专利名称：：以大枣cAMP为原料制成的抗忧郁药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以大枣环磷酸腺苷(大枣cyclicadenosinemonophosphate,大枣cAMP)为原料制成的用于治疗忧郁症的药物或保健食品。本发明还涉及一种以大枣cAMP为原料制成的用于治疗忧郁症的药物或保健食品的制备方法。
背景技术：
：忧郁症是一种常见的疾病，据统计在一般人口中大约有25%女性在其一生中经历过忧郁症，男性中约有10%左右经历过忧郁症(张春兴著《现代心理学》)。世界卫生组织(WHO)提供的数据忧郁症在全世界的发病率约为11%，目前全球约有3.4亿精神忧郁患者，而且这个数字仍呈上升趋势，调查发现在今后20年，忧郁症将会上升为全球第二大常见疾病。现有技术中，抗忧郁药物以百忧解、赛洛特、左洛复等(SSRI、SNRI、NDRI等类的5HT、NE、DA再摄取抑制剂)为主，其作用机制是通过增加人体神经介质内5-羟色胺等成分含量緩解忧郁症状。但是，这些药物都有不同程度的副作用，例如增加自杀率、头痛、头晕、暈眩、失眠、嗜睡、耳鸣、口干、厌食、食欲增加、体重上升、血压上升、肠胃不适、反胃、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘、下肢痛、皮肤出疹、颤抖、痉挛、多汗、水肿、性欲降低、性无能等。近年来百忧解等抗忧郁药物已成为社会严重关注的问题，美国食品暨药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)更于2004年要求药厂将市场上主要的32种抗忧郁药物重新标示其副作用和警告的部分，并对医护人员强调这些药物可能增加孩童及青少年自杀的机率。其中，赛洛特更是早在1996年就^皮发现存在有安全隐患，自2001年开始已陆续>^人市场上召回。2004年6月，美国纽约州总检察长指控英国葛兰素史克公司为了获取利润，欺骗性隐瞒了服用赛洛特与"增加青少年自杀倾向及行为的风险"之间有关联的研究报告。在这种背景下，如何研发生产新一代副作用低又能有明显抗忧郁作用的药物已成为全球医药界所关注的问题。因此，申请人鉴于已知技术中所产生的不足，经悉心研究与探索，并本着锲而不舍的精神，终构思出本发明的「以大枣cAMP为原料制成的抗忧郁药物及其制法」，以下为本发明的简要说明。
发明内容为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以含大枣cAMP的原料制成的用于治疗忧郁症的药物或保健食品，特别是不会出现现有抗忧郁药物诸多副作用的新技术方案。本发明的另一目的是提供上述以含大枣cAMP的原料制成的用于治疗忧郁症的药物或保健食品的制备方法。本发明药物的解决方案是经本人潜心研究探索的结果，结合现代医学和药理学理论，特别是结合腺苦酸环化酶(adenylatecyclase,AC)-环磷酸腺苷(cAMP)信号传导通路、cAMP诱导转录过程等研究方向，对传统治疗忧郁症的中药材进行了深入研究，经过大量的动物试验证明大枣cAMP作为外源性非水解类cAMP能参与机体中cAMP的代谢过程，可模拟激素作用，使得细胞内cAMP含量增高，从而起到抗忧郁功效。大枣cAMP是从日常食用的水果大枣中萃取而得，在人类长期日常食用和作为药材在中药长期临床使用过程中，未出现因服用大枣而发生现有抗忧郁药物诸多副作用的不良反应案例，发明人将含极微(约万分之一)大枣cAMP的大枣用水萃取后，更进一步将大枣水萃取物纯化成含1%大枣cAMP的大枣萃取物后，进行抗试验性抑郁作用动物试验的结果显示，具有明显的抗试验性抑郁功能，而未进一步纯化提高大枣cAMP浓度的大枣水萃取物，虽然含有微量的大枣cAMP，但以常规的药物剂量进行抗试验性抑郁作用动物试验时，则不具明显的抗试验性抑郁功能，故发明人提出以大枣cAMP为原料制备成用于治疗忧郁症药物的新技术方案以改进已知技术中所产生的不足。大枣cAMP:r来源」鼠李科植物枣Zz'2^/zws6<3Mill的干燥成熟果实。r异名」3',5，-环状腺苷酸，3',5，-环磷酸。r英文名J:Cyclicadenosine-3，，5，-monophosphater分子式及相对分子量」C1QH13N506P'H20，347.23。r生物活性」大枣中cAMP样物质的活性与cAMP非常相似，作为外源性非水解类cAMP，能模拟激素作用，使得细胞内cAMP含量增高。r结构式J:本发明揭露了一种用于治疗忧郁症的口服药物，它是由包含大枣cAMP的原料所制成。优选地，本发明的口服药物可以加工制成锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。优选地，本发明的口服药物为每日服用一次的剂型，是由包含0.003~0.3毫克大枣cAMP的原料所制成；优选地，是由含0.01~0.25毫克大枣cAMP的原料所制成。优选地，本发明的口服药物为每日服用二次的剂型，是由包含0.002~0.2毫克大枣cAMP的原料所制成；优选地，是由含0.005~0.12毫克大枣cAMP的原料所制成。优选地，本发明的口服药物为每日服用三次的剂型，是由包含0.001~0.1毫克大枣cAMP的原料所制成；优选地，是由含0.003-0.08毫克大枣cAMP的原料所制成。优选地，本发明的口服药物为每日服用四次的剂型，是由包含0.0008~0.06毫克大枣cAMP的原料所制成；优选地，是由含0.002~0.04毫克大枣cAMP的原并+所制成。根据本发明的另一方面，本发明揭露了一种用于治疗忧郁症的口服药物的制备方法，它是将大枣破碎后加水常温浸泡，再以水提醇沉法萃取，得大枣萃取液，再用大孔树脂OU-2、ME-2两柱连续上柱吸附分离，干燥，得本发明含大枣cAMP的大枣萃取物。优选地，本发明的口服药物可以含有药学上可接受的载体或添加剂。优选地，本发明的口服药物还可用来制成保健食品和营养剂。本发明说明书和权利要求中所述的用于治疗忧郁症的口服药物及其制备方法，是实现本发明目的的核心内容，在本发明公开后，本领域的技术人员可以根据中医理论或是相关现代药理学理论，对上述药物进行常规的加味化裁或是用功效作用相同的其它中药有效成分替代。