通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法

专利名称：：通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法
技术领域：
：本发明总体涉及神经递质系统。本发明更具体地涉及通过诱导逆适应性反应(counteradaptativeresponses)来调节这些神经递质系统的方法。
背景技术：
：情绪，心境障碍以及相关病症是中枢神经系统事件的复杂网络的结果，这些中枢神经系统事件与许多神经递质系统相互关联。最常见的心境障碍是抑郁。抑郁是临床诊断，其具有多种机体和精神症状，并且抑郁是由于多种神经递质系统的改变而引起的。虽然与抑郁最经常相关的神经递质系统是去曱肾上腺素和5-羟色胺系统，目前的研究表明其它系统，诸如P物质系统、强啡肽(dynorphin)系统(K受体)、内源性内啡肽(endophin)系统(|1和5阿片受体)、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropinreleasingfactor)系统以及精氨酸加压素(argininevasopressin)系统也与抑郁有关。此外，这些神经递质系统也与其它不良精神、神经和生理病症的整个宿主有关，包括双相型精神障碍(bipolardisorders)、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)、焦虑(anxiety)、恐怖症(phobia)、应激障碍(stressdisorder)、精神活性物质滥用(substanceabuse)、性功能障碍(sexualdisorder)、进食障碍(eatingdisorders)、动机障碍(motivationaldisorders)、疼痛障碍(paindisorder)、心血管病症(cardiovasculardisorder)、与衰老相关的病症(aging-relateddisorder)和与免疫系统相关的病症(immune腸systemrelateddisorder)。治疗神经递质相关疾病的常规策略集中在改善突触神经递质的异常高或低水平。常规治疗剂直接调节神经递质系统的功能。所述药剂可为抗焦虑剂，催眠剂或选择性再吸收抑制剂，并包括苯并二氮杂蕈类药物(例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普哇仑(alprazolam)、替马西泮(temazepam)、氟西f半(flurazepam)禾口矛J百民宁(chlodiazepoxide))、TCAs、MAOIs、SSRIs(例如，盐酸氟西汀(fluoxetinehydrochloride))、NRIs、SNRIs、CRF调节剂、5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂、5HT,激动剂、GABA-A调节剂、5-羟色胺5H2C和/或5H2B调节剂、(3-3肾上腺素受体激动剂、NMDA拮抗剂、V1B拮抗剂、GPCR调节剂、强啡肽拮抗剂和P物质拮抗剂。常规治疗剂和方法，虽然有些效果，但是有一些缺点。例如，许多常规治疗剂的使用伴有副作用，诸如性功能障碍、恶心、神经质、疲劳、口干、视力模糊以及体重增加。此外，患者可对重复使用的常规治疗剂产生或建立耐受性，使得它们的效力随时间而丧失。
发明内容本发明的一个方面涉及通过诱导患者中的逆适应来调节神经递质系统的方法，所述神经递质系统包括受体类型，所述方法包括对患者重复施用所述受体类型的配体，每次施用具有施用半寿期(administrationhalf-life)，由此在与每次施用相关的第一时间期间(firsttimeperiod)内使得所述配体与该类型的受体结合，由此诱导、维持或改进逆适应，其中逆适应引起对神经递质系统的调节，和其中施用半寿期与施用之间的期间(periodbetweenadministrations)的比j直不大于1/2。本发明的一方面中，神经递质系统是SP系统；受体类型是SP受体；所述配体是SP受体激动剂；并且所述逆适应导致下调SP系统。神经递质系统是内源性内啡肽系统；受体类型是|i和/或5阿片受体(muand/ordeltaopiatereceptors);酉己体是|i和/或5阿片受体激动剂；并且所述逆适应导致内源性内啡肽系统的上调。'本发明的另一方面中，神经递质系统是强啡肽系统；受体类型是k受体(kappareceptors);配体是k受体激动剂；并且所述逆适应导致强啡肽系统下调。本发明的另一方面中，神经递质系统是5-羟色胺系统；并且所述逆适应导致5-羟色胺系统的上调。因此，本发明该方面的一个实施方案中，受体类型是5-羟色胺突触前自身受体；且配体是5-羟色胺突触前自身受体激动剂。本发明该方面的另一实施方案中，受体类型是5-羟色胺突触后受体；且配体是5-羟色胺突触后自身受体拮抗剂。本发明的另一方面中，神经递质系统是去曱肾上腺素系统；并且所述逆适应导致去曱肾上腺素系统的上调。因此，本发明该方面的一个实施方案中，受体类型是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体；且配体是去甲肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂。本发明该方面的另一实施方案中受体类型是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体；且配体是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂。在本发明的又一方面中，神经递质系统是CRF系统；受体类型是CRF受体；配体是CRF受体激动剂；且逆适应导致CRF系统的下调。在本发明的又一方面中，神经递质系统是CRF系统；受体类型是CRF受体；配体是CRF受体拮抗剂；且逆适应导致CRF系统的上调。在本发明的又一方面中，神经递质系统是AVP系统；受体类型是AVP受体；配体是AVP受体激动剂；且逆适应导致AVP系统的下调。在本发明的又一方面中，神经递质系统是AVP系统；受体类型是AVP受体；配体是AVP受体拮抗剂；且逆适应导致AVP系统的上调。本发明的另一实施方案中，提供诱导神经递质系统的调节的方法，所述神经递质系统包括与不良精神、神经或生理病症(undesirablemental,neurologicalorphysiologicalcondition沐关的受体类型，所述方法包括以下步骤对患者重复施用所述受体类型的配体，每次施用具有施用半寿期，由此在与每次施用相关的第一时间期间内使得所述配体与所述受体类型的大部分受体结合，由此诱导逆适应，其中逆适应在与每次施用相关的第二时间期间内引起对神经递质系统的调节，所述第二时间期间在第一时间期间之后。在本发明的又一方面中，本文所述的方法用于治疗或处置患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与所述受体类型的受体相关(linkedtoreceptorsofthetypeofreceptor)。在本发明的又一方面中，本文所述的方法用于治疗或处置需要其的患者中不良的与免疫系统相关的病症，所述与免疫系统相关的病症与所述受体类型的受体相关，所述方法导致免疫系统的上调。在本发明的又一方面中，本文所述的方法用于在需要治疗或处置心血管病或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症的患者中治疗或处置所述疾病或病症，所述心血管病或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症与所述受体类型的受体相关在本发明的又一方面中，本文所述的方法用于治疗或处置对将来体育活动的准备不足。在本发明的又一方面中，本文所述的方法用于治疗或处置与Sirtl途径(Sirt1pathway)相关的不良病症。法可用于治疗(address)不良精神、神经和生理病症的整个宿主并且具有降低的副作用。本发明的一些实施方案中，所需治疗益处的时间安排可与所进行的理想白天时间和任务一致。本发明的其它特征和优势将在下文详细说明，并且其中有些部分是本领域技术人员从说明书可容易理解或通过实施本发明说明书和权利要求以及附图所描述的发明所认识到的。应理解前述全部说明和以下的描述是本发明的举例说明，并且意图提供一个综述或框架用于理解所要求的发明的性质和特征。附图也包含在内用于进一步理解本发明，并且包含在说明书中作为其一部分。所述附图无需进行按比例放大，并且各种元素的大小为了清楚起见可进行改变。了本发明的一个或多个实施方案，并且与说明书在一起解释了本发明的原则和操作。图1是根据本发明一个实施方案的体内配体浓度(a部分)和情绪(b部分)的图2是根据本发明的另一实施方案，数次施用配体的情况下情绪相对于时间的图3是通过化合物半寿期相对较长的配体的单次注射来施用的情况下，体内配体浓度相对于时间的图4是通过化合物半寿期相对较短的配体的延时-释放(time-release)透皮贴剂来施用的情况下，体内配体浓度相对于时间的图5是通过化合物半寿期相对较短的配体的延时-释放透皮贴剂来施用的情况下，体内配体浓度相对于时间的图，其中所述贴剂在施用过程中去除；和图6是根据本发明另一实施方案，体内配体浓度(a部分)和情绪(b部分)相对于时间的图。具体实施例方式本发明总体涉及通过开发患者对药剂的反应("逆适应，，)来调节神经递质系统，而不是依赖药剂的直接效应来获得改善的临床效果。总而言之，选择药剂使得逆适应对于患者有益并且最终提供所需的长期效应。本发明的方法与常规方法的区别在于所述药剂的直接效应是对通常与症状恶化相关的神经递质受体的调节。但是应答于所述药剂的直接效应，脑通过逆适应产生应答，从而在所述药剂的任何直接效应逐渐减弱时产生了神经递质系统的所需调节。所述调节可以是神经递质系统功能的任何改变，例如，可以为上调或下调。直接诱导特异性急性反应(specificacuteresponse)以间接产生所需的长期效应。在简单的类比中，正如欣快刺激型药剂诸如吗啡和可卡因在停药时产生了抑郁，烦躁剌激型药剂在停药时产生了"抗抑郁作用"。本发明的一个实施方案涉及调节神经递质系统的方法。通常，神经递质系统是天然神经递质化合物以及突触受体的系统，该系统参与中枢神经系统信号传递。神经递质系统包括受体类型。例如，所述受体类型可，与不良精神、神经或生理病症相关。图1包括根据本发明实施方案的方法的体内配体浓度相对于时间的图。如图1所示，所述方法包括对患者重复施用所述受体类型的配体，由此在与每次施用相关的第一时间期间内使得所述配体与该类型的受体结合的步骤。如本文所用的，配体是结合所述受体类型的受体结合(例如以共价或非共价方式相互作用)的化合物，并且可为例如所述受体的激动剂或所述受体的拮抗剂。配体与受体的结合诱导逆适应，这引起对神经递质系统的调节。图1显示在所述方法中间出现的两次配体施用，并且不是头两次施用。每次施用是单个循环，其中配体的体内浓度在基线开始，达到最高水平，然后下降回到基线。图1图示了两次所述的施用。根据剂量方案，可例如通过给予患者单个单位剂量(例如药丸，胶嚢)或注射；多个单位剂量或注射；或连续(例如静脉内或緩释贴剂)的方式进行配体的每次施用。可实施所述方法的神经递质系统的类型以及受体类型的实例包括P物质系统，其受体类型可为NK-1、NK-2和/或NK-3受体；内源性内啡肽系统，其受体类型可为p和/或5阿片受体；强啡肽系统，其受体类型可为k受体；5-羟色胺系统，其受体类型可为抑制性5-羟色胺突触前自身受体(例如，5HT,a和/或5HT1B自身受体)和/或5-羟色胺突触后受体(例如5HT,、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5HT6和/或5HT7受体)；去曱肾上腺素系统，其受体类型可为抑制性去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体和/或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体；促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统，其中受体类型可为CRF受体(例如CRF-1受体和/或CRF-2受体；和精氨酸加压素(AVP)系统，其中受体类型可为AVP受体(例如，V1R，也称为Vla、V2R和/或V3R,也称为Vlb)。这些神经递质系统和受体类型与多种不良精神、神经和生理病症相关，这是本领域技术人员可理解的。在本发明的一些方面中，不良精神、神经或生理病症与神经递质系统中的受体类型相关。如果所述不良精神或神经系统疾病由于受体与其天然神经递质的结合而加重，那么称其与所述类型的受体"正相关"。反之，如果所述不良精神、神经或生理病症通过受体与其天然神经递质的结合而改善，那么其与所述受体类型"负相关"。例如，抑郁的不良精神、神经或生理病症与5-羟色胺突触后受体负相关，这是由于这些受体与它们的天然神经递质5-羟色胺的结合导致了抑郁的减轻。抑郁的不良精神、神经或生理病症与k受体正相关，这是由于这些受体与它们天然递质强啡肽的结合导致了抑郁的加重。除了依赖于配体-受体结合对调节神经递质系统的直接效应，本发明的方法利用间4妄逆适应效应来增强或抑制神经递质系统。所述逆适应是脑对配体结合的天然反应。配体结合的最初效应可为与神经递质系统相关的不良^"神、神经或生理病症的恶化。然而，由于所述逆适应的影响在将配体从系统中除去后仍持续较长时间，并可随着配体的重复施用累积，逆适应导致对神经递质系统的总体理想调控。神经递质系统的调控可反过来提供所述不良精神、神经或生理病症的治疗益处。神经递质的调控可为例如，逆适应性反应增强(图2所示，见下文所述)，或维持已经诱导的逆适应性反应(图6所示，见下文所述)。逆适应是中枢神经系统保持动态平衡的方式。逆适应是机体试图将神经递质系统调节到其初始稳定状态水平以防止其过度刺激或刺激不足。天然神经递质与其受体结合仅仅较短的时间，并几乎从突触立即去除，并且由此不导致逆适应性反应。然而，当配体与受体相互作用较长的时间(例如由于配体具有较长的结合时间或者持续施用)，细胞机制逐渐出现在受体/神经递质水平，其作用为^l氐消配体-受体结合的直接效应(即逆适应)。逆适应可为，例如，与所述受体类型结合的天然神经递质的生物合成或释放改变，与所述受体类型结合的天然神经递质的再吸收改变，所述受体类型的受体的数目和/或结合位点的数目改变，所述受体类型的受体与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性改变，或其任何组合。配体的长期使用由此通过刺激过程-漆导(即导致)逆适应，所述刺激过程与配体的初始效应相反，其随时间导致配体-受体结合的效应减小。如果配体是受体激动剂，逆适应所起的作用是使得神经递质的功能减弱(即，"下调，，)。所述下调可表现为例如与所述受体类型结合的天然神经递质的生物合成或释放的减少，与所述受体类型结合的天然神经递质的再吸收增加，所述受体类型数目减少和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目减少，所述受体类型的受体对与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性降低，或其任何组合。任何上述逆适应性反应所起的作用是降低神经递质系统的功能性，并由此可提供就与所述神经递质系统正相关的不良^t神、神经和生理病症而言的治疗益处。反之，如果配体是受体拮抗剂，逆适应所起作用的是使得神经递质的功能增强(即，"上调，，)。所述上调可表现为例如与所述受体类型结合的天然神经递质的生物合成或释放的增加，与所述受体类型结合的天然神经递质的再吸收减少，所述受体类型数目增加和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目增加，所述受体类型的受体与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性提高，或其任何组合。任何上述逆适应性反应所起作用的是提高神经递质系统的功能性，并由此可提供就与所述神经递质系统正相关的不良精神、神经和生理病症而言的治疗益处。月S内的受体通常受突触前负抑制控制回路的调节。因此，对于提高情绪型突触后受体(即，与不良精神、神经或生理病症负相关的受体)，合意地是对相关的抑制性突触前受体重复使用激动剂疗法。在突触前抑制性受体重复施用激动剂导致该受体的下调，减轻其抑制效应并由此增加在该提高情绪型突触后受体的神经触发(firing),并提高情绪。相反的策略合意地用于使用抑制情绪型突触后受体(即，与不良精神、神经或生理病症正相关的受体)。对于所述受体，合意地对相关抑制性突触前受体使用重复拮抗剂治疗。对突触前抑制性受体的重复拮抗剂施用导致该受体的上调，减小其抑制性反应并由此减轻情绪抑制性突触后受体的神经触发并提高情绪。在第一时间期间内配体结合的直接效应通常与该受体类型相关的不良精神、神经或生理病症会初始恶化。例如，施用的配体是与不良精神、神经或生理病症负相关的拮抗剂时，结合的短期效应是阻断受体并防止受体与天然神经递质的结合和触发。类似地，当施用的配体是与不良精神、神经或生理病症正相关的所述受体类型的激动剂时，结合的短期效应是导致所述配体触发。触发与不良精神、神经或生理病症正相关的受体以及抑制与不良精神、神经或生理病症负相关的受体可导致症状开始恶化。当配体-受体结合的短期效应逐渐逐渐减弱(例如由于从所述系统去除配体)，逆适应仍提供对神经递质系统的调节。重复施用可引起对神经递质系统的调节逐渐加强。下文所述的本发明的一些实施方案中，采取措施限制配体-受体结合的直接效应对患者的影响。图1也包括施用与情绪相关受体的适宜配体的情况下，情绪相对于时间的部分图(b)。如图1的实例所示，配体施用的直接效应可为每个第一时间期间内的情绪变坏。这种情绪变化随着配体的体内浓度降低到其稳定状态水平而逐渐消失。配体浓度重新回到其j氐稳态水平时，逆适应仍存在以在与每次施用相关的第二时间期间内以及第一时间期间之后提供情绪的总体改善。图2是在根据本发明的方法中施用配体的情绪相对于时间的图。如图2中不断提高的情绪(即总体上随时间倾斜抬高的图)所示，逆适应的强度随时间增加，每次施用导致另外的逆适应性反应。由此，增加的治疗益处可使用配体的重复间断施用来实现。虽然图l和2描述其中逆适应导致情绪的净增加(netincreaseinmood),技术人员将认识到本文所述的方法可用于治疗任何数目的与神经递质相关的病症，其包括在下文更详细描述的那些。