专利名称：：用于递送雾化的环孢菌素的系统和治疗方法
技术领域：
：本发明涉及用于递送雾化的环孢菌素的方法和系统，其包含呼气过滤器或者捕集器，一旦呼出雾化的环孢菌素，所述过滤器或者捕集器4吏逃逸到环境中的环孢菌素微粒减至最少或阻止其逃逸到环境中。一般来i井，所述系统包含加压递送装置和在使用时具有适当的滤器效率和滤器阻力的捕集器或者过滤器。
背景技术：
：雾化的环孢菌素递送系统将环孢菌素提供至肺。专利申请号US2002/0006卯1描述了各种使用雾化的环孢菌素的方法和组合物，例如，用于预防在肺移植受体中的移植排斥。将该申请引入文中作为参考。雾化的环孢菌素可以作为雾化溶液剂用喷雾器提供。可以将过滤器或捕集器连接至喷雾器的呼出部分("呼气过滤器"或"呼气捕集器")，以便捕获使用者呼出的微粒或物质，例如决不能吸入的微粒。在标准递送装置例如喷雾器中，随着使用，呼气过滤器可能具有增加的阻力，并且过滤器可能由于与环孢菌素一起存在的栽体或溶剂的呼出而变得阻塞，和/或还可能无法捕获环孢菌素微粒，因此^f吏微粒逃逸到局部环境中。因此，需要有用于给药雾化的环孢菌素(作为雾化溶液剂提供的)的递送系统，所述递送系统依靠例如喷雾器的装置，并且所述递送系统包含在使用期间维持低过滤阻力的过滤器，或者包含捕获逃逸微粒的溶剂捕集器，以便在呼出雾化的环孢菌素时阻止环孢菌素进入环境中。
发明内容一方面，本发明涉及用于递送雾化的环孢菌素的设备，所述i殳备包含使逃逸到环境中的环孢菌素微粒减至最少或者阻制其逃逸到环境中的呼气过滤器或捕集器；所述设备包含与呼气过滤器或者捕集器联接的加压递送装置，其中在使用通过所述装置进行雾化的包含丙二醇和环孢菌素的制剂期间，呼气过滤器能够维持大于卯。/。的滤器效率；并能够使新过滤器和使用后的两者之间增加的滤器阻力保持小于0.1cmH20G、min/L。另一方面涉及包含上述设备和制剂的系统，所述制剂包含通过所述装置进行雾化的环孢菌素的液体制剂。一方面，呼气过滤器是疏水的高效微粒空气(HEPA)过滤器，例如包含聚丙烯和/或丙烯酸类介质的呼气过滤器，例如IsogardHEPALight过滤器。优选地，加压递送装置是喷雾器。另一方面，系统包含捕集器，例如包含对环孢菌素具有高亲和力的溶剂的捕集器，以使溶剂捕集器捕获逃逸的环孢菌素微粒。在一个优选实施方案中，制剂以小于10mL、小于7mL、小于5mL、小于3mL或者小于2mL的量存在。一个优选的制剂包含62.5mg/ml的在溶剂(例如丙二醇或乙醇)中的环孢菌素A，例如包含325mg环孢菌素和5.2ml'溶剂的制剂。另一方面，本发明涉及治疗肺疾病的方法，该方法包括用上面定义的系统将雾化的环孢菌素给药至患有肺疾病例如嚢性纤维化的个体的肺，并且另一方面，其中所述肺是移植的肺。另一个实施方案涉及在器官移植患者中预防移植排斥的方法，该方法包括用上述系统将有效量的雾化环孢菌素给药至个体，例如其中所述器官是肺。在一个实施方案中，肺移植后立即给药所述制剂。另一个实施方案涉及通过使呼出气体通过贮液器或"捕集器"而捕获呼出的环孢菌素的方法。在该实施方案中，捕集器捕获多于90%的呼出的环孢菌素。捕集器液体包含能够捕获溶液中的大部分环孢菌素的有^l溶剂例如乙醇或丙二醇。另一方面涉及选择呼气过滤器的方法，所述呼气过滤器用于在包含与呼气过滤器联接的喷雾器的系统中使用，其中喷雾器含有包含丙二醇和环孢菌素的溶液，所述方法包括a)打开呼吸设备中的压缩机和呼吸器泵，以使溶液雾化；其中所述设备包含测试呼气过滤器、压缩机、呼吸器泵、吸气过滤器、捕集过滤器和包含环孢菌素和丙二醇的喷雾器，其中所述设备的各组件相互联接以便形成能够模拟呼吸的呼吸设备；b)喷雾器运行至干后，关闭压缩机和呼吸器泵；c)通过测定捕集过滤器以测量通过测试过滤器的环孢菌素的量，从而测量测试过滤器的效率；和d)测量测试过滤器的滤器阻力；其中滤器效率大于90%，和在打开步骤之前和关闭步骤之后的测试过滤器之间的滤器阻力差异小于O.lcmH2(y、min/L，表明与所述溶液一起使用的呼气过滤器是合适的。图1是装配的用于实施例1-2的呼气过滤器测验的装置。