专利名称：：用于非恢复性睡眠的α-2-δ配体的制作方法用于非恢复性睡眠的a-2-5配体
背景技术：
：睡眠问题在世界范围流行，参见Roth，T等人，SleepMed6:487-95(2005)。当描述睡眠问题时，患者通常会抱怨难以入睡(DIS)、难以维持睡眠(DMS)、早晨醒得太早或这些症状的组合。但是，在最近几年，关于睡眠不良的第四种抱怨被描述为非恢复性睡眠(NRS)-一种睡眠事件是不振作精神的或不恢复精神的感觉，或DSM-IV描述为轻度、不宁或睡眠质量不好的感觉。参见美国精神病学协会，(AmericanPsychiatricAssociation)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(4thed.，TextRevision,2000)。受NRS困扰的患者的抱怨包括早晨开始困难，白天疲劳，白天睡眠，白天一般无力活动，警觉问题，情绪不好以及工作和学习表现不好。但是，对于那些受NRS困扰的患者而言，这些抱怨可能不是入睡困难或难以维持睡眠引起的。这在一个包括25，000以上个体的多国流行病学研究中得以证实，该研究显示约11%研究群体经历了NRS,约3%研究群体虽然经历了NRS但没有DIS或DMS的典型症状。参见M.Ohayon，ArchInternMed165:35-41(2005)。已知a-2-5(oc25)配体与钙通道的a25亚基结合。已公布的申请号为2005/0059654的美国专利申请描述了用于治疗哺乳动物的抑郁症以及抑郁症和并发疾病的方法，所述并发疾病包括焦虑、睡眠障碍和创伤后应激障碍，该方法包括给予oc25配体与5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)或与选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRI)或与两者的不同组合。已公布的申请号为2004/0092522的美国专利申请描述了用于治疗疼痛的oc25配体与环鸟苷3，，5，-单磷酸磷酸二酯酶5型(PDEV)抑制剂的组合。已公布的申请号为2004/0180959的美国专利申请描述了环型oc25配体治疗纤维肌痛或纤维肌痛和并发障碍的用途，以及其与人生长激素或人生长激素促分泌素联合用于增加慢波睡眠的用途。已公布的申请号为2004,/0186177的美国专利申请描述了非环型cc25配体用于治疗包括纤维肌痛和热潮红的多种疾病的用途。已公布的申请号为2003/0195251和2005/0124668的美国专利申请描述了与钙通道的oc25亚基结合并可用于治疗中枢神经系统障碍的P-氨基酸。已<^布的申请号为2003/0212133的美国专利申请描述了环型ct25配体治疗失眠的用途。
发明内容本发明涉及治疗非恢复性睡眠(NRS)的方法。为了本发明的目的，将NRS定义为不振作精神的或不恢复精神的觉醒。这些症状不是由入睡困难、难以维持睡眠或醒得过早引起的。NRS不仅仅在另一种睡眠障碍或精神障碍的过程中出现，也不是由物质或一般医学状况的直接生理效应引起的。被诊断为NRS，受试者或患者(a)在社交、工作或其它白天活动的领域中表现出临床明显的痛苦或损害；(b)没有报告(通过多导睡眠描记法主观或客观地)入睡困难(DIS)或难以维持睡眠(DMS);以及(c)在至少一个月的期间，每周至少3次表现出(a)中的症状。本发明提供了治疗需要这种治疗的受试者的非恢复性睡眠的方法。该方法包括给予治疗上有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物(或其盐)是a25配体。本发明的一方面提供的化合物是Y-氨基酸或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供的化合物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供的化合物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供的a25配体是式1或1A的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢或具有l-4个碳原子的直链或支链烷基；并且!^-R"各自独立地选自氢、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟曱基、氨基、氨甲基、三氟甲基、-C02H、-C02R15、-CH2C02H、-CH2C02R15或-0R15，其中R15是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或节基，并且W-R8不同时是氢。本发明的另一方面提供的化合物是(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供的化合物是P-氨基酸或其药学上可接受的盐。