配体的每次施用具有施用半寿期。如图1(a)部分的图所示，配体的体内浓度在施用开始时(例如吞咽药丸，施用透皮贴剂，或静脉内施用的开始)处于相对低的基线水平，然后升高到一些最大水平。达到最大之后，配体的体内浓度将降低回基线水平(例如由于配体的代谢/分泌)，其在此保持直到下一次施用。如图1所示，施用半寿期测定为/人施用开始到体内浓度由其最大水平降低到基线水平时的半峰浓度。施用半寿期将是化合物半寿期(即配体化合物本身的体内半寿期)以及施用途径的函数。例如，图3是通过注射化合物半寿期相对较长的配体的单次施用的体内浓度相对于时间的图。由于注射使得配体非常迅速地进入血流，施用半寿期大约等于化合物半寿期。在图4的实例中，化合物半寿期短得多的配体(例如肽)使用延时-释放透皮贴剂来施用。在此，浓度更加緩慢地增加到稳态最大浓度，然后随着贴剂的消耗慢慢降低。耗尽之前去除贴剂的情况中，体内浓度将迅速降低到基线水平，如图5所示。施用半寿期可为例如少于约一周，少于约三天，或少于约一天。更合意地，施用半寿期少于约16小时；少于约12小时，少于约8小时；或少于约4小时。本发明的一些实施方案中，具体是使用化合物半寿期相对较长的配体的那些，所述施用半寿期可为高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。所述配体具有化合物半寿期，其定义为配体及其活性代谢物(即对于所述受体类型的受体有活性的代谢物)的体内半寿期，由于施用途径而与任何效应脱离。在本发明的一些实施方案中，合意地使用化合物半寿期相对较短的化合物。例如，本发明的一些实施方案中，所述化合物半寿期少于约一周，少于约3天，或少于约1天。更合意地，所述化合物半寿期少于约16小时；少于约12小时，少于约8小时；或少于约4小时；或少于1小时。但是一些配体具有相对较长的化合物半寿期。例如，本发明的一些实施方案中，配体的化合物半寿期高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。合意地选择施用期间以最大化对配体的逆适应同时保持可接受的低且可耐受的配体-受体结合的直接效应。例如，配体施用可每天进行。其它实施方案中，施用期间是2天或更长时间；3天或更长时间；5天或更长时间；l周或更长时间；2周或更长时间；或一个月或更长时间。类似地，每次施用的配体剂量被选择为足以激发逆适应性反应，但是足够低使得配体-受体结合的直接效应对于患者而言是低且可耐受的。当使用化合物半寿期高于约12小时的配体时，为了增强逆适应，合意地重复施用所述受体类型的第二配体，所述第二配体的每次施用的施用半寿期少于约8小时。在根据本发明的方法的实例中，以24小时的施用半寿期施用化合物半寿期为24小时的配体，每3天施用一次，并且每天以6小时的施用半寿期施用第二配体。在所述情况中，如果配体是受体激动剂，所述第二配体合意地是受体激动剂；如果配体是受体拮抗剂，所述第二配体合意地是受体拮抗剂。施用半寿期与施用期间的比例合意地选择为使得逆适应最大化同时保本发明的一个实施方案，施用半寿期与施用期间的比不高于1/2。合意地，施用半寿期与施用期间的比不高于1/3。本发明的一些实施方案中，施用半寿期与施用期间的比不高于1/5;不高于1/8;或不高于1/12。然而，合意地也可能是相对经常地施用配体，以维持所需水平的逆适应。例如，本发明的一些合意的实施方案中，施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/100;高于1/50;高于1/24;高于1/12;高于1/8;高于1/5;高于1/4;或高于1/3。大部分的所述受体类型的受体在与每次施用相关的第一时间期间内与配体理想地结合，从而导致对配体结合的逆适应。例如，受体类型的受体的至少约30%，至少约50%,至少约75%或至少约90%在每个第一时间期间内与配体理想地结合。类似地，与每次施用相关的第一时间期间合意地足够长以产生实质性的逆适应。例如，每个第一时间期间合意地为持续至少约5分钟，持续至少约30分钟，持续至少约1小时；持续至少约2小时；持续至少约4小时。本发明的一些合意的实施方案中，每个第一时间期间持续约8小时。然而，在配体结合的直接效应导致不良疾病明显恶化的情况中，合意地将第一时间期间维持在不超过获得可接受水平的逆适应所需的长度。例如，本发明的一些实施方案中，第一时间期间合意地持续少于约24小时；少于约16小时的持续时间；少于约12小时的持续时间；少于约8小时的持续时间；或少于约6小时的持续时间。本发明合意的实施方案中，大部分受体在与每次施用相关的以及在第一时间期间之后的第二时间期间保持不与配体结合。配体-受体结合的低水平允许患者享受逆适应的效果(例如治疗益处)而不受到任何直接配体结合的不良效应的影响。例如，合意地，不超过约50%,不超过约25%，不超过约10%的受体在每个第二时间期间内结合于配体。所述与每次施用相关的第二时间期间是其中大部分所述受体类型的受体不与配体结合的时间。在每个第二时间期间内，所述患者可享受逆适应的任何治疗益处，这是由于没有直接配体-受体结合效应持续。由此，每个第二时间期间合意地尽可能长。例如，每个第二时间期间合意地至少约2小时的持续时间；至少约10小时的持续时间；或至少约15小时的持续时间。然而，合意地可将每个第二时间期间保持相对较短，以减短施用之间的期间，由此增强逆适应。例如，本发明的一些实施方案中，每个第二时间期间合意地不超过约20小时的持续时间；不超过约30小时的持续时间；或不超过约15小时的持续时间。为了随时间累积逆适应并最小化所述不良精神、神经或生理病症的任何初始恶化，合意地在每次施用时开始使用相对低剂量的配体进行治疗，并随时间增加剂量。增加的剂量也可用于解释患者对配体所累积的耐受性。为了方便，合意地随时间间歇性地增加剂量(即以期间长于施用之间的期间的方式增加剂量)。例如，本发明的一些实施方案中，以下述增加之间的期间增加所述剂量不少于一周；不少于2周；不少于3周；不少于一个月；不少于2个月；不少于3个月；不少于6个月，或不少于1年。每次剂量增加时，所述剂量合意地增加初始剂量的至少约5%;至少约10%;至少约25%;至少约50%;或至少约100%。然而，合意地可将最大剂量保持在一定的限度内。例如，本发明的一些实施方案中，最大剂量可为初始剂量的300倍以内，初始剂量的100倍以内，初始剂量的50倍以内，或初始剂量的20倍以内。在剂量方案的一个实例中，施用低剂量的配体l、2或3周。这些初始剂量足够高以诱导逆适应性反应，但是足够低以便由于配体受体结合而产生仅仅最低限度的直接效应。随后所述剂量可增加。所述增加可低至10%;但是为了更快地诱导逆适应性反应，合意地将初始剂量至少加倍。4-6周之后，所述剂量再次增加。该模式每l、2、4或6周进行重复。最大剂量的终点将依赖于个体对配体的耐受性以及大剂量的副作用和直接效应的出现。为了减轻配体-受体结合的任何直接效应，合意地安排配体施用的时间使得第一时间期间出现在对患者的副作用被最小化的时间中。患者如果处于睡眠状态，则不会注意到配体-受体结合的很多直接效应(例如，情绪的下降)。例如，合意地安排配体的施用时间使得大部分第一时间期间出现于患者睡着的时候，从而配体-受体结合的任何直接效应不会被注意。例如，至少40%;至少60%;或至少85%的第一时间期间合意地出现在患者睡着的时候。为了实现所述时间安排，合意地在患者上床睡觉之前的一个小时之内进行大部分施用。例如，合意地至少50%;至少75%;至少90%或至少95%的配体施用在患者上床睡觉之前的一个小时之中进行。白天施用没有矛盾，但是，并且在本发明的其它实施方案中，配体的每次施用在患者上床睡觉之前的一个小时以前进行。根据本发明的方法的一个实例中，对患者每天施用所述配体，持续2或3个月，出现逆适应以及，例如，一些相关的情绪改善。如果患者想要在白天的特定时间提高白天的情绪，配体施用的时间可改变从而合意的时间落入施用相关的第二时间期间内。如果患者希望在下午6点提高情绪，可在下午2点施用他适宜的配体(例如纳洛酮，化合物半寿期为1小时的p和/或5阿片受体拮抗剂)。纳洛酮-受体结合的直接效果(不良情绪)将持续仅仅几个小时，到下午6点只剩下逆适应导致的好情绪。配体的施用合意地重复足够的次^:以建立适宜大的逆适应效果。由此，本发明的方法中，所述施用合意地进行至少5分钟，至少10分钟，至少25分钟或至少50分钟。配体的每次施用可经口服、透皮、通过吸入、经皮下、静脉内、肌内、脊髓内、鞘内、透粘膜或使用渗透泵，微嚢(microcapsule)，植入物或悬浮液来进行。本领域技术人员可基于配体的性能，其化合物半寿期，所需的剂量和所需的施用半寿期来选择施用途径。配体的施用合意地使用快速吸收的负荷剂量(以实现快速配体-受体结合)，以及逐渐吸收的剂量(以使所需的配体-受体结合水平保持合意的第一时间期间长度)。具有快速吸收型外套层和较慢吸收型中心的直肠栓剂可用于所述施用。可选地，负荷剂量可经舌下施用，逐渐吸收的剂量可经由贴剂透皮施用。血液中的载体可用于增加循环中的配体的施用半寿期。例如，美国专利6,610,825和6,602,981(其全文内容通过引用并入本文)，描述了配体与血细胞和蛋白结合，由此延长它们的施用半寿期的方法。Adessi等(CurrMedChem,9(9);May,2002;963-978)描述了稳定肽配体的方法。本发明的方法可用于治疗或处置任何与神经递质系统相关的不良病症。所述病症的实例包括慢性疼痛(chronicpain)、心境障碍(mooddisorder),进食障碍(eatingdisorder)、焦虑症(anxietydisorders)、动机和表现问题(motivationalandperformanceproblems)、炎'〖生疾病、恶心、p区口土、尿失禁、皮渗、红斑或出渗、心血管病症、与免疫系统相关的病症和衰老的影响。不良精神、神经或生理病症的更多实例在下文描述。合意地也可将抗焦虑剂与配体联合施用，以减轻配体-受体结合的任何直接效应。抗焦虑剂尤其可辅助緩解配体-受体结合对患者睡眠的影响。所述抗焦虑剂可例如影响GABA途径。所述抗焦虑剂可为例如苯并二氮杂蕈类(benzodiazepine)诸如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普峻仑(alprazolam)、替马西5半(temazepam)、氟西^半(flurazepam)禾口矛jB民宁。类4以i也，合意地将催眠剂或选择性5-羟色胺再吸收抑制剂与配体联合施用，以减轻配体—受体结合的任何直接效应。这些药剂的每一种可与配体同时或在不同的时间施用。合意地也可将色氨酸加入患者的饮食中，如美国专利4,377,595和5,958,429所述，每篇文献都通过引用以全文并入本文。在一些情况中，配体-受体结合的一个直接效应是免疫系统机能的减少。因此，合意的是，可在第一时间期间内将自身免疫药物与配体联合施用。合适的自身免疫治疗的实例包括药物，如皮质甾类、苯丁酸氮芥、环孢霉素、环磷酰胺、曱氨蝶呤、硫唑噤呤、TNFa拮抗剂，以及治疗，如系统性酶治疗、基因治疗、放射治疗。当然，如技术人员所意识到的，其它自身免疫药物可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用自身免疫治疗。类似地，合意的是，可在第一时间期间内将抗病毒剂与配体联合施用。合适的抗病毒剂的实例包括干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、普来可那立、抗体(单克隆、抗-VAP、受体抗-个体基因型、外来受体和合成受体模拟物)、无环鸟苷、齐多夫定(AZT)、拉米夫定、RNAaseH抑制剂、整合酶抑制剂、转录因子对病毒DNA的附接阻断物、所谓的'反义，分子、合成的核酶、扎那米韦和奥塞米韦。当然，如技术人员所意识到的，其它抗病毒药物可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗病毒剂。类似地，合意的是，可在第一时间期间内将抗微生物剂、抗真菌剂和/或抗肺瘤剂以及配体联合施用。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗微生物剂、抗真菌剂和/或抗肺瘤剂。合意的是，可在第一时间期间内将抗癌剂与配体联合施用。合适的抗癌剂包括，例如，阿霉素、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、丙卡巴肼、替莫唑胺、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、羟基脲、甲氨蝶呤、天冬酰胺酶、培门冬酶、伊立替康、托泊替康、比卡鲁胺、雌莫司汀、氟他胺、亮丙瑞林、曱地孕酮、尼鲁米特、睾酮、曲普瑞林、阿那曲唑、来曲唑、阿地白介素、阿仑单抗、吉姆单抗、托瑞米芬、曲妥单抗、依托泊苷、多西紫杉醇、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、六曱蜜胺、埃罗替尼(Erlotinib)、gleevec、姜黄、他莫昔芬、硼替佐米(bortezomib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼、源自3,4-亚曱二氧基-5，4'-二曱氧基-3'-氨基-2-二苯乙烯的癌细胞生长抑制剂、羟苯他丁及其磷酸氢钠前药、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、辛二酰基苯胺异羟肟酸、曲古抑菌素A、丁酸钠、二甲双胍、五-脂肪氧合酶(5-LO)拮抗剂、靶向I型蛋白激酶A的RIa调节亚单位的反义寡核香酸、维生素E及其类似物、琥珀酸维生素E(VES)和基因治疗。当然，如技术人员所意识到的，其它自身免疫药物可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗病毒剂。合意地可将常规药物与配体联合施用(例如同时或依次施用)。当所述药剂是通过逆适应其数目和/或敏感性已经增加的受体类型的激动剂，或是通过逆适应其数目和/或敏感性已经减少的所述受体类型的拮抗剂时，所述药剂的施用尤其是合意的。可与配体联合施用的常规药剂的实例包括TCA、MAOI、SSRI、NRI、SNRI、CRF调节剂、5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂、5HT,激动剂、强啡肽拮抗剂、GABA-A调节剂、5-羟色胺5H2c和/或5H2B调节剂、卩-3肾上腺素受体激动剂、NMDA拮抗剂、V1B拮抗剂、GPCR调节剂或P物质拮抗剂。合意地，其它药剂具有相对较短的施用半寿期，使得其可在第二时间期间内施用，其效应到配体的下一次施用时基本上消失。所述施用方案保持高水平逆适应，同时使得药剂在第二时间期间内的效应最大化。合意的是，也可利用受体的直接结合提供所需的临床效果。例如配体是受体激动剂的情况，合意地可在一个或多个与每次施用相关的以及第一时间期间之后的第二时间期间内施用所述受体类型的拮抗剂。类似地，如果所述配体是受体拮抗剂，合意地可在一个或多个与每次施用相关的以及第一时间期间之后的第二时间期间内施用所述受体类型的激动剂。但是，所述受体类型的激动剂合意地不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。优选拮抗剂的体内半寿期小于12小时，小于8小时，或小于6小时，从而其不干扰激动剂的随后施用。本发明的另一实施方案通过图6的体内配体浓度(a部分)和情绪相对于时间(b部分)的图来例i正。在该方法中，逆适应首先通过对患者施用一个或多个剂量的所述受体类型的配体来诱导。如图6所示，这可通过重复或连续施用高剂量配体进行。相对高且长期剂量的配体将诱导强逆适应效应，但可导致患者受到配体-受体结合的明显直接效应的影响，如图6的情绪相对于时间的图所示。在所述情况中，合意地可在逆适应性反应的初始诱导中维持患者住院。逆适应性反应诱导之后，重复将配体施用患者，施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。可基本如上所述进行重复施用。通过调节神经递质系统的功能，本发明的方法可用于改善不良精神、神经和生理病症，即使它们不能治愈患者。本发明的方法可使得不良精神、神经和生理病症对于常^L疗法更加顺/人(amenable)。例如，如果临床抑郁没有被治愈，使用本发明的方法导致的情绪改善将有助于改善抑郁。如上所述，常规抗抑郁药物的使用也使得其更为有效。另一实例中，如果癌症没有治愈，神经递质的调节其作用抑制肺瘤生长和/或转移，并可使得常规癌症疗法和/或免疫系统能更好地清除癌性生长物。神经递质的调节导致的治疗益处可为例如，与精神和神经疾病相关的症状的严重度减轻；与精神、神经或生理病症相关症状消除；或掩盖与^f青神、神经或生理病症相关症状的情绪提高。本发明的方法可在用于治疗患者中的不良精神、神经或生理病症。例如，本发明的方法可用于治疗患者中预先存在的不良精神、神经或生理病症如心境障碍、进食障碍、疼痛障碍、精神活性物质滥用、焦虑障碍或强病症，例如由于将来的体力劳动，物理外伤，精神创伤或医疗手段造成的。下面更详细地描述可使用本发明的方法治疗的病症的许多实例。P物质系统根据本发明的一个实施方案，神经递质系统是P物质("SP")系统，其包括作为神经递质的神经激肽P物质、NKA和NKB。SP是多肽，并且已知其作为神经递质以及痛觉的介导物起作用。其为速激肽家族成员，所述家族是一些列具有相似的C末端和不同的N末端以及不同的SP样活性的多肽。SP受体包括NK-1、NK-2和NK-3受体。SP优先结合NK-1受体，NKA优先结合NK-2受体，NKB优先结合NK-3受体。SP及其受体主要见于脑和脊髓组织中。在脊髓中，SP受体见于称为背角的区域，其是疼痛信号传导到脑的主要位点。在脑中，SP及其受体以高浓度见于下丘脑和杏仁核，与情感行为、焦虑、应激反应和疼痛相关的区域。此外，SP也与恶心和呕吐、防御性行为、心血管紧张性、唾液分泌、炎症、平滑肌收缩和血管舒张以及多种精神疾病，诸如精神分裂症(schizophrenia)、3喿肩卩症(manicdepressivepsychosis)、寸生功能障石寻(sexualdysfunction)、药瘊(drugaddiction)、认知障碍(cognitivedisorders)、运动障碍(locomotivedisorders)和抑郁有关。如果神经递质系统是SP系统，受体类型是SP受体，其与很多不良精神和神经病症正相关，并且所述配体是SP受体激动剂。