一种可注射型抗菌骨水泥及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用材料领域，涉及一种可注射用于骨组织修复兼具抗菌性的骨 水泥；特别是一种可注射型抗菌骨水泥及制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 人工骨修复是目前治疗骨缺损较为理想的方法。硫酸钙作为一种传统的骨修复 材料，以其良好的生物相容性、可注射性、骨传导性等在骨修复方面具有良好的应用前景： 自1892年Dressman首次使用硫酸钙成功治愈骨缺损以来，硫酸钙骨修复材料逐渐发展， 1996年美国Wright公司研制生产了外科级硫酸钙骨水泥Osteose.P，并通过美国FDA及欧洲 各国认证；美国Wright公司又生产出了新一代可注射型植骨材料一一MIIG骨水泥，不仅临 床疗效和生物学性质更加确切、稳定，而且为微创治疗骨缺损提供了一种有效途径；此外， Biocomposites公司生产的新一代可载药的注射型人工骨Stimulan在为新生骨形成提供 临时支架的同时，还能够为抗生素的释放起到缓释载体的作用。但是，硫酸钙骨水泥同时也 存在可注射时间较短、缺乏骨诱导活性等缺点。
[0003] 羟基磷灰石具有良好的生物活性和生物相容性，对新骨生长具有诱导作用。但是 羟基磷灰石机械强度低、降解速度慢等缺点在一定程度上限制了其应用。锶（Sr)作为一 种人体的微量元素，不仅可以增加成骨细胞相关基因的表达和间充质干细胞碱性磷酸酶活 性，而且可以阻碍破骨细胞的分化，有利于细胞增殖，达到更好的成骨效果。掺锶羟基磷灰 石是在羟基磷灰石中掺锶后形成的置换式固溶体，根据文献报道，含有较低剂量的锶（一 般低于10% )的掺锶纳米羟基磷灰石能够提高其生物降解性和生物相容性，甚至能在一定 程度上提高其骨诱导活性。
[0004] 人工骨修复材料植入后也极易发生感染等并发症。银（Ag)作为一种最常见抗菌 剂已经得到广泛研究，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有良好的抗性，但将银锶双 元素共掺杂改善羟基磷灰石的研究还未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新型的具有抗菌性的可注射型骨水泥及制备方法，在 羟基磷灰石中同时引入银、锶元素，替代钙元素生成银、锶双元素共掺杂羟基磷灰石，银的 掺杂赋予羟基磷灰石抗菌性，锶的掺杂赋予羟基磷灰石骨诱导性，将合成的银、锶共掺杂羟 基磷灰石与硫酸钙复合制备可注射型抗菌骨水泥，制得的骨水泥具有抗菌性好、可注射、强 度高的特点，同时还具有良好的生物相容性和骨诱导性。
[0006] 本发明采用的技术方案是：
[0007] -种可注射型抗菌骨水泥，包括粉体和液体两部分；粉体和液体的质量比2. 5~1:1;
[0008] 粉体：由银、锶共掺杂纳米羟基磷灰石和半水硫酸钙组成，其中半水硫酸钙质量百 分含量为50%~95%，银、锶共掺杂纳米羟基磷灰石为5%~50% ;所述的半水硫酸钙为 a-半水硫酸钙；
[0009] 液体：由水或有机物水溶液组成；具体选用下面的一种：
[0010] 0. 05~3%的海藻酸钠水溶液；0. 05~3%的透明质酸钠水溶液；0. 01~1 %的聚 乙烯醇水溶液；〇. 01~1%的聚乙二醇水溶液；〇. 01~5%的羧甲基纤维素钠水溶液或注 射水；特别选用〇. 05~3%的海藻酸钠水溶液。
[0011] 在银、锶共掺杂纳米羟基磷灰石中，摩尔比AgAAg+Sr+Ca)为0? 01~0? 3:10，Sr/ (Ag+Sr+Ca)为0~5:10, Sr元素含量为0时，制备的为掺银纳米羟基磷灰石。
[0012] 银、锶共掺杂纳米羟基磷灰石按照以下步骤制备：
[0013] (1)配置相同浓度的硝酸银溶液、硝酸锶溶液、硝酸钙溶液及磷酸钠溶液；
[0014] (2)将四种溶液分别栗入到装有注射用水可搅拌的容器中，栗入速度分别为硝酸 银溶液0. 1~3mL/min，硝酸锶溶液0~20mL/min，硝酸钙溶液77~99. 9mL/min，磷酸钠溶 液60mL/min，栗入总量不超过500mL，栗入结束后继续搅拌30~60min ;
[0015] (3)将混合均匀的溶液转移置于150°C环境下反应5h，停止反应，经洗涤、抽滤，反 复3~5次，得到白色沉淀，在80°C下，恒温干燥、研磨得到不同含量的银、锶共掺杂的纳米 羟基磷灰石。
[0016] 配置溶液的浓度不得大于0. 5mol/L，制备过程未添加模板剂等杂质相，获得的银 锶共掺杂纳米羟基磷灰石中纯度高，形貌可控，为棒状纳米晶，粒径均匀分布在3~30nm， 具有抗菌性，骨诱导性。可添加到硫酸钙中用于改善骨水泥的注射性、力学性能、抗菌性能 及骨诱导性。