本发明也提供了治疗需要治疗的受试者的非恢复性睡眠的方法，该方法包括诊断患有非恢复性睡眠的受试者，以及对该受试者给予治疗上有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物(或其盐)是oc25配体。本发明的一方面是，化合物选自(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、加巴喷丁和普瑞巴林或上述化合物的药学上可接受的盐。有用的化合物是oc25配体，并且包括在公布的申请号为2005/0059654、2004/0092522、2004/0180959、2004/0186177、2003/0195251、2005/0124668和2003/0212133的美国专利申请以及公布的公开号为WO04，054，566的国际专利申请中所描述的化合物。有用的化合物包括ct25配体(3S，4S)-(1-氨曱基-3,4-二曱基-环戊基)-乙酸、(l-氨甲基-环己基)-乙酸(加巴喷丁)和4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸(普瑞巴林)的S-(+)对映体。确定一个特定的化合物是不是ot25配体(即一个特定的化合物是否与钙通道的ct25亚基结合)的方法包括N.S.Gee等人在J.Biol.Chem.271:5768-5776(1996)中；E.Marais等人在Mol.Pharmacol.59:1243-1248(2001)中;H.C.Gong等人在J.Membr.Biol.184:35—43(2001)中;以及N.Qin等在Mol.Pharmacol.62:485-496(2002)中描迷的那些方法。有用的化合物通常表现出的ICs。(50。/。抑制时的浓度)约为ljiM或更小或约为0.5pM或更小。有用的化合物包括其所有药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物，以及其所有立体异构体、互变异构体和包括所有晶型和无定型的多晶型形式，无论它们是纯的、基本上纯的还是混合物。还可以将有用的化合物与其它药剂(包括增加睡眠诱导性效果的药剂組合。这类药剂包括褪黑激素、色氨酸、缬草、西番莲、抗组胺药，诸如盐酸苯海拉明或琥珀酸多西拉敏、苯二氮革类，以及非苯二氮革类催眠药。发明详迷除非另有说明，本公开内容使用如下所提供的定义。一些定义和式包括破折号("-")以表示原子间的价键或与命名的或未命名的原子或原子基团的连接点。"取代的"基团是指那些一个或多个氢原子已被一个或多个非氢原子或基团取代的基团，前提是满足价键需要并由该取代生成了化学稳定的化合物。当与可测量的数字变量结合使用时，"约"或"大约"指所显示的变量的值以及所有在所示值的试验误差范围内(例如，在均值的95%可信区间内)或在所示值的±10%范围内的变量的值，以大的范围为准。"烷基"指具有1至6个碳原子的直链或支链烃基，并且包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基和戊基。"烷氧基"指烷基-0-，其中垸基如上所定义，并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基和戊氧基。"烷氧羰基"指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如上所定义，并且包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、2-丁氧羰基、叔-丁氧羰基和戊氧羰基。"Y-氨基酸"指分别具有选自(4-氨基-丁酸)-3-基和(4-氨基-丁酸)-3,3-二基的单价或二价的基团的化合物。氨基酸"指具有选自(3-氨基-丙酸)-2-基和(3-氨基-丙酸)-3-基的单价基团的化合物。千基和苯基可以是未取代的或由1-3个选自羟基、羧基、烷氧羰基、囟素、-CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基取代。优选的取代基包含一个或多个卣素。"受试者，，指哺乳动物，包括人。"药学上可接受的"物质指在合理医疗判断范围内的那些物质，其适用于与受试者的组织接触，且没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，有与之相当的合理的利益/风险比，并且对它们计划的用途来说是有效的。"治疗"指逆转、减轻、抑制这个术语用于的疾病或病症的进展，或预防这个术语用于的疾病或病症，或逆转、减轻、抑制这种疾病或病症的一种或多种症状的进展，或预防这种疾病或病症的一种或多种症状。"治疗"指上一段所定义的"治疗"的行为。"药物"、"药物物质"、"活性药物成分"等指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式1和式1A的化合物，以及上述特别命名的化合物)。