发明详述在本发明的一个重要方面，一旦雾化的环孢菌素呼出，呼气过滤器干扰或阻止环孢菌素进入环境。优选地，滤器效率大于90%、并更优选大于95%、并更优选大于98%。最优选地，滤器效率大于99%。滤器效率通过下述公式计算计算的滤器效率(％)=100%-(%透过测验过滤器逃脱的呼出气雾)=100-[(在捕集过滤器上收集的CsAmg)/132.3mgx100用于本发明的系统的最优选过滤器是Iso-GardHEPALight过滤器，该过滤器是褶状的高度疏水的细菌/病毒过滤器。将该过滤器界定为HEPA类别13中的高效粒子空气(HEPA)呼气过滤器。还可以使用其它HEPA过滤器，例如类别13HEPA过滤器。在另一个重要方面，呼气过滤器在使用期间维持低的滤器阻力。这种维持将防止载体例如丙二醇堵塞过滤器。优选地，新的过滤器具有小于约0.10cmH2O0、min/L或者更小例如0.06cmH2O0、min/L的适于舒适的潮式呼吸的阻力规格。优选地，新过滤器和使用后的过滤器之间的滤器阻力差异不应该显著增加。优选地，新的和用过的过滤器之间的滤器阻力差异应该小于0.1cmH2(/、min/L，更优选小于0.05cmH2O0、min/L，极更优选小于0.03cmH2O05*min/L，并最优选小于0.02cmH2O05*min/L。滤器效率和滤器阻力可以根据本文所述的方法测量。因此，可以选择符合选择标准的过滤器，并且该过滤器可以用于本发明的系统和方法。IsogardHEPALight过滤器(HudsonRCI，UpplandsVSsby，瑞典)具有大约99%的效率和大约0.02-0.03cmH20G、min/L的滤器阻力差异。在IsogardHEPALight过滤器中的介质是褶状的聚丙烯和丙烯酸类纤维介质，所述介质是TechnostatT-200介质(Hollingsworth&VoseAirFiltrationLtd.,Cumbria,UK)。除了聚丙烯和/或丙烯酸类，还可以4吏用疏水介质例如在美国专利号5,320,096中的那些(引入文中作为参考)，例如压缩的疏水玻璃纤维、聚砜、聚碳酸酯纤维或它们的组合。其它具有相似效率和滤器阻力性能的纤维也是优选的。由聚丙烯制成的细菌/病毒过滤器AeroTechII过滤器(CIS-US3BedfordMA)不是优选的，因为这种过滤器具有低的滤器效率，尽管使用后测量的滤器阻力是可接受的。相反，Conserve呼吸回路过滤器(BreathingCircuitFilter)(PallCorp.,EastHills,NY)具有高的滤器效率，但是使用后的滤器阻力不是可接受的，因此这种过滤器也不是优选的。Conserve过滤器包含键合至(亲水的)无机纤维的疏水树脂。尽管不受理论束縛，似乎亲水过滤器吸附和保留丙二醇载体，因此使用后增加滤器阻力。因此，优选^f吏用不包含亲7JC部分的疏水过滤器。可以在下述设备中使用呼吸模拟器，所述设备包含吸气过滤器、加压递送装置、测试过滤器、捕集过滤器和压缩机。可以将呼吸模拟器例如呼吸器泵设定在各种设置(settings)处。优选的设置是呼吸速率15次呼吸/min、吸气百分比50。/。和每沖程(stroke)的cc(即潮气量)是大约500raL。可以使用包含环孢菌素液体制剂的喷雾器。一旦打开压缩^/L，将喷雾器排空，然后可以关掉压缩机和泵。通过将其连接到呼吸模拟器(在其中测定阻力)来测量测试过滤器的阻力。可以检测捕集过滤器以定量滤器效率，所述捕集过滤器将捕获从呼气过滤器逃逸的微粒。例如，可以将捕集过滤器用乙醇提取一次或多次，并测定从测试过滤器逃逸的环孢菌素的量。在本发明的系统中可以使用加压递送装置或任何喷雾器。优选地，雾化的环孢菌素以小于约5fim、并优选小于3fim、并更优选小于2fim的微粒尺寸提供。例如，可商业购买的喷射喷雾器可以递送雾化的环孢菌素至个体。所述喷射喷雾器包括但不限于由AeroTechII(CIS-US，Bedford,Mass.)提供的那些。另外，对于递送雾化的环孢菌素至个体的肺而言，可以将氧气源连接至喷雾器，该喷雾器提供例如10L/min的流速。一般来说，吸入可以在自发呼吸期间通过口罩历经30-40分钟完成。