专利名称：：一种联苯苄唑乳胶剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种治疗浅部真菌感染的联苯节唑外用乳胶剂及其制备方法。
背景技术：
：联苯节唑(bifonazole)又名白肤唑，比佛拉唑。由联邦德国贝尔研究中心首先合成，1982年登记注册。国内1988年由中国军事医学科学院合成。是一种新型的氮取代性不含卤素的咪唑类局部抗真菌药。临床用于治疗皮肤癣病等皮肤真菌病，疗效确切，作用持久，每曰只需涂抹一次；安全可靠、皮肤通透性好、不易被机体吸收、在角质层的半衰期长；经皮吸收少，不产生全身副作用；使用广泛，不产生耐药性。它主要通过对真菌细胞膜基本成份---麦角甾醇合成的双重抑制作用，使真菌细胞膜受损，导致真菌死亡。这种双重抑制作用，使联苯节唑显示了较其他咪唑类抗真菌药更大的抑菌作用。现有专利如下1995年CN1111513A公开了含联苯节唑和醋酸氟轻松的复方外用制剂。2002年CN1337229A公开了含联苯节唑的药物组合物，其中含有添加剂黄原胶。2004年CN1471916A公开了联苯节哇和醋酸曲安奈德的药物组合物。2005年CN1579393A公开了一种含联苯苄唑凝胶状涂膜剂。联苯节唑现有乳膏剂、栓剂、溶液被2005版药典收载。联苯节唑化学性质稳定，脂溶性好，在三氯甲烷中易溶，在甲醇或无水乙醇中略溶，在水中几乎不溶。把联苯节唑制成局部外用剂型，对治疗部位具有针对性，能提高局部药物的浓度。以往的技术都是将其溶于脂溶性半固体基质，制成乳膏剂。联苯苄唑水不溶性使其在制备凝胶剂存在较多困难，所制备的凝胶剂吸水后不稳定，易析出药物。乳胶剂是乳状液型凝胶剂，是一种新型外用剂型，用于皮肤表面，其涂抹性好，无油腻感，不污染衣物，与外用溶液相比较，乳胶剂皮肤表面的停留时间长，是一种使用更方便优良剂型；与传统的乳膏基质相比制备成本低、外观细腻、涂布性好、皮肤滞留量较大；与普通的凝胶剂相比，性状稳定、不易析出药物。
发明内容本发明提供了一种新工艺制备联苯苄唑外用半固体制剂，首先将联苯节唑制备成乳剂再将其分散到凝胶基质中，所得到的外用制剂为乳白色胶状半固体,均匀细膩，稠度合适，富有光泽，具有较佳的涂布性。制备方法比较方便、经济、易于工业化生产。本发明是这样实现的先将联苯苄唑制备成乳剂，再与凝胶基质混合均匀，得到联苯节唑乳胶剂。本发明的乳胶剂，含有活性成份联苯苄唑0.5%~2%,联苯苄唑脂溶性非常好，在水中几乎不溶，因此考虑将其载到油相中先做成乳剂，再与凝胶基质混匀。其处方组成为联苯节唑0.5%~2%油相5%~15%水相65%~90%乳化剂2%~10%凝胶基质0.5%~10%本发明的乳胶剂，可以含有油相，乳化剂，抗氧剂，防腐剂和凝胶基质。其中油相可1^是油酸、油酸乙酯、肉豆蔻异丙酯、labrafac、Plurololeique、大豆油、中链油、液体石蜡、maisine35;乳化剂可以是吐温20、吐温80、吐温85、CremophorE1-35、CremophorRH-40、labrafil、labrasol、卵磷脂、泊洛沙姆188;抗氧剂可以是丁羟基茴香醚，丁羟基甲苯，维生素E;防腐剂可以是苯甲酸；凝胶基质可以是卡波姆、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，海藻酸钠。水相包括水、甘油和防腐剂。水相中甘油的用量为1°/。-5%。抗氧剂中维生素E用量为0.01%~0.1%;没食子酸烷酯用量为0.005%-0.15%;丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯用量为0.005%-0.01%。防腐剂中苯甲酸、山梨酸的用量为0.1%-0.5%;对羟基苯甲酸酯的用量为0.01%-0.5%;苯扎溴铵的用量为0.002%-0.01%。凝胶基质卡波姆用量为0.5%-5%;或者为海藻酸钠，用量为0.5%-10%;或者为羧甲基纤维素钠，用量为0.5%-10%;或者为羟丙甲纤维素，用量为0.5%-10%;或者为甲基纤维素钠，用量为0.5%-10%，凝胶基质加水溶胀过夜后备用。上述药物重量比可适当调整，略多或略少均可。本发明的制备方法如下(1)取凝胶基质加水溶胀，过夜，备用。(2)取联苯节唑、抗氧剂加入到油相中，水洛加热使其溶解，取乳化剂、甘油、防腐剂加入水相中，在水洛加热7(TC情况下将水相滴加入油相中，进行乳化，同时进行磁力搅拌，得初乳。