专利名称：：缓释性片剂的制造方法
技术领域：
：本申请基于2006年4月12日提出申请的特愿2006-109710号要求优先权，并在此援引其内容。本发明涉及具有优异緩释性的緩释性片剂的制造方法。
背景技术：
：含有医药活性成分的緩释性制剂作为能够控制药效成分在血中的浓度、持续药效的有用性高的制剂受到瞩目。以往，作为这样的緩释性制剂，对于使用通过与水接触而形成凝胶的水溶性高分子、使药物从制剂中持续释放的类型的緩释性制剂(基质型緩释性制剂)，开展了很多研究。作为这样的基质型緩释性制剂，例如(a)在专利文献l中，记载了一种受控制的作用长的调合制剂的调制方法，其特征在于，具有如下工序将由80~95%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)与20~5%的羟丙基纤维素(HPC)形成的干燥载体混合的工序，将该载体的含水量干燥至1%以下的工序，在该干燥载体上混合有效治疗剂量的治疗剂并将干燥调合制剂成形的工序，将该干燥调合制剂压缩为规定形状的工序；所述HPMC及所述HPC的2%水溶液在加X:下具有50~25000厘泊(cps)范围的粘度。(b)在专利文献2中，记载了一种持效性片剂，其含有至少50质量％通过100目筛的HPC的微粒子，和羟丙氧基含量为4~12%、曱氧基含量为19~30%、2%水溶液粘度为400~100000cps的HPMC。(c)在专利文献3中，记载了一种緩释性制剂，作为西沙必利的口服用緩释性组合物，含有西沙必利-(L)-酒石酸盐约9质量％、乳糖约61质量％、HPMC:5.5~18%、HPC:5.5~18%、及润滑剂约6.5质量％。(d)在专利文献4中，记载了以制剂中含有HPMC及HPC为特征的该制剂的凝胶强度的增强方法。还记载有如下内容根据该文献中记载的凝胶强度的增强方法的发明，可以得到凝胶强度得到改善、緩释效果优异的緩释性制剂。(e)在专利文献5中，记载了一种压缩片剂型的含有作用物质的调整物，其含有高粘度和低粘度的羟丙基甲基纤维素的混合物作为载持物质。然而，即使是上述各文献中所述的制剂，特别是在片剂等的情况下，有如下情形等药物不从制剂内部完全溶出，或相反由于药物从制剂内部溶出的速度过快而不能得到所期望的緩释效果。要求緩释性制剂(緩释性片剂)的进一步改善。另外，在专利文献6中记载了，作为含有作用物质的调制物，将作用物质与作为载持物质的由(a)粘度为1000~12000cps的水溶性聚合物A:10~90质量％、(b)粘度为1~500cps的水溶性聚合物B:10~90质量％形成的水溶性溶融物紧密地混合，将该溶融物加工成形制成粒子，从而得到固体粒状的含有作用物质的调制物。另外，在该文献中，作为水溶性聚合物A例示HPMC和HPC,作为水溶性聚合物B例示HPC。然而，由于该文献中记载的技术是将作用物质、水溶性聚合物A及水溶性聚合物B加热溶融后，加工成形为固体粒状，因而特别是在使用对热不稳定的(容易变化的)作用物质时，存在问题。专利文献1:特公平4-4301号公报专利文献2:特许第2134343号说明书专利文献3:特许第3182423号说明书专利文献4:特开2004-217566号4^净艮专利文献5:特开平7-53364号/>净艮专利文献6:特开平6-172160号7>才艮
发明内容本发明是鉴于上述以往技术的情况而完成的，其i果题是提供一种緩释性片剂的制造方法，所述緩释性片剂具有能够抑制药物的初期溶出且经过所期望时间后药物完全溶出的优异的緩释性。本发明人等为解决上述课题进行了精心研究，结果发现，通过将以规定比例混合2质量％水溶液在2ox:的粘度不同的多种羟丙基纤维素及赋形剂而得的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片，可以高效制造緩释性制剂，所述緩释性制剂具有能够抑制药物从制剂内部的初期溶出、且经过所期望时间后药物从制剂内部完全溶出的优异的緩释效果。从而完成了本发明。这样，根据本发明，提供下述(l)~(9)中所述的緩释性片剂的制造方法。(1)一种緩释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量。/。水溶液在20X:的粘度为l~50mPas，所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20C中的粘度为100mPas以上。(2)—种緩释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物直接压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量。/。水溶液在20X:的粘度为1~50mPa.s，所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20^的粘度为100mPas以上。(3)根据(1)或(2)所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，相对于混合物整体使用所述羟烷基纤维素(A)20~70质量％，相对于混合物整体使用羟烷基纤维素(B)10~40质量％,相对于混合物整体使用活性成分1~30质量％，及相对于混合物整体使用添加剂10~60质量％。