这种常规的加p未化裁和作用机理相似或相同的其它的中药或是相应的有效成分来替代，均属于本领域技术和研究人员的一般性技术活动，故其都在本发明的保护范围之内。本发明通过参阅附图及详细说明而获较佳了解。附圓简述图1为制备本发明实施例1药物的方法流程示意图。图2为制备本发明实施例2药物的方法流程示意图。图3为制备本发明实施例3药物的方法流程示意图。图4为制备本发明实施例4药物的方法流程示意图。图5为制备本发明实施例5药物的方法流程示意图。图6为制备本发明实施例6药物的方法流程示意图。图7为制备本发明实施例7药物的方法流程示意图。具体实施例方式以下将结合附图和实施例进一步说明本发明。本发明主要是采用本领域技术人员已知的方法结合本发明的特征制备本发明所述的药物。以下实施例仅仅是为了说明，并非限定本发明。为了完成本发明的目的，本发明特别提出下面技术方案。方案一以含大枣cAMP的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。方案二以含大枣cAMP的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。方案三以含0.003~0.3毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用一次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.01~0.25毫克大枣cAMP的原料，制成每曰服用一次的剂型的本发明药物。方案四以含0.002~0.2毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用二次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.005-0.12毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用二次的剂型的本发明药物。方案五以含O.OOl~0.1毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用三次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.003-0.08毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用三次的剂型的本发明药物。方案六以含0.0008~0.06毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用四次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.002~0.04毫克大枣cAMP的原料，制成每日服用四次的剂型的本发明药物。方案七将大枣破碎后加水常温浸泡，再以水提醇沉法萃取，得大枣萃取物，再将该萃耳又物用大孔树脂OU-2、ME-2两柱先后连续上柱吸附分离，干燥，得含高浓度大枣cAMP的大枣萃取物作为原料供制备本发明药物。方案八本发明的口服药物可以含有药学上可接受的载体或添加剂。方案九本发明的口服药物还可用来制成保健食品和营养剂。为了完成本发明的目的，特提出以下药物的制作方法。方法一依良好药品生产质量管理规范(GoodManufacturingPractice,GMP)制药标准的方法，将含大枣cAMP的原料，加工制备成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。方法二依GMP制药标准的方法，将含大枣cAMP的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。方法三依GMP制药标准的方法，将含0.003~0.3毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用一次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.01~0.25毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用一次的剂型的本发明药物。方法四依GMP制药标准的方法，将含0.002~0.2毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用二次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.005~0.12毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用二次的剂型的本发明药物。方法五依GMP制药标准的方法，将含0.001-0.1毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用三次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.003-0.08毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用三次的剂型的本发明药物。方法x:依GMP制药标准的方法，将含0.0008~0.06毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用四次的剂型的本发明药物；优选地，是由含0.002~0.04毫克大枣cAMP的原料，制备成每日服用四次的剂型的本发明药物。方法七依GMP制药标准的方法，将大枣破碎后加水常温浸泡，再以水提醇沉法萃取，得大枣萃取液，再用大孔树脂OU-2、ME-2两柱先后连续上柱吸附分离，干燥，得含高浓度大枣cAMP的大枣萃取物作为原料供制备本发明药物。方法/\:依GMP制药标准的方法，将含大枣cAMP的大枣萃取物与药学上可接受的载体或添加剂等原料，制成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。方法九将本发明所述的原料依保健食品生产制造标准的方法，加工制成本发明用于治疗忧郁症的保健食品。具体实施例以下将结合附图和具体实施案例进一步说明本发明。