逆适应导致SP系统的下调，并且是以下情况中的至少一种SP、NKA和/或NKB在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；受体数目和/或受体上的结合位点的数目减少；和受体与SP受体激动剂和/或SP、NKA和/或NKB的结合的敏感性降低。例如，SP受体激动剂可为基于肽的。本发明的一些实施方案中，SP受体激动剂是SP、NKA和/或NKB类似物，或它们的可药用的盐或衍生物。例如，SP受体激动剂可为P物质；游离酸形式的P物质；生物素-P物质；[Cys3，6，Tyr8,Pro9]-P物质；(二硫桥3-6),[Cys3，6,Tyr8,Pro10]-P物质；(二硫桥3-6)，[4-氯-Phe7'8]-P物质；[4-苯曱酰基-Phe8]-P物质；[琥珀酰基-Asp6,A^-Me-Phe8]-P物质(6-ll)(Senktide);[Tyr8]-P物质；[Tyi"9]-P物质；SharkP物质肽；GR73632[D-Ala-[L-Pro9,Me-Leu8]P物质(7-ll)];[Sar9，Met(02)u]SP;GR73,632[5-氨基戊酰基[Pro9,N-Me-LeulO]-P物质(7-11)],[Glu(OBzl)ll]P物质和血细胞激肽(hemokinin)1(HK-1)(P物质同系物)；或它们的可药用的盐或载体。本发明的另一实施方案中，SP受体激动剂可为NKA或NKB类似物，其具有类似于NKA(4-10)或NKB(4-10)的C末端七肽，或它们的可药用的盐或载体。例如，SP受体激动剂可为[Gln4]-NKA、[Gln4]-NKA(4-10)、[Phe7]-NKA、[Phe7]-NKA(4-10)、[lie7]-NKA、[Ile7]-NKA(4-10)、[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKA(4-10)、[Nle10]-NKA(4-10)、(3-Ala8]-NKA(4-10)、[Ala5]-NKA(4-10)、*[Gln4]-NKB、[Gin4]-NKB(4-10)、[Phe7]-NKB、[Phe7]-NKB(4-10)、[Ile7]-NKB,、[Ile7]-NKB(4-10)、-NKB(4-10)、[Nle10]-NKB(4-10)、p-Ala8]-NKB(4-10)、[Ala5]-NKB(4-10)，或它们的可药用的盐或载体。类似地，SP受体激动剂可为[Arg]-NKB,其中的Val7被MePhe替代的NKA或NKB类似物，或它们的可药用的盐或载体。其它可用于本发明的SP受体激动剂是SR48968,NK2受体拮抗剂((S)-N-曱基-N[4-(4-乙酰氨基-4-[(苯基哌啶基子基)-2-(3,4-二氯苯基)-丁基]苯曱酰胺])以及美国专利4,839,465;4,472,305;5,137,873;4,638,046;4,680,283;5,166,136;5,410,019;和6,642,233中描述的那些，每篇文献都通过引用全文并入本文。SP受体激动剂的初始剂量(即，第一次施用的剂量)合意地足够高以诱导逆适应效应，但不高至导致由于配体-受体结合的不可耐受的直接效应。例如，SP受体激动剂的初始剂量可为约0.5pmol/kg/min至约20pmol/kg/min在第一时间期间中连续剂量施用。本发明的一些合意的实施方案中，SP受体激动剂的初始剂量是3pmol/kg/min-10pmol/kg/min，在第一时间期间内连续剂量施用。本发明不限于使用基于肽的SP受体激动剂。SP受体激动剂，包括基本上或全部非-肽SP受体激动剂(例如，Chorev等，历o;o/;wera,May1991;31(6):725-33)中描述的那些，通过引用全文并入本文)可用于本发明的方法中。SP受体激动剂可使用任何适宜途径施用。透粘膜施用(transmucosaladministration)是施用SP受体激动剂的尤其合意的方法。例如，施用可为舌下施用或经由直肠栓剂。合意地使用快速吸收的负荷剂量(以获得SP受体的快速结合)和逐渐吸收的剂量(以使得激动剂-受体结合在第一时间期间的所需长度中保持所需的水平)对SP受体激动剂进行施用。具有快速吸收性外套层和更慢吸收型中心的直肠栓剂可用于所述施用。可选，负荷剂量可经舌下施用，并且逐渐吸收的剂量可经由贴剂透皮施用，其它途径包括经脊髓内或鞘内施用用于治疗疼痛。合意地，在与每次施用相关的第一时间期间内不施用SP受体拮抗剂。本发明的一些实施方案中，然而，SP受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。SP受体拮抗剂的非限制性实例以及建议的剂量如下SR48968((S)-N-曱基-N-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3,4-二氯苯基)-丁基]苯曱酰胺)；奥沙奈坦和US5,972,938;6，576,638;6,596,692;6,509,014;6,642,240;6,841,551;6,177,450;6,518,295;US6,369,074;ANDUS6，586，432;和WO95/16679;95/18124;95/23798中描述的化合物。其它SP受体拮抗剂包括L-760735([1-(5-{[(2凡35>2-({(1^)-1-[3,5-双(三氟曱基)苯基]乙基}氧基)-3-(4-苯基)吗啉_4_基]曱基}—2//-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二曱基曱胺(dimethylmethanamine)])(见Boyce，S,等Neuropharmacology.2001Jul;41(1):130-7);CP-96，345[(2S,3S)-顺式-2-(二苯曱基)-N-[(2-曱氧基-苯基)-曱基]-l-氮杂二环[2.2.2]-辛-3画胺](见Snider,等，Science,1991Jan25;251(4992):435-7);SSR240600([(R)-2-(l-{2-[4-{2-[3，5-双(三氟曱基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉基]以及}-4-哌啶基)-2-曱基丙酰胺](见Steinberg,R,等，Steinberg,R，等，JPharmExperTher，303(3),1180-1188,December2002,"SSR240600[(R)-2-(l-{2-[4-{2-[3，5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2-(3，4-dichlorophenyl)-2-morpholinyl]ethyl}-4-piperidinyl)-2-methylpropanamide],aCentrallyActiveNonpeptideAntagonistoftheTachykininNeurokinin1Receptor):II.NeurochemicalandBehavioralCharacterization");NKP608[喹啉-4-羧酸[反式-(2R，4S)-1-(3,5-双-三氟曱基-苯曱酰基)-2-(4-氯-苯曱基)-哌啶-4-基]-胺)](见SpoorenWP，等，EurJPharmacol.2002Jan25;435(2-3):161-70和File,SE,Psychopharmacology(Berl).2000Sep;152(1):105-9,题为"NKP608,anNK1receptorantagonists,hasananxiolyticactioninthesocialinteractiontestinrats.");L-AT(N-乙酰基-L-色氨酸3,5-双笨曱基酉旨)(见Crissman,A,等，Vol.302，Issue2,606-611，August2002，题为"EffectsofAntidepressantsinRatsTrainedtoDiscriminateCentrallyAdministeredIsoproterenol");MK-869[Aprepitant](见Varty,GB，等，Neuropsychopharmacology(2002)27371-379,"TheGerbilElevatedPlus-mazeII:Anxiolytic-likeEffectsofSelectiveNeurokininNK1ReceptorAntagonists");L-742，694[2(S)-((3,5-双(三氟曱基)苯曱基)-氧基)-3(S)苯基-4-((3-氧杂-1,2,4-三唑-5-基)曱基)吗啉](见Varty，等)；L-733060[(2S,3S)3-([3，5-双(三氟曱基)苯基]曱氧基)-2-苯基哌啶](见Varty，等)；CP-99,994[(+)-(2S，3S)-3-(2-曱氧基苯甲基氨基)-2-苯基哌啶](见McLean,等，JPharmExpTher,Volume267,Issue1,pp.472-479andVarty,等)；CP-122,721[(+)-(2S，3S)-3-(2-曱氧基-5-三氟曱氧基苯曱基)氨基—2-苯基哌啶](见McLean,等，JPharmExpTher，Volume277,Issue2，pp.900-908andVarty，等)；CP-96,345[(2S,3S)-顺式—2—(二苯曱基)-N-((2-曱氧基苯基)-甲基)-l-氮杂二环(2.2.2.)-辛烷-3_胺](见Bang,等，JPharmacolExpThen2003Apr;305(1):31-9);GSK597599[Vestipitant];GSK679769(见Hunter等美国专利公开20050186245);GSK823296(见Hunter等美国专利7>开20050186245);沙瑞度坦(见VanSchoor,等，EurRespirJ1998;12:17-23;他奈坦；奥沙奈坦(见Kamali,F，CurrOpinInvestigDrugs.2001Jul;2(7):950-6);SR-489686(N-[4-[4國(乙酰氨基)—4-苯基-l-哌啶基]-2-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N-曱基-(S)-)苯曱酰胺；SB-223412(见Hunter等美国专利公开20050186245);SB-235375(3-羟基-2-苯基-N-[(lS)-l-苯丙基]-4-喹啉氨曱酰)，UK-226471(见Hunter等，美国专利公开20050186245)。SP受体拮抗剂的适宜但非限制性初始剂量包括约12mg/kg/小时/施用的L-760735、持续8小时(经由iv施用)；约30ug/kg/小时/施用的CP-96，345、持续8小时(经由iv施用)；约0.1-10mg/kg/施用的SSR240600(经由ip或po施用)；约0.01-0.1mg/kg/施用的NKP608(经由po施用)；约1-10mg/kg/施用的L-AT;约0.01-3mg/kg/施用的MK-869;约1-30mg/kg的L-742,694;约1-10mg/kg/施用的L-733，060;约3-30mg/kg/施用的CP-99,994或CP-122，721;以及约100mg/施用的沙瑞度坦(经由po施用)。SP神经递质系统与多种不良津青神、神经和生理病症正相关。所述疾病的实例包括慢性疼痛(chronicpain)、心境障碍(mooddisorder)、进食障碍(eatingdisorder),焦虑症(anxietydisorder)、动机问题(motivationalproblems)、精神活性物质滥用(substanceabusedisorder)、炎性疾病、恶心或呕吐(例如，由化疗导致)、尿失禁、皮疹、红斑、出疹、纤维肌痛、长期疲劳综合征、长期背部疼痛、久头痛(chronicheadach)、长期癌症疼痛、带状疱瘆、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛、预期将来出现的疼痛(例如，由于医疗措施或强体力活动)、严重抑郁性障碍(majordepressivedisorders)、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症(manic-depressivedisorder)、情绪恶劣性障碍(dysthymicdisorder)、广泛性心境障碍(generalizedmooddisorder)、兴趣缺失(anhedonia)或非器质性的性功能障碍、暴食(overeating)、肥胖症、厌食症或贪食症、广泛性焦虑状态(generalizedanxietystate)、惊恐性障碍(panicdisorder)、恐怖症、强迫症(obsessive隱compulsivedisorder)、注意力缺陷伴多动症(attentiondeficithyperactivitydisorder)、图雷特氏综合4正、癔病性睡眠疾病(hysteriasleepdisorder)或呼吸相关的睡眠疾病(breathing-relatedsleepdisorder),由于学习或记忆问题出现动机缺乏(alackofmotivationduetolearningormemoryproblems)、4青碎申活'性物质滥用(i者钕口麻醉剂(narcotics)、酒精、尼古丁、兴奋剂(stimulant)、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻)、哮喘、关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病、皮肤或粘膜的炎症、急性胰腺炎。SP系统的下调合意地对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。几乎所有类型的疼痛，除了急性剧痛，都与SP系统相关。SP与刺伤导致的原始疼痛无关。拖到后来才出现的疼痛是由于SP途径造成的。在相似的方式中，外科手术后推延一段时间的疼痛是由SP途径介导的。情绪是通过SP系统介导的。SP水平增加见于临床抑郁的患者。精神活性物质滥用者的SP水平增加，在他们不滥用药物的时间，总体上具有抑郁的和/或烦躁的情绪。临床抑郁和精神活性物质滥用由此与SP系统上调有关。在缺乏SP受体的小鼠中不存在吗啡的欣快体验。所述小鼠没有对吗啡成瘾(Murtra,等，Nature405,180-183,May11，2000)。由于仅仅阿片类物质不能诱导欣快，Murtra研究提示SP系统是阿片欣快被介导的最终途径。SP拮抗剂可迅速改善情绪的事实与该发现一致。焦虑，应激反应，性功能障碍和进食障碍很大程度上与情绪相关并且由此受到SP系统的影响。SP系统也与哮喘(KudlaczE.M.,"Combinedtachykininreceptorantagonistsforthetreatmentofrespiratorydiseases",0尸/m'cw/"ve幼.ga"o腦/Z)n^s,Vol.7,No.7，July1998,pp.1055-1062)、恶心/呕吐、癌性肿瘤生长和转移(Palma，C,等，份JOwcer,1999Jan;Vol.79(2):236-43和Friess,等，/"veW.2003May;Vol.83(5):731-42)以及尿失禁(AnderssonKE,￡!x/en>wewfa/户/7戸'o/ogy,Vol.84(1)，195-213)有关。本发明使用SP受体激动剂作为配体的方法可用于治疗患者中的不良精神、神经或生理病症。例如，本发明实施方案的方法可用于治疗任何上文列出的疾病。本发明实施方案的方法也可用作癌症的辅助治疗(例如减慢肺瘤生长和转移)。本发明的方法也可在长期复发性疼痛情形诸如偏头痛的情况下与SP激动剂一起使用。类似地，由于SP系统在长期疼痛综合征中被上调，所以它们也可使用利用SP激动剂的本发明的方法进行治疗。所述长期疼痛综合征包括由于神经损伤、长期下背部疼痛、交感反射性营养不良、癌症疼痛、带状疱渗和关节炎导致的疼痛。本发明的方法可使用SP激动剂在与疼痛相关的事件之前预防疼痛。可使用本发明的方法以减轻术后疼痛并且还增加对麻醉剂镇痛药物的术后反应，其使得可使用低剂量的麻醉剂获得镇痛效应。类似地，SP激动剂可在所述疼痛诱导型竟争事件诸如足球，曲棍5求以及拳击之前用于本发明的方法中。SP激动剂可在任何竟赛时间诸如长跑前使用以减轻疼痛感受，其对于所述肌肉和腿过度使用活动而言是不可避免的。减轻的疼痛反应最终允许运动员将其自身推向更高的程度，导致成绩改善。本发明的方法也可使用SP激动剂以治疗焦虑、应激反应，性功能障碍以及进食障碍，可用SP激动剂CAT方案得以改善。这些疾病很大程度上与情绪相关，因此诸如这些疾病的改善与总体情绪间接相关，这与直接效应相反。本发明的方法也可用SP激动剂来治疗任何或所有成瘾性疾病。例如，本发明的方法可用于治疗精神活性物质滥用，所述药物诸如麻醉剂、酒精、尼古丁/香烟、刺激物、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻。此外，赌博和电子游戏成瘾的脑部异常与精神活性物质滥用问题的也相似，也可使用本发明的方法治疗。本发明的方法也可使用SP激动剂以通过减轻哮喘发作的严重度来治疗口孝喘。可使用施用的吸入途径以浓缩肺(在该处最需要逆适应)内的逆适应效应。本发明的方法也可使用SP激动剂来减轻多种炎性疾病成员的任一种的炎性反应，所述炎性疾病诸如关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病、皮肤或粘膜的炎症和急性胰腺炎。本发明的方法也可使用SP激动剂来治疗恶心/呕吐，尤其是与癌症化疗相关的那些恶心/呕吐，以及尿失禁。内源性内啡月太系统根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是内源性内啡肽系统，其包括作为神经递质的内啡肽，其优先结合n和/或5阿片受体。内啡肽是内源性阿片样化合物，其通过它们对阿片受体的结合的影响来起作用。p和5阿片受体的作用一致，并且受到阿片和阿片样化合物的刺激。M受体主要调节疼痛，但也调节情绪。5受体具有相反的焦点，主要调节情绪，但也调节疼痛。如果神经递质是内源性内啡肽系统，受体类型是fi和/或5阿片受体，其通常与不良精神、神经和生理病症负相关。^阿片受体受到刺激时主要与低水平疼痛相关，5阿片受体受到刺激时主要与欣快相关。配体是ii和/或S阿片受体拮抗剂，并且逆适应导致内源性内啡肽系统的上调。