专利名称：：一种治疗神经病理性疼痛的复方中药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种外用复方中药,特别涉及一种能有效治疗神经病理性疼痛的中药。二
背景技术：
：疼痛一般分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。神经病理性疼痛(Neuropathicpain)是指由于神经传导通路障碍引起疼痛信号的长时间传导，导致疼痛感受程度的增强以及感受时程的延长。其疼痛特点为伤害性刺激引起疼痛时程延长及程度增强(痛觉过敏Hypergesia)、非疼痛剌激引起的疼痛(痛觉超敏Allodynia)、自发痛(Spontaneouspain),同时可伴有交感神经功能障碍如水肿、出汗异常等症状。常见的神经病理性疼痛有外周或中枢神经系统损伤(幻肢痛、残肢痛、脊髓损伤、复杂性局部痛综合征I型/II型)；感染(带状疱疹后神经痛)；代谢紊乱(糖尿病性神经痛)；癌痛等。随着神经病理性疼痛越来越受到关注，各种神经病理性痛模型也应运而生并不断发展起来。从20世纪70年代开始，研究人员先后建立了坐骨神经慢性压迫模型(CCI)，坐骨神经部分损伤模型(PSL),脊神经选择结扎模型(SNL)，背根神经节慢性压迫模型(CCD)等。目前在神经科学研究中应用最为广泛的是美国得州大学Kim和Chung在1992年建立了SNL动物模型。KimSH，ChangJM.Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat.Pain1992:50(3):355-63。此模型是在麻醉下结扎L5和L6脊神经，结扎后,机械痛敏和热痛敏迅速出现，最早在术后1天内出现，这种行为至少可持续4个月。脊神经结扎模型与其他较为常用的CCI模型及PSL模型相比，其结扎部位和结扎强度的变异减小而且可将脊髓损伤节段和未损伤节段完全分开，从而在某些方面克服了上两种模型的缺陷。神经病理性疼痛发病机制复杂，可能与以下几个方面有关①损伤的外周传入纤维的异位传入放电以及神经元的交互混传诱发的放电。②背根神经节内交感神经发芽生长对损伤的感觉神经元的兴奋作用。③背根神经节神经元的胞体及其突起膜上钠通道的改变。④炎症介质增强损伤部位的敏感性。⑤中枢敏感化和中枢去抑制。(D脊髓背角突触重塑。药物治疗现状①抗癫痫药物钠通道阻滞药物如卡马西平；非钠通道阻滞的药物包括加巴喷丁、丙戊酸。②抗抑郁药物:阿米替林是非选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收抑制剂，除了对5-羟色胺通路的中枢作用以外，还存在周围抗伤害作用。③选择性肾上腺素能激动剂可乐定，在美国已被批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛。④局部药物利多卡因贴剂是治疗带状疱疹后神经痛病人的一种新型治疗药物，目前已有商业产品透皮利多卡因可以用于临床。辣椒素软膏也被用来治疗疼痛，但有报道一些病人使用辣椒素后疼痛加重的情况。各种药物治疗的效果并不理想，而且伴发的循环系统、消化系统等副反应使患者难以长时间接受治疗。手术治疗交感神经切除术和脊髓电剌激(Spinalcordstimulation,SCS)。前者目前多数人不主张使用，主要是术后数日至数周可能产生新的疼痛一一交感神经切除术后痛，发生率高达30%-50%。后者主要用于定位明确的难治性神经病理性疼痛，有效率25-60%,镇痛原理主要根据闸门理论，使用一种温和的电刺激干扰疼痛的上传通路，但高额的费用使其难以普及。神经病理性疼痛是一种顽固性痛性疾病,其发生与机体本身已存在的病理状态有密切关系，好发于肾功能不全、糖尿病等病人，也与原发的痛性疾病迁延有关。由于机制的复杂，阿片类强镇痛药物往往不能奏效，而且副反应较大，对于老年体弱患者并不适用。而东方医学中的中草药具有多靶点、多角度镇痛机制，兼以免疫-神经-内分泌综合调节，打断了疼痛的恶性循环，达到治疗目的。同时，外用中药避免了肝肾毒性和胃肠道刺激，更加适合有合并症的患者。但目前在治疗神经病理性疼痛方面目前尚无安全有效中药配方。三