实施例1请参阅图1,为制备本发明实施例1药物的方法流程示意图。在图1中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1。/。大枣cAMP的大枣萃取物30g为原料，加上270g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成10,000粒4t剂型(30mg/粒，内含0.03mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例2请参阅图2，为制备本发明实施例2药物的方法流程示意图。在图2中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1%大枣cAMP的大枣萃取物30g为原料，加上420g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成15,000粒锭剂型(30mg/粒，内含0.02mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例3请参阅图3，为制备本发明实施例3药物的方法流程示意图。在图3中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1%大枣cAMP的大枣萃取物50g为原料，加上250g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成10,000粒4走剂型(30mg/粒，内含0.05mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例4请参阅图4,为制备本发明实施例4药物的方法流程示意图。在图4中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1%大枣cAMP的大枣萃取物30g为原料，加上210g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成12，000粒锭剂型(20mg/粒，内含0.25mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例5请参阅图5,为制备本发明实施例5药物的方法流程示意图。在图5中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1°/。大枣cAMP的大枣萃取物17g为原料，加上183g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成10,000粒锭剂型(20mg/粒，内含0.17mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例6请参阅图6,为制备本发明实施例6药物的方法流程示意图。在图6中，依GMP制药标准的方法，将已制备成含1%大枣cAMP的大枣萃取物13g为原料，加上187g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成10,000粒锭剂型(20mg/粒，内含0.013mg的大枣cAMP)的本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实施例7请参阅图7，为制备本发明实施例7药物的方法流程示意图。依GMP制药标准的方法，将10kg大枣破碎后加水常温浸泡，再以水提醇沉法萃取，得大枣萃取物，再将该萃取物用大孔树脂OU-2、ME-2两柱先后连续上柱吸附分离，干燥，得30g含大枣cAMP的大枣萃取物，经高效液相仪器检测，该萃取物中含有1°/。(300mg)的大枣cAMP,以供备制本发明用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。实-验例1实施例3对小鼠悬尾实验的影响1.1实验动物ICR小鼠，雄性，体重22.0士2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。1.2实验药品实施例3:北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。帕罗西汀(赛乐特)中美天津史克制药有限公司产品。1.3实验仪器秒表1.4剂量i殳计实施例3大剂量5mg/kg/d、中剂量2.5mg/kg/d及小剂量1.25mg/kg/d。1.5实验方法及结果1.5.1分组给药将小鼠随机分组，每组10只l.实施例3大剂量组(5mg/kg，PO,给药7d);2.实施例3中剂量组(2.5mg/kg，PO，给药7d);3.实施例3小剂量组(1.25mg/kg，PO,给药7d);4.帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d);5.生理盐水组(PO)。最后一次给药后1小时进行悬尾实验。1.5.2实验方法将小鼠尾(距尾尖1cm处)用胶布粘在头高于台面5cm的木条上悬吊6分钟，记录后5分钟内小鼠的不动时间。1.5.3统计学处理实验资料用i士SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。1.5.4实验结果实验结果请参阅表l。表l、实施例3对小鼠不动时间的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与模型组比较承P0.05**P<0.01结论根据以上实验，可以看出本发明实施例3大、中剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间，且与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例3具有抗实验性抑郁功能。实验例2实施例3对小鼠强迫游泳实^r的影响2.1实-睑动物ICR小鼠，雄性，体重22.0士2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。