专利名称：：一种环孢菌素a眼用乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种眼用乳剂，特别是涉及一种治疗干性角膜结膜炎的环孢菌素A的眼用乳剂及其制备方法。衆扠不环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽药物，美国专利US4839342表明环孢菌素治疗免疫调节的干燥性角结膜炎(干眼病)有效。遗憾的是，环孢菌素A在水中的溶解度极低，约20ug/ml至30ug/ml之间。美国专利US5051402表明制备含有溶在水介质中的环孢菌素A的药物组合物不仅很难，而且实际上是不可能的。目前市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂。环孢菌素A的含油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗。如果将环孢菌素A的含油制剂直接滴入眼部，会因制剂含油太多而对眼部产生刺激作用并引起眼部的粘稠不适感，可能会由此加重某些眼表面疾病。用于眼部给药的环孢菌素A制剂主要为乳剂。乳化剂(如聚氧乙烯化的蓖麻油)是乳剂处方中的一个必需成份，但是大多数乳化剂对眼部有很强的刺激性，这可能造成安全问题(见美国专利US5051402)。国际申请W09531211报道了一种环孢菌素A眼用乳剂，该乳剂采用吐温80作为乳化剂，该乳剂已在美国上市。新山地明(环孢菌素A口服自微乳制剂)已有报道在临床上可经适宜稀释形成微乳后进行眼部给药，但由于其中含有一定浓度的乙醇，且乳化剂比例很高，对眼睛有一定的刺激和毒副作用。卵磷脂在所有生物体中都存在，它是生物膜的重要组成成分，己在脑、神经系统、肝脏、心脏、肾脏、血液等多种动物组织和器官中发现，人的眼表面及泪膜脂质层中也存在大量的磷脂，他们能有效保持眼表和泪膜的稳定，并减少泪液水分的蒸发。因眼表损伤或泪膜脂质层缺乏导致的眼干燥症，补充缺乏的磷脂为有效的方法。
发明内容本发明的目的是提供一种环孢菌素A眼用乳剂。本发明的另一个目的是提供一种环孢菌素A眼用乳剂的制备方法。本发明的环孢菌素A眼用乳剂，以100ml乳剂中的含量计，含有的组分及含量如下环孢菌素A0.01—0.5g;卵磷脂0.1—2g;油相0.06—10g;渗透压调节剂适量；pH调节剂适量；蒸馏水适量。上述配方中，作为乳化剂的卵磷脂可选用大豆卵磷脂(供注射用)、LIPOIDS100、蛋黄卵磷脂(LIPOIDE80)，优选大豆卵磷脂(供注射用)或蛋黄卵磷脂(LIPOIDE80),用量为约0.12%;油相可选用玉米油、橄榄油、豆油、蓖麻油等，优选豆油或蓖麻油，环孢菌素A与油相的重量比为1:20—3:20;渗透压调节剂可选用氯化钠0—0.9g或甘油1.5—3.0g，优选甘油；pH调节剂可选用磷酸缓冲液、硼酸缓冲液或氢氧化钠适量，调节pH值为6.0—8.0。本发明的制剂配方中，还可以含有抑菌剂，可选用苯扎氯铵、苯扎溴铵或醋酸苯汞0—0.5g，优选苯扎氯铵；还可以含有抗氧剂，可选用维生素EO—O.5g。本发明环孢菌素A眼用乳剂的制备方法采用剪切-高压均质工艺。将环孢菌素A和抗氧剂加入油中使溶解，得油相；将卵磷脂加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入抑菌剂、渗透压调节剂混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用pH调节剂调pH值至6.0~8.0之间，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约150nm。选择合适的乳化剂是研制环孢菌素A眼用乳剂的关键之一，本发明采用安全、无刺激性的表面活性剂卵磷脂作为乳化剂。本发明制备的环孢菌素A眼用乳剂，具有生物相容性好、舒适度高、无刺激性、长期使用无毒副作用等优点。可提高环孢菌素在泪腺中的吸收，增强或恢复泪腺流泪的作用。此外还可治疗因泪膜脂质层缺乏而导致的眼干燥症等眼科疾病。具体实施方式实施例l处方环孢菌素AO.Olg大豆卵磷脂O.lg豆油0.06g甘油2.3g苯扎氯铵O.Olg维生素EO.Olg氢氧化钠适量蒸馏水添加至100ml按照上述处方的组分及其含量，将环孢菌素A和维生素E加入豆油中使溶解，得油相；将大豆卵磷脂加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入苯扎氯铵、甘油混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，调节均质压力为100Mpa，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用氢氧化钠溶液调pH值至6.0，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约136nm。实施例2处方环孢菌素A0.05g蛋黄卵磷脂l.Og蓖麻油0.63g甘油2.2g苯扎氯铵O.Olg维生素EO.Olg氢氧化钠适量蒸馏水添加至100ml按照上述处方的组分及其含量，将环孢菌素A和维生素E加入蓖麻油中使溶解，得油相；将蛋黄卵磷脂加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入苯扎氯铵、甘油混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，调节均质压力为100Mpa，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用氢氧化钠溶液调pH值至6.5，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约145nm。实施例3处方环孢菌素A0,2gLIPOIDS磨1.5g玉米油2.6g氯化钠2.1g苯扎溴铵O.Olg维生素E0.02g磷酸缓冲液适量蒸馏水添加至100ml按照上述处方的组分及其含量，将环孢菌素A和维生素E加入玉米油中使溶解，得油相；将LIPOIDS100加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入苯扎溴铵、氯化钠混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，调节均质压力为100Mpa，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用磷酸缓冲液调pH值至7.0，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约144nm。