专利名称：骨替代材料的制作方法
技术领域：
本发明的主题是一种骨替代材料。所述骨替代材料特别适合用于 使人松质骨增量。
背景技术：
自体松质骨一向是用于填充骨缺损的所谓金标准(参见文献J.
Jerosch， A. Bader， G. Uhr: Knochen curasan Taschenatlas spezial. Thieme Verlag 2002)。当前，用自体松质骨来填充骨缺损会取得最 佳效果。然而，由于可得到的自体松质骨的最大量是有限的，因此， 其使用显然会受到限制。由此显而易见的是，为了能够填充范围更大 的骨缺损，应该用合适的骨替代材料使自体松质骨增量。通常情况下 的做法是混合2体积份的松质骨和1体积份的骨替代材料。
有多种由磷酸钙(如羟基磷灰石、(3-磷酸三钙和a-磷酸三钙)制 成的颗粒状陶瓷材料在医用产品市场上是已知的(参见文献J. M. Rueger, W. Linhart, D. Sommerfeldt: Biologische Reaktionen auf Kalziumphosphatkeramik-Implantationen. Tierexperimentelle Ergeb-nisse ["磷酸钙陶瓷材料移植的生物学反应.动物实验的结果"]. Orthopade 27 (1998) 89-95.)。其中的实例包括在德国通常使用的 Endobone⑧、Calcibone 、 Biobase 、 BETA-BASE 和Cerasorb⑧等 骨替代材料。基于纳米颗粒状羟基磷灰石、并在市场上以商品名 Ostim (参见专利文献EP0664133 Al)为人所知的糊状骨替代材 料成为一种令人注意的备选物。在这种糊状骨替代材料中，纳米颗粒 状的羟基磷灰石悬浮在水中，从而形成可注射的糊状物。然而，纳米 颗粒状羟基磷灰石是否可得对于这种材料来说是一个前提条件，因 为，纳米颗粒状羟基磷灰石需要用特定的制造工艺来合成。与市售可 得的药用级的批量材料相比，该制造工艺显然会使纳米颗粒状羟基磷
灰石的制备成本较高。由纳米颗粒状羟基磷灰石和硫酸钟的组合形成
的糊状物也是己知的(参见专利文献..EP1301219A1)。如前所述，
这些糊状物也涉及到使用只有投入高成本才能制成的纳米颗粒状羟
基磷灰石。
专利文献WO03028779A1公开了这样一种骨填充材料，该骨填 充材料含有钙盐颗粒、有机粘结剂、缓冲剂、以及选自干细胞、成骨 细胞和骨祖细胞的细胞。这种混合物可以通过注射针进行注射。
专利文献US20030055512A1也涉及一种可注射的糊状物，其包 含生物可降解的钙化合物(如，硫酸钙、羟基磷灰石和磷酸三钙)。 可以对所述糊状物在水性体系中的凝固时间进行调节。
根据专利文献EP1243257A1，为了达到使制剂缓释的效果，将两 亲性的有机硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、酸式硫酸盐、二磺酸盐或 三磺酸盐混合到氨基糖苷、林可酰氨(lincosamide) 、 4-喹诺酮或四 环素类抗生素中。
发明内容
本发明基于这样的目的提供一种成本有效并且易于制造的骨替 代材料，该骨替代材料可以被简便地填入具有各种形状和尺寸的骨腔 中。
根据本发明，上述目的通过这样一种骨替代材料得以实现，艮P: 所述的骨替代材料包含以颗粒状碳酸钙形式悬浮在水溶液中的碳酸 钙，该水溶液包含至少一种水溶性的止血剂，其中该水溶液中所含的 止血剂的量使得该水溶液是等渗的。在下文中对优选的实施方案进行 说明，即
所述骨替代材料包含55质量％到67质量％的碳酸钙；
所述骨替代材料所含的碳酸钙具有l-50pm的粒度；
所述骨替代材料包含选自氯化钙、乙酸钙、乳酸钙、明胶中的一 种或多种化合物作为止血剂；
所述骨替代材料除包含碳酸钙以外，还包含碳酸镁和/或氧化镁； 所述骨替代材料包含一种或多种抗生素和/或其它的药剂；
所述骨替代材料为糊状。
本发明的目的是通过这样一种骨替代材料而得以实现的所述的 骨替代材料包含以碳酸钙颗粒形式悬浮在水溶液中的碳酸转，所述水 溶液包含至少一种水溶性的止血剂，其中该水溶液中所含的止血剂的 量使得该水溶液是等渗的。人的血液在37。C时的等渗压为7.5巴。