在一个示例性实施方案中，将捕集装置与递送装置吸气部分的口罩连接，这样通过推动双通阀，借患者的呼气关闭进口阀并将呼出的气体传送到捕集容器中。捕集容器包括包含对环孢菌素具有高亲和力的溶剂的室。示例性溶剂包括但不限于丙二醇和乙醇。捕集容器通常包含与正在给药的环孢菌素制剂中发现的溶剂相同的溶剂。在该实施方案中，通过简单的鼓泡方法将呼出的气体经过溶剂释放，从而包含在气体中的任何环孢菌素溶于溶剂中。将从溶剂中冒出的气体排出捕集容器至环境中。这个实施方案提供了显著降低释放到患者周围空气中的免疫抑制剂的量的方法，并且将使患者医疗护理施药器存在更少的限制。在本发明系统中所使用的载体溶剂是丙二醇、乙醇或者别的溶剂或者脂质。环孢菌素是有效的免疫抑制剂，其在动物中延长涉及皮肤、肾脏、肝脏、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小肠和肺的同种异体移植的存活。环孢菌素已被证明能抑制一些体液免疫，并且在很大程度上抑制细胞介导的反应例如同种异体移植排斥、迟发型超敏反应、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏(Freimd)佐剂性关节炎和许多动物种中的各种器官的移植物抗宿主疾病。PULMINIOTM一种优选的环孢菌素制剂是PULMINIQtm(由诺华制药(NovartisPharmaSteinA.G.)，4332Stein,瑞士生产)。PULMINIQtm是无菌的、透明的、无色的、无防腐剂的环孢菌素丙二醇溶液剂，其是特别开发用于通过口腔吸入给药的。PULMINIQtm的活性成分是包含11个氨基酸的环状多肽免疫抑制剂。它作为真菌菌种JSeam^nViwZvea的代谢物被生产。在PULMINIQtm中使用的环孢菌素的分子式是CwHmNnOu,并且分子量是1202.63。环孢菌素的化学名称是[R-[IT，R、(E)卜环(L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-7V-曱基-L-亮氨酰基-7V-曱基-L-亮氨酰基-7V-曱基-L-缬氨酰基-3-羟基一iV，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯酰基-L-a-氨基-丁酰基-N-甲基甘氨酰基-iV-甲基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-7V-曱基-L-亮氨酰基)。当环孢菌素制剂是PULMINIQTM时，在本发明的系统中所使用的载体是丙二醇。在PULMINIQTM可见的环孢菌素(也称作环孢菌素A)的化学结构是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>每一6mL无菌一次性使用的玻璃小瓶(带有不含胶乳的橡皮塞)包含5.0mL最低装量的制剂。这个装量包含足够量的在丙二醇中(USP，5.2mL)环孢菌素(USP，325mg)，可递送在4.8mL中的300mg。当通过口腔吸入给药时，剂量的5.4%至11.2%直接递送到肺细支气管上皮细胞。因此，环孢菌素在排斥部位是局部有效的并提供局部免疫抑制，同时伴随着比口服或静脉注射途径给药可见的更低的全身性接触水平。因此，将减少全身性副作用的可能性。可以将制剂例如PULMINIQTM按照下表所述给药。在许多可能的治疗方案之一中，当达已达到维持剂量时，300mg或者最大耐受剂量可以每周三次(例如星期一、星期三和星期五)给药，持续至少两年。优选地，移植后不迟于42天开始给药制剂例如PULMINIQtm。剂量调整(titration)的典型计划表如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验证据表明环孢菌素的作用是由于特异并可逆的抑制在细胞周期的Go-或Gr期的免疫活性淋巴细胞导致的。优选抑制T-淋巴细胞。尽管也可以抑制T-抑制细胞，但T-辅助细胞是主要的靶标。环孢菌素还抑制淋巴因子包括白细胞介素-2和T-细胞生长因子(TCGF)(I)的产生和释放。