专利名称：用于减轻干燥性角结膜炎的方法
用于减轻干燥性角结膜炎的方法
背景技术：
有多达九百万年龄在50岁以上的美国人患有称为干燥性角结膜炎 或干眼症的病症。干眼症带来的不适从轻度的灼烧感到眼睑下持续的 擦伤感。干眼症不仅仅带来疼痛，而且该病症可以使得容易患有眼睛 感染，并且还产生模糊视觉。据信，干眼症是由于不能产生足够的眼 泪或者外眼有炎症。
以前和目前对于干眼症所采取的努力包括各种人造眼泪滴眼液以 及含有环孢菌素的滴眼液，环孢菌素是用于减轻眼睛炎症的一种药物。 人造眼泪滴眼液和环孢菌素滴眼液经常引起局部刺激、灼烧感和刺痛， 可以才莫糊— 见觉以及效果不佳。在用环孢菌素滴眼液治疗的患者的临床 试-验中，在6个月的治疗期间，只有15%用环孢菌素滴眼液治疗的患 者表现出眼泪产生的任何增加。因此，非常需要治疗干眼症的方法， 其能更有效，并且可以产生较少的不利眼睛反应例如刺痛或才莫糊视觉。 本发明提供了这样的方法和组合物。
发明概述
增加眼泪产生的改进方法是通过给眼泪产生不足的患者鼻内施用 治疗有效量的辣椒素类(capsaicinoid)化合物。使用鼻内给药途径来 治疗眼睛病症是令人惊奇以及出人意料的。据本发明人所知，没有关 于使用鼻用制剂来治疗眼睛的报道。任选向该鼻内用制剂中加入局部 皮质甾类药物或局部麻醉化合物来减轻可能有时伴随辣椒素类化合物 鼻内给药的短暂鼻刺痛或灼烧感。
治疗干燥性角结膜炎_还称为干眼症的方法是通过给鼻粘膜施用 有效量的适于鼻内给药的包含辣椒素类化合物的组合物，从而显著增 加眼睛眼泪产生，并且减轻灼烧感、刺痛、视觉沖莫糊以及干眼的其他 不利症4犬和特;f正。
合适的辣椒素类化合物包括辣椒碱(capsaicin )、 civamide、辣杯又 石威和civamide的乙酰化衍生物(congenure ),或所有上述辣椒素类化合 物的盐。辣椒素类化合物在本发明制剂中的含量为约0.001%重量-约5.0%重量。
适于对鼻粘膜给药的组合物的载体是溶液、悬浮液、霜剂、膏剂、
凝胶剂或粘膜贴剂的载体。
局部麻醉剂或局部皮质甾类化合物任选与辣椒素类化合物一起包
括在内，以减轻可能由辣椒素类化合物产生的鼻粘膜刺激。合适的局 部麻醉剂是普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他们的盐 以及相关化合物。局部麻醉剂的含量为约0.1%-约5.0%重量。合适的 局部皮质甾类化合物包括氢化可的松、去炎松、倍他米松、他们的盐 以及相关化合物。局部皮质甾类化合物的含量为约0.01%-约2.5%重量。
发明详述
本发明人最近发现了产生增加的眼泪生成(流泪)，同时没有用于治 疗干眼症患者的各种滴眼液所具有的不利眼内副作用的方法。所述方 法包括鼻内给药称为辣椒素类化合物的 一类化学物质，使得眼泪生成 增加，同时对于眼睛自身没有显著刺激。本发明者惊奇地发现，为了 减轻偏头痛而施用辣椒素类化合物使得个体中的眼泪生成增加。
在该新方法中使用的辣椒素类化合物当中，最安全有效的是 civamide (顺式-8-甲基-N-香草基-壬烯酰胺)，该化合物是以前的两个 U.S.专利(No. 5,063,060和7,244,446)的主题，这两篇美国专利引入 本文以供参考。在进行使用鼻内辣椒素类化合物治疗头痛和神经痛以 及鼻塞的大量临床研究过程中，惊奇地发现鼻内给药辣椒素类化合物 增加了眼睛眼泪生成，同时对于眼睛没有频发的不利作用。