药物的"治疗有效剂量"指可用于治疗受试者的药物的量，其尤其取决于受试者的体重和年龄以及给药途径。"惰性"物质指可以影响药物生物利用度但不另外具有药理活性的那些物质。"赋形剂"或"助剂"指任何惰性物质。"药物组合物"指一种或多种药物物质与一种或多种赋形剂的组合。"药物产品"、"药物剂型"、"剂型"、"最终剂型"等指给予需要治疗的受试者的药物組合物，其一般可以是片剂、胶囊、含粉的嚢剂或颗粒，液体溶液或悬浮液、贴剂、膜剂等。可用于治疗冊S的许多化合物包括式1、式1A表示的化合物以及如上特别命名的化合物，可形成药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二-酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括从诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸等无机酸衍生的无毒盐，以及从诸如脂肪单-和二羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香磺酸等有机酸衍生的无毒盐。这类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、笨甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。药学上可接受的碱盐包括从碱衍生的无毒盐，所述碱包括金属阳离子，诸如碱或碱土金属阳离子，以及胺。适合的金属阳离子的实例包括钠离子(Na+)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)、钙离子(Ca，、锌离子(Zn2+)和铝离子(A广)。适合的胺的实例包括精氨酸、N，N，-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-曱基葡萄糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇和普鲁卡因。关于有用的酸加成盐和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts,，，66J.Pharm.Sci.1-19(1977);也可参见Stahl和We醒th，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(2002)。可通过多种方法制备药学上可接受的盐。例如，可将式1的化合物与适合的酸或碱反应得到需要的盐。也可将式l化合物的前体与酸或碱反应除去对酸-或碱-不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可通过用适当的酸或碱处理或与离子交换树脂接触将式1化合物的盐转化为另一种盐。反应后，如果盐从溶液中析出，那么可过滤分离盐，或通过蒸发回收盐。盐的离子化程度在完全离子化和几乎无离子化之间变化。用于治疗NRS的化合物还可以是非溶剂化和溶剂化形式。术语"溶剂化物"描述了分子络合物，其包含化合物和一种或几种药学上可接受的溶剂分子(例如EtOH)。术语"水合物"是溶剂为水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括那些溶剂可以是同位素取代的溶剂化物(例如020、d6-丙酮、d广DMS0)。用于治疗NRS的化合物还可以是多组分络合物(除盐和溶剂化物以外)，其中所述化合物(药物)和至少一种其它成分以化学计量的或非化学计量的量存在。这类络合物包括包合物(药物-宿主体的包合络合物)和共晶体。共晶体被典型定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的晶体络合物，但也可以是中性分子与盐的络合物。可通过熔体结晶、从溶剂中重结晶或将組分一起物理研磨制备共晶体。参见，例如0.Almarsson和M.J.Zaworotko，Chem.Commun.17'.1889-1896(2004)。关于多组分络合物的一般综述，参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8):1269-88(1975)。所有对化合物，包括式1的化合物、式U的化合物和说明书中描述和命名的化合物的参照，一般包括其所有的多晶型物和晶体习性、前药、代谢物、立体异构体和互变异构体，以及其所有的同位素标记的化合物。"前药"指具有很少药理活性或无药理活性的化合物，其在体内代谢时可以转化成具有需要的药理活性的化合物。用所述的"前结构部分(pro-moieties)"代替药理活性化合物中的适当官能度可以制备前药，例如，在H.Bundgaar,DesignofProdrugs(1985)中描述的。前药的实例包括式1的化合物、式U的化合物和说明书中描述和命名的化合物的酯或酰胺衍生物，所述衍生物分别具有羧酸或氨基官能团。