发明内容l发明目的本发明目的是要提出一种安全有效治疗神经病理性疼痛的复方中药。2技术方案本发明提出一种治疗神经病理性疼痛的外用中药，其特征在于它是由下述重量份的中药制成的药剂:龙血竭9-12g，独活10-20g,贯众10-20g，地龙9-15g，刘寄奴10-20g，生黄芪20-40g。上述配方中所述的重量份的最佳配比是龙血竭12g，独活15g,贯众15g，地龙15g，刘寄奴15g,生黄芪30g。该复方中药是一种外用洗剂。本药物按l:IOO比例与水混合，煎2-3小时，再加入高效透皮剂月桂酸氮酮。月桂酸氮酮以1%浓度与水混合。该方以龙血竭为君药，独活、贯众为臣药，佐以地龙、刘寄奴、生黄芪。在有效镇痛基础上，通经活络，营养神经。龙血竭属百合科龙血树属植物剑叶龙血树树脂，具有活血散瘀、止痛、止血、生肌敛疮等功效。现代药理学证实，龙血竭药效物质剑叶龙血素A，剑叶龙血素B和龙血素B对背根神经节细胞钠通道电流具有调制作用，这种调制作用为龙血竭干预痛觉信息中枢传入，产生镇痛效应的药理作用机制之一。独活，为伞形科多年生草木重齿毛当归的干燥根，记载于《神农木草经》，味辛、苦，性微温，入膀胱、肾经，苦燥温通，温通百脉，调和经络，通筋骨而利关节，可通达全身，具有祛风胜湿、宣痹止痛之功。独活腹腔注射能明显延长小鼠热板法造成的疼痛反应时间，灌服对大鼠甲醛性脚肿有抑制作用，使炎症减轻，肿胀消退快。贯众始载于《神农本草经》，味苦、性微寒、有小毒，有驱虫、止血、清热解毒的功能。独活与贯众作为臣药，通过抗炎解毒等镇痛机制，加强龙血竭的作用，发挥多途径镇痛，起到1+1>2的效果。地龙咸寒清降，性善下行，走窜通络，引药直达病所，通经络而除痹。刘寄奴活血散瘀，理气化湿，有效扩张外周血管，增加器官血流量，改善微循环。黄芪更具有多种免疫内分泌药理活性，对神经营养再生效果明确。月桂酸氮酮是目前应用最为广泛的高效安全透皮促进剂，能有效将药物成分导入局部组织。本发明动物药理实验研究证明(1)治疗后大鼠50%缩足阈(50%Pawwithdrawalthreshold,50%PWT)中药组较SNL组提高(P<0.01)。(2)机械縮足反射阈值(Mechanicalwithdrawalthreshold,丽T)中药组较SNL组提高(P〈0.01)。(3)热縮足反射潜伏期(Thermalwithdrawallatency,TWL)中药组较SNL组明显下降(P<0.01)。(4)中药组外周血0-内啡肽(e-endorphin,e-EP)释放升高(与SNL组比较，P<0.05)。(5)中药组坐骨神经疼痛介质P物质(SubstanceP，SP)较SNL组降低(P<0.01)。3有益效果从以上药理实验结果显示，本发明具有以下优点(1)本药物对于神经病理性疼痛治疗效果较好，具有良好的应用前景。(2)本药物能够明显减轻机械剌激和热剌激弓I起的感觉超敏/过敏。(3)本药物能够降低疼痛介质过度表达。(4)药物能够提高内源性镇痛物质水平。(5)经济成本较低，来源可靠。(6)给药方便，减少不良反应。四具体实施例方式实施例l中药对机械剌激感觉超敏的影响1材料与方法(1)实验动物、药品与仪器Wistar大鼠维通利华动物实验中心提供，30只健康雌性，体重190-230g。复方中药龙血竭12g，独活15g，贯众15g，地龙15g，刘寄奴15g,生黄芪30g按1:100比例与水混合，煎3小时，煎液过滤，再按1%浓度加入高效透皮剂月桂酸氮酮。VonFrey纤维丝美国NorthCoastMedical公司。BME-410C型全自动热痛刺激仪中国医学科学院生物医学工程研究所。YLS-3E电子压痛仪山东省医学科学院。(2)SNL模型建立及实验分组实验前大鼠适应新环境1周。然后随机分为3组实验组行右侧L5脊神经切断术(n=24)，假手术组仅暴露右侧L5脊神经而不予切断(r^8)。实验组大鼠取俯卧位，戊巴比妥钠麻醉，在无菌条件下沿脊柱L2至S2做正中切口，分离皮下及肌肉组织，暴露右侧L5和L6横突，去除部分L6横突，即可暴露L5脊神经，6号丝线紧结扎，彻底止血后分层缝合伤口。所有动物均采用单笼伺养，室温维持在20-25°C，自然照明，自由饮水和摄食。以大鼠50%縮足阈值一周内测定低于4g者判定为成功的动物模型。实验组中一半为治疗组第2周开始，中药洗剂浸泡四肢及尾部，60min/次，Bid。另一半为SNL组室温的自来水浸泡四肢及尾部，连续3周。(3)观察指标实验开始时测定行为学指标，各组之间无差异。