雾化的环孢菌素的用途本发明还涉及使用本文所述的系统在器官移植患者例如肺移植患者中预防移植排斥的方法。另外，在治疗肺疾病或免疫疾病的方法中可以使用所述系统。在一优选实施方案中，使用本系统递送雾化的环孢菌素，其优选在肺移植患者和心/肺移植患者中用作抑制移植排斥发作的手段。一方面，移植后立即将雾化的环孢菌素给药至移植受体。在本发明的该实施方案中，通常将起始最大剂量的气雾化环孢菌素在移植后10天内或与肺移植排斥普遍相关的任何症状形成之前给药至移植受体。另外，本发明的方法和系统可以用于预防器官移植受体中的排斥和治疗免疫疾病。所述器官移植包括但不限于肺脏、心脏、肝脏、肾脏和骨髓的移植。给药有效量的雾化的环孢菌素制剂，其指足以预防可导致移植受体中的移植排斥的免疫反应发展的量。本发明在于采用包含呼气过滤器、捕集器或使环逃逸到环境中的孢菌素微粒减至最少或阻止其逃逸到环境中的其它手段的系统给药雾化的环孢菌素(代表性的是环孢菌素A)。环孢菌素制剂可以以液体形式(作为溶液剂)、包嚢化的形式、通过脂质体连接到载体分子或其它载体物质(即在脂质体膜内的环孢菌素的混悬剂)的形式提供，或者为干粉剂或乳剂。环孢菌素液体制剂可以包含任何公认的用于递送雾化制剂的生理学上可接受的载体或者溶剂。所述载体或者溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇-丙烯组合产品、磷脂类、脂类、四氢糠醇、聚乙烯二醇醚、甘油等。环孢菌素可以溶解于脂类和有机溶剂中，于25。C在乙醇中具有大约80mg/ml的溶解度。喷雾的环孢菌素的量通常是大约100至500mg，更通常为20至400mg或者50至300mg雾化的环孢菌素。环孢菌素的标准治疗剂量是300mg。递送至肺的环孢菌素的量通常是5至50mg。另外，本系统可以用于治疗患有T-细胞介导免疫疾病例如IV型细胞介导(迟发型)的过敏症或者自身免疫性疾病的个体。可以使用雾化的环孢菌素治疗的自身免疫性疾病包括例如系统性红斑狼疮、重症肌无力、格雷夫斯(Grave)病、桥本(Hashimoto)曱状腺炎、类风湿性关节炎、硬皮病和恶性贫血症。制剂的有效剂量指足以抑制与免疫病症相关的免疫反应的量。所述系统可以用于治疗的肺疾病可以是炎症性的肺疾病，其中所述疾病的症状由肺中的局部免疫反应引起。所述疾病的示例包括但不限于哞喘、结节病、肺气肿、嚢性纤维化、特发性肺纤维化、慢性支气管炎、过敏性鼻炎和肺的过敏性疾病例如过敏性肺炎和嗜酸细胞性肺炎。在本发明的系统中使用的制剂的有效量指足以抑制患有肺疾病的个体的肺中的免疫反应从而减少与所述疾病相关的炎症的环孢菌素的量。一般来说，雾化的环孢菌素的总剂量范围应该是足以在肺中获得5mg至30mg的浓度水平，而最优选地，足以在肺中获得5mg至15mg的浓度水平的剂量范围是想要的。例如，给药20-400mg剂量的雾化的环孢菌素，而最优选给药50-300mg剂量的雾化的环孢菌素。一般来讲，雾化的环孢菌素的剂量可以根据肺疾病的类型和程度变化；然而，据信，获得有益响应所需要的剂量将小于改善移植相关的炎症所需要的雾化的环孢菌素的剂量。在一些病例中使用超出这些范围的剂量可能是必需的，这些对本领域普通技术人员是显而易见的。在某些情况中，可能需要将雾化的环孢菌素和其它物质联合给药至例如显示出肺疾病症状的个体。这些物质可以通过口服、肠胃外或吸入途径给药。所述物质包括例如抗生素、抗病毒剂、免疫抑制剂或抗炎剂。抗炎剂包括例如吸入的类固醇4x220mg/喷(puff)/天、泼尼木>20-60mg/天、甲氨喋呤5-15mg/周、硫唑嘌啉50-200mg/天。确定有效量在本领域技术人员能力范围内。提供下列实施例来举例说明而不是限制本发明。实施例1使用PULMINIQtm(NIF027)环孢菌素吸入溶液剂(CSI)(批号Y1270703，诺华(NovartisPharmaAG)，巴塞尔，瑞士)。每瓶含有5.2mL62.5mg/mL的环孢菌素A的丙二醇溶液剂。气雾系统使用AerotechTMII喷雾器(批号1664121，CIS-US，Inc.