根据本发明，含有约0.001%-约5.0%重量的辣椒碱、civamide或 辣椒碱和civamide的乙酰化衍生物的适于鼻内给药的制剂例如溶液、 悬浮液、洗剂、霜剂和凝胶剂通过辣椒素类化合物的溶液或悬浮液的 滴液或喷雾而引入到鼻腔内，以及以凝胶剂、霜剂、洗剂或膏剂的形 式施加到鼻粘膜上。
虽然上述方法产生了眼泪生成增加的有效刺激并且没有不希望的 眼睛副作用例如眼睛中的刺痛或模糊视觉，但是仍然有很多个体在鼻 粘膜中经历短暂灼烧感或刺痛感。因此向鼻给药用辣椒素类化合物组 合物内掺入一定量局部麻醉剂(0.1-5%重量)或局部有效皮质甾类化
5合物(0.01-2.5%重量)来调整组合物以降低鼻内副作用的频率和/或严 重程度。这样的局部麻醉剂包括例如利多卡因、丙胺卡因、普拉莫卡 因和地布卡因。这样的局部有效皮质甾类化合物包括例如氩化可的松 及其各种盐、去炎松及其盐倍他米松和及其盐。
定量测定眼泪产生量的方法是，在施加眼泪之前称重干滤器或吸 水纸，并且在施加眼泪之后测定重量。重量差就是分泌的眼泪的量。
实施例
提供实施例只是为了举例说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
将三十(30)名正常志愿者分成3个单独的个体组，每个组有10名 个体，参与多-剂量14天耐受试验，评估每日给药两次的0.0075%重量 civamide鼻喷雾剂、每日》会药两次的0.01%重量civamide和每日给药 一次的0.015%重量civamide的局部作用。对于每日接受两次civamide 的两个组，每组中的10名个体当中有10名个体(100%)叙述其体-验 到流泪(眼泪产生)增加，而对于每日4吏用一次0.015%重量civamide 的组，10名个体当中有9名个体(90%)体-验到流泪增加 。
实施例2
五十五(55)名患有血管舒缩性鼻炎(非变应性鼻炎)的患者参与双 盲安慰剂对照的两周症状緩解评估试验，患者接受0.01%重量civamide 鼻喷雾剂或安慰剂鼻喷雾剂(活性产品的载体)。在使用0.01%重量 civamide喷雾剂的患者当中，有31%的患者^艮告流泪增加，而在^f吏用 安慰剂的患者当中，有0%的患者注意到这样的副作用。
实施例3
给三十四(34)名偏头痛患者的鼻粘膜施用0.025%重量辣椒碱霜剂 以緩解其头痛。施用0.025%重量辣椒碱霜剂4小时后，73%的患者注 意到他们头痛的一些緩解。有44%的患者报告作为副作用的流泪增力口。
实施例4在使用0.025%重量civamide滴鼻液的试验中，其中给患有复发性 丛集性头痛(episodic cluster headache)(通常在4-24周丛集中发生的 一种严重形式的血管舒缩性头痛)的28名患者每天给药一次所述滴鼻 液，给药一周，在接受civamide滴鼻液的18名患者当中，有9名患者
(50%)的流泪增加，而在接受载体对照的10名患者当中，没有患者
(0%)发生流泪增加。
实施例5
在每天给药0.01%重量civamide鼻喷雾剂或无活性对照(10% NaCl)两次的112名复发性丛集性头痛中，有36名接受civamide鼻喷 雾剂的患者(51%)和3名接受对照的患者(7%)报告流泪增加。
实施例6
给两名偏头痛患者鼻内施用0.025%重量辣椒碱霜剂来快速緩解他 们的偏头痛。这两名患者都报告在施用辣椒石咸霜剂后30分钟内有流泪 增力口。
实施例7
可以制备civamide鼻喷雾剂，使其含有0.1%-5.0%重量的低剂量 的各种局部麻醉剂，包括普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡 因、他们的盐以及相关化合物，或0.01%-2.5%重量的局部皮质甾类化 合物，包括氬化可的松、去炎松、倍他米松、他们的盐以及相关化合 物，以减轻由辣椒素类化合物产生的鼻刺激反应。