(4)根据(1)~(3)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，作为所述羟烷基纤维素(A)和所述羟烷基纤维素(B)中的至少一个，使用粒径在150nm以下的微粒子比例为99质量％以上的微粉末。(5)根据(1)~(4)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，整体，所述羟烷基纤维素(A)和羟烷基纤维素(B)的合计含量为40~80质量％。(6)根据(1)~(5)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，所述羟烷基纤维素(A)和所述羟烷基纤维素(B)中的至少一个是羟丙基纤维素。(7)根据(1)~(6)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，作为所述混合物，使用相对于所述混合物含有流动剂或润滑剂0.01~1质量％的物质。(8)根据(1)~(7)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，所述活性成分为感冒药用活性成分。(9)一种緩释性片剂，用上述(l)~(8)中任一项所述的緩释性片剂的制造方法制造。根据本发明的制造方法，可以高效制造緩释性片剂，所述緩释性片剂具有能够抑制药物从制剂内部的初期溶出、且经过所期望时间后药物从制剂内部完全溶出的优异的緩释效果。在本发明的制造方法中，作为羟烷基纤维素(A)使用粒径在150jim以下的微粒子比例为99质量％以上的微粉末，和/或作为羟烷基纤维素(B)使用粒径在150nm以下的微粒子比例为99质量％以上的微粉末时，可以制造具有高硬度的片剂。另外，在本发明的制造方法中，使用流动剂或润滑剂时，可以改善含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物的流动性。即，可以确保能将所述混合物直接压片的流动性，另外，可以改善上述混合物在造粒处理前后的流动性。图1:显示在实施例1(a)、比较例1(b)中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(。/。)的变化的图。图2:显示在实施例2(c)、实施例3(d)、比较例2(e)及比较例3(f)中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)的变化的图。图3:显示在实施例4(g)、实施例5(h)、及实施例6(i)中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)的变化的图。图4:显示在实施例7(j)、实施例8(k)中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)的变化的图。具体实施例方式以下，详细说明本发明。本发明的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片，或将上述混合物直接压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量。/。水溶液在20X:的粘度为l~50mPas，所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20t:的粘度为100mPa's以上。(1)羟烷基纤维素本发明中使用的羟烷基纤维素是纤维素的羟基被羟烷基化而成的纤维素。作为羟烷基纤维素，可以举出羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。这些羟烷基纤维素可以单独使用一种，或组合两种以上使用。其中，在本发明中，特别优选使用羟丙基纤维素。作为本发明中使用的羟烷基纤维素优选羟烷基含量为50~80%。另外，在本发明中，在能够制造具有高硬度的片剂方面，优选作为羟烷基纤维素(A)使用粒径在150nm以下的微粒子比例为99质量%以上的微粉末，和/或作为羟烷基纤维素(B)使用粒径在150jim以下的微粒子比例为99质量％以上的微粉末。在本发明中使用的羟烷基纤维素可以通过公知的方法，例如使环氧乙烷、环氧丙烷等环氧烷与碱纤维素反应来调制。另外，也可以是作为市售品而获得的。在本发明的緩释性片剂的制造方法中，使用2质量％水溶液在20匸的粘度值不同的2种以上的羟烷基纤维素。通过使用2质量％水溶液在2or:的粘度值不同的2种以上的羟烷基纤维素，可以得到具有如下优异的緩释效果的緩释性片剂，即，能够抑制药物从制剂内部的初期溶出，且经过所期望时间后药物从制剂内部完全溶出。通过在片剂中含有2质量％水溶液在2or;的粘度值不同的2种以上的羟烷基纤维素所获得的效果，可以考虑为如下。羟烷基纤维素具有与7jC接触则凝胶化，慢慢溶解于水中的性质。羟烷基纤维素凝胶化、溶解于水中的速度与分子量有关系。