2.2实-验药品实施例3:北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。帕罗西汀(赛乐特)中美天津史克制药有限公司产品。2.3实验仪器秒表。2.4剂量设计实施例3大剂量5mg/kg/d、中剂量2.5mg/kg/d、小剂量1.25mg/kg/d。2.5实验方法及结果2.5.1分组给药将小鼠随机分组，每组10只l.实施例3大剂量组(5mg/kg,PO,给药7d);2.实施例3中剂量组(2.5mg/kg,PO,给药7d);3.实施例3小剂量组(1.25mg/kg，PO,给药7d);4.帕罗西汀组(3mg/kg,PO,给药7d);5.生理盐水组(PO)。2.5.2实验方法小鼠末次给药1小时后，将小鼠分别放入水深10cm、直径20cm的玻璃缸中，水温25。C,观察5分钟记录小鼠在水中的累积不动时间。2.5.3统计学处理实验资料用i土SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分2.5.4实验结果实验结果请参阅表2。表2、实施例3对小鼠强迫游泳实验的影响组另，J动物数(只)不动时间(秒)生理盐水组(模型组)10127.53±41.80帕罗西汀组1083.42±40.71*实施例3大剂量组1080.39±40.89*实施例3中剂量组1087.60±43.42实施例3小剂量组1091.05±47.21注与模型组比较*PO.05**P<0.01结论根据以上实验，可以看出本发明实施例3大剂量组和帕罗西汀组均可明显减少小鼠强迫游泳的不动时间，从而可以推断本发明实施例3具有抗实验性抑郁功能。本发明用于治疗忧郁症的口服药物的应用范围1.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物中，可以含有药物学上可接受的添加剂；2.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以将其加工制成散剂、胶嚢剂、片剂、等各种已知的剂型；以及3.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以制成用于治疗忧郁症的保健食品。本发明可由本领域技术人员进行各种改变，但都不脱离所附权利要求所要求保护的范围。权利要求1.一种治疗忧郁症的药物，其为由含大枣环磷酸腺苷的原料制成的口服药物。2.如权利要求1所述的药物，其中所述含大枣环磷酸腺苷的原料是由萃取大枣获得第一萃取物，再纯化所述第一萃取物得第二萃取物，其中所述第二萃取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一萃取物的大枣环磷酸腺苷浓度。3.如权利要求1所述的药物，其中所述药物制成剂型，所述剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型中的任一种。4.如权利要求3所述的药物，其制成每日服用一次的剂型，其中所述剂型是由含0.003~0.3毫克的大枣环磷酸腺苷的原料所制成。5.如权利要求4所述的药物，其中所述剂型是由含0.01-0.25毫克的大枣环磷酸腺苷的原料所制成。6.如权利要求3所述的药物，其制成每日服用二次的剂型，其中所述剂型是由含0.002~0.2毫克的大枣环磷酸腺苦的原料所制成。7.如权利要求6所述的药物，其中所述剂型是由含0.005-0.12毫克的大枣环磷酸腺苷的原料所制成。8.如权利要求3所述的药物，其制成每日服用三次的剂型，其中所述剂型是由含0.001~0.1毫克的大枣环磷酸腺苦的原料所制成。9.如权利要求8所述的药物，其中所述剂型是由含0.003~0.08毫克的大枣环磷酸腺苦的原料所制成。10.如权利要求3所述的药物，其制成每日服用四次的剂型，其中所述剂型是由含0.0008~0.06毫克的大枣环磷酸腺苷的原料所制成。11.如权利要求IO所述的药物，其中所述剂型是由含0.002~0.04毫克的大枣环磷酸腺苷的原料所制成。12.如权利要求l所述的药物，其中所述药物含有药学上可接受的载体、添加剂或其组合。13.如权利要求1所述的药物，其中所述药物制成保健食品或营养剂。14.一种治疗忧郁症的药物的制备方法，其包括下列步骤(a)萃取大枣获得第一萃取物；及(b)纯化所述第一萃取物获得第二萃取物，其中所述第二萃取物的大枣环磷酸腺苦浓度高于所述第一萃取物的大枣环磷酸腺苷浓度。15.如权利要求14所述的制备方法，其中步骤(b)选用含醛基的大孔树脂上柱吸附分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苷。16.如权利要求15所述的制备方法，其中步骤(b)选用含醛基的大孔树脂OU-2上柱吸附分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苷。17.如权利要求15所述的制备方法，其中步骤(b)再以大孔树脂ME2上柱分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苷。18.—种大枣环磷酸腺苷的制备方法，其包括下列步骤(a)萃取大枣获得第一萃取物；及(b)纯化所述第一萃取物获得第二萃取物，且所述第二萃取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一萃取物的大枣环磷酸腺苷浓度。其中步骤(b)选用含醛基的大孔树脂上柱吸附分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苷。19.如权利要求18所述的制备方法，其中步骤(b)选用含醛基的大孔树脂OU-2上柱吸附分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苦。20.如权利要求18所述的制备方法，其中步骤(b)再以大孔树脂ME-2上柱分离所述第一萃取物中的大枣环磷酸腺苷。全文摘要本发明公开一种以大枣cAMP为原料制成的用于治疗忧郁症的药物或保健食品及其制备方法。文档编号A61K31/7076GK101450070SQ20071019467公开日2009年6月10日申请日期2007年11月30日优先权日2007年11月30日发明者张作光申请人:戚郁芬;张作光