虽然上面已经描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技 术人员来说显而易见的是，可以在不背离由权利要求书限定的本发明 范围和实质的情况下做出各种改变。
权利要求
1.有效量的适于对鼻粘膜鼻内给药的包含辣椒素类化合物的组合物在治疗干燥性角结膜炎中的应用。
2. 权利要求1的应用，其中所述辣椒素类化合物选自辣椒碱、 civamide、辣椒碱和dvamide的乙酰化衍生物以及所有上述辣椒素类化 合物的盐。
3. 权利要求2的应用，其中所述辣椒素类化合物在组合物中的含 量为约0.001%重量-约5.0%重量。
4. 权利要求1的应用，所述组合物还包含适于对鼻粘膜给药的组 合物的载体，其中所述载体选自溶液、悬浮液、霜剂、膏剂、凝胶剂 和粘膜贴剂的载体。
5. 权利要求2的应用，其中所述组合物还包含局部麻醉剂或局部 皮质甾类化合物。
6. 权利要求5的应用，其中所述局部麻醉剂选自普拉莫卡因、利 多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他们的盐以及具有基本上相同功能的 化合物。
7. 权利要求6的应用，其中所述局部麻醉剂的含量为约0.1%重 量-约5.0%重量。
8. 权利要求5的应用，其中所述局部皮质甾类化合物选自氲化可 的松、去炎松、倍他米松、他们的盐以及相关化合物。
9. 权利要求8的应用，其中所述局部皮质甾类化合物的含量为约 0.01%重量-约2.5%重量。
10. 通过施用有效量的适于对鼻粘膜鼻内给药的包含辣椒素类化 合物的组合物来治疗干燥性角结膜炎的方法。
11. 权利要求10的方法，其中所述辣椒素类化合物选自辣椒碱、 civamide、辣祐又碱和civamide的乙酰化衍生物以及所有上述辣椒素类化 合物的盐。
12. 权利要求11的方法，其中所述辣椒素类化合物在组合物中的 含量为约0.001%重量-约5.0%重量。
13. 权利要求10的方法，所述组合物还包含适于对鼻粘膜给药的 组合物的载体，其中所述载体选自溶液、悬浮液、霜剂、膏剂、凝胶 剂和粘膜贴剂的载体。
14. 权利要求11的方法，其中所述组合物还包含局部麻醉剂或局部皮质甾类化合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述局部麻醉剂选自普拉莫卡因、 利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他们的盐以及具有基本上相同功能 的化合物。
16. 权利要求15的方法，其中所述局部麻醉剂的含量为约0.1%重 量-约5.0%重量。
17. 权利要求14的方法，其中所述局部皮质甾类化合物选自氢化 可的松、去炎松、倍他米松、他们的盐以及相关化合物。
18. 权利要求17的方法，其中所述局部皮质甾类化合物的含量为 约0.01%重量-约2.5%重量。
全文摘要
增加眼泪产生的改进方法是通过给眼泪产生不足的患者鼻内施用治疗有效量的辣椒素类化合物。任选向该鼻内用制剂中加入局部皮质甾类药物或局部麻醉化合物来减轻可能有时伴随辣椒素类化合物鼻内给药的短暂鼻刺痛或灼烧感。
文档编号A61K31/16GK101616663SQ200780013856
公开日2009年12月30日 申请日期2007年10月8日 优先权日2007年10月5日
发明者J·伯恩斯坦 申请人:温斯顿实验室有限公司