一般而言，分子量小的羟烷基纤维素在水中溶解速度相对快，分子量大的羟烷基纤维素在水中溶解速度相对慢。另一方面，水溶性高分子的水溶液的粘度值与高分子的分子量具有相关性，粘度值不同的羟烷基纤维素是分子量不同的羟烷基纤维素。即，2质量％水溶液在20"C的粘度值不同的羟烷基纤维素，可以称为在水中溶解速度不同的羟烷基纤维素。本发明的制造方法，只要是使用2质量％水溶液在20"C的粘度值不同的2种以上的羟烷基纤维素，就没有特别限制，但在得到緩释性更优异的制剂方面，优选使用2质量％水溶液在20C的粘度为l~50mPas、优选3~20mPas、特别优选6~10mPas的羟烷基纤维素(A),以及2质量％水溶液在20"C的粘度为100mPa.s以上、优选500~10000mPa■s、特别优选1000~4000mPas的羟烷基纤维素(B)。在本发明的制造方法中，羟烷基纤维素(A)和羟烷基纤维素(B)的使用量的合计优选相对于混合物整体为40~80质量％。另外，优选羟烷基纤维素(A)的含量相对于混合物整体为20~70质量％，上述羟烷基纤维素(B)的含量相对于混合物整体为10~40质量％。羟烷基纤维素(A)的含量如果小于20质量。/n，可见溶出速度随时间下降的倾向，如果超过70质量％,则虽然在溶出行为方面没有问题，但制剂中的羟烷基纤维素(A)所占比例变大，有可能不能确保必要的药物含量。如果羟烷基纤维素(B)的含量小于10质量％，则有可能无法得到緩释性效果。另一方面，如果羟烷基纤维素(B)的含量超过40质量。/c,则溶出速度下降的倾向显著，即使经过充分的时间溶出成分也可能不完全溶出。(2)(活性成分)作为本发明中使用的活性成分，没有特别限制，可以是医药品、准医药等(人用)医药活性成分；动物药活性成分；杀菌剂、杀虫剂、除草剂、杀鼠剂、避忌剂、植物成长调整剂等的农药活性成分；氨基酸、肽、核酸、有机酸等的食品中所含成分等的任意成分。另外，活性成分也可以是水难溶性的活性成分、亲水性或水溶性的活性成分中的任意成分。作为医药活性成分，可以举出例如催眠镇静剂、抗癫痫剂、解热镇痛消炎剂、抗帕金森剂、精神神经用剂等的中枢神经用药；骨骼肌松弛剂、自律神经剂等的末梢神经系用药；强心剂、心律不齐用剂、利尿剂、降血压剂、血管扩张剂等的循环器官用药；支气管扩张剂、镇咳剂等的呼吸器官用药；健胃消化剂、整肠剂、抗酸剂等的消化器官用药；荷尔蒙剂；抗阻胺剂；维生素剂；抗溃疡剂；抗生素；化学疗法制剂；生药提取剂等中含有的活性成分等。另外，作为活性成分，优选必需药效持续性的活性成分，例如可举出在抗癫痫剂中含有的活性成分、在抗帕金森剂中含有的活性成分、及感冒药用活性成分、鼻炎用活性成分等。作为在抗癫痫剂中含有的活性成分，可以例举出苯乙酰脲系活性成分、乙内酰脲系活性成分、碌、唑烷系活性成分、巴比土酸系活性成分、朴米酮系活性成分、氨基丁酸系活性成分、磺胺系活性成分等。作为抗帕金森剂中含有的活性成分，可以例举出金刚烷胺、比哌立登、普罗吩胺、左旋多巴等。作为感冒药用活性成分，可以例举出解热镇痛消炎剂、支气管扩张剂、抗阻胺剂、镇咳剂、祛痰剂、镇咳祛痰剂等中含有的活性成分(例如乙酰氨基酚等)、维生素类、中药提取物等。作为鼻炎用活性成分，可以举出例如交感神经兴奋剂、副交感神经阻断剂、抗变态反应.抗炎症剂等中含有的活性成分。这些活性成分可以从相同系统或不同系统的组中适当选择，可以单独或2种以上组合使用。另外，上述活性成分根据需要可以与下述物质并用作为活性成分使用咖啡因类(例如无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、柠檬酸咖啡因、咖啡因(一水合物)等)，抗酸剂或粘膜保护剂中含有的活性成分{例如，氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、硫酸铝钾、合成硅酸铝、合成水滑石[例如，ALCAMAC(商品名)、二羟基氨基乙酸铝、干燥氢氧化铝凝胶、硅酸铝酸镁、氢氧化铝—碳酸氢钠共沉淀物[例如，KUMULITE(商品名)]、硫糖铝}、矿物质、氨基酸类等。活性成分的使用量没有特别限制，根据使用的活性成分的种类等决定，但相对于混合物整体优选1~30质量％，更优选1~10质量％。(3)添加剂本发明中使用的添加剂是在调制緩释性片剂时所添加的除羟烷基纤维素(A)及(B)以外的成分。作为在本发明中使用的添加剂，没有特别限制，可以使用在医药品制剂中使用的以往公知的添加剂。例如可以举出玉米淀粉等的淀粉类、乳糖、粉糖、砂糖、葡萄糖、D-甘露醇、轻质无水硅酸、滑石、碳酸镁、碳酸钓、直接压片用乳糖(directcompressionlactose,以下筒记为"DCL")等的赋型剂；蔗糖、明胶、阿拉伯胶末、甲基纤维素、羧甲基纤维素、结晶纤维素.羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精、黄蓍胶、藻酸钠、(i化淀粉等粘结剂；羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、淀粉类等的崩解剂；滑石、蜡类、软质无水硅酸、含水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钧等的流动剂.