将所得初乳进行探头超声，得终乳。°(3)将溶胀后的凝胶基质与终乳混合搅拌均匀，加碱性物质调pH值为7左右得到联苯节唑乳胶剂。'其中碱性物质为氢氧化钠或三乙醇胺，氢氧化钠的用量为0.2%-1.0%;三乙醇胺的用量为1%_5%。本发明制备的乳胶剂为外用制剂，用于治疗浅部真菌感染。与已有技术相比，本发明的优点在于比较方便、经济、易于工业化生产，所制得的制剂均匀细腻，稠度合适，富有光泽，具有较佳的涂布性；本发明采用凝胶基质与传统的乳膏基质相比，细腻，涂布性好。本发明的乳胶剂经稳定性试验考察，结果稳定性良好，与普通的凝胶剂相比不易析出药物。本发明所具有的优势使其具有十分重要的社会意义和经济价值以及广泛的巿场前景。通过以下实施例以更好地说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。具体实施例方式实i^例h联苯节唑乳胶剂的制备处方组成为(按100文计算，l支15g,含药150mg/支)联苯节唑15g油酸75g吐温8037.5g维生素E1.5g甘油45g苯甲酸4.5g卡波姆94015g三乙醇胺适量水加至1500g制备工艺将处方量卡波姆94G加入适量水溶胀一夜备用。称处方量联苯节唑、维生素E溶于油酸中，在水相中加入处方量吐温80、甘油、苯甲酸，在水洛加热70。C情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，"得初乳。将所得初乳进行探头超声，功率400w,超声lOmin,得终乳。将终乳与溶胀后的卡波姆940混合加入适量三乙醇胺，调PH值至7左右，即得乳胶剂。实施例2:联苯节唑乳胶剂的制备处方组成为(按100支计算，l支15g,含药150mg/支)联苯节唑15g油酸75g吐温2037.5g丁羟基茴香醚0.15g甘油"g苯甲酸4.5g卡波姆94015g三乙醇胺适量水加至1500g制备工艺将处方量卡波姆940加入适量水溶胀一夜备用。称处方量联苯节唑、丁羟基茴香醚溶于油酸中，在水相中加入处方量的吐温20、甘油、苯甲酸，在水洛加热70。C情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，得初乳。将所得初乳进行探头超声，功率400w,超声10min,得终乳。将终乳与溶胀后的卡波姆94Q混合加入适量三乙醇胺，调PH值至7左右，即得乳胶剂。实施例3:联苯节唑乳胶剂的制备处方组成为(按100支计算，1支l化，含药1S0mg/支)联苯节唑15g油酸75gCremophor37.5g丁羟基茴香醚0.15g甘油45g苯甲酸4.5g卡波姆94015g三乙醇胺_水加至1500g制备工艺将处方量卡波姆940加入适量水溶胀一夜备用。称处方量联苯节唑、丁羟基茴香醚溶于油酸中，在水相中加入处方量的CremophorEl-35、甘油、苯甲酸，在水洛加热7(TC情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，得初乳。将所得初乳进行探头超声，功率40Qw,超声10min,得终乳。将终乳与溶胀后的卡波姆940混合加入适量三乙醇胺，调PH值至7左右，即得乳胶剂。以下实验数据可以说明本发明的益处实施例4:联苯节唑乳胶剂稳定性实验结果表1影WS因素实验结果项目时间(天)联苯节唑乳胶剂外观性状含量(％)0乳白色半固体101.55乳白色半固体101.24°C10乳白色半固体100.75乳白色半固体100，5-20°C10乳白色半固体100.35乳白色半固体99.840°C10乳白色半固体99.5强光5乳白色半固体101.210乳白色半固体100.1离心3500rpm离乳白色半固体100.6心半个小实验结论联苯节唑乳胶剂稳定性良好。实施例5皮肤刺激性试验l.实验方法取雄性大鼠(180-220g)24只随机分为两组，电动剃毛刀将大鼠背部去毛3cmx3cm皮肤，一组敷用联苯节唑乳胶剂；另一组敷用巿售联苯节唑软膏。一天一次，三天后观察皮肤状况。评价方法采用表2所列的指标评价自制的联苯苄唑乳胶剂和市售联苯节唑乳膏剂的刺激性反应的评价指标。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>粗糙程度无红斑轻微红斑中度红斑严重红斑紫红色红斑并有焦痴形成皮肤润滑无水肿勉强可见皮肤隆起轮廓清楚水肿隆起约lmm并范围扩大表面光滑表面正常较粗糙比较粗糙总分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3和表4可以看出联苯苄唑乳胶剂对皮肤刺激性小。