逆适应可为例如，内啡肽在受体末端和/或通过垂体腺的生物合成或释放增加；受体和/或受体上的内啡肽结合位点数目增加；受体与(i和/或5受体激动剂和/或内啡肽结合的敏感性增加；或其任何组合。本发明实施方案的方法可使用特异性)i受体拮抗剂或特异性5受体拮抗剂实施。例如，所述方法可使用特异性|1受体拮抗剂实施，所述拮抗剂诸如clocinnamoxmesylate、CTAP、CTOP、异碌^氰酸乙氧辨唑、(3-funaltrexaminehydrochloride、二盐酉臾纟内》各肼(naloxonazinedihydrochloride)、Cyprodime，以及它们的可药用的盐，类似物和衍生物。所述方法也可使用特异性5受体拮抗剂实施，所述拮抗剂诸如纳屈吲哚(naltrindole)、N-千基纳屈口引咮HC1、马来酸BNTX、BNTX、ICI-154,129、ICI-174,864(N，N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH,其中Aib是a-氨基-异丁酸)、naltribenmesylate、SDM25NHC1、7-苯亚曱基纳曲酮，以及它们的可药用的盐，类似物和衍生物。本领域技术人员也可在本发明实施方案的方法中使用非-特异性|1和/或阿片拮抗剂，诸如纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(natrexone)。非特异性阿片拮抗剂的非-限制性代表性实例包括烯丙吗啡(Nalorphine)、纳布啡(nalbuphine)、莱p圭；各芬(levallorphin)、玉不口坐辛(cyclazocine)、二丙"i若口非(diprenorphine)。其它可用于本发明的方法的p和/或S阿片受体拮抗剂包括美国专利5,922,887;4,518,711;5,332,818;6,790,854;6,770,654;6,696,457;6,552,036;6,514,975;6,436,959;6,306,876;6,271,239;6,262,104;5,552,404;5，574，159;5,658,908;5,681,830;5,464,841;5，631，263;5,602.099;5,411,965;5,352,680;5,332,818;4,910,152;4,816,586;4,518,711;5,872,097;5,821,219;5,326,751;4,421,744;4，464,358;4,474,767;4,476,117;4,468,383;6,825,205;6,455,536;6,740,659;6,713,488;6,838,580;6,337,319;5,965,701;6,303,578;和4，684，620以及国际专利申请WO/2004/026819中描述的那些，每篇文献都通过引用全部并入本文。在本发明的一些合意的实施方案中，p和/或S阿片受体拮抗剂是纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或纳布啡，或它们的可药用的盐或衍生物。纳曲酮是理想的p和/或5受体拮抗剂，但由于其长化合物半寿期(48-72小时)不能用于所有情况中；而纳曲酮本身的半寿期为9-10小时，其活性代谢物(例如6-(3-纳曲醇(naltrexol)和2-羟基-3-曱氧基纳曲醇)的半寿期长得多。纳洛酮是可用于本发明实施方案中的尤其合意的H和/或5受体拮抗剂。纳洛酮的化合物半寿期约1小时，但是不能口服施用。纳洛酮可经静脉内施用或通过透皮贴剂施用，合意地可使用延时-释放制剂。适宜的透皮贴剂描述于美国专利4,573,995，其全文通过引用并入本文。纳洛酮具有1-1.5小时的半寿期，其有利地用于本发明的方法。虽然1-1.5小时半寿期足够用于诱导逆适应反应，但用于本发明的更优选的配体将具有2-4小时的半寿期。此外，纳洛酮具有非常差的口服生物利用度，仅为5%，这使得它较不方便用于门诊病人施用。因此在一个方面，本发明提供4吏用3-幾基吗啡喃和其衍生物和前药作为p和/或5阿片拮抗剂配体的方法，所述ji和/或5阿片拮抗剂配体是口服生物可用的(orallybioavailable)，并具有长于天然纳洛酮^f旦短于纳曲酮或纳美芬的8小时半寿期的半寿期。优选的化合物具有4小时以下，并合意地为2-4小时的半寿期。任选地，可通过透粘膜进入(transmucosalroute)给予作为p和/或S阿片拮抗剂配体的3-羟基吗啡喃。可通过使用前药制剂来增加3-羟基吗啡喃化合物的生物利用度。用于本发明的前药制剂包括将一个或多个化学基团附接于天然3-羟基吗啡喃化合物以防止首次传代代"i射过程(firstpassmetabolismprocess),其为3-OH部分的快速葡糖苷酸化(glucuronidation)。用于本发明的附接的化学基团是无毒的。此外，附接的化学基团是在一段时间去除使得)i和/或5阿片拮抗剂配体的总化合物半寿期保持小于4小时的那些。本文所述用于本发明的一些3-羟基吗啡喃化合物具有增强的亲脂性。更大的亲油性增强了跨膜吸收，其作用是改进口服和透粘膜的生物利用度。它进一步导致更快而有效地穿过血脑屏障(blood-brainbarrier)的传递。这样改进的穿过血脑屏障的传递是优选的，因其导致由p和/或5阿片受体拮抗剂的更大的逆适应反应。在本发明的合意的实施方案中，由于纳洛酮类似物具有比其它阿片拮抗剂(如纳曲酮或纳美芬)相对较短的半寿期的事实，ji和/或5阿片受体拮抗剂是纳洛酮类似物。出于对门诊病人(或住院病人)逆适应治疗目的，为了使纳洛酮是口服和/或透粘膜地可生物利用的，合意地使用大量纳洛酮前药化学制剂。这些前药包括在3-OH部分、6-碳、C-14碳和N-氧化物前药制剂的修饰。优选的修饰是在3-OH和/或6-碳位点。3-OH修饰吗啡实例使用吗啡类似物以说明导致更具亲脂性的结构的修饰和这样的修饰如何有益。吗啡结构为当3-OH和6-OH基团转变为乙酰基时，化合物变为二乙酰吗啡，其另外称为海洛因。二乙酰吗啡相对于吗啡具有有利的性质在于其更具亲脂性，因此它更快而有效地被吸收穿过粘膜表面。例如，吗啡的口服生物利用度为@25-30%(Hasselstrom,J,等，ClinPha丽cokinet.1993Apr;24(4):344-54和Gourlay，GK，等，Pain.1986Jun;25(3):297-312.)，而二乙酰吗啡的口服生物利用度为@67%(Girardin，F,等，"Pharmacokineticsofhighdosesofintramuscularandoralheroininnarcoticaddicts."ClinPharmacolTher.2003Oct;74(4):341-52.)。此外，二乙酰基衍生物更容易穿过血脑屏障。对于纳洛酮化合物，当3-OH基团转变为3-乙酰基纳洛酮衍生物时，出现类似的亲脂性。这增强的亲脂性导致相对于天然纳洛酮化合物的明显益处，包括3-乙酰基纳洛酮的改进生物利用度、增强的效力和增加的作用持续时间。这些益处由Linder和Fishman("NarcoticAntagonists.1...."JMedicinalChemistry,1973,16(5):553)说明。当碳链进一步延长，如将3-OH转变为3-丙酰基、3-丁酰基、3-己酰基时，则亲脂性进一步增加。例如，就吗啡的3，5二酯而言，添加所述增长的碳链基团导致类似或更大的效力，连同更长的作用持续时间，从增长20%多至5倍长。[Owen,JA，等，"MorphineDiesters.I..."CanJPhysiolPharmacol.1984Apr;62(4):446-51和"MorphineDiesters.II..."452-456页.]用于本发明的合意的化合物包括类似的纳洛酮的3-OH乙酰基、丁酰基、丙酰基、己酰基衍生物以改进亲脂性(其作用是增强逆适应反应)、改进口服生物利用度、并轻微增加纳洛酮化合物的作用持续时间。纳曲酮实例纳曲酮类似于纳洛酮结构，仅有的差异为N部分。这些差异在下面的图中表明纳洛酮纳曲酮可通过分析化合物纳曲酮的3-OH修饰来表明3-羟基吗啡喃的增强的口服生物利用度。具体地，由笨曱酸酯类似物酯组成的纳曲酮化合物的3-OH修饰表明了增强的生物利用度。例如，纳曲酮的乙酰水杨酸酯和邻氨基苯MA,等，JPharmSci.1987May;76(5):356-8;HussainMA，等，PharmRes.1988Feb5(2):113-5;US4,668,685和US4,673,679)。纳曲酮的这些前药的代谢副产物是邻氨基苯曱酸和乙酰水杨酸酯。邻氨基苯曱酸是氨基酸色氨酸的正常存在的(normal-occurring)代谢副产物。乙酰水杨酸更多地称为阿司匹林。认为这些副产物的两者以所需的诱导逆适应的剂量都是安全和无毒的。因此，在本发明的合意的实施方案中，这样的邻氨基苯曱酸乙酰水杨酸3-OH前药修饰的纳洛酮化合物用于本文所述的方法中。此外，基于在3-OH位点的羰基附接物的增加的亲脂性和改进的口服生物利用度，在本发明的其它合意的实施方案中，烷酰基(2-6碳原子)前药修饰的纳洛酮化合物用于本文所述的方法中。碳-6修饰在本发明的一些合意的实施方案中，使用在6-碳修饰的纳洛酮衍生物进行本文所述的方法。一个这样的修饰涉及将天然6--O化合物转化为其6-脱氧、6-亚曱基衍生物(6-=CH2)，例如，如在US3,814,768和US4,535,157中所述的。6-亚曱基修饰是优选的，因为这样的转变导致几种益处。这些益处包括增强对阿片受体的效果，改进口服生物利用度和使分子变得更具亲脂性。当对纳曲酮分子进行6-=012取代时，显示了这些益处，所述取代产生称为纳美芬的化合物。6-亚曱基纳曲酮类似物纳美芬由于几个原因具有相对于纳曲酮改进的性质，所述原因包括l)更大的生物利用度，2)更长的拮抗剂作用持续时间，3)与阿片受体(opioidreceptor)的更具竟争力的结合[其将产生更大的逆适应反应]，和4)无剂量依赖性肝毒性[Mason，BJ,等，ArchGenPsych1999,Aug;56(8):719-24和Dixon，R，等，JClinPharm1987;27:233-239.]。具有6-=0~12取代的改进的受体活性的又一个实例通过吗啡的6-亚曱基衍生物显示。这样的类似物是母体吗啡化合物的效力的75倍(见Hahn和Fishman,JMedChem.1975，18(3):259.)。Hahn和Fishman进一步指出6-亚曱基纳洛酮衍生物与天然纳洛酮化合物相比具有显著更优越的口服效力。另一个这样的修饰涉及将天然6-=0化合物转化为其6-脱氧(即，6-(-H)。类似物。6-脱氧修饰相对于6-K)基团具有几种潜在的益处。首先，它使化合物更具亲脂性。其次，它增加了阿片受体活性。例如，6-脱氧吗啡具有天然吗啡化合物的10倍的活性。类似地，6-脱氧纳洛酮具有与天然纳洛酮化合物相比增强的拮抗剂活性(见表1，Materials&Methods,Minakami，等，LifeSciences1962，10;503-507.)。第三，它旨在轻微地增加活性的持续时间，即，增加半寿期。其它这样的^f奮饰包括将天然的6-=0化合物转变为6-OH、6-胺或6-酰胺类似物。US6,713,488描述了'Neutralantagonist(中性拮抗剂)，，其中在6-碳基团进行修饰。据称这些化合物是'中性的，，因为将6碳酮基转变为-OH官能团，或胺，或酰胺等。可在3-OH和6-OO两位点都同时进行修饰。这样的双修饰意欲进一步增强口服生物利用度和逆适应反应。例如，因为邻氨基苯曱酸3-OH取代将口服生物利用度增强了45倍，且因为将6-CK)基团转变为6-亚曱基或6-脱氧部分也增强了口服生物利用度，因此预期两者(3-OH和6C修饰)一起使口服生物利用度更加增强。而且，两个取代进一步用于改进穿过血脑屏障的传递并增强阿片受体活性，这两者都用于增强逆适应反应，从而改进临床功岁支。3-羟基吗啡喃的n-氧化物衍生物还可用于本发明的方法。这些衍生物在us4,722,928和4，990，617中描述。在14-碳具有取代的羟基吗啡喃的衍生物还可用于本发明的方法。us4,912,114和us4,272,540(在此引入本文作为参考)描述了在14-碳基团具有取代的3-羟基吗啡喃化合物。因此，在本发明的一些实施方案中，p和/或5阿片受体拮抗剂是具有如下结构的3-吗啡喃化合物或其n-氧化物或其可药用的盐其中r是r是烯丙基、曱基烯丙基、环丙基曱基、二曱基烯丙基、四氢化糠基(tetrahydrofurfuryl)或环丁基曱基；W是H、(C广C,s烃基)-、(C广ds烃基)-co-、(c广d8烃基)2N-co-、(c!-d8烃基)-S02-、(c广d8烃基)-0-co画、Ph-CO-、Ph-s02-、Ph-NH-CO,其中每个Ph任选地净皮独立地选自下组的一个或多个取代基取代(C广d2烃基)、(C广d2烃基)-0-、Cl、F、Br、I、CF3、r力-和r42n-，其中每个W独立地选自下组h、(c广C4烷基)、h-co-和(c广C4烷基)-CO-;Rh和R"各自独立地选自下组H、(Q-C6烷基)、(d-Q烷基)-0-、(C广C6烷基)-co-o-、r5-o-、r52n-、r5-co-nh画、r5-s-和no2，其中每个R5独立地选自下组H、(C广C6烷基)、(C3-d。环烷基)、(C6-d。芳基)、(d-C6烷基)-co-、(c3-do环烷基)-co-、(C6-do芳基)-co-，其中每个任选地被选自下组的1-3个取代基取代(C广d2烃基)、(C广d2烃基)-0-、Cl、F、Br、i、cf3、r40-和r42n-;或者r^和11215—起形成0=或ch2=;和113是h、oh、ch3或och3。这些化合物在题为"opiateanatogonistsforcounteradaptationtherapy"的美国临时专利申请序歹'j号60/858,186中更具体地描述，该文件通过引用并入本文。其它修饰具有上述结构的化合物可为合意的，因为可将它们进行配制以具有2-4小时的化合物半寿期，比纳洛酮的长，但比纳曲酮的短。此外，由于在3-OH的代谢反应的阻断，在3-OH的取代(即，R1不是H的化合物)可给予化合物比纳洛酮更大的口服生物利用度。因此，可将这些化合物以更方^f更口服施用的形式进行配制。W部分优选是无毒的，此时将其从3-OH断裂以形成其对应的醇、酸或酰胺。还可将这些化合物进行配制以具有更大的亲脂性，其可增强跨膜吸收，这可改进口服和透粘膜生物利用度以及增加穿过血脑屏障的传递。的方法得到，如在美国专利5,366,979;6,713,488;6,784,187;4,912,114;4,272,540;4,322,426;4,722,928;4,990,617;4,673,679;4,668,685;6,569,449;4，535，157和5,908,846,以及在2006年6月15日提交的、题为"ORALLYAVAILABLENALOXONEDERIVATIVESANDMETHODSOFSYNTHESIS"的美国临时专利申请中描述的那些，每篇文献由此通过引用并入本文。在本发明的一些实施方案中，R是烯丙基。R是烯丙基的化合物倾向于具有合意的短的化合物半寿期。在本发明的一些实施方案中，W不是H。例如，Ri可为邻-氨基苯曱酰基或邻-(乙酰氧基)苯甲酰基。R'也可为(d-C,8烷基)或(Crds烷基)CO-。R1的一个特别合意的基团是(C1-C5烷基)CO-。如本文所使用的，(Cn-Cm烷基)基团是具有n-m个碳原子的直链或支化的烷基链。在本发明的一些实施方案中，Rh和R"在一起不形成0^这样的化合物是更亲脂的并具有比纳洛酮化合物更大的阿片受体活性。例如，Rh和R"可各自为H,或可在一起形成CH^。在本发明的一些特别合意的实施方案中，R1不是H且R^和R"在一起不形成0=。这样的化合物具有特别增加的口服生物利用度和血脑屏障传递。在本发明的一些实施方案中，RS不是OH。合适的5受体选择性拮抗剂的一个实例具有如下结构(I和/或5阿片受体的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，p和/或5阿片受体拮抗剂的初始剂量可等同于约2mg/施用至约200mg/施用的纳洛酮。本发明的一些合意的实施方案中，p和/或5阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约10mg/施用至约100mg/施用的纳洛酮。如果使用纳洛酮作为p和/或5阿片受体拮抗剂，初始剂量可为5-500mg/施用。合意地，所述初始剂量为10-50mg/施用。本发明的一些实施方案中，纳洛酮的每个剂量高于10mg/施用；高于10.5mg/施用；高于11mg/施用；或高于15mg/施用。合意地，纳洛酮的初始剂量为至少约30mg/施用(在8小时的期间中)，由于该量导致阿片受体的完全阻断。合意地，纳洛酮的最大剂量不高于3000mg/施用。在纳洛酮日剂量方案的一个实例中，纳洛酮的初始剂量在8小时的期间中为30mg/施用。2周之后，将剂量加倍。再过两周，所述剂量增加到120-160mg/施用。再过一个月，所述剂量增加到300mg/施用，再过两周增加到500-600mg/施用。再过两周，所述剂量增加到1000mg/施用，再过两周增加到1500-2000mg/施用。可选地，可使用高得多的初始剂量(例如，100-500mg/施用)以更为迅速地累积逆适应。低剂量的纳曲酮(例如，10-25mg/施用)可与纳洛酮一起使用以实现额外的逆适应效果。纳曲酮的剂量方案的一个实例中，纳曲酮每天以10-25mg的初始剂量施用。可选，较大的剂量(例如，25-200mg/施用)可每周施用一次、两次或三次。对于较大剂量的纳曲酮，第一时间期间相对较长，并且有些情况下可与患者的清醒时间重叠。(x和/或5阿片受体拮抗剂可口服、透皮、经脊髓、经鞘内、经由吸入、经皮下、经静脉内、肌内或透粘膜，或经由渗透泵、微嚢、植入物或悬浮液施用。在本发明的一些实施方案中(例如，g和/或5阿片受体拮抗剂的化合物半寿期相对较短的情况下)，合意地以延时-释放或緩慢-释放制剂的形式施用，或透皮(例如使用贴剂)施用以提供长度足够的施用半寿期。如果^和/或5阿片受体拮抗剂是透皮施用或以延时-释放或緩慢-释放制剂的形式施用，合意地使其在2-12个小时的持续期中释放。为了提供短时间内的配体的高体内半寿期，合意地使用快速吸收负荷剂量施用ILl和/或S阿片受体拮抗剂的施用。为了快速提供配体的高体内浓度以及合意地长施用半寿期，合意地使用快速吸收的负荷剂量以及透皮施用或延时-释放或緩慢释放制剂。纳洛酮、纳曲酮和纳布啡的透皮贴剂描迷于美国专利4,573,995中，其全文通过引用并入本文。