，Bedford,MA)和DeVilbiss型号8650D(SunriseMedical,Somerset,PA)200780006338.6说明书第10/12页压缩机，设定到40PSI以产生CSI气雾。每次实验使用新的喷雾器。表1所列的是被测试的呼吸过滤器。所用的捕集过滤器是ConserveTM50呼吸回路过滤器(批号322301，颇尔公司(PallCorporation),EastHills,NY)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>呼吸模拟器是产生正弦波呼吸形式的呼吸器泵(哈佛仪器公司(HarvardApparatus,Inc.),Holliston，MA)。将下述设置用于所有实验。吸气速率=15次呼吸/min%吸气=50%每冲程的cc=Vt(潮气量)=500mL过滤器测验之前和之后测量每个测试过滤器的滤器阻力。将滤器连接到HansRudolph1101系列呼吸模拟器(KansasCity,MO)的进口/出口部分。使用"正常"呼吸默认配置。使过滤器运转几周以便稳定，并记录"峰值气道压(cmH20)"和"峰值吸入流量(LPM)"。通过下述公式表达阻力阻力(cmH2O0、min/L)=[峰值气道压(cmH20)]"[峰值吸入流量(L/min)过滤器测验包括如下步骤将一个6mL小瓶中的PULMINIQTM(NIF027)排到新的AerotechTMII喷雾器中，并将瓶排空，根据图l装配带有测试过滤器的装置。打开呼吸器泵和8650D压缩4几(设定在40PSI)。喷雾器运行至干，关闭压缩机和泵。移除测试过滤器并且接着连接至HansRudolph1101序列呼吸才莫拟器的进口/出口部分，测量阻力。用乙醇(30mL)提取捕集过滤器，接着用正压帮助排干过滤器。再提取四次，共提取五次。将提取物转移至200mL容量瓶中并用额外的乙醇定量至标线。对每个来自表l的测试过滤器类型完成三次重复。分析捕集过滤器样本。具体来讲，分析来自每个独立样本的20mL等分试样，用于得到环孢菌素总量。将研究结果的总结列在表2和3中。从一瓶NIF027环孢菌素吸入溶液剂施予的平均体积是4.9mL。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*根据置于雾化器的CsA总量计算。**根据在呼气过滤器上回收的CsA、NIF027环孢菌素吸入溶液剂的体外递送剂量计算。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果显示Iso-GardHEPALight(HudsonRCI)是在NIF027环孢菌素吸入溶液剂给药期间与AerotechTMII雾化器一起使用的合适过滤器。过滤器阻止99，73%呼出的气雾逃逸到局部环境中。另外，对于人类个体来说Iso-GardHEPALight过滤器流量阻力是可以忽略的。实施例2相似地，用相似的方法测试ConserveTM50呼吸回路过滤器(颇尔公司(PallCorporation)),该褶状呼吸过滤器包含键合无机纤维的疏水树脂。ConserveTM50呼吸回路过滤器显示了可充分过滤，但是因为滤器堵塞，没有测量过滤器流动阻力。这些结果说明ConserveTM50呼吸回路过滤器不适合与环孢菌素溶液剂一起使用，因为它不能维持低的滤器流动阻力。权利要求1.用于雾化的环孢菌素给药的设备，该设备包含与呼气过滤器或者捕集器联接的加压递送装置，其中呼气过滤器或者捕集器在使用包含环孢菌素的液体制剂期间能够保持大于90％的效率，所述制剂用于通过所述装置雾化。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述呼气过滤器能够使所述过滤器和使用所述制剂后的过滤器之间的滤器阻力的增加保持小于0.1cmH2O0、min/L。3.根据权利要求2所述的设备，其中呼气过滤器是疏水的高效微粒空气(HEPA)过滤器。4.根据权利要求3所述的设备，其中HEPA过滤器包含聚丙烯和/或丙烯酸类介质。5.根据权利要求3所述的设备，其中呼气过滤器是IsogardHEPALight过滤器。