润滑剂；烷基硫酸钠等的阴离子系表面活性剂、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子系表面活性剂等的表面活性剂；焦油色素、焦糖、氧化铁红、氧化钛等的着色剂；脂质；甜味剂、香料等的矫味剂；填充剂；增量剂；吸附剂；防腐剂等的保存剂；緩冲剂；湿润剂；抗静电剂；崩解延长剂等。添加剂的使用量相对于混合物整体通常为10~60质量％的范围。在本发明中，想要通过将上述混合物直接压片来得到緩释性片剂时，优选使用DCL作为赋形剂成分，进而并用流动剂或润滑剂。在并用流动剂或润滑剂时，可以改善含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物的流动性。即，可以确保能将上述混合物直接压片的流动性，另外，可以改善上述混合物在造粒处理前后的i;充动，性。本发明是具有如下特征的緩释性片剂的制造方法(i)使用公知的造粒装置将混合上述羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂而得到的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片；或(ii)将上述混合物直接压片。上述(i)的方法适于含有对水、热不稳定的活性成分的混合物的片剂化。作为在上述(i)的方法中使用的造粒装置，可以例举出例如渣机(SlagMachine),Chilsonator(HOSOKAWAMICRON公司制)、压实机(CompactMachine)、压块机、干式造粒装置(FREUND/>司制)等。上述(ii)的方法与上述(i)的方法同样，适于含有对水、热不稳定的活性成分的混合物的片剂化。另外，该方法不需要造粒操作因而简易。作为在上述造粒物的压片或上述混合物的直接压片中使用的压片机，没有特别限制，可以使用公知的装置。可以例举出，旋转型单压片机、旋转型双压片机、2段[或3段]压缩压片机、倾斜辊型压片机、高速自动压片机等。压片压力没有特别限制，例如可以从3003000kg/cn^左右的范围适当选择。片剂的大小没有特别限制，优选例如每1片为20~3000mg。如以上这样得到的緩释性片剂可以是单层片，也可以是由多层构成的层叠片、有核片(压缩包衣片)。由本发明的制造方法得到的緩释性片剂可以根据需要形成涂布层而制成包衣片，或通过矫味等使其服用感提高或使稳定性提高。包衣片包括例如糖包衣片、薄膜包衣片等。根据本发明的制造方法得到的緩释性片剂，通过含有在水中溶解速度不同的2种以上的羟烷基纤维素，具有能够抑制药物从制剂内部的初期溶出、且经过所期望时间后药物从制剂内部完全溶出的优异的緩释效果。实施例以下，基于实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。(实施例l、比较例l)以表l所示的比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)作为活性成分，使用市售的乙酰氨基酚(APICorporation公司制)(下同)。(2)作为添加剂的赋形剂成分，使用DCL(商品名PharmatoseDCL—21、DMVinternational公司制)(下同)。(3)作为羟烷基纤维素(A),使用2质量。/。水溶液在20"C的粘度为8.1mPa.s的羟丙基纤维素(商品名HPC-L(微粉)，日本曹达公司制。粒径在150nm以下的为99%以上。以下筒记为"HPC-1")(下同)。(4)另外，作为2质量。/。水溶液在20X:的粘度为100mPas以上的羟烷基纤维素(B)，使用2质量％水溶液在20C的粘度为1800mPa-s的羟丙基纤维素(商品名HPC-H(孩i粉)，日本曹达公司制。粒径在150nm以下的为99%以上。以下简记为"HPC-2")(下同)。表l表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>接着，使用油压式加压成形机(RIKENPOWER、理研制机社制)，在压力10kN下将上述得到的混合物300mg直接压片，分别得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.1mm)。测定在实施例l及比较例1中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)。测定结果示于图1中。在图1中，a为实施例1的测定结果，b为比较例1的测定结果。未使用HPC-2的比较例1的片剂不具有緩释性。(实施例2、3,比较例2、3)以表2所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)赋形剂DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>接着，使用油压式加压成形机(RIKENPOWER、理研制机社制)，在压力10kN下将上述得到的混合物300mg直接压片，分别得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.2mm)。