本发明进一步包括同时使用口服和透粘膜阿片拮抗剂的施用途径。其原因在于透粘膜施用旨在导致相当即时的阿片拮抗剂化合物的高循环水平。当使用一种前述的前药时，这样的施用也会导致颅内阿片拮抗剂的即刻高水平。当目的是诱导最佳的逆适应反应时，这样快速高水平的阿片拮抗剂是重要的。本发明的另一个方面涉及如下选项阿片拮抗剂的口服剂量可以与透粘膜剂量一起施用。然而透粘膜施用导致持续短时间的快速循环水平，口服化合物具有逐渐起效的循环水平，因而此施用形式意欲在循环中将阿片拮抗剂化合物的相对高的循环水平保持更长的时间，即，多至8小时。例如，如果通过透粘膜途径施用天然纳洛酮分子或3-OH乙酰基修饰，那么效果将在循环中仅持续2-4小时，其实质上是这些化合物的的半寿期(1-1.5小时)的结果。因为如果将阿片拮抗剂效果更加延长，即，多至8小时(睡眠花费的时间)，可将逆适应最大化，而口服纳洛酮类似物将导致纳洛酮的高循环水平的更加延长的时间。换句话说，通过透粘膜途径给予的剂量意欲产生持续较短时间的快速循环水平，而口服剂量将循环水平维持多至8小时。本发明的另一个方面涉及使用不同的施用途径。例如，可选择通过透粘膜施用途径以前述的3-羟基吗啡喃化合物中的一种来开始治疗。这以所述化合物的较低剂量进行以减少急性副作用。一段时间后可转换到口服施用，其中较大的剂量将更加实用，而且到此时个体会已适应副反应。本发明的一些实施方案中，合意地施用特异性(i和/或5受体拮抗剂以及非—特异性^和/或5阿片受体拮抗剂。两种类型的拮抗剂也可基本上同时或顺序施用。由于非-特异性拮抗剂通常提供比特异性p或S阿片拮抗剂而言更大的逆适应效果，合意地在所述方法早期阶段施用非-特异性拮抗剂。由于机体对抗阿片药物(anti—opiate)在第一次施用约8天后产生耐药性，合意地随时间增加n和/或S阿片受体拮抗剂的剂量。例如，合意地在一周到两周的期间中增加剂量。合意地，内啡肽受体激动剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。本发明的一些实施方案中，然而，内啡肽受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。内啡肽激动剂的适宜但非限制性实例包括阿片类诸如吗啡、可待因、氢可酮、芬太尼和氧可酮。吗啡可以剂量1-20-50mgi.v.或l-50mg/小时持续释放、经由任何适宜方法(诸如透皮、静脉注射(i.v.)、SQ、IM或泵)施用；芬太尼可以剂量0.1-0.5mg、经由任何适宜手^L在8小时中逐渐释》文，所述适宜手段诸如透皮、SQ、IM或泵；可待因可以剂量10-100mgp.o.每4-6小时施用；氬可酮可以剂量5-25mgp.o.每4-6小时施用；氧可酮可以剂量5-100mgp.o.每4小时通过任何适宜手段诸如緩慢释放透皮、i.m.或SQ在4-8小时中施用)。月卤啡肽的氨基酸序歹J为H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH或H-Tyr-Gly-Gly-PheLeu-OH或具有可药用的载体的这些氨基酸序列的任何活性类似物。脑啡肽可以剂量1.0吗/hr连续释放(透皮、i.v.、SQ、i.p.i.m.输液泵)施用。(3内啡肽(31个氨基酸的肽)或任何和所有活性类似物，例如，(3-内啡肽-(1-26)、[D-Ala2](3-内啡肽或[Leu5](3-内啡肽与可药用载体施用。(3内啡肽可以剂量1.0吗/hr连续释放(例如透皮、i.v.、SQ、i.p.i.m.输注泵)。(i选4奪性激动剂诸如卡芬太尼可以剂量1-25|ig/kg施用；[D-Ala2，NMe-Phe4,Gly-o15]脑啡肽以及具有可药用载体的任何活性类似物。脑啡肽可以建议的剂量1.0吗/hr连续释放(例如i.v.、i.m.、SQ、泵或透皮)施用。5选择性激动剂诸如DPDPE([D-Pen2,D-Pen5]脑啡肽)；SB-235863;和SNC80。DPDPE可以建议的剂量1.0-5.0昭/hr连续释放(例如，i.v.、i.m.、SQ、泵或透皮)施用。SB-235863，([8W陽(4b",8aa，8a(3,12bp)]7，10-二甲基-l-曱氧基-ll-(2-曱基丙基)氧基羰基5，6,7，8,12，12b-六氢-(9/Z)-4，8-亚曱基苯并呋喃并[3,2-e]吡咯并[2，3-g]异p奎啉氢氯化物)可以剂量70mg/kgp.o施用。见PaolaPetrillo，等/尸/2arwflc0/0gygwc/五x/er/me"fa/T77era/ew/7.cs,firstpublishedonOctober9,2003;DOI:10.1124/jpet.l03.055590。SNC80可以剂量50-75mg/kg在数小时内緩慢释放、透皮、i.p.、SQ、泵，等)施用。见EJBilsky,等,PharmacologyandExperimentalTherapeutics,Volume273,Issue1,pp.359-366,04/01/1995。合意的是，可在第二时间期间内施用CRF受体拮抗剂。合适的CRF受体拮抗剂包括R121919、DMP696、antalarmin、CP-154,526、SSR125543A、2-芳基氨基-4-三氟曱基-氨基曱基噻唑拮抗剂、astressin、a-螺旋CRF化合物，以及美国专利5,132,111;5,278,146;5,824,771;5,844,074;6,214,797;6,670,371;6,812,210和6,953,838(每篇文献由此通过引用并入本文)中描述的化合物和它们的可药用的盐、类似物和衍生物。下面更具体地描述CRF系统。合意的是，将CRF激动剂与！i和/或S阿片受体拮抗剂联合施用，CRF受体激动剂的每次施用具有施用半寿期，其中施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。合适的CRF受体激动剂包括促肾上腺皮质激素释放因子的类似物，以及其可药用的盐和衍生物。当在常规给药方案中使用CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂时，合意的是，可重复施用|1和/或5阿片受体拮抗剂，如本文所述。由于如下事实这可为合意的使用CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂可具有以下的非故意结果将脑垂体前叶(anteriorpituitarygland)的p内啡肽释放下调。这样的降低的内啡肽释放将诱导关于改进不合意的病症所需的相反效果，所述不合意的病症(如抑郁和焦虑性障碍)与循环的内啡肽水平反向关联。重复施用阿片拮抗剂可具有两种重要的效果阻断由CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂的内啡肽下调，还有引起如上所述的内啡肽系统的上调。因此，在本发明的一些实施方案中，在与每次施用|1和/或S阿片受体拮抗剂相关的第二时间期间内施用CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂。内源性内啡肽系统及其p和/或5阿片受体与多种不良精神、神经和生理病症负相关。所述疾病的实例包括疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、动机问题(motivationalproblems),精神活性物质滥用、动机或表现不足、免疫系统相关疾病、需要愈合的伤口、预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或由于将来的强体力活动)、慢性疼痛综合征、急性疼痛、纤维肌痛、长期疲劳综合征、长期背部疼痛、久头痛、带状疱疹、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛、长期癌症疼痛、严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍、暴食、肥胖症、厌食症或贪食症、广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病、由于学习或记忆问题出现动机缺乏、精神活性物质滥用(诸如麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻)、合意的精神或体力活动的动机或准备不足(例如体格训练、体育运动、学习或试验)、免疫相关疾病诸如感染、AIDS或癌症，以及需要愈合的伤口。内源性内啡肽系统的上调合意地对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。内源性内啡肽系统与疼痛相关，这是由于内啡肽可结合介导疼痛的阿片受体，从而减少疼痛诱导物质SP合成。内源性内啡肽系统也与应激(美国专利5,922,361和5,175,144)、伤口愈合(VinogradovVA,SpevakSE,等，BiandU.S.Patent5,395,398)、精神活性物质滥用、进食障碍(Full&fulfilled:thescienceofeatingtoyoursoul'ssatisfaction,byNanAllison;CarolBeck,Publisher:Nashville,TN:A&BBooks,1998,ISBN:0965911799)、动机问题(Tejedor-Real,P,等，EurJPharmacol.1998Jul31;354(1):1-7);免疫反应(Wybran,FedProc.1985Jan;44(1Pt1):92-4,和美国专利5，817，628)和癌症(Zagon,IS,等，CancerLett,1997;112:167-175;美国专利6,737,397;6,136,780;和4,801，614)有关。内源性内啡肽系统也与情绪有关。欣快是阿片的最明显的情绪效应，其使得人的良好以及快乐感觉提高。欣快受到内源性内啡肽的调节。内啡肽随快乐体验释放，诸如进食、运动、获胜、浪漫的事。认为内啡肽的释放产生良好情绪作为"奖励"，其作为激励机制以使得个体充满营养和生殖需要。内源性内啡肽系统对情绪的其它功能是减轻焦虑，尤其是就应激反应而言。RangH.P.(1995).PeptidesasMediators.InRRRang&M.M.Dale,尸/^rmaco/ogy，ChurchillLivingstone,NewYork.)证实了内啡肽在情绪应激的时候释放，其起到诱导欣快情绪以减轻焦虑。内源性内啡肽和合成阿片均可诱导欣快。差别在于内源性内啡肽在它们的突触和受体位点迅速降解，使得效应是短期的。由于短期效应的原因，不会产生耐受性或依赖性。合成阿片类物质，诸如麻醉药，其反应时间较长。因此，它们与依赖性的产生相关。没有开发出具有强镇痛效果并且具有很小或没有产生依赖性的可能的合成阿片类物质。由于内源性内啡肽具有与阿片类物质相似的欣快诱导能力，优选使用内源性内啡肽诱导改善的情绪。然而，由于相对较大且时间延长的剂量的合成内啡肽的施用可与耐受性和依赖性的发展相关，它们不是合意的长期治疗药剂。p和S阿片受体在一定程度上与情绪有关。H受体主要介导疼痛感受，但这些受体与内啡肽/阿片化合物结合时也诱导欣快。S受体在疼痛调节中的不清楚，但是它们很可能与欣快的联系更为紧密。s受体激动剂在强迫游泳试验中在大鼠中显示抗抑郁活性。此外，来自动物研究的证据表明s-阿片类受体参与动机活动(motivationalactivity)。它们的优选参与时通过欣快控制的行为。Broom,等(々"P/wm2ac0/.2002Sep;90(1):l-6)证实S阿片受体在抑郁中起重要作用。本发明使用p和/或5受体拮抗剂作为配体的方法可用于治疗患者中的不良精神、神经或生理病症。例如，本发明的方法也可用于治疗上述疾病中的任何疾病。根据本发明实施方案的方法也可用作癌症的辅助治疗。痛。例如，患者被安排进行选择性手术，在例如一个月之内，本发明的方法可使用p和/或5阿片受体，采用高夜间剂量术干预前时间期间。手术之后，患者由于内源性内啡肽系统上调可对疼痛具有增强的反应。此外，由于)i和/或5阿片受体的敏感性增强，患者需要的麻醉疼痛药物的总剂量降低。所述方法可能最好在手术后立刻中断，从而术后疼痛不会由于受体拮抗作用的直接效果而增加。其可在数天左右之后再次开始，一旦疼痛减轻，从而维持逆适应性反应。根据本发明的术后治疗的实例中，49岁的男性被安排在6周内接受膝部重建手术。他开始先用纳洛酮贴剂200mg治疗，其如上所述配制成在6-8小时中快速吸收，基于夜间。为了减轻该药剂诱导的焦虑，在夜间对该男性施用抗焦虑剂地西泮(l-5mg)以及纳洛酮贴剂。该剂量持续2周后，将夜间的纳洛酮增加到400mg。如需要可使用抗焦虑剂。再过2周，将纳洛酮的夜间剂量增加到600-800mg。手术当晚，以及围手术期的数个晚上，没有给予纳洛酮。仅仅给予患者标准术后止痛药，诸如吗啡和可待因。这些物质的剂量与经历该类型手术的个体相比大大降低，这是由于该患者的内啡肽系统受到上调。可选方法中，在纳洛酮治疗的第一个2周之后，给予相同患者特异性p受体拮抗剂以及剂量增加的纳洛酮，以增强疼痛调节型|I受体的上调。本发明的方法可使用|1和/或S拮抗剂来在抑郁和相关疾病的治疗中改善患者情绪。首先，可施用非-特异性阿片受体拮抗剂(例如，纳洛酮)诱导逆适应性反应。在以后的治疗中，合意地施用特异性S阿片受体拮抗剂，这是由于S阿片受体与情绪强烈相关。当然可使用p阿片受体拮抗剂，尤其是当长期疼痛与抑郁情绪相关时。治疗已经抑郁的患者时，本领域技术人员将密切监测由于拮抗剂-受体结合造成的任何急性情绪恶化导致的对患者的不良效果。使用本发明的方法治疗抑郁患者的方法的实例中，诊断为患有临床抑郁的35岁男性对使用常规抗抑郁药物的反应较差并且有副作用。他特别咨询了抑郁状态临时恶化的可能性，包括自杀倾向。住院治疗或适宜的精神病院在自杀可能性较高的患者的治疗开始时被考虑。在所述措施起效之后，他开始使用非特异性阿片拮抗剂纳洛酮进行逆适应疗法方案。透粘膜纳洛酮制剂在睡觉之前开始，负荷剂量20mg。30mg的透粘膜剂量配成在6小时之中吸收，同时施用。该50mg每8小时的剂量施用2周。在第二周，透粘膜剂量增加到50mg。6小时透皮剂量是50mg,总量100mg。该剂量施用l个月。现在，治疗开始后6个月，负荷剂量为在6小时之中100mg透粘膜和100mg透皮。另外的4-6周后，负荷剂量增加到250mg,6小时总剂量为500mg。另外的1-2个月之后，负荷剂量增加到500mg，随后的6小时的总量为500mg。l或2或3个月之后，增加到1000mg的负荷剂量和1000mg的6小时透皮剂量。最大值在该2000mg总剂量可持续较长的时间。或其可在随后的一年或更长时间继续增加到2,500,或3,000或4,000mg。最大剂量在一旦出现好的临床反应或一旦副作用过大或如果肝功能酶对血液测试升高的情况下到达平台。最大可耐受剂量给予延长的持续时间用于维持治疗。如果治疗中止，仔细监测患者的心境障碍复发的任何征象。上述患者的选择是在治疗的头6周到3个月之后添加5阿片受体拮抗剂，以及纳洛酮。纳洛酮剂量可持续增加或当与S拮抗剂联用时其可较早地逐渐减少。非-肽S阿片受体拮抗剂，诸如纳屈吲哚、natriben或以上讨论的药剂之一可被使用。肽S拮抗剂，诸如ICI-154,129或ICI-174,864肽也可使用。纳屈吲哚的初始剂量高于纳洛酮的初始剂量。其可高至10mg/kg/施用。纳屈吲咮可作为透皮化合物或使用任何其它有效的制剂施用。对于有自杀可能的患有严重抑郁症的患者而言，如果初始剂量特别大，主要的考虑是剂量安排。在本发明合意的实施方案中，患有临床抑郁的人由于存在自杀可能，应当不被治疗或住院治疗或在适宜的机构治疗以更好地监测患者。这些患者的剂量在治疗开始相对较低，并且以较慢的速率增加剂量。因此，对于抑郁的患者的治疗，可能开始时仅需要负荷10mg纳洛酮，在随后的6小时中10或20mg将被吸收，总初始剂量为30mg。类似地，2周后的剂量增加与上面的实例相比程度更为渐进性。在2周时，将施用20mg作为负载剂量并在随后的6小时中施用20-40mg。这种逐渐的增加持续很多个月，这是获得最大临床反应所需的。强啡肽系统根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是强啡肽系统，其包括强啡肽作为神经递质。强啡肽是内啡肽化合物类型，其优先结合k受体。强啡肽通常与内啡肽效应相反；其与K受体的结合通常与情绪变坏有关。如果神经递质系统是强啡肽系统，受体类型是K受体，其通常与不良精神、神经和生理病症正相关。K受体在受刺激时主要与烦躁有关。配体是K受体激动剂，逆适应导致强啡肽系统下调。逆适应可为例如，受体末端和/或垂体腺的强啡肽的生物合成或释放减少；受体和/或受体上的强啡肽结合位点的数目减少；受体与n和/或S受体激动剂和/或强啡肽的结合的敏感性降低；或其任何组合。逆适应也可上调D2(多巴胺)受体，其与抑郁负相关。多种K受体激动剂可用于本发明中。例如，K受体激动剂可为基于肽的激动剂，诸如强啡肽[强啡肽[Al-17]，H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-ARG-ARG-ILE8-ARG-PRO-LYS-LEU-LYS-TRP-ASP-ASN-GLN-OH]，以及其所有活性肽片段和类似物以及其可药用的盐或载体。例如，K受体激动剂可为强啡肽A(l-8)的活性C-末端片段，或其可药用的盐或载体。k受体激动剂也可为非-肽型。例如，k受体激动剂可为非苯并吗啡烷(non-benzomorphan);依那多力木；PD117302;CAM569;PD123497;GR89,696;U69,593;TRK-820;反式-3,4-二氯-N-曱基-N-[l-(l-吡咯烷基)环己基]苯-乙酰胺；阿西马多林(EMD-61753);苯乙酰胺；硫吗啉；哌啶；苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；反式-(+A)-(PD-l17302);4-苯并呋喃乙酰胺(PD画129190);2,6-亚曱基-3-苯扎佐辛-8-醇(MR-1268》吗啡喃-3-醇(&丁-90);GR_45809;l-派。秦羧酸(GR-89696);GR-103545;。底溱；GR-94839;佐尔啡诺；苯乙酰胺(RU-49679);非多托溱；苯乙酰胺(DuP-747);丽-11608;阿帕多林(RP-60180);螺朵林曱石黄酸盐；苯乙酰胺反式-U-50488曱石克酸盐；3FLB;FE200665;FE200666;MPCB-GRRI或MPCB-RRI的类似物，苯并吗吩酚(benzomorphan)k阿片类，"i者如布马佐辛(bremazocine)和乙基酮环哇星(ethylketocyclazocine),或它们的可药用的盐或载体。