实施例4处方环孢菌素A0.5g大豆卵磷脂2.0g橄榄油10g甘油2.0g醋酸苯汞0.02g维生素EO.Olg硼酸缓冲液适量蒸馏水添加至100ml按照上述处方的组分及其含量，将环孢菌素A和维生素E加入橄榄油中使溶解，得油相；将大豆卵磷脂加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入醋酸苯汞、甘油混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，调节均质压力为100Mpa，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用硼酸缓冲液调pH值至8.0，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约152nm。比较例处方环孢菌素A0.05g蓖麻油0.63g聚氧乙烯蓖麻油l.Og甘油2.2g苯扎氯铵O.Olg维生素EO.Olg氢氧化钠适量蒸馏水添加至100ml制备方法将环孢菌素A和维生素E加入蓖麻油中使溶解，得油相；将聚氧乙烯蓖麻油加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入苯扎氯铵、甘油混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，调节均质压力为100Mpa，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用氢氧化钠调pH值至7.0，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约150nm。实验例环孢菌素A眼用乳剂对家兔眼部的剌激性实验1.实验材料实验药物①按实施例2制备的环孢菌素A眼用乳剂，浓度为0.05%(蛋黄卵磷脂作乳化剂)；②按比较例制备的环孢菌素A眼用乳剂，浓度为0.05%(聚氧乙烯蓖麻油作乳化剂)。实验动物青紫兰兔，雌雄各半，体重2.5~3.0kg(河北省实验动物中心提供)。2.实验方法取家兔8只，每个实验药物以4只家兔进行实验，左侧眼结膜囊内均滴受试药物(O.lml/眼)，右侧给予生理盐水作对照，每次给药时压迫鼻泪管，给药后使眼睛被动闭合510秒。每日给药两次，连续给药一周。记录给药后6h、24h、48h、72h至7d眼的局部刺激反应情况，以眼部刺激实验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编》)。3.实验结果各实验时间点家兔眼刺激分值见表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根据眼刺激性评价标准，0-3分为无剌激性。表1结果表明，实验药物②有刺激性，实验药物①无刺激性，临床应用是安全的。发明人对实施例1，3，4制备的环孢菌素A眼用乳剂也进行了类似的家兔眼刺激性对比实验，取得了类似的结果。此外眼内药动学实验结果证实本发明环孢菌素A眼用乳剂能提高孢菌素A在泪腺内的吸收，在恢复泪腺流泪方面的活性得到增强，可用于治疗干眼症。权利要求1.一种环孢菌素A眼用乳剂，以100ml乳剂中的含量计，含有环孢菌素A0.01-0.5g；卵磷脂0.1-2g；油相0.06-10g；渗透压调节剂适量；pH调节剂适量；蒸馏水适量。2.根据权利要求1所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，其中所述的卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。3.根据权利要求1或2所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，其中所述的油相选自至少下列组份之一蓖麻油、玉米油、橄榄油、豆油。4.根据权利要求1或2任一所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，其中所述的环孢菌素A与油相的重量比为1:20—3:20。5.根据权利要求1或2所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，其中的渗透压调节剂为氯化钠0—0.9g，或甘油L5—3.0g。6.根据权利要求1或2所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，其中的pH调节剂为磷酸缓冲液、硼酸缓冲液或氢氧化钠，pH值为6.0—8.0。7.根据权利要求1或2所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，还包括作为抑菌剂的苯扎氯铵、苯扎溴铵或醋酸苯汞，其含量为0—0.5g。8.根据权利要求1或2所述的环孢菌素A眼用乳剂，其特征在于，还包括作为抗氧剂的维生素E，其含量为0—0.5g。9.一种环孢菌素A眼用乳剂的制备方法，包括以下步骤-(1)将环孢菌素A和抗氧剂溶于油中，得油相；卵磷脂油相0.1—2g;0.06—10g;渗透压调节剂pH调节剂蒸馏水适量；适量。(2)将卵磷脂加入蒸馏水，再加入抑菌剂、渗透压调节剂，混合均匀，得水相；(3)向水相中通入氮气，滴入油相，经剪切乳化得初乳；(4)将初乳加入高压均质机内，收集经高压均质的乳液；(5)调节步骤(4)所得乳液的pH值，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得环孢菌素A眼用乳剂。全文摘要本发明涉及一种环孢菌素A眼用乳剂及其制备方法，该乳剂由环孢菌素A、油相、乳化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂、蒸馏水配制，经剪切-高压均质工艺制备而成，用于治疗干眼症，具有生物相容性好、对眼部无刺激性、长期使用无毒副作用等优点。文档编号A61P27/02GK101130058SQ20061004817公开日2008年2月27日申请日期2006年8月23日优先权日2006年8月23日发明者华封,莉张,张永祥,耿文飞,伟赵,陈艳辉申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司