测定在实施例2、3及比较例2、3中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)。测定结果示于图2中。在图2中，c为实施例2的测定结果，d为实施例3的测定结果，e为比较例2的测定结果，f为比较例3的测定结果。由图2可见，实施例2、3的片剂具有緩释性。但是仅使用HPC-2的比较例2、3的片剂在溶出后期有溶出速度随时间下降的趋势。另外，在比较例3的情况下，如此溶出速度下降的倾向显著，认为即使经过充分的时间溶出成分也有可能不完全溶出。(实施例4~6)以表3所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)赋形剂DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表3表3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>接着，使用油压式加压成形机(RIKENPOWER、理研制机社制)在压力10kN下将上述得到的混合物300mg直接压片，分别得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.5mm)。测定在实施例4~6中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)。测定结果示于图3中。在图3中，g为实施例4的测定结果，h为实施例5的测定结果，i为实施例6的测定结果。如实施例4，HPC-1的含量为40质量％，HPC-2的含量为40质量％，即使HPC—1的含量从40质量％变更到50质量％(实施例5)，溶出行为也几乎没有变化。但是，如果HPC-2的含量从40质量％变更到50质量％(实施例6)，则在溶出后半程中，可见活性成分的溶出速度有下降倾向。如此，认为即使HPC-1的含量超过40质量％，溶出行为也几乎不受影响，而如果HPC-2的含量超过40质量％,则在溶出后半程中，活性成分的溶出速度降低，溶出成分有可能不完全溶出。(实施例7、8)以表4所示比例(重量份)混合下述(1)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)赋形剂DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表4表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>接着，使用油压式加压成形机(RIKENPOWER、理研制机社制)在压力10kN下将上述得到的混合物300mg直接压片，分别得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.2mm)。测定在实施例7、8中得到的片剂在水中的时间经过和活性成分的溶出率(％)。测定结果示于图4中。在图4中，j为实施例7的测定结果，k为实施例8的测定结果。由图4可见，实施例7、8的片剂从溶出后期即经过4~6小时的时刻，溶出速度增加。认为这是由于片剂表面部一旦形成凝胶层后，该凝胶层的一部分从片剂剥落而产生的。即，实施例7、8的片剂是具有加速型溶出能力的緩释性制剂。(实施例9、10)以表5所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)赋形剂DCL(3)HPC-1N(羟丙基纤维素商品名HPC-L，曰本曹达公司制。D10=67.7nm、D50=170.3,、D卯=306.化m。)HPC-1(4)HPC-2N(羟丙基纤维素商品名HPC-H，曰本曹达公司制。D10=67.7阿、D50=170.3拜、D90=306.4,。)HPC-2表5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>接着，使用油压式加压成形机(RIKENPOWER、理研制机社制)，在压力10kN下将上述得到的混合物300mg直接压片，分别得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.2mm)。测定在实施例9、IO中得到的片剂的硬度。片剂的硬度使用片剂硬度计(SCHLEUNIGER，FREUND公司制)来测定。其结果为，相对于使用HPC-1N及HPC-2N的片剂(实施例9)的硬度为144N,使用微粉型的HPC-1及HPC-2的片剂(实施例10)的硬度为223N。明确了通过使用微粉型的HPC-1及HPC-2,可以得到具有高硬度的片剂。(实施例11、12)以表6所示比例(重量份)混合下述(1)~(6)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)赋形剂DCL(3)HPC-l(4)HPC-2(5)轻质无水珪酸(商品名Adsolider101，FREUND公司制)(6)硬月旨酸镁(Mallinckrodt公司制)表6表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由表7可知，添加轻质无水硅酸及硬脂酸镁时(实施例11),与未添加其的情况(实施例12)相比，可以得到表观密度大、安息角小的混合物。