专利名称：盐酸氟桂利嗪滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是以盐酸氟桂利嗪为活性成 分、以聚乙二醇为基质、采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产的滴丸。
背景技术：
盐酸氟桂利嗪是 一 种选择性钙通道阻滞剂，是保护脑细胞的选择性钙内流 阻滞剂。它通过拮抗前庭耳蜗核的细胞内钙超载，从而阻滞或减轻其它缺血性 损伤，达到脑保护及抗眩暈作用。它可以缩小脑梗死体积，降低脑损害程度， 抑制血管平滑肌收缩，扩张血管，增加小动脉血流量，改善微循环。盐酸氟桂利嗪作为一种选择性钙离子阻滞剂，其治疗脑血管疾病方面的作用机制与疗效都比较明确，如治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛和眩暈等；对于 耳鸣、不安腿综合征、眩暈症等常见的临床症状有很好的疗效；利用盐酸氟桂 利嗪的扩张血管作用，可用于治疗某些血管疾病，如寒冷性脉管性皮肤病，包 括各型冻疮、雷诺氏现象等。还可用于治疗普通型肌肉痛性痉挛、慢性肾功能 衰竭。此外，用盐酸氟桂利嗪治疗因应用链霉素和卡那霉素等造成的毒性反应 以及不安腿综合征、眩暈症、糖尿病周围神经病变、小儿流行性乙型脑炎，均 取得了很好的临床效果。其对难治性癫痫的辅助治疗作用具有临床意义；由于 盐酸氟桂利嗪的不良反应比较小、安全可靠，比较适应于长期使用，具有较大 的临床意义。随着生活节奏的加快，社会竟争日趋激烈，偏头痛的发生率有逐渐增加的 趋势。据统计，偏头痛和由前庭功能紊乱引起的眩暈的发病率逐年增高，是一 种发病率较高的疾病。然而目前我国用于治疗这种疾病的药物品种较少，仅有 盐酸氟桂利嗪、佐来格、英明格等少数几种药物可供使用，且后两个品种由于 涉及专利保护，目前只能依赖进口，价格昂贵；而阿司匹林等非甾体类镇痛药 对偏头痛的有效率不高，且副作用较大，不宜长期使用。全世界抗偏头痛药物巿场的增长是快速的，1991年全球抗偏头痛药物销售 额为3亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993年~ 2000年的年均增长率达 40%。据DR的最新报告称，在世界七大医药巿场1999年偏头痛治疗处方药物的
销售额为19亿美元，预计到2009年将增长到31亿美元。此外，DR认为，1999 年偏头痛的发作频率超过ll亿，这是一个潜力巨大的巿场。由于神经系统疾病导致的癫痫并发症也有日益增多的趋势，但用于辅助治 疗癫痫安全有效的药物却屈指可数。盐酸氟桂利嗪是临床用于预防偏头痛和癲 痫，治疗由前庭功能紊乱引起的眩暈安全有效的药物，65岁以下患者每晚服用 10mg， 65岁以上患者每晚服用5mg。但是目前在我国上巿销售的盐酸氟桂利嗪 制剂只有胶囊剂，不仅剂型单一，而且由于盐酸氟桂利嗪在水中极微溶解，崩 解时间长，溶出速率和溶出度低，老年患者、吞咽困难和卧床患者尤其是脑卒 中患者和癫痫患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸氟桂利嗪临床治疗效果 的充分发挥。本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术，研制并生产盐酸 氟桂利嗪盐滴丸剂，使盐酸氟桂利嗪的临床作用得以充分发挥。与胶囊剂比较，滴丸剂具有崩解溶散快、生产工艺和生产条件简单、既可 吞服也可含服、特别适合老年患者及吞咽困难和卧床患者尤其是脑卒中患者和 癫痫患者服用、分剂量服用方便、依从性好的特点，因此，研制盐酸氟桂利嗪 滴丸，对于克服胶囊剂的缺陷、充分发挥其临床治疗作用、提高依从性具有良 好的应用价值和前景。但是，采用目前工业化生产广泛应用的圆柱状平面管口 滴头滴丸机生产滴丸时，由于滴管口径、滴管管壁厚度、药液界面张力等因素 的影响，使丸重差异和丸粒的圆整度不易控制，合格品率低，而且只能生产丸 重在30mg以下的滴丸。发明内容本发明针对现行滴丸机滴头存在的问题，釆用限径圆柱状凹面型管口滴头， 使药液液滴与滴头管口的接触面积增大，增大界面张力，克服目前滴丸机使用 的圆柱状平面管口滴头管口与药液液滴接触面积小、界面张力小导致丸重差异 和丸粒圆整度不易控制的问题，提高合格品率，还可以增加丸重减少服用量， 同时，本发明产品的溶出速率及溶出度与盐酸氟桂利嗪胶囊比较显著提髙。为达到上述目的，本发明采用以下技术方法生产盐酸氟桂利嗪滴丸取1重量份活性成分盐酸氟桂利噪加入至熔融的5~30重量份聚乙二醇基 质中，搅匀，制成均匀的熔融药液，在7(TC 95。C保温条件下用限径圆柱状凹
面型管口滴头滴制法滴制，用50°C ~-l(TC的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为25°C~30°C、相对湿度为45%~55%的条件下干燥30min 180min,筛 丸选丸，检验，分装，即得。本发明所述的活性成分盐酸氟桂利嗪英文名为Flunarizine Hydrochloride Pills，化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二F2HC1 ，分子式为C26H26F2N2 . 2HC1,分子量为477. 42。本发明所述的基质聚乙二醇为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000与聚乙二醇4000的混合基质。本发明所述的滴制法生产滴丸用的限径圆柱状凹面型管口滴头，如附图所 示，包括螺紋丝柱l,与螺紋丝柱l连接的棱柱2，与棱柱2连接的滴头柱3， 嵌于螺紋丝柱1内呈正立杯状的药液料斗4,嵌于螺紋丝柱l、棱柱2及滴头柱 3内、上连药液料斗4下接滴头凹面型管口 6的贯穿圆柱状滴头管5,嵌于滴头 柱3内呈倒立杯状且杯口与滴头管5连接的滴头凹面型管口 6,滴头凹面型管口 6的凹面垂直切线与水平面的夹角a为0~180° 。
图1是限径圆柱状凹面型管口滴头的俯视图。 图2是限径圆柱状凹面型管口滴头的仰视图。图3是限径圆柱状凹面型管口的正视剖面图，图中标示l是限径圆柱状凹 面型管口滴头螺紋丝柱，图中标示2是限径圆柱状凹面型管口棱柱，图中标示3 是限径圆柱状凹面型管口滴头柱，图中标示4是限径圆柱状凹面型管口药液料 斗，图中标示5是限径圆柱状凹面型管口滴头管，图中标示6是限径圆柱状滴 头凹面型管口，图中标示a是滴头凹面垂直切线与水平面的0~180°夹角。
具体实施方式