k受体激动剂可为U50,488(反式3,4-二氯-N-[2-(l-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺)；螺朵林(U62，066E);依那多林[(5R)-5a,7a,8(3)-N-甲基-N-[7-(l-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4,5]萘-8-基]-4-苯并呋喃乙酰胺单盐酸盐]或PD117302[(士)-反式-N-曱基-N-[2-(l-吡咯烷基)-环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺单盐酸盐]及其各自的(+)-异构体(CAM569和PD123497)(Parke-DavisResearchUnit,Cambridge,UK)，它们每种都是高选择性芳基乙酰胺k阿片类物质；GR89,696(4-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]-3-(1-吡咯烷基曱基)-1-哌溱羧酸曱基延胡索酉臾酉旨(piperazinecarboxylicacidmethylesterfumarate))，乂人U50，488H的结构发展而来的原型芳基乙酰胺，其与Kl激动剂一样具有高效力；U69,593[(5a,7a,8|3)-(+)-N-曱基-N-(7-(l-吡咯烷基)-1-氧杂螺(4，5)萘-8-基)苯乙酰胺]，具有Kl选择性的k激动剂；TRK-820((-)-17-环丙曱基-3,1朴-二氢-4,5&-环氧-6b-[N-曱基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃氢氯化物)(TorayIndustries,Inc.Japan，强效k激动剂，其药学性质不同于K1受体激动剂所产生的那些；Tifluadom是苯并二氮杂萆类k激动剂(Sandoz,Inc.,Princeton,N丄)；或反式-3,4-二氯-N-曱基-N-[l-(l-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺，美国专利4,758,562中描述的k激动剂。k受体激动剂公开于美国专利5,051,428;5,965,701;6,146,835;6,191,126;6,624,313;6,174,891;6,316,461;6,440,987;4,758,562;6,583,151，每篇文献的全文内容都通过引用并入本文。k受体激动剂的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，k受体激动剂的初始剂量可等同于0.0005-0.05mg/kg/施用的强啡肽；5-700mg/施用的依那多林；1-500吗/施用的FE20665;0.5-100昭/施用、0.01-1mg/kg/施用的U69，593;0.05-5mg/kg/施用的TRK820;0.01-1mg/kg/施用的U50488或0.01-1mg/kg/施用的PD117302。合意地，k受体激动剂的初始剂量等同于0.005-0.02mg/kg/施用的强啡肽；100-500mg/施用的依那多林；3-100ng/施用的FE20665;1-80吗/施用的FE20666;0.1-0.7mg/kg/施用的U69,593;0.5-3mg/kg/施用的TRK820;0.5-7mg/kg/施用的U50488或0.1-0.7mg/kg/施用的PD117302。本发明另一实施方案中，k受体激动剂是SalvinorinA。SalvinorinA是新罗克烷二萜化合物(neoclerodanediterpenecompound),其是非常强效的迷幻剂，最近发现其具有k激动剂活性。其不仅代表已知的非-含氮k激动剂化合物。其是植物S.divinorum(Diviner'ssage),薄荷家族的罕见成员的主要活性成分。许多个世纪以来其被墨西哥Oaxaca的Mazatec人用于古老的心灵治疗(spiritualpractices)。SalvinorinA的初始剂量合意地为5-50pg/施用，最大剂量合意地为5000吗/施用。SalvorninA可经粘膜施用，或作为緩释制剂合意地在2-6小时的持续时间中施用。本发明的一些实施方案中，合意地施用肽k受体激动剂和非-肽k受体激动剂。可同时或顺序施用两种类型的激动剂。肽k受体激动剂可例如经静脉内、透皮或经粘膜内施用，如对其它肽配体所描述的那样。如对纳洛酮描述的那样，合意地使用透粘膜施用(以迅速获得高水平配体-受体结合)，以及透皮施用(以提供延长的配体-受体结合)。由于机体在第一次施用后约8天对抗阿片产生耐受，合意地可随时间增加k受体激动剂的剂量。例如，合意地可在一周到两周的期间中增加剂量。本发明使用SalvinorumA的方法的实例中，SalvinorumA的初始剂量低以减小可能的副作用。初始剂量为5吗-50吗。2-4周后，增加一定的百分比。这种增加可低至5-10%或50-100%以上。通常，建议将初始剂量加倍。因此，2-4周后，对个体施用20-100jig的SalvinommA。这种剂量增加每2,4，6或8周继续。也可继续每个季度、每半年或每年的基础上继续增加。200吗的剂量可产生烦躁效应。这见于急性施用。緩慢逐渐增加剂量则副作用逐渐消失。緩慢逐渐增加剂量的情况中SalvinorumA的最大剂量是1000(ig-5000吗或更高。在本发明使用强啡肽类似物的实例中，使用直肠栓剂(透粘膜)制剂。初始剂量足够高以诱导逆适应性反应，但是足够低以最小化激动剂-受体结合的致烦躁效应。该栓剂是两部分的构建体。外套层是速溶性的并且允许k受体激动剂化合物的初始快速吸收。第二层是逐渐破坏的以便緩慢释放其它k受体激动剂，其逐渐被吸收。这导致肽受体激动剂化合物连续的、緩慢的吸收。设计成逐渐吸收持续6-8小时，使得存在6-8小时的k受体结合，在此期间诱导逆适应。该直肠栓剂基于每天(夜间)施用。2-4周后，将剂量加倍。随后在施用该剂量另外的2-4-6-8周。所述剂量间歇性增加直到副作用的出现防止进一步的增加。由于该剂量增加，增加剂量的期间也延长，从而在增加剂量之前可能经历数月。此外，一旦使用较高的剂量，增加的剧烈程度较低，使得仅有5-10。/。的增加，而不是开始剂量的加倍。依那多林是非肽性k受体激动剂。其在以l-10mg/kg的口服剂量服用时具有药物活性。在本发明使用依那多林的方法的实例中，在患者上床睡觉以前每天施用100-200mg的剂量。2-4后剂量增加到200-500mg。再过2-4周，所述剂量增加到500-1000mg。再过2,4，8周或更多时间，所述剂量增加到1500-2000mg。只要副作用没有变得不可控制，所述剂量就可以i曾力口。合意地，k受体拮抗剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。本发明的一些实施方案中，然而，k受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。代表性k受体拮抗剂包括美国专利5,025,018;5,922,887;和6,284,769中描述的化合物。对于5,025,018中描述的化合物，适宜的剂量包括0.1-10mg/施用每天；对于美国专利6,284,769，适宜剂量包括0.1-500mg/施用。强啡肽神经递质系统及其k受体与多种不良精神、神经和生理病症正相关。所述疾病的实例包括疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、动机问题、精神活性物质滥用、动机或表现不足、预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或将来的强体力活动)、慢性疼痛综合征、急性疼痛、纤维肌痛、长期疲劳综合征、长期背部疼痛、久头痛、带状疱疹、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛、长期癌症疼痛、严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍、暴食、肥胖症、厌食症或贪食症、广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病、由于学习或记忆问题出现动机缺乏、精神活性物质滥用(诸如麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻)、合意的精神或体力活动的动机或准备不足(诸如体格训练、体育运动、学习或试验)。强啡肽系统的下调不良地对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。5-轻色胺系统根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是5-羟色胺系统，其包括5-羟色胺作为神经递质。5-羟色胺是单胺类神经递质。低5-羟色胺水平与抑郁相关。逆适应导致5-羟色胺系统的上调。已经鉴定了多种5-羟色胺受体(至少14种)。5-羟色胺的最大浓度(90%)位于胃肠道中。机体剩余的大部分5-羟色胺见于血小板和中枢神经系统(CNS)。5-羟色胺的作用在心血管系统、呼吸系统和肠中明显。血管收缩是对5-羟色胺的常见反应。5-羟色胺的功能通过其与特异性受体的相互作用显示。5-羟色胺受体已经被克隆并鉴定为5HT!、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5H丁6和5HT7。在5HT,的组中，存在亚型5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT化和5HT1F。存在三种5HT2亚型5HT2A、5HT2B和5HT2c以及两种5HTs亚型5HT化和5HT5B。大部分这些受体偶联于影响腺苷酸环化酶和磷脂酶Cg的活性的G蛋白。受体的5HT3类型是离子通道。一些5-轻色胺受体是突触前型的，另一些是突触后型的。5HT2A受体介导血小板聚集和平滑肌收缩。怀疑5HT2C受体控制摄食，因为缺乏该基因的小鼠由于摄食增多而肥胖并且也发生致命性癫痫。5HT3受体存在于胃肠道中并且与呕吐相关。同样存在胃肠道中的还有5HT4受体，它们在此在分泌和蠕动中起作用5H丁6和5H丁7受体分布在脑的整个边缘系统，5H丁6受体对抗抑郁药物具有高亲合力。与情绪和抑郁相关的最常见的5-羟色胺受体是第一和第二种，尤其是5HT!a受体。当5-羟色胺神经元经刺激触发时，5-羟色胺#皮释放进入突触。一些5-羟色胺分子跨过突触并结合突触后受体，其随后导致突触后5-羟色胺神经元的触发。5-羟色胺与突触后5-羟色胺神经元的结合导致其活化，其导致一系列与总体好情绪相关的神经事件。当5-羟色胺释放进入突触间隙时，仅仅部分5-羟色胺实际上结合突触后受体。大部分5-羟色胺分子通过再吸收机制从突触去除。其中部分5-羟色胺通过单胺氧化酶降解，所述酶既降解5-羟色胺也降解去曱肾上腺素。5-羟色胺分子的第三靶是突触前自身受体。所述突触前自身受体是抑制性受体。突触前自身受体在反馈抑制回路中起作用，其功能是神经递质释放的对照机制。反馈抑制回路是机体控制神经元活化的常见方式。当它们与5-羟色胺或激动剂结合时，它们抑制5-羟色胺进一步释放进入突触。突触前自身受体称为5HT,a和5HTiB突触前自身受体。5HT，a自身受体抑制5-羟色胺的紧张性释放(tonicrelease)。5HT1B自身受体被认为抑制5-羟色胺的受激发的释放和合成。如果神经递质系统是5-羟色胺系统，受体类型可为例如，5-羟色胺突触前自身受体诸如5HT1A自身受体或5HT1B自身受体。在所述情况中，配体是5-羟色胺突触前自身受体激动剂，所述不良精神、神经或生理病症与受体正相关。逆适应可为例如，5-羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；5-羟色胺再吸收减少；5-羟色胺突触前自身受体数目减少；5-羟色胺突触前自身受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低；5-羟色胺突触后受体的数目增加；5-羟色胺突触后受体对5-羟色胺或5-羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加；或其任何組合。多种5-羟色胺突触前自身受体激动剂可用于本发明的方法中。例如，5-羟色胺突触前自身受体激动剂可为EMD-68843、丁螺环酮(buspirone)、吉吡隆、j尹沙匹降、坦度螺酮、来索p比琼、扎螺酮、MDL-73005EF或BP-554。合意地，5-羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，5-羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量可等同于1-400mg/施用的EMD-68843、1-500mg/施用的丁螺环酮、1-500mg/施用的来索吡琼、1-500mg/施用的吉吡隆、5-500mg的坦度螺酮或1-200mg的扎螺酮。合意地，5-羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于10-100mg/施用的EMD-68843、10-100mg/施用的丁螺环酮、10-200mg/施用的来索吡琼、10-100mg/施用的吉吡隆、20-200mg的坦度螺酮或10-100mg的扎螺酮。合意地，5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。然而，本发明的一些实施方案中，5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。代表性5-羟色胺突触前自身受体5HT1A激动剂和拮抗剂包括Elazonan,AR-A2(AstraZeneca,London,UK);AZD-1134[AstraZeneca,London,UK);Pindolol,以及US6,462,048;6,451,803;6,627,627;6,602,874;6,277,852;和6，166，020中描述的化合物，其全文通过引用并入本文。本发明另一实施方案中，受体类型是5-羟色胺突触后受体，诸如5HT,受体；5HT2受体；5HT3受体；5HT4受体；5HT5受体；5HT6受体；5HT7受体；或其亚型的受体。配体是5-羟色胺突触后受体拮抗剂。不良精神、神经或生理病症通常与这些受体负相关。逆适应可为5-羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；5-羟色胺再吸收减少；5-羟色胺突触后受体数目增加；5-羟色胺突触后受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加；5-羟色胺突触前自身受体数目减少；5-羟色胺突触前自身受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低；或其任何组合。多种化合物可用作本发明中的5-羟色胺突触后受体拮抗剂。例如，5-羟色胺突触后受体拮抗剂可为(S)-WAY-100135、WAY-100635、丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹降、坦度螺酮、来索吡琼、扎螺酮、MDL-73005EF或BP-554。如果合意，SSRI可同时或依次地与前述5-羟色胺调节剂一起施用。这有一定的优点，因为SSRI和激动剂突触前逆适应疗法导致突触前受体的下调。由此SSRI效应通过所述逆适应效应》文大。其次，随SSRI疗法出现的突触后5-羟色胺受体的下调可通过突触后拮抗剂逆适应疗法来弥补。5-羟色胺突触后拮抗剂的初始剂量合意地足够高以诱导逆适应效应，但是不高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，5-羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.01-5mg/kg/施用的WAY-100635。合意地，5-羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.025-1mg/kg/施用的WAY-100635。5-轻色胺突触后受体拮抗剂可与5-羟色胺突触前自身受体激动剂联合施用，诸如上文所述的那些。此外，当结合5-羟色胺突触后受体的常规抗抑郁药剂与5-羟色胺突触前自身受体激动剂联合施用时，其效力可大大增加，这是由于5-羟色胺突触后受体通过逆适应的数量和敏感性增加。本发明的一些合意的实施方案中，5-羟色胺突触后拮抗剂本身也是5-羟色胺突触前自身受体激动剂。将去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂和/或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂(如下文所述)与5-羟色胺突触后拮抗剂或5-羟色胺突触前自身受体激动剂联合施用也是合意的。合意地，5-羟色胺突触后受体激动剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。但在本发明的一些实施方案中，5-羟色胺突触后受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。代表性5-羟色胺突触后受体激动剂包括BIMT17(l-[2-[4-(3-三氟曱基苯基)哌嗪-l-基]乙基]苯并咪唑-[lH]-厶酮)，剂量1-10mg/kg(i.v或透皮、SQ等)。见Borsini，F,等,ArchivesofPharmacology,352(3);Sept,1995:283-290.]。适宜的剂量范围包括1-10mg/kg/施用的BIMT17(经由iv、透皮或SQ)。5-羟色胺突触后受体通常负相关于，5-羟色胺突触前自身受体通常正相关于多种不良精神、神经和生理病症。