如果该水溶液的重量摩尔渗透压浓度为288 mOsmol，那么，该溶液 和血液是等渗的。在下文中，术语"等渗"应被理解为，水溶液在37 'C时的重量摩尔渗透压浓度为250-300 mOsmol。
在植入骨替代材料后， 一方面，骨替代材料在几天到几周的时间 段内表现出体积稳定性，另一方面，骨替代材料在短时间内获得足够 的形状稳定性，从而使得其在植入后开始的几天内不会因为流动而移 位。在再吸收过程中，所述骨替代材料在骨缺损部位中不会引起酸化 (pH值降低)。另外，骨替代材料的成分也都是人体所固有的成分， 以免产生不相容性和毒性作用。
碳酸钙仅仅微溶于不含二氧化碳的水中，并且其对酸表现出显著 的缓冲作用。碳酸钙没有细胞毒性作用，并且已知的是，它也没有系 统毒性作用。碳酸钙是由钙离子和碳酸根离子构成的。钙离子和碳酸 根离子都是人体本身所固有的成分。钙离子存在于包括骨骼的无机物 质在内的部位中、以及碳磷灰石和牙齿的硬质物质中。碳酸根离子是 血液中的二氧化碳-碳酸氢盐-碳酸盐缓冲剂的成分。这种二氧化碳-碳酸氢盐-碳酸盐缓冲剂能确保人的血液的pH值保持恒定。在水溶液 中，碳酸根离子和质子与二氧化碳气体保持化学平衡。碳酸根离子以 二氧化碳的形式经肺排出人体。在不含二氧化碳的水中，碳酸钙仅仅 是微溶的。从而，在2(TC时，每毫升不含二氧化碳的水仅能溶解14mg 的碳酸钙(参见文献R。mpp-Lexikon Chemie. Hrsg.: J. Falbe; M. Regitz, 10. v611ig liberarbeitete Auflage, Band 1, Thieme Verlag 1996, S. 574)。相反，在已溶解有二氧化碳的水中，碳酸钙会溶解，从而解 离出钙离子和碳酸氢根离子。在2(TC时，每毫升二氧化碳饱和水总共 可溶解o.85g的碳酸钙(参见文献:R6mpp-Lexikon Chemie. Hrsg.: J. Falbe; M. Regitz， 10. v6llig tiberarbeitete Auflage, Band 1, Thieme
Verlag 1996， S. 574)。虽然碳酸钙仅仅微溶于水中，但是由于在人体 的硬组织和软组织中总存在有溶解的二氧化碳，因此，这会使碳酸牵丐 在人体中溶解。
与纳米颗粒状羟基磷灰石相比，碳酸钙更为经济有利，这是因为 符合药物质量要求的碳酸钙可以成本低廉地以工业规模的量获得。
优选的是，骨替代材料为糊状的。 一方面，本发明基于碳酸钙含 量优选为55质量％至67质量％的颗粒状碳酸钙，所述颗粒状碳酸钙 与水形成可以毫不费力地进行注射的糊状混合物；另一方面，本发明 基于含有溶解在糊状物的水中的止血剂，所述止血剂在糊状骨替代材 料与血液接触后引起血液凝固。这有利于借助于由此产生的交联纤维 蛋白使骨替代材料(特别是糊状的骨替代材料)迅速固定，结果会阻 止骨替代材料的移位过程或将该移位过程延迟几天。在这种情况下， 所述止血剂和水形成等渗溶液是必需的。就可注射性而言，已经证明 碳酸钙含量为60质量％的糊状物是最佳的。
己知可以通过调整相应的合成工艺参数(例如反应温度)来合成 碳酸钙的变体(如，球霰石、方解石和文石)。根据本发明，在骨替 代材料中掺入已知的碳酸钙的变体或这些变体的混合物是有利的。
使碳酸钙具有优选为l-50pm的粒度也是有利的。使用更小的碳 酸钙颗粒也是可行的。更小的碳酸钙颗粒的尺寸可以在纳米级的范围 内。
使用选自氯化钙、乙酸钙、乳酸钙和明胶中的一种或多种物质作 为止血剂也是有用的。已经知道的是，无机钙盐和有机钙盐作为发挥 止血剂功效的化合物都是优选的。众所周知，溶解状态的钙离子能加 速血液的凝固。在凝血级联系统中的某几处，钙离子是必需的成分。 钙离子对因子VII和因子IX的激活起作用，并由此对凝血酶原激活 物的形成起作用。此外，在凝血酶对纤维蛋白原起作用从而形成纤维 蛋白单体的过程中，钙离子也是必需的，然后，所述纤维蛋白在被激 活的因子XIII的参与作用下形成纤维蛋白网络。