关于前药的进一步讨论，参见，例如，T.Higuchi和V.Stella"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"ACSSymposiumSeries14(1975)和E.B.Rocheed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign(1987)。"代谢物"指给予药理活性化合物后在体内生成的化合物。实例包括式1化合物、式IA化合物和说明书中描述和命名的化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、酚和羧酸衍生物，所述衍生物分别具有曱基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团。本文描述的某些化合物有立体异构体。这些化合物中的一些化合物可以单个对映异构体(对映纯(enantiopure)化合物)或对映异构体的混合物(富集的和外消旋样品)形式存在，这取决于样品中的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的相对过量，可能表现出旋光活性。这类非.叠加镜像的立体异构体有一个立体生成(stereogenic)轴或一个或多个立体生成中心(即手性)。其它化合物可以是非镜像的立体异构体。这类立体异构体，又称非对映异构体，可以是手性的或非手性的(不含立体生成中心)。它们包括含有烯基或环状基团的分子，因此可能有顺/反(或Z/E)立体异构体，或包括两个或更多个立体生成中心的分子，其中单个立体生成中心的反转产生对应的非对映异构体。除非陈述或另有澄清(例如通过使用立体键、立体中心描述词等)，本发明和公开内容的范围一般包括提及化合物和它的立体异构体，无论它们各自是纯的(例如对映纯)还是混合物(例如对映异构体富集的或外消旋的)。"互变异构体"指可经过低能垒互变的结构异构体。互变异构的异构(互变异构)可采用质子互变异构或价互变异构的形式，质子互变异构中化合物包括，例如亚氨基、酮基或肟基；价互变异构中化合物包含芳香部分。本文描述的化合物也包括所有的药学上可接受的同位素变异体(variation)，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量与自然界中通常发现的原子量不同的原子代替。适合于包含在化合物中的同位素包括，例如，氢的同位素，诸如211和31{;碳的同位素，诸如"C、"C和"C;氮的同位素，诸如"N和"N;氧的同位素，诸如150、170和180;疏的同位素，诸如35S;氟的同位素，诸如18F;氯的同位素，诸如"C1和碘的同位素，诸如1231和1251。采用同位素变异体(例如氘，2H)可提供一定的治疗优势，所述治疗优势由更大的代谢稳定性，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少引起。另外，公开的化合物的某些同位素变异体可包括放射性同位素(例如氚，3H或"C)，其可用于药物和/或底物的组织分布研究。用发射正电子的同位素，诸如"C、18F、150和13N的取代可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究，该研究用于检测底物受体的占有。用适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂，通过与本公开内容其他地方描迷的方法相似的方法，可以制备同位素标i己的4b合物。应评估式1、式1A的化合物和如上描述和命名的化合物以及它们药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物的生物药剂学特征，诸如溶解性和在pH下的溶液稳定性、渗透性等，以选择合适的剂型和给药途径。计划用于药用的化合物可作为晶体或无定型产物给予，并且可通过诸如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥等方法以例如固体塞、粉剂或膜剂的形式获得。用于治疗NRS的化合物可被制备和采用广泛多种的口服和肠胃外剂型给药。因此，化合物可经注射即静脉内注射、肌肉内注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射或腹膜内注射给予。另外，本发明的化合物也可经吸入给药，例如，鼻内。另外，化合物可透皮给药。当描述剂型时，所述活性药物组分指式l、式1A和如说明中描述和命名的化合物以及它们药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。除了活性药物组分(API)以外，药物组合物还包括药学上可接受的固体或液体载体。