①5096縮足阈大鼠置于金属网上，盖以透明的有机玻璃罩，先适应环境15min，待梳理和探究活动基本消失后，用一系列标准化的VonFrey纤维丝刺激大鼠后肢足底2-3趾之间。刺激从2g开始，大鼠在剌激时间内或在移开纤维时立即出现快速的縮足反应，记为阳性反应，而身体活动所引起的縮足反应不记作阳性反应。不能引起阳性反应时，则给予相邻大一级力度的纤维刺激；如出现阳性反应，则给予相邻小一级力度的剌激，如此连续进行6次。不同剌激之间相隔大于lmin，以消除前一剌激的影响。根据公式推算出50%縮足阈值。②机械縮足反射阈值将大鼠轻柔固定，待测后肢放置于压痛仪上，受测部位同前。读出大鼠被测后肢回縮时或发出尖叫时的压力值，以450g为上限，到达此限值时，既使动物不发生反应也终止继续加压，以免组织损伤。③热縮足反射潜伏期:将装有大鼠的有机玻璃箱置于3mm厚的玻璃板上，用热痛刺激仪照射大鼠后肢足底。记录从照射开始至大鼠出现抬足的时间，自动切断时间40s。④外周血e-内啡肽含量:实验结束时，1%戊巴比妥钠50mg/kg腹腔麻醉大鼠，抗凝管采集各组大鼠腹腔静脉血2ml，采用双抗夹心ELISA法测定血浆e-内腓肽含量。⑤坐骨神经P物质含量测定实验结束时取坐骨神经中段组织约30mg，加入0.3ml匀浆液，液氮冻融，冰浴超声，离心，取上清，蛋白定量。2结果实验组大鼠21只在一周内出现病理性疼痛，随机分为治疗组11只，SNL组10只。SNL组痛行为稳定并持续存在直至试验结束。中药组治疗约2周后50%PWT升高，直至实验结束时与SNL组比较差异具有显著性(P〈0.01)(表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>丰与SNL组比较，P〈0.01实施例2中药对机械剌激感觉过敏的影响l材料与方法(同实施例l)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>氺与SNL组比较，P〈0.01实施例3中药对热剌激感觉过敏的影响l材料与方法(同实施例l)2结果SNL组痛行为稳定并持续存在直至试验结束。中药组治疗1周后TWL有所延长，直至实验结束时与SNL组比较有明显差异，P<0.Ol(表3)。表3热縮足反射潜伏期变化(Y±s)(g)第l天第5天第io天第15天第20天第25天第30天SNL组治疗组假手术组33.4土4.233.5±5.234.1±2.213.4±1.418.5±2.426.1±3.310.8±0.99.5±1.133.1±5.515.1±3.222.5±3.4*32.8±4.512.4±2.726.4±4.1'27.6±4.913.9±3.229.6±3.1*34.6±2.416.4士2.728.6±1.8*35.7±5.3氺与SNL组比较，P<0.01实施例4中药对e-内啡肽含量的影响l材料与方法(同实施例l)2结果见表4表4实验结束时血浆P-内啡肽含量比较(Y±S)(pg/ml)SNL组治疗组假手术组132.4±22.1176.9±26.4#229.1±32.2W与SNL组比较，P<0.05实施例5中药对坐骨神经P物质含量的影响l材料与方法(同实施例1)2结果见表5表5实验结束时坐骨神经P物质含量比较(Y±S)(pg/mg)2结果见表5表5实验结束时坐骨神经P物质含量比较(Y±S)(pg/mg)SNL组治疗组假手术组41.1±2.131.5±2.8*28.4±1.7承与SNL组比较，P〈0.0权利要求1一种治疗神经病理性疼痛的外用中药，其特征在于它是由下述重量份的中药制成的复方药剂龙血竭9-12g独活10-20g贯众10-20g地龙9-15g刘寄奴10-20g生黄芪20-40g。全文摘要神经病理性疼痛是指由于神经传导通路障碍引起疼痛信号长时间传导导致疼痛感受程度增强和时程延长。目前已知西药治疗效果并不十分理想，且伴发的循环、消化系统副反应使患者难以长时间接受治疗。本发明通过脊神经选择结扎大鼠模型的药理实验证实外用复方中药(龙血竭，独活，贯众，地龙，刘寄奴，生黄芪)能明显减轻神经病理性疼痛，且经济成本较低，给药方便，不良反应少，具有良好的应用前景。文档编号A61P25/00GK101095789SQ20071014289公开日2008年1月2日申请日期2007年8月3日优先权日2007年8月3日发明者司马蕾,贾立群申请人:司马蕾