检测)，证明本发明的帕洛诺司琼注射液在光照条件较稳定。同时，试验证明作为等渗调节剂氯化钠又有稳定作用。样品组^见表1，结果见表2:表1处方组成每支组份WO2004067005专利组份组份14<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2等渗调节剂样品稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2、注射液的pH值调节根据HelsinnHealthcare公司专利文献，帕洛诺司琼注射液在pH为5.0时较稳定；根据深圳海创医药科技发展有限公司专利CN1965829A，氯化钠处方，pH在6.00-8.00较稳定。结合这两个专利设计试验。按照表3设计处方组份，制备的样品进行光照、60'C5天试验，用高效液相法检测杂质(扣除异构体峰)，含量，试验结果见表4、5、6。检验结桌pH6.6样品最稳定；但是，在调节pH时可能有主药析出，经检测pH6.6时样品含量下降约10%;pH3.55时样品与pH5.0时样品比较，杂质变化量相近。表3注身<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表5产品含量结果统计<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3、灭菌方式本发明采用12rC、15分钟，所得产品经药理卫生检查合格，并且有关物质无明显变化。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>毒理试验还证明，本发明与HelsinnHealthcare公司专利处方样品比较，毒性未增加。本发明的注射液组分采用的辅料为氯化钠。而W02004067005产品组分使用甘露醇及乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、柠檬酸钠；CN1823775A专利组分为氯化钠、柠檬酸盐缓冲液。这两个专利处方含有的辅料较多，不符合注射剂尽量减少辅料的原则；本发明的注射液的pH范围为3.0-5.0，避免了深圳海创医药科技有限公司专利注射液pH范围为6.00-8.00及其在调节pH时可能导致的主药损失，增加了生产的可行性。具体实施例方式下面结合实施例来进一步说明本发明。但不限于实施范围。实施例1按照表l的组分l，将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药搅拌溶解，用0.2N盐酸水溶液调节pH至3.5左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例2按照表r'的组分l，将组份量氯化钠溶解于总体80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药搅拌溶解，用0.5N盐酸水溶液调节pH至3.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例3按照表1的组分1,将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药搅拌溶解，用1N盐酸调节pH至4.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例4按照表1的组分1，将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药搅拌溶解，用0.2N盐酸调节pH至5.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例5将实施例l、2、3、4样品分别进行4(TC加速试验，用高效液相法检测杂质。结果如下(见表7):表7加速试验结，艮<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由结果可以看出，实施例1-4样品加速6个月质量稳定性情况相当。实施例6,.将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药帕洛诺司琼的药用盐，搅拌溶解，使所述帕洛诺司琼的药用盐的浓度为0.05mg/ml;用0.2N盐酸水溶液调节pH至5.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例7将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药盐酸帕洛诺司琼，搅拌溶解，使所述盐酸帕洛诺司琼的浓度为O.lmg/ml;用0.4N盐酸水溶液调节pH至5.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，121'C加热灭菌15分钟。实施例8将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药帕洛诺司琼的药用磷酸盐，搅拌溶解，使所述帕洛诺司琼的药用磷酸盐的浓度为10mg/tnl;用0.2N盐酸水溶液调节pH至4.0左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。实施例9将组份量氯化钠溶解于总体积80%的注射用水中，搅拌溶解，加活性炭除热源，加注射用水至总体积，加主药帕洛诺司琼的药用硫酸盐，搅拌溶解，使所述帕洛诺司琼的药用硫酸盐的浓度为20mg/ml;用0.5N盐酸水溶液调节pH至4.5左右。除菌过滤，分装于玻璃安瓿，12rC加热灭菌15分钟。权利要求1.一种帕洛诺司琼注射液，以帕洛诺司琼或其可药用盐为有效成分，同时加入药用辅料和注射用水制得，其特征在于(1)所述帕洛诺司琼或其可药用盐的浓度为0.01mg/ml～20mg/ml；(2)所述药用辅料为氯化钠；(3)所述帕洛诺司琼注射液的pH为3.0-5.0。2.根据据权利要求1所述帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述帕洛诺司琼的可药用盐为其无机盐或有机酸盐。3.根据据权利要求3所述帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述帕洛诺司琼的可药用无机盐是其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐之一。4.根据权利要求3所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述帕洛诺司琼的可药用盐酸盐是盐酸帕洛诺司琼。5.根据权利要求1所述的帕洛诺司司琼注射液，其特征在于所述帕洛诺司琼或其可药用盐的浓度优选0,05mg/m;i。6.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述氯化钠的浓度为l30mg/ml。7.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述氯化钠的浓度优选9mg/ml。8.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述帕洛诺司琼注射液的pH为4.0,优选用盐酸水溶液调节。9.根据权利要求8所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于所述用于调节pH值的盐酸水溶液的浓度为0.05N2N。10.权利要求1所述帕洛诺司琼注射液的制备方法，步骤是称取组份量的药用氯化钠加入设量的注射用水中搅拌溶解，除热源后，然后加入组份量的帕洛诺司琼或其可药用盐，搅拌溶解，用盐酸水溶液调节pH至3.0-5.0，精滤，灌封，灭菌。全文摘要本发明公开了一种帕洛诺司琼注射液，以帕洛诺司琼或其可药用盐为有效成分，同时加入药用辅料和注射用水制得，其中所述帕洛诺司琼或其可药用盐的浓度为0.01mg/ml～20mg/ml；药用辅料为氯化钠；帕洛诺司琼注射液的pH为3.0-5.0。本发明遵循注射剂尽量少用辅料的原则，减少了辅料种类，降低了成本，并简化了工艺流程，减少了操作的复杂性。文档编号A61K31/439GK101461806SQ200710115658公开日2009年6月24日申请日期2007年12月21日优先权日2007年12月21日发明者张明会,徐先艳,李桂萍,杨清敏,王晶翼申请人:齐鲁制药有限公司