固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶嚢、扁嚢剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体一般是惰性的，并且包括一种或多种物质(赋形剂)，所述物质还可，例如，作为稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包嚢材料起作用。对于粉剂，载体是细粉碎的固体，该固体在含细粉碎的API的混合物之中；对于片剂，API典型寸。一、、、，、'、、粉剂和片剂一般包含约5%-约70%重量的API。适当的赋形剂包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"可包括含作为栽体的包嚢材料的API的制剂，其可提供胶囊，其中活性成分被载体包围，含有或不含有其它载体，因此栽体与活性成分结合。片剂、粉剂、胶嚢、扁嚢剂和锭剂可用作适于口服给药的固体剂型。为制备栓剂，首先熔化诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物等低熔点蜡，然后经搅拌将API均匀分散至蜡中。然后将熔融的均质混合物倒入适宜尺寸的模子中，允许其冷却并因此固化。液态药物组合物包括溶液、悬浮液和乳液，其包括，例如，水或含水丙二醇溶液。在含水丙二醇溶液中可以配制适用于肠胃外注射的液态制剂。将API溶于水，并且如果需要，加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备适用于口服使用的水溶液。将细粉碎的API分散到含诸如天然或合成的树胶、树脂、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠等粘性物质和其它悬浮剂的水中，可以制备含水悬浮液。有用的药物组合物也包括固体制剂，计划将该固体制剂在使用前立即转化成适于口服给药的液态药物组合物。这类液态剂型包括溶液、悬浮液和乳液。除API外，这些制剂还包括着色剂、矫味剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。药物组合物优选呈单位剂型。在这类情况中，将药物组合物再分成含适当量API的单位剂量。单位剂型可以是经包装的制剂，含有离散量的制剂的包装，诸如小瓶或安瓿中的经包装的片、胶嚢和粉剂。另外，单位剂型也可是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数目的包装形式的这些中的任一种。根据具体应用和活性成分的效价，单位剂量制剂中活性成分的量可以在0.lmg-lg之间变化或调整。为了治疗NRS，通常在睡觉前每天给药一次，所给予的药物为例如，含lmg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mgAPI的胶嚢或片剂。如果需要，组合物也可含其它可配伍的治疗剂。为了治疗性应用，在本发明公开的方法中使用的化合物可以按每天约0.01mg/kg-约100mg/kg的起始剂量给药。每天典型剂量范围是约0.02mg/kg-约10mg/kg。但是根据患者需要、所治疗疾病的严重性和采用的化合物，可变化剂量。本领域的技术可确定用于特定情况的适当剂量。在某些情况中，采用比化合物最佳剂量更低的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加给药剂量直到达到该情况中的最佳效果。具体实施方式实施例下列实施例打算是说明性的和非限制性的，并且表示本发明的具体实施方案。术语"化合物A"指oc25配体(3S，4S)-(l-氨曱基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸。方法学研究设计。进行随机、双盲、以安慰剂和活性剂为参照、多中心、四水平交叉(4-waycrossover)研究，以评价化合物A在NRS人群中的效果。符合筛选要求的NRS受试者初始被随机选入研究，并且每天接受四种处理中的一种处理(化合物A25mg，化合物A50mg,哇，比旦10mg或安慰剂)，处理持续2周，接着是l周的清除期。然后使受试者交叉3次接受剩余的处理，每个处理持续2周并随后有1周的清除期。每个受试者接受口服给药(盲化(blinded)胶嚢)，化合物A或安慰剂在睡觉前1小时给予，唑吡旦或安慰剂在睡觉前30分钟给予。每次处理在餐后至少2小时给予。诊断和主要包含标准。本研究选择的受试者是年龄在18-64岁(含端值)的男性和/或非受孕、非授乳女性，至少在之前3个月他们规律地(>3次/周)不振作精神地或不恢复精神地醒来，引起显著的痛苦或在社交、工作或其它日间重要领域中活动减少。功效及安全性评估。本研究中的主要终点是在每个2周处理期间结束时的恢复性睡眠调查表-每周(RSQ-W)总得分。下列的RSQ-W是上一周早晨精神恢复的患者报告结果测量，其中较大值的总得分对应于较好的精神恢复。