接着，使用单发压片机(FY-SS-7、富士药品机械社制)，在压力10kN下将上述得到的混合物300mg压片，尝试制造直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.3mm)。其结果为，实施例11的混合物通过直接压片可以容易地得到片剂，但如果是实施例12的混合物则难以通过直接压片来得到片剂。(实施例13、14，比较例4)以表8所示比例(重量份)混合下述(1)~(5)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酴(2)赋形剂DCX(3)HPC-1(4)HPC-2(5)硬月旨酸镁(Mallinckrodt公司制)表8表8乙酰氨基酚3.0DCL17.0HPC—160.0HPC—220.0硬脂酸镁0.5接着，使用干式造粒装置(TF-miniRollerCompactor,FREUND公司制)，将上述得到的混合物在下述表9所示的造粒条件下进行干式造粒(实施例13、14)，测定表观密度及安息角。测定结果示于表9中。表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表9所示，添加作为流动剂.润滑剂的硬脂酸镁进行干式造粒的实施例13、14的混合物，与造粒前混合粉(比较例4)相比表观密度变高，安息角变小。进而，使用旋转压片机(HT-P15A-III，畑铁工所制)，在压力10kN下将实施例13、14的造粒物300mg压片，可以得到直径为10mm、平顶型的片剂(厚约3.3111111)。权利要求1.一种缓释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量％水溶液在20℃的粘度为1～50mPa·s，所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20℃的粘度为100mPa·s以上。2.—种緩释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物直接压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量y。水溶液在20"C的粘度为1~50mPa.s,所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20"C的粘度为100mPas以上。3.根据权利要求1或2所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，相对于混合物整体使用所述羟烷基纤维素(A)20~70质量％，相对于混合物整体使用羟烷基纤维素(B)10~40质量％，相对于混合物整体使用活性成分1~30质量％，及相对于混合物整体使用添加剂10~60质量o/。。4.根据权利要求1~3中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，作为所述羟烷基纤维素(A)和所述羟烷基纤维素(B)中的至少一个，使用粒径在150nm以下的微粒子比例为99质量％以上的微粉末。5.根据权利要求1~4中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，相对于所述混合物整体，所述羟烷基纤维素(A)和羟烷基纤维素(B)的合计含量为40~80质量％。6.根据权利要求1~5中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，所述羟烷基纤维素(A)和所述羟烷基纤维素(B)中的至少一个是羟丙基纤维素。7.根据权利要求1~6中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，作为所述混合物，使用相对于所述混合物含有流动剂或润滑剂0.01~1质量。/。的物质。8.根据权利要求1~7中任一项所述的緩释性片剂的制造方法，其特征在于，所述活性成分为感冒药用活性成分。9.一种緩释性片剂，其特征在于，用权利要求1~8中任一项所述的緩释性片剂的制造方法制造。全文摘要本发明提供一种缓释性片剂的制造方法，其可以高效制造缓释性片剂，该缓释性片剂具有能够抑制药物的初期溶出、且经过所期望时间后药物完全溶出的优异的缓释性。一种缓释性片剂的制造方法，其特征在于，将含有羟烷基纤维素(A)、羟烷基纤维素(B)、活性成分及添加剂的混合物进行干式造粒，将得到的造粒物压片，或者将上述混合物直接压片，其中，所述羟烷基纤维素(A)的2质量％水溶液在20℃的粘度为1～50mPa·s，所述羟烷基纤维素(B)的2质量％水溶液在20℃的粘度为100mPa·s以上。文档编号A61K47/38GK101420937SQ20078001268公开日2009年4月29日申请日期2007年4月10日优先权日2006年4月12日发明者古川研二,本间丈士申请人:日本曹达株式会社