实施例1取l重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的15. 6重量份聚乙二醇6000基质中， 搅勻，制成均匀的熔融药液，在85。C 95r:保温条件下用限径圆柱状凹面型管 口滴头滴制法滴制，用4(TC -5。C的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度 为3(TC、相对湿度为50y。的条件下干燥60min，筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高39%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年 版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液lOml,滤过，作为供试品溶 液。另取经105匸干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10jag的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为98.7%， 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52.5%。实施例2取1重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000基质中， 搅匀，制成均匀的熔融药液，在85X: 95X:保温条件下用限径圆柱状凹面型管 口滴头滴制法滴制，用4(TC -5。C的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度 为30'C、相对湿度为50y。的条件下干燥60min,筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高33%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶嚢，照溶出度测定法(中国药典2005年 版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法搡作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶 液。另取经105'C干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10jig的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波
长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为95.4%，盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52. 5%。 实施例3取l重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的5重量份聚乙二醇6000基质中，撹 勾，制成均匀的熔融药液，在85'C 95'C保温条件下用限径圆柱状凹面型管口 滴头滴制法滴制，用4(TC ~-5。C的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为 3(TC、相对湿度为50y。的条件下干燥60oiin,筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高41%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2 0 0 5年 版二部附录X C第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法搡作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶 液。另取经105匸干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10ng的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为92. 6%, 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52. 5%。实施例4取1重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的20重量份聚乙二醇6000基质中， 搅匀，制成均匀的熔融药液，在85'C 95'C保温条件下用限径圆柱状凹面型管 口滴头滴制法滴制，用4(TC -5r的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度 为3(TC、相对湿度为50n/。的条件下干燥60min,條丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高28%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年 版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法搡作，经30分钟时，取溶液10iri1,滤过，作为供试品溶 液。另取经105'C干燥至恒重的盐酸氟桂利P秦对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10jug的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对
照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为".3%, 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52. 5%。 实施例5取1重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的5重量份聚乙二醇6000和5重量份 聚乙二醇4000混合基质中，搅匀，制成均匀的熔融药液，在85°C 90'C保温条 件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用35°C -3'C的二甲基硅油递 度冷却，油丸分离，在温度为3(TC、相对湿度为50%的条件下干燥180min,筛 丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高26%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年 版二部附录XC第二法),以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶 液。