血小板(凝血细胞)可以容易地聚集到明胶上。这也可以引起血 液凝固。
如果合适的话，优选的是，除碳酸钙以外，可以将碳酸镁和/或 氧化镁也掺入骨替代材料(特别是糊状的骨替代材料)中。与碳酸转 的来源相关的是，碳酸钙几乎总是含有碳酸镁。镁离子和钙离子一样 都是人体本身所固有的成分。
如果合适的话，将一种或多种抗生素或其它药剂掺入骨替代材料 中也是有用的。这些试剂可以以溶解的形式和悬浮而非溶解的形式被 包含在骨替代材料中。选自氨基糖苷类抗生素中的抗生素由于具有化 学稳定性因而是优选的。在这种情况下，硫酸双生霉素和硫酸托普霉 素等广谱抗生素是特别有用的。除此以外，根据本发明，将糖肽类抗 生素(如万古霉素、替考拉宁和达巴万星)掺入骨替代材料中也是可 行的。另外，也可以将氟喹诺酮类抗生素(例如，氧氟沙星、左旋氧 氟沙星和莫西沙星)掺入骨替代材料中。如果本发明的骨替代材料中 含有上述抗生素，则可以有利地将该骨替代材料用于暂时性填充在对 发生骨髓炎的骨区进行手术修复过程中所产生的骨腔中。
其它药剂(如消炎剂、皮质类甾醇和骨生长因子)在骨替代材料
中的应用也被包含在本发明的范围中。在骨生长因子中，rhBMP-2和 rhBMP-7是特别优选的。
本发明通过下述的实施例进行说明，这些实施例并不是对本发明 的总体范围进行限制。
具体实施例方式
实施例1
将水合L-乳酸钙(FIuka公司出品)加入到37。C下的500 ml无 菌、无热原的水中并使其溶解，直到用渗透压计测出溶液的重量摩尔 渗透压浓度为288 mOsmol时为止。随后，将100ml该溶液和65.Og 碳酸转(Fluka公司出品)混合。由此制得无色到浅灰色的粘性糊状 物。将50g该糊状物装入常规的塑料注射器中。通过推压注射器的柱 塞，可以毫不费力地将糊状物从该注射器中挤出。
实施例2 将水合乙酸钙(Fluka公司出品)加入到37。C下的500 ml无菌、 无热原的水中并使其溶解，直到用渗透压计测出溶液的重量摩尔渗透 压浓度为288 mOsmol时为止。然后，将100ml该溶液与60.0g碳酸 钙(Fluka公司出品)混合。由此制成无色到浅灰色的粘性糊状物。 将50g该糊状物装入常规的塑料注射器中。通过推压注射器的柱塞， 可以毫不费力地将糊状物从该注射器中挤出。
权利要求
1. 一种骨替代材料，其特征在于，所述的骨替代材料包含以颗 粒状碳酸钙的形式悬浮在水溶液中的碳酸钙，该水溶液包含至少一种 水溶性止血剂，其中该水溶液中所含的止血剂的量使得该水溶液是等 渗的。
2. 根据权利要求1所述的骨替代材料，其特征在于，所述的骨 替代材料包含55质量％到67质量％的碳酸钙。
3. 根据权利要求1或2所述的骨替代材料，其特征在于，所述 碳酸钙的粒度为l-50pm。
4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的骨替代材料，其特征 在于，所述的骨替代材料包含选自氯化钙、乙酸钙、乳酸钙、明胶中 的一种或多种化合物作为止血剂。
5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的骨替代材料，其特征 在于，所述的骨替代材料除含有碳酸钙以外，还包含碳酸镁和/或氧 化镁。
6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的骨替代材料，其特征 在于，所述的骨替代材料包含一种或多种抗生素和/或其它的药剂。
7. 根据权利要求1至6中任意一项所述的骨替代材料，其特征 在于，所述的骨替代材料为糊状。
全文摘要
本发明公开一种骨替代材料，该骨替代材料尤其为糊状，并且其特征在于，颗粒状的碳酸钙悬浮在含有至少一种水溶性止血剂的水溶液中，其中该水溶液中所含的止血剂的量使得该水溶液是等渗的。
文档编号A61L27/02GK101121042SQ20071014291
公开日2008年2月13日 申请日期2007年8月9日 优先权日2006年8月9日
发明者K·D·屈恩, S·福格特 申请人:贺利氏古萨有限公司