[0017] 可注射型抗菌骨水泥的制备方法如下：
[0018] (1)按照质量比调配银、锶共掺杂纳米羟基磷灰石和半水硫酸钙粉体。
[0019](2)按照粉液质量比2. 5~1: 1，将粉体加入液体混合，搅拌均勾，在37°C、100%相 对湿度条件下固化形成可注射型抗菌骨水泥。
[0020] 骨水泥粉体中部分半水硫酸钙可被二水硫酸钙或磷酸钙替代，用于改善骨水泥的 固化性能及降解性能，来满足不同情况缺损的需要，可用于骨折固定、骨缺损的填充。
[0021] 本发明优点在于：不需要任何添加剂，直接控制原料添加量及反应温度，制备银锶 双元素共掺杂羟基磷灰石，银锶同时取代晶格中的钙，制备不同掺杂量的银锶双元素共掺 杂纳米羟基磷灰石，赋予羟基磷灰石抗菌性和骨诱导性，形貌可控为棒状纳米晶，粒径均匀 分布在在3~30nm。将制备的银锶共掺杂纳米羟基磷灰石与半水硫酸钙复合，按照一定的 粉液质量比与水或有机物水溶液混合、固化，制备出一种新型的可注射型抗菌骨水泥。骨 水泥植入体内后，银锶元素同步降解释放，银缓释降解赋予骨水泥良好的抗菌效果，对革兰 氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有明显的抑菌作用；锶的缓释降解提高了骨水泥的生物相容 性、生物降解性，并在一定程度上提高了骨水泥的成骨活性。本发明制得的骨水泥具有抗 菌、可注射性好、抗压强度高的特点，同时还具有良好的生物相容性和可降解性。本发明简 单、易操作，可以用于多种骨折固定和骨缺损的填充修复。
【附图说明】
[0022] 图1 :银锶双元素共掺杂纳米羟基磷灰石XRD图；
[0023] 由图 1 所示，可知分别为 SrlAg0.0 1、SrlAg0. USrlAgO. 3、Sr2AgO. 3、Sr5AgO. 1 的 XRD ；
[0024] 图2 :银锶双元素共掺杂纳米羟基磷灰石TEM图；
[0025] 如图 2 (a)为 SrlAgO. 3 的 TEM、图 2 (b)为 Sr2AgO. 3 的 TEM ;
[0026] 图3 :可注射型抗菌骨水泥抗压强度图；
[0027] 图4 :可注射型抗菌骨水泥在模拟体液中浸泡7天后的XRD图谱；
[0028] 图5 :可注射型抗菌骨水泥在模拟体液中浸泡7天后的SEM图；
[0029] 图6 :可注射型抗菌骨水泥对革兰氏阴性菌大肠杆菌的抑菌环图。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限 于此：
[0031] 实施例1 :
[0032] 银锶共掺杂纳米羟基磷灰石的制备：
[0033] (1)配置相同浓度的硝酸银溶液、硝酸锶溶液、硝酸钙溶液及磷酸钠溶液，溶液的 浓度为〇? 3mol/L ;
[0034] (2)将四种溶液使用蠕动栗分别栗入到装有500mL注射用水可搅拌的容器中，栗 入速度分别为硝酸银溶液3mL/min，硝酸锶溶液10mL/min，硝酸钙溶液87mL/min，磷酸钠溶 液60mL/min，栗入总量为480ml，栗入结束后继续搅拌60min ;
[0035] (3)将混合均匀的溶液转移置于150°C环境下反应8h，停止反应，经注射水洗涤、 抽滤，反复3~5次，得到白色沉淀，在80°C下，恒温干燥、研磨得到银锶共掺杂纳米羟基磷 灰石[SrlAgO. 3]。
[0036] 可注射型抗菌骨水泥的制备：称取2. 85g(95% )半水硫酸钙和0? 15g(5% )银锶 共掺杂纳米羟基磷灰石（SrlAgO.3)，混合均匀；液体是质量百分比为3%的海藻酸钠溶液 1. 5g，加入到粉体中（粉液质量比2:1)搅拌混合2. 5min，可注射时间为8min左右。
[0037] 如图1所示对制备的银锶共掺杂纳米羟基磷灰石进行XRD表征，与纯HA对比，如 图1所示，由于银、锶原子半径大，晶格畸变，衍射峰向低角度偏移，可知银锶元素替代钙元 素，实现了对纳米羟基磷灰石的银锶双元素共掺杂。
[0038] 对制备的银锶共掺杂纳米羟基磷灰石进行TEM表征，如图2 (a)所示，可知制备的 银锶共掺杂纳米羟基磷灰石形貌为棒状纳米晶，粒径尺寸为3~30nm。
[0039] 将骨水泥注射到制样模具中，固化后得到直径为6. 0mm长度为12mm的试样。在万 能力学测试机上进行抗压强度测试，测试机压头的位移速率为0. 3mm/min，直至试样破裂， 如附图3-A所示，制得的试样抗压强度在为14. 9MPa。
[0040] 实施例2 :
[0041] 按照实施例1的方法，控制溶液的栗入速度分别为硝酸银溶液lmL/min，硝酸锶溶 液10mL/min，硝酸妈溶液89mL/min，磷酸钠溶液60mL/min，制备银锁掺杂的纳米羟基磷灰 石（SrlAgO. 1)，并进行XRD表征。
[0042] 可注射型抗菌骨水泥