权利要求1、一种联苯苄唑乳胶剂，其特征在于活性成份为联苯苄唑，含有以下组分，其组分的重量百分比为联苯苄唑0.5％～2％油相5％～15％水相65％～90％乳化剂2％～10％凝胶基质0.5％～10％。2、根据权利要求l所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于油相选自油酸、油酸乙酯、肉豆蔻异丙酯、labrafac、Plurololeique、大豆油、中链油、液体石蜡、maisine35或它们的混合物;乳化剂选自吐温20、吐温8—0、吐温85、Cr,phorEL-35、CremophorRH-40、labrafil、labrasol、卵磷脂、泊洛沙姆188;水相包括水、甘油和防腐剂。3、根据权利要求2所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于所述的油相还包括抗氧剂，其抗氧剂选自维生素E、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯或它们的混合物。4、根据权利要求3所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于维生素E用量为0.01%~0.1°/。；没食子酸烷酯用量为0.005%-0.15%;丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯用量为0.005%-0.01%。5、根据权利要求2所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于甘油的用量为1°/「5%。6、根据权利要求2所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于防腐剂选自-.苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、苯扎溴铵，苯甲酸；山梨酸的用量为d.1%_0.5%;对羟基苯甲酸酯的用量为0.01%-0.5%;苯扎溴铵的用量为0.002%-0.01%。7、根据权利要求l所述的联苯节唑乳胶剂，其特征在于凝胶基质为卡波姆940,用量为0.5%-5%;或者为海藻酸钠，用量为0.5%-10%;或者为羧甲基纤维素钠，用量为0.5%-10%;或者为羟丙甲纤维素，用量为0.5%-10%;或者为甲基纤维素钠，用量为0.5%-10%,凝胶基质加水溶胀过夜后备用。8、一种如权利要求l所述的联苯节唑乳胶剂的制备方法，其特征在于制备过程包含以下几个步骤(1)取凝胶基质加水溶胀，过夜，备用；(2)取联苯芊唑、抗氧剂加入到油相中，水浴加热使其溶解，取乳化剂、甘油、防腐剂加入水相中，在水洛加热7(TC情况下将水相滴加入油相中，进行乳化，同时进行磁力搅拌，得初乳。将所得初乳进行探头超声，得终乳；'(3)将溶胀后的凝胶基质与终乳混合搅拌均匀，加碱性物质调PH值为7左右得到联苯苄唑乳胶剂，碱性物质为氢氧化钠或三乙醇胺，氢氧化钠的用量为0.2%-1.0%;三乙醇胺的用量为1%-5%。9、根据权利要求9所述的联苯节唑乳胶剂的制备方法，其特征在于:先将联苯节唑做成乳剂，然后再分散到凝胶基质中，得到联苯苄唑乳胶剂。10、联苯节唑乳胶剂在制备治疗浅部真菌感染外用药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种联苯苄唑乳胶剂及其制备方法。该乳胶剂的处方组成为联苯苄唑0.5％～2％，油相5％～15％，水相65％～90％，乳化剂2％～10％，凝胶基质0.5％～10％联苯苄唑乳胶剂的制备方法为首先将联苯苄唑制备成乳剂再将其分散到凝胶基质中，所得到的外用制剂为乳白色胶状半固体，均匀细腻，稠度合适，富有光泽，具有较佳的涂布性。本发明制备方法比较方便经济易于工业化生产，制备的联苯苄唑乳胶剂稳定性良好。文档编号A61K31/4164GK101181266SQ20071015849公开日2008年5月21日申请日期2007年11月26日优先权日2007年11月26日发明者何仲贵,王永军,蓉荣申请人:沈阳药科大学