另取经105'C干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10iag的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为95.3%, 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52. 5%。实施例6取1重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000和10重量 份聚乙二醇4000混合基质中，搅匀，制成均匀的熔融药液，在85'C 95"C保温 条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40°C~-5'C的二甲基硅油 递度冷却，油丸分离，在温度为25°C、相对湿度为45y。的条件下干燥30min,筛 丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高23%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年 版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法搡作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶 液。另取经105。C干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含10Mg的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为96.6%, 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52.5%。 实施例7取1重量份盐酸氟桂利嗪加入至熔融的10重量份聚乙二醇6000和5重量 份聚乙二醇4000混合基质中，搅匀，制成均匀的熔融药液，在8(TC 9(TC保温 条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用35°C -6i:的二甲基硅油 递度冷却，油丸分离，在温度为25°C、相对湿度为45%的条件下干燥120min, 筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高33%。分别取本发明产品和盐酸氟桂利嗪胶囊，照溶出度测定法(中国药典2 0 0 5年 版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml) 600ml为溶剂， 转速每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶 液。另取经105'C干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每lml约含lO(ig的溶液，作为对照品溶液。取上述供试品和对 照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在254nm的波 长处分别测定吸收度，计算样品的溶出量。结果，本发明产品的溶出度为97.6%, 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为52.5%。本发明生产的盐酸氟桂利嗪滴丸具有以下有益效果1. 与现行滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头比较，本发明可以有效控制丸 重差异和丸粒圆整度，提高合格品率。2. 与盐酸氟桂利嗪胶囊比较溶出度显著提高。3. 可以生产5mg ~ 100tng丸重的盐酸氟桂利嗪滴丸。
权利要求
1.盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是取1重量份活性成分盐酸氟桂利嗪加入至熔融的5～30重量份聚乙二醇基质中，搅匀，制成均匀的熔融药液，在70℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用50℃～-10℃的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为25℃～30℃、相对湿度为45％～55％的条件下干燥30min～180min，再经筛丸选丸制成的滴丸。
2.权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它的活性成分盐酸氟桂 利嗪英文名为FLunarizine Hydrochloride Piils，化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，结构式为为477. 42。
3. 权利要求l所述的盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是用聚乙二醇6000、 聚乙二醇4000或聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的混合物为基质生产的滴丸。
4. 权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是用限径圆柱状凹 面型管口滴头滴制法生产的滴丸，该限径圆柱状凹面型管口滴头包括螺紋丝柱(1),与螺紋丝柱连接的棱柱(2),与棱柱连接的滴头柱(3),嵌于螺紋丝柱 内呈正立杯状的药液料斗(4)，嵌于螺紋丝柱、棱柱及滴头柱、上连药液料斗 下接滴头凹面型管口的贯穿圆柱状滴头管(5),嵌于滴头柱内呈倒立杯状且杯 口与滴头管连接的滴头凹面型管口 (6),滴头凹面管口凹面垂直切线与水平面 的夹角oc为0~180° 。
全文摘要
本发明涉及以盐酸氟桂利嗪为活性成分、以聚乙二醇为基质、采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产的盐酸氟桂利嗪滴丸。本发明生产的盐酸氟桂利嗪滴丸与现行生产用圆柱状平面型管口滴头生产的盐酸氟桂利嗪滴丸比较，丸重差异和丸粒圆整度合格品率显著提高、与市售盐酸氟桂利嗪胶囊比较溶出速率和溶出度明显提高，采用本发明方法可以生产5mg～100mg丸重的盐酸氟桂利嗪滴丸。
文档编号A61K9/20GK101134025SQ20071018079
公开日2008年3月5日 申请日期2007年10月10日 优先权日2007年10月10日
发明者刘孝乐, 穆正义, 进 钱, 琳 陶 申请人:南昌弘益科技有限公司