认为所有剩余的功效/结果终点是次要的。安全性数据，包括不良事件信息、临床试验室数据、身体检查、生命指征和心电图(ECGs)是在本研究期间收集的。统计方法。采用完全分析集(FullAnalysisSet)分析所有功效/结果终点，完全分析集由所有随机选定的受试者组成，所述受试者接受任何一种本研究的药物处理且具有基线，在至少一个功效/结果变量上具有至少一个基线后(post-baseline)测量。需要时，用全方案分析集(Per-ProtocolAnalysisset)对某些功效/结果终点进行灵敏度分析。全方案分析集包括所有不具有大试验方案偏差的来自完全分析集的受试者。试验方案偏差包括随机化前测定的主要包含/排除标准和随机化后测定的主要试验方案偏差或偏离(violations)。全方案分析集可能已包括接受错误处理的受试者(作为随机化后测定的试验方案偏差)的部分数据。用安全性分析集分析安全性数据。安全性分析集由接受任何本研究药物处理的所有随机化受试者组成。对于主要功效终点，将每个活性剂处理与安慰剂对比。对于每个活性剂处理，检验的无效假设是在活性剂处理与安慰剂之间这个终点的真正均值无差异。相对应的备择假设是具有有利于活性剂处理的与安慰剂相比这个终点的真正均值的差异。每个比较在标称的a=0.05水平(单侧的)上进行，认为允许至少一种1型误差的概率可大于0.05但不大于Q.15。以模型为基础的总结。本研究的主要终点是在每个2周处理期间结束时的RSQ-W总得分。用线性模型分析这个终点，所述线性模型包括作为固定因素的顺序、期间和处理，以及作为随机因素的顺序内的受试者和受试者内的误差。在显著性的10%标称水平考查和检测一阶延滞效应(first-ordercarryovereffects)。以最终线性模型为基础进行逐对比较。用最小二乘(LS)均值和适当的标准误差构建安慰剂调整的处理效果的点估计值和90%置信区间(Cis)。描述性总结。对于RSQ-W的每个项目和总得分，由处理和访问提供描迷性统计数字。为次要的/探索性目的，用以模型为基础的统计学方法分析某些次要功效终点。对于这些终点中的每一个终点，无效假设是在活性剂处理与安慰剂之间真正平均值无差异。相对应的备择假设是与安慰剂相比具有有利于活性剂处理的真正平均值的差异，同时应理解单侧的备择假设的指向取决于被检测终点的指向(即单侧的备择假设的指向是终点特异性的)。所有比较被认为是次要的/探索性的，并且每个比较在标称的ot-O.05水平(单侧的)上进行。没有进行多重比较调整。对所有次要的功效终点进行描述性总结。为次要的/探索性的目的，用与主要终点的那些相似的适当的以模型为基础的统计学方法分析下列量表和分量表恢复的睡眠调查表-每天(以下称RSQ-D):总得分的每周均值；睡眠的日常结果调查表(DCSQ):总得分；疲劳的多维评估(MAF):总体疲劳指数，影响分量表;主，见性睡眠调查表(SSQ):睡眠质量；Sheehan失能量表(SDS):总得分；SF-36v2:精神部分总结、身体部分总结、生命力分量表；变化的临床总体印象(CGIC):状态得分；以及变化的患者总体印象(PGIC):状态得分。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>□3未进行H英语(US)给药方法□1自己月艮用□2辅助的请在你早晨起床并开始一天后约半小时完成本调查表。请尽量认真完成本调查。即使你每天的感觉一样，我们也想知道你每天的感觉。1.你几点醒来起床并开始一天？小时分钟2.现在是几点？小时分钟对于每个问题，请在最能代表你的感受的空格中(每个问题只V一个空格)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>结果受试者安排和人口统计。总共筛选149位受试者，分配58位受试者接受处理。其中，化合物A50mg和唑吡旦处理各自以51位受试者完成，化合物A25mg和安慰剂处理各自以50位受试者完成。共有9位受试者中途退出本研究。功效结果。关于主要功效参数，与安慰剂(58.8)和唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg剂量组(63.6)的RSQ-W总得分的估计平均值(LS平均值)有统计学显著差异，与唑吡旦相比，化合物A5Omg剂量组(62.5)的LS平均值有统计学显著差异。与安慰剂相比，唑吡旦无统计学显著差异，与25mg剂量相比，化合物A50mg无统计学显著差异。对于次要功效参数，与安慰剂相比，化合物A各剂量的第2周RSQ-D总得分无统计学显著差异。与唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg剂量(61.5)有统计学显著差异。所有处理组的DCSQ得分(在Q-IOO刻度上，变化范围是85.7-87.6)均显示良好的白天活动；与安慰剂相比，各处理组均无统计学显著差异。对于第2周的MAF指数，影响分量表得分低(表明疲劳产生的影响低)且在所有处理组中等效。