所述疾病的实例包括疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、强迫症、动机问题、精神活性物质滥用、动机或表现不足、预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或将来的强体力活动)、慢性疼痛综合征、急性疼痛、纤维肌痛、长期疲劳综合征、长期背部疼痛、久头痛、带状疱渗、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛、长期癌症疼痛、严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍、暴食、肥胖症、厌食症或贪食症、广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病、由于学习或记忆问题出现动机缺乏、精神活性物质滥用(诸如麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻)、合意的精神或体力活动的动机或准备不足(诸如体格训练、体育运动、学习或试验)。5-羟色胺系统的上调合意地对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。去曱肾上腺素系统本发明另一实施方案中，神经递质系统是去曱肾上腺素系统，其包括去曱肾上腺素作为神经递质，并且逆适应导致去甲肾上腺素系统的上调。去曱肾上腺素是儿茶酚胺，其与肾上腺素一起在中枢神经系统中起神经递质的作用。存在两种类型的肾上腺素受体，a和P。至少还有10种不同亚型的肾上腺素受体。一般来说去曱肾上腺素在交感神经递质为兴奋性的并由ct受体介导的位点更为有效。a受体有两种亚型，al和a2。去曱肾上腺素在中枢神经系统中起神经调节物的作用。NE的中枢神经系统作用在其调节激动性或抑制性输入时最为显著，而不是其作用于突触后靶的活性，在缺乏其它输入时。去曱肾上腺素传递和控制类似于5-羟色胺的情况。存在再吸收机制，其在其释放进入肾上腺素能突触之后去除大部分去曱肾上腺素。已知的突触前抑制性自身受体为a-2肾上腺素能受体。如果神经递质系统是去曱肾上腺素系统，受体类型可为例如去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体。在所述情况中，配体是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂。不良精神、神经或生理病症通常与受体正相肾上腺素再吸收减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体数目减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体的数目增加；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加；或其任何组合。能受体激动剂。例如，去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂可为可乐定、胍法辛、洛非西定、地托咪定、右旋美托咪啶、米伐西醇或a-曱基去甲肾上腺素((methylnomdreniline))。去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量合意地足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，所述初始剂量可等同于0.1和10ng/kg/施用的可乐定，0.01-10mg/施用的胍法辛，0.01-1mg/施用的洛非西定，l-100昭/kg/施用的地托咪定，0.05-5吗/kg/施用的右旋美托咪啶，0.05-10昭/kg/施用的米伐西醇，或5-500ng/kg/施用的a-甲基去曱肾上腺素。合意地，所述初始剂量等同于0.1-0.5mg/施用的可乐定，0.1-5mg/施用的胍法辛，0.05-0.5mg/施用的洛非西定，10-80(ig/kg/施用的地托咪定，0.1-3吗/kg/施用的右旋美托咪。定，0.5-5吗/kg/施用的米伐西醇，或10-100ng/kg/施用的a-曱基去曱肾上腺素。合意地，去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体拮抗剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。但在本发明的一些实施方案中，去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。突触前和后A2AR拮抗剂的适宜非限制性实例包括米氮平(mirtazapine)。根据本发明的另一实施方案，受体类型是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体，诸如a受体，p受体，或其亚型的受体。在所述情况中，配体是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂。不良精神、神经或生理病症通常与去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体负相关。逆适应可为去甲肾上腺素在突触间隙的生物合成或释放增加；去曱肾上腺素再吸收增加；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体数目增加；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体数目减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触前ot-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低；或其任何组合。多种化合物可用作本发明中的去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂。例如，所述去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂可为咪唑克生、SKF104078或SKF104856。去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量有利地足够高以诱导逆适应效应，但是不高到导致对患者产生不可耐受的直接效果。例如，初始剂量可等同于0.5-100mg/施用的咪唑克生。合意地，所述初始剂量等同于5-50mg/施用的咪唑克生(idazoxan)。合意地，去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂不在与每次施用相关的第一时间期间内施用。但是，本发明的一些实施方案中，去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂可与去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂诸如上文所述那些在一起联合施用。此外，当结合去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体的常规抗抑郁药剂可与去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂联合施用时，其效力可大大提高由于去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体通过逆适应其数目和/每文感性增加。本发明一些合意的实施方案中，去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂本身也是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂。将5-羟色胺突触后拮抗剂和/或5-雍色胺突触前自身受体激动剂(如上所述)与去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂联合施用也是合意的。去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体通常负相关于、去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体通常正相关于多种不良精神、神经和生理病症。所述疾病的实例包括疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、强迫症、动机问题、精神活性物质滥用、动机或表现不足、预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的手术或将来的强体力活动)、慢性疼痛综合征、急性疼痛、纤维肌痛、长期疲劳综合征、长期背部疼痛、久头痛、带状疱疹、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛、长期癌症疼痛、严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍、暴食、肥胖症、厌食症或贪食症、广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病、由于学习或记忆问题出现动机缺乏、精神活性物质滥用(诸如麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻)、合意的精神或体力活动的动机或准备不足(诸如体格训练、体育运动、学习或试验)。去曱肾上腺素系统的上调合意地导对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。CRF系统下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是身体响应应激的调节机制。下丘脑是多种身体激素的总的控制中心。响应于应激，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF,也称为促肾上腺皮质激素释放激素)，其到达脑垂体前叶并诱导将激素ACTH(促肾上腺皮质激素)和f3-内啡肽释放入循环的变化。ACTH到达位于邻近于肾的肾上腺，并刺激皮质醇(cortisol)的释放。皮质醇释放入循环启动一系列减轻应激的有害作用的代谢效应。还有对于关闭另外的皮质醇释放的垂体前叶和下丘脑两者的负反馈。除了来自下丘脑的CRF释放之外，CRF存在于皮层的许多其它区域。当其从下丘脑释放时，它作为激素。在皮层中，CRP分子作为神经递质。CRF的神经递质效应导致抑郁中常见的一些行为效果(behavioraleffect)。这些效果中的一些是由于CRF对于其它神经递质系统(如5-羟色胺和去曱肾上腺素(NE)系统)的影响。CRF与抑郁的关联因而是非常复杂的，并涉及其对于HPA轴的作用以及对于大脑和对于其它神经递质系统的直接效应。CRF是41个氨基酸肽。它在1981年由Vale首先分离并测序(ValeW，SpiessJ,RivierC,RivierJ(1981》Characterizationofa41-residueovinehypothalamicpeptidethatstimulatessecretionofcorticotropinand|3-内啡月太.Science213:1394-1397)。已在多个物种中测定CRF的序列，所述物种包括绵羊、人、大鼠、猪、山羊和牛。在所有物种中，CRF是41-氨基酸残基单链多肽。大鼠和人CRF是彼此等同的并与羊的CRF相差七个氨基酸残基。所有三种CRF具有接近的氨基酸同源性并与蛙皮降压肽(sauvagine)和尿压素I(urotensinI)分享一些生物性质，其中蛙皮降压肽是存在于蛙皮中的40个氨基酸的肽，而尿压素I是源自鱼尿垂体(ur叩hysis)的41个氨基酸的肽。山羊的和绵羊的crf是等同的并与牛crf相差一个氨基酸。猪的crf更接近地类似大鼠/人CRF。CRF和相关的肽在它们的羧基端酰胺化；CRFCOOH-端-游离酸具有小于0.1%的天然CRF的效力，这显示酰胺化对于肽的生物活性的重要性。使用质子核磁共振光谱确定CRF的溶液结构(solutionstructure)的研究显示人CRF包括与残基6至36之间明确的a-螺J走相连的延长的N-末端四肽。a-螺旋的oCRF(9-41)是CRF的拮抗剂，其强调a-螺旋构象对于受体结合和生物活性的必要性(ErrolB.DeSouzaandDimitriE.Grigoriadis,Corticotropin-ReleasingFactor:Physiology,PharmacologyandRoleinCentralNervousSystemandImmuneDisorders,Psychopharmacology-FourthGenerationofProgress,2000,http:〃neurotransmitter.net/newdmgs.htmlhttp:〃而w.acnp.org/g4/GN401000049/CH049.html"TreatmentsforDepressionandAnxiety")。情绪、心境障碍和相关病症是中枢神经系统事件的复杂网络的结果，所述中枢神经系统事件与许多神经递质系统相关。最常见的心境障碍是抑郁。抑郁是具有多种才几体和精神症状的临床诊断，其是由于多种神经递质系统的改变造成的。除CRF系统之外，与抑郁相关的其它系统是去曱肾上腺素、5-羟色胺、P物质、强啡肽(K受体)和内源性内啡肽0和5阿片受体)系统。此外，这些神经递质系统也与其它不良精神、神经和生理病症的整个宿主有关，所述病症包括双相型精神障碍、强迫症、焦虑、恐怖症、应激障碍、精神活性物质滥用、性功能障碍、进食障碍、动机障碍和疼痛障碍。应激被认为是成人中抑郁和焦虑的主要原因。个体实际上是否变成临床上抑郁的也取决于对抑郁的遗传素因和任何重要的早期应激情境(Lott，PsychiatricTimes1999Oct;Vol.XVI，Issue10.)。HPA轴因其在应激情境中的作用在抑郁和焦虑障碍中起重要的作用。非常确实的是CRF水平在抑郁(即，忧郁型抑郁但不是非典型性抑郁-见下文)中增加。皮质醇水平也通常在抑郁中增加。这是由于HPA轴的活动过度，主要被认为是由于负抑制回路的损伤而造成的。换句话说，CRF的持续释放及其在循环中的持续升高可为慢性应激情境的结果，而不受升高的皮质醇水平的抑制，如在正常的、非抑郁的个体中存在的。抑郁研究通常将所有患者分成一类。然而有不同形式的抑郁，其倾向于在HPA轴中具有不同的调节变化。存在两种显著的抑郁亚型，忧郁型抑郁和非典型性抑郁。忧郁型抑郁是抑郁的最常见的形式。忧郁型患者通常是焦虑的、担心未来、丧失对环境的应答性、患有失眠、丧失食欲(体重减轻)和昼夜变化(在早晨抑郁最严重)。非典型性患者在多个这些方面中是通常相反的。非典型性患者通常是嗜睡的、疲劳的、食欲过盛的(体重增加)、睡眠过剩的(hypersomnic)、对环境反应性的，并显示抑郁的昼夜变化(在早晨#卩省卩最车至樣i)(Gold,等,"Organizationofthestresssystemanditsdysregulationinmelancholicandatypicaldepression:highvs.lowCRH/NEstates."MolPsychiatry,2002;7(3):254陽75.")。忧郁型患者的特征在于机能亢进的中枢CRH系统，具有HPA轴的活动过度(over-activity)。在另一方面，非典型性抑郁的特征在于活动减退的中枢CRH系统和HPA轴的活动不足(under-activity)(Kasckow，JW,等，"Corticotropin-releasinghormoneindepressionandpost-traumaticstressdisorder."Peptides,2001May;22(5):845-51.)。非典型性抑郁寻皮认为是由于HPA轴的过度抑制(hyper-suppression)导致的。它可与HPA轴的过度负反馈调节相关(LevitanRD,"Low-dosedexamethasonechallengeinwomenwithatypicalmajordepression:pilotstudy."JPsychNeurosci,2002Jan;27(1):47陽51)。外伤后应激障碍(PTSD)是第三类而且它也是唯一的。PTSD的特征在于如在忧郁型抑郁中的机能亢进的中枢CRH系统，但存在如在非典型性抑郁中的HPA轴的活动不足(Levitan，2002)。焦虑障碍具有与忧郁型抑郁不同的HPA轴变化;漠式。抑郁的特征在于高皮质醇血症(hypercortisolaemia)、地塞米^^(dexamethasone)后的非抑制和糖皮质激素受体数目的减少。焦虑的特征在于低皮质醇血症(hypo-cortisolemia)、；也塞米^^后的超水卩制(super-suppression)和斗唐皮质;敫素受体凄大目的增力口(Boyer,P，"Doanxietyanddepressionhaveacommonpathophysiologicalmechanism"ActaPsychiatrScandSuppl2000;(406):24-9)。进食障碍主要涉及情绪和/或应激。Dallman等，(Chronicstressandobesity:anewviewof"comfortfood".ProcNatlAcadSciUSA2003Sep30;100(20):11696-701)证明，尽管大鼠响应于慢性应激通常减少体重，人中的慢性应激诱导方便食物摄取的增加及体重增加或者摄取减少及体重减少。如上所讨论的，忧郁型抑郁倾向于与食欲差和体重减少相关，而非典型性抑郁倾向于与进食增加和体重增加相关。用于治疗与神经递质相关的病症的常规策略集中于改进突触神经递质的异常高或低的水平。常规治疗剂用于直接调节神经递质系统的功能。这些作用剂可为抗焦虑剂、催眠剂或选择性再吸收抑制剂，并包括苯并二氮杂蕈类(例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普峻仑(alprazolam)、替马西泮(temazepam)、氟西泮(flurazepam)和利眠宁)、TCAs、MAOIs、SSRIs(例如，fluoxetinehydrochloride),NRIs、SNRIs、5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂、5HTi激动剂、GABA-A调节剂、5-羟色胺5H2c和/或5H犯调节剂、卩-3肾上腺素受体激动剂、NMDA拮抗剂、V1B拮抗剂、GPCR调节剂、强啡肽拮抗剂和P物质拮抗剂。