6.根据权利要求1所述的设备，其中所述捕集器包含对环孢菌素具有高亲和力的溶剂。7.根据权利要求6所述的设备，其中所述溶剂捕集器捕获逃逸的环孢菌素孩i粒。8.系统，该系统包括权利要求1所述的设备和包含环孢菌素的液体制剂，所述液体制剂用于通过所述装置雾化。9.根据权利要求8所述的系统，其中呼气过滤器是疏水的高效微粒空气(HEPA)过滤器。10.根据权利要求9所述的系统，其中HEPA过滤器包含聚丙烯和/或丙烯酸类介质。11.根据权利要求9所述的系统，其中呼气过滤器是IsogardHEPALight过滤器。12.根据权利要求8所述的系统，其中所述液体制剂包含环孢菌素和溶剂，所述溶剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇-丙烯组合产品、磷脂类、脂类、四氢糠醇、聚乙烯二醇醚和甘油。13.根据权利要求8所述的系统，其中所述液体制剂包含环孢菌素和丙二醇。14.根据权利要求8所述的系统，其中所述液体制剂包含环孢菌素和乙醇。15.根据权利要求8-14中任意一项所述的系统，其中加压递送装置是雾化器，并且制剂以小于IOmL的量存在。16.根据权利要求15所述的系统，其中制剂以小于7mL的量存在。17.根据权利要求15所述的系统，其中制剂以小于5mL的量存在。18.根据权利要求15所述的系统，其中制剂以小于3mL的量存在。19.根据权利要求15所述的系统，其中制剂以小于2mL的量存在。20.根据权利要求12-19中任意一项所述的系统，其中制剂包含62.5mg/ml的环孢菌素A。21.根据权利要求16所述的系统，其中制剂包含325mg环孢菌素和5.2ml丙二醇。22.治疗肺疾病的方法，该方法包括用根据K利要求6-21中任意一项所述的系统将雾化的环孢菌素给药至患有肺疾病的个体的肺。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肺疾病是嚢性纤维化。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述肺是移植的肺。25.在器官移植患者中预防移植排斥的方法，该方法包括用根据权利要求8-21中任意一项所述的系统将有效量的雾化的环孢菌素给药至个体。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述器官是肺。27.根据权利要求26所述的方法，其中在肺移植后立即给药所述制剂。28.选择呼气过滤器的方法，所述呼气过滤器用于在包含与呼气过滤器联接的喷雾器的系统中使用，其中所述喷雾器含有包含环孢菌素的液体制剂，所述方法包括打开呼吸设备中的压缩机和呼吸器泵，以使所述溶液雾化，其中所述设备包含测试呼气过滤器、压缩机、呼吸器泵、吸气过滤器、捕集过滤器和包含所述液体环孢菌素制剂的喷雾器，其中所述设备的各组件互相联接以便形成能够模拟呼吸的呼吸设备；喷雾器运行至干后，关闭压缩机和呼吸器泵；通过测定捕集过滤器以测量通过测试过滤器的环孢菌素的量，从而测定测试过滤器的效率；测量测试过滤器的滤器阻力，其中滤器效率大于90%，和在打开步骤之前和关闭步骤之后的测试过滤器之间的滤器阻力差异小于0.1CmH20G0.5,min/L，表明与所述溶液一起使用的呼气过滤器是合适的。全文摘要本发明提供了包含与加压递送装置和环孢菌素的系统，所述加压递送装置与能够阻止环孢菌素逃逸到局部环境的呼气过滤器或捕集器联接。在所述系统中使用的设备包含呼气过滤器和加压递送装置，其中与制剂一起使用后，所述呼气过滤器能够提供高的滤器效率并维持低的滤器阻力，或者包含捕集器，所述捕集器提供使呼出的气体释放至包含对环孢菌素具有高亲和力的溶剂室的方法。这些系统可以用于治疗患有肺疾病的患者、器官移植患者例如肺移植患者和其它免疫相关的病症。文档编号A61M16/10GK101389370SQ200780006338公开日2009年3月18日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月22日发明者J·莱申请人:诺瓦提斯医药股份公司