与安慰剂相比，化合物A各剂量无统计学显著差异。所有处理组的总体疲劳指数得分均^f氐，化合物A25mg和50mg组中观测到的LS均值(分别为11.3和12.4)最低，但与安慰剂(13.4)相比，无统计学显著差异。与安慰剂(LS均值是73.3)相比，化合物A25mg剂量(LS均值是76.8)的SSQ得分在统计学上显著较高，与安慰剂(4.5)相比，化合物A25mg组(3.4)的笫2周SDS总得分在统计学上显著较低(表示较低的无能)。与安慰剂相比，化合物25mg剂量组的SF-36v2的精神和身体部分总结未观察到统计学显著差异。但是与安慰剂(60.2)相比，化合物A25mg剂量组(66.O)的生命力测量有统计学显著差异。与安慰剂(3.3)相比，化合物A25mg和50mg剂量(分别为3.0和3.1)的第2周的CGIC没有观察到统计学显著差异。以PGIC得分为基础，所有处理组均报告最小改善，无显著处理差异。关于晚上活动量表，化合物A各剂量组的受试者一般报告比服用安慰剂更好的活动，以及与服用唑吡旦相似的活动水平。结论与安慰剂相比，cc2&配体，(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸在有非恢复性睡眠的患者中显示对在主要终点RSQ-W的阳性处理效果。唑吡旦与安慰剂无区别。对次要功效参数的相似结果支持了对主要终点的发现。所有处理均被很好地耐受。没有报告严重的不良事件，与篩选时相比没有观测到试验室数值、生命指征测量或ECG结果的临床显著变化。在本说明书和所附的权利要求中使用的单数冠词，诸如"一个""一位"和"所述的"指单个对象或多个对象，除非上下文另外清楚地说明。因此，例如，提及包含"化合物"的組合物可包括单个化合物或两个或更多个化合物。本文描述的有一个或多个终点的所有数字范围包括终点和终点之间的所有数值。上面的描述旨在是说明性的而不是限制性的。当读完上述描述后，很多实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的范围应根据所附的权利要求而确定并包括该权利要求所属的等价物的完整范围。通过参考将所有文章和参考文献，包括专利、专利申请和出版物的公开内容完整地并入本文并用于所有目的。权利要求1.处理患有非恢复性睡眠的受治疗者的方法，该方法包括给予治疗上有效量的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是α2δ配体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是y-氨基酸或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是加巴喷丁或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是普瑞巴林或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式1或式1A表或其药学上可接受的盐，其中R是氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；R1-R"各自独立地选自氢、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟甲基、氨基、氨甲基、三氟甲基、-歸、-C02R15、_CH2C02H、-CH2C02R15、_0R15，其中R"是具有l至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或千基，并且R1-R8不同时是氬。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是(3S，4S)-(1-氨曱基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是3-氨基酸或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至8任何一项所述的方法，该方法进一步包括诊断患有非恢复性睡眠的患者。9.权利要求1至7任何一项中的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗非恢复性睡眠的用途。10.权利要求1至7任何一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非恢复性睡眠的药剂中的用途。全文摘要公开了α-2-δ配体或其药学上可接受的盐治疗非恢复性睡眠的用途。文档编号A61K31/185GK101420947SQ200780013784公开日2009年4月29日申请日期2007年2月22日优先权日2006年3月6日发明者B·G·麦卡锡,D·M-C·奥莱特,D·Y·米歇尔,J·小沃思,T·J·格里芬,T·P·斯特恩申请人:辉瑞产品公司