CRF拮抗剂被认为是抗抑郁药的下一类型(Nielsen,LifeSci，2006,Jan25;78(9):909-19.)。就CRF系统而言，由于不同抑郁类型的不同HPA轴变化，预期对于药物作用剂的应答依赖于进行治疗的抑郁或焦虑障碍的类型而变化。实际上，有效减少CRH产生的抗抑郁药，即TCAs，具有对于忧郁型抑郁的良好的功效。这些相同的作用剂对于治疗非典型性抑郁不是特别有效的，其与产生CRH的系统的激活不相关，而与CRH分泌的减少相关(Licinio,J，等，"Roleofcorticotrophinreleasinghormone41indepressiveillness."BaillieresClinEndocrinolMetab,1991Mar;5(l):51-8.)。4艮多的研究指出CRF拮抗剂作为抗抑郁药的潜力(O，brien，HumPsychopharmacol,2001,Jan;16(1):81-87和Arborelius,等，JEndocrinol1999,160:1-12)。由于它们阻断机能亢进的CRF系统的作用，CRF拮抗剂被认为指示具有机能亢进的CRF系统的病症(如忧郁型抑郁)，而不指示具有机能衰减的CRF系统的病症(如非典型性抑郁)。的感觉。内啡肽是确保首先是存活、其次是恢复的进化机制的结果。疼痛将通常产生伤害存活机会的行为。例如，如果动物受到攻击并且停下来舔舐其伤口而不逃离其攻击者，则动物的生命处于危险中。但是，恐惧触发内啡肽的释放，其抑制疼痛的感知。此外，如果动物受伤，内啡肽对于更好地帮助避免感染的免疫系统具有效果，这是有利的。(3内啡肽与HPA紧密相关。除了(3内啡肽的对于脑的皮质中的区域的作用，如改进疼痛反应，p内啡肽也通过在下丘脑的负抑制来调节CRF的释放(图X)。P内啡肽和内源性阿片样肽通常通过减少CRF的释放来抑制HPA(Burnett,JAffectDisord1999Jun;53(3):263-8.)。后面的研究证明在抑郁的个体中存在抑制性阿片样物质减少的状况(tone)。换句话说在抑郁的个体中存在卩内啡肽系统的下调。这通过表明抑郁与卩内啡肽的循环水平降低相关的其它研究得到确认(Cohen,AMJPsychiatry1984;141:629-32.,andDjurovic,Fa腿co1999Mar31;54(3):130-3.)。也显示(3内啡肽在抑郁的个体中增力口(Goodwin,JAffectDisord1993Dec;29(4):281-9)。虽然此发现看起来与内啡肽水平在抑郁中降低的上述研究相矛盾，后一研究实际上与上述研究一致。其解释如下。在后一研究(Goodwin)中，卩内啡肽实际上与抑郁症状的严重性负相关，其与(3内啡肽的下调和抑郁相关的事实及上述研究(Cohen&Djurovic)是一致的。Goodwin的研究表明剧烈的社会心理的突然打击(acutepsychosocialprecipitant)可急剧地增加p内啡肽水平。这表明急性应激事件可导致CRF增加使得其能够超过(3内啡肽系统的下调。然而，Goodwin的研究也证实如下事实卩内啡肽因抑郁而存在通常的下调，且抑郁的严重性与循环的|3内啡肽的水平反向关联，恰如由CohenandDjurovic研究所表明的。总之，虽然卩内啡肽可在经受应激突然打击事件的抑郁个体中急剧地升高，但对于日常稳定状态水平而言，抑郁的患者具有低于正常水平的循环内啡肽。Burnett(1999)的研究总结了一些临床上抑郁的个体可用阿片制剂自我治疗。在这些情况中，阿片制剂代替'丢失，或下调的内源性内啡肽。这些自我施用的阿片制剂进行与内源性内啡肽所做的相同的工作，其意思是抑制HPA,由此减少CRF释放。因为HPA的机能亢进与抑郁相关，所以最近提倡使用CRF拮抗剂用于抑郁的治疗。对于使用CRF拮抗剂治疗抑郁有一些限制。因此，在本发明的一个实施方案中，神经递质系统是CRF系统，其诱导促肾上腺皮质激素释放因子作为神经递质，所述类型的受体是CRF受体，配体是CRF受体激动剂，且逆适应导致CRF系统的下调。经由逆适应调节CRF系统在2006年2月27日提交且题为"METHODOFREGULATINGTHE国临时专利申请序列号60〃77,190中描述。CRF受体可为，例如，CRF-1或CRF-2。CRF-1通常与情绪相关，而CRF-2通常与记忆相关。CRF激动剂对HPA和下丘脑外(extra-hypothalamic)系统都具有影响。相对于HPA,CRF激动剂导致ACTH和(3内啡肽释放入循环。在短期的(near-term)设置中(即，在与每次施用有关的第一时间期间内)，卩内啡肽的释放是有益的，因为已知内啡肽改进机能亢进的CRF病症，如抑郁和焦虑。但CRF激动剂也会增加ACTH释放，其可具有在近期中增加皮质醇释放的作用。皮质醇的升高不是当目标是抑制机能亢进的CRF系统的活性时所需要的。此外，激动剂直接效应于下丘脑外CRF系统。在一起，对于ACTH释放和对于下丘脑外CRF和AVP系统的作用导致短期中机能亢进的CRF状态的恶化。然而，根据本发明，本文所述的方法导致逆适应和CRF系统的总的下调，例如通过下调ACTH释放和下调下丘脑外CRF系统进行。逆适应可为促肾上腺皮质激素释放因子由下丘脑的生物合成或释放减少；CRP受体的数目和/或CRF受体上的结合位点的数目减少；所述受体对与CRF受体激动剂和/或促肾上腺皮质激素释放因子结合的敏感性降低；或它们的任何组合。多种化合物可用作CRF受体激动剂。例如，许多基于肽的化合物是CRF的盐和^f汙生物。Cortagine是用于本发明的方法的合适的CRF受体激动剂，在Tezval,等，PNAC，101(25)(2004)和Todorovic，C.，等，NeurosciBiobehavRev.，2005,29(8):1323-1333中描述，每篇文献通过引用并入本文。CRF受体激动剂的实例在美国专利5,132,111;5,278,146;5,824,771;5,844,074;6,214,797;6,670,371;6,812,210;6,953,838中进一步描述，其每篇文献由此通过引用并入本文。CRP受体激动剂的初始剂量合意地为足够高以诱导逆适应效应，但不是那么高以使患者产生无法忍受的直接效应。例如，初始剂量可为大约O.l至100吗/kg/天初始剂量和100至1000吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。在本发明的一些实施方案中，CRF受体激动剂的初始剂量为大约1至50吗/kg/天初始剂量和20至50(ig/kg/天、持续8小时的緩慢释放。合意地，在与每次施用CRJF受体激动剂相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂，也不施用AVP受体拮抗剂。然而，在本发明的一些实施方案中，CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂在与每次施用CRF受体激动剂有关的一个或多个第二时间期间内施用。CRF拮抗剂的实例包括R121919(Zobel,JPsychiatrRes2000May-Jun;34(3):171-81)、DMP696(Maciag,Neuropsychopharmacol2002;26:574-582)、antalarmin(Willenberg，MolPsychiatry2000Mar;5(2):137-41)、CP-154，526(Mansbach,EurJPharmacol1997Mar26;323(1):21-6)、SSR125543A(Briebel，JPharmacolExpTher2002Apr;301(1):333-45)、2-芳基氨基-4-三氟曱基-氨基曱基p塞唑拮抗剂(Dubowchik,BioorgMedChemLett2004Nov17;13(22):3997-4000)和astressin(Spina,Neuropsychopharmacol2000;22:230-239),和它们的可药用的盐、类似物和书f生物。AVP受体拮抗剂的实例包括肽的AVP受体拮抗剂，如d(CH2)5Tyr(Me)AVP、Phaa-d-Tyr(Me)-Phe-Gln-Asn-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2、[Lys(3N3Phpa)s]HO-LVA、[d(CH2)5,D-Ile2,Ile4]-AVP、和[1251]-d(CH2)5[D-Tyr(Et)2，Val4,Tyr-NH29]AVP，和具有AVP拮抗剂活性的AVP肽(Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly)的任何类似物。AVP肽拮抗剂可进一步包括任何前肽(pro-peptide)分子，其通过酶切割为活性的AVP拮抗剂。AVP受体拮抗剂的实例还包括非肽的种类，如OPC-21268OPC-21268(1-(1_[4_(3_乙酰基氨基丙氧基)苯曱酰基]-4-哌啶基)-3，4-二氢-2(lH)-喹啉酮)；R49059(Via拮抗剂)；OPC-31260(5-二曱基氨基-l-[4-(2-曱基苯甲酰基氨基)苯曱酰基]-2，3，4,5-四氢-lH-苯并氮杂蕈)；考尼伐坦(YM087-aVla和V2拮抗剂)、Vaprisol(考尼伐坦)(Via和V2拮抗剂)、VPA985(V2拮抗剂)和YM471[(Z)-4'-[4,4-二氟-5-[2-(4-二曱基氨基哌啶子基)-2-氧代亚乙基]-2,3，4,5-四氢-lH-l-苯并氮杂蕈-l-羰基]-2-苯基苯甲酰苯胺单盐酸盐]。AVP受体拮抗剂也在美国专利6,627,649和6,495,542中描述，其每篇文献由此通过引用并入本文。在本发明的另一个实施方案中，在第一时间期间内将(i和/或S阿片受体拮抗剂与CRF激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。la和/或S阿片受体拮抗剂的施用方法在上文描述。由于以下事实这可为合意的CRF激动剂的使用，虽然意欲导致CRF系统的下调，但可具有也将(3内啡肽从脑垂体前叶的释放下调的非故意的结果。这样的内啡肽释放减少将引起与改进与循环内啡肽的水平反向关联的不良病症(如抑郁和焦虑障碍)所需的相反效果。重复施用阿片拮抗剂可具有两种重要的效果阻断由CRF受体激动剂的内啡肽下调，还有引起如上所述的内啡肽系统的上调。施用阿片拮抗剂以诱导内源性内啡肽系统上调的原理如上文所述。如上所述，合意的是，可在与每次施用CRF激动剂相关的第二时间期间内施用CRF和/或AVP拮抗剂。合意地，在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂，也不施用AVP受体拮抗剂。根据本发明的此实施方案的CRF激动剂施用可用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与CRF受体正相关。与CRF受体正相关并可使用此方法治疗的不良精神、神经或生理病症的实例包括忧郁型抑郁、记忆力不足、预期将来发生的记忆力增加的需要、焦虑或与焦虑相关的病症、食欲不振和进食过少的障碍如厌食症和贪食症、应激和预期在将来发生的应激、外伤后应激障碍、和由于学习或记忆问题导致的动机缺乏。在本发明的合意的一个实施方案中，CRF系统的下调对与CRF受体正相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。间歇施用CRF受体激动剂(具有或不具有间歇施用jx和/或5阿片受体拮抗剂)可用于改进个体处理应在将来出现的应激情境的能力。这通过如下事实在说明少量的间歇应激实际上对活体是有益的。这样的少量间歇应激刺激适当的适应，使生物体能够更好地处理在将来出现的应激情境。间歇应激实际上导致皮质醇水平的间歇增加。这样的皮质醇水平间歇增加也是间歇施用CRF和/或AVP激动剂所发生的。因此间歇施用CRF受体激动剂模拟少量的间歇应激时所发生的。它在近期暂时的基础上诱导个体中的生理应激(physiogicalstress)(即，CRF释放增加)，其是足够小的'应激，且持续时间足够短使得其不会出现慢性大应激时可出现的副反应(即，机能亢进的CRF和/或AVP系统)。本方法意欲使个体能够更好地处理在将来出现的较大应激。换句话说，经受少量间歇应激的活体(即，暂时增加的CRF水平)将与从未经受这样的短期暂时应激的生物体相比更好地处理在将来的大量的应激(即，CRF水平的大幅增加)，当这样的情境产生时。当急剧的应激情境产生时，合意的是，可在与每次施用相关的第二时间期间内施用CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂。在本发明的另一个实施方案中，神经递质系统是CRF系统，其包括促肾上腺皮质激素释放因子作为神经递质，所述类型的受体是CRF受体，配体是CRF受体拮抗剂，和逆适应导致CRF系统的上调。经由逆适应调节CRF系统在2006年2月27日提交且题为"METHODOFREGULATINGTHE国临时专利申请序列号60/777,190中描述。TheCRF受体可为，例如，CRF-1或CRF-2。CRF-1通常与情绪相关，而CRF-2通常与记忆相关。加；CRF受体的数目和/或CRF受体上的结合位点的数目增加；所述受体对与CRF受体激动剂和/或促肾上腺皮质激素释放因子结合的敏感性增力口；或它们的任何组合。合适的CRF拮抗剂在上文描述。CRF受体拮抗剂的初始剂量合意地为足够高以诱导逆适应效应，但不是那么高以使患者产生无法忍受的直接效应。例如，初始剂量可为大约0.1至100pg/kg/天初始剂量和100至1000(ig/kg/天、持续8小时的緩慢释放。在本发明的一些实施方案中，CRF受体拮抗剂的初始剂量为大约1至50(ag/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的缓慢释放。合意地，在与每次施用CRF受体拮抗剂相关的第一时间期间内既不施用CRF受体激动剂，也不施用AVP受体激动剂。然而，在本发明的一些实施方案中，CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂在与每次施用CRF受体拮抗剂有关的一个或多个第二时间期间内施用。合适的CRF受体激动剂和AVP受体激动剂及其益处在上文描述。在本发明的另一个实施方案中，在第一时间期间内将)i和/或5阿片受体拮抗剂与CRF拮抗剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。4和/或5阿片受体拮抗剂的施用方法在上文描述。根据本发明的这些实施方案的CRF拮抗剂施用可用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与CRF受体负相关。与CRF受体负相关并可使用此方法治疗的不良精神、神经或生理病症的实例包括，例如，非典型性抑郁、体重增加或暴食症、嗜睡和疲劳。在本发明的合意的一个实施方案中，CRF系统的上调对与CRF受体负相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。AVP系统AVP是激素，也称为ADH(抗利尿激素(antidiuretichormone))，其为具有通过两个半胱氨酸残基之间的二硫键形成的环状结构的九肽(Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly)。AVP是活性激素，其起初作为长164个氨基酸的前肽ppAVP合成。生物活性部分是AVP(20-28)。AVP九肽在一些情况中进一步分解为更小的生物活性片段，即，AVP(4-9)、AVP(4_8)、AVP(5-9)、AVP5-8)。这些更小的片段缺少外周激素活性(peripheralendocrineactivity),但确实显示CNS内的选4奪活性。AVP激素由下丘脑产生，恰如CRF(及几种其它的释放因子)。然而，AVP由不同于产生释放因子如CRF(其直接流到脑垂体前叶)的分泌体产生。月卤垂体后叶(posteriorpituitarygland)实际上是下丘月卤的延伸(extension)。产生AVP的细胞体在下丘脑中。将AVP从细胞体转运至这些神经元细胞体的轴索末端(axonalterminal),其位于垂体后叶素(posteriorpituitary)。AVP由垂体后叶素释放入循环。在循环中，AVP具有两种基本作用，外周作用和中枢作用。外周作用和血管收缩、糖原代谢和抗利尿有关。中枢作用与学习和记忆、社会行为、热调节(thermoreguloation)、自主功能和情绪有关。AVP与CRF协同作用以刺激ACTH从垂体前叶释放。AVP也对于用于释放皮质醇的肾上腺(adrenal)具有直接效应。AVP对于|3内啡肽具有与CRF类似的作用，它刺激p内啡肽从脑垂体前叶释放。AVP在应激中，并由此在抑郁和焦虑中起作用。恰如一些情绪障碍(即，抑郁和焦虑)与机能尤进的CRF系统相关，抑郁和焦虑也与机能亢进的AVP系统相关。已证明作用于Vlb受体的AVP拮抗剂在动物研究中作为潜在的抗抑郁药和抗焦虑剂的早期有益的结果。此外，作用于Vla受体的拮抗剂也可起到如抗抑郁药和抗焦虑药的作用。因此，在本发明的一个实施方案中，神经递质系统是AVP系统，其包括促肾上腺皮质激素释放因子作为神经递质，所述类型的受体是AVP受体，配体是AVP受体激动剂，且逆适应导致AVP系统的下调。经由逆适应调节AVP系统在2006年2月27日提交且题为"METHODOFREGULATINGTHECRFANDAVPSYSTEMSBYINDUCINGCOUNTERADAPTATIONS"的美国临时专利申请序列号60〃77,190中描述。AVP受体可为，例如，VlR(也称为Vla)、V2R或V3R(也称为Vlb)。V3R是垂体中的主要受体。V1R主要存在于肝和脑中，而V2R主要存在于肾。在本发明的合意的一个实施方案中，AVP受体是V1R受体或V3R受体。逆适应可为精氨酸加压素由下丘脑的生物合成或萍奪;改减少；AVP受体的数目和/或AVP受体上的结合位点的数目减少；所述受体对与AVP受体激动剂和/或精氨酸加压素结合的敏感性降低；或它们的任何组合。多种化合物可用作AVP受体激动剂。例如，许多基于肽的化合物是AVP受体激动剂。肽可为合成的或来自哺乳动物来源，如牛或猪或其它。肽可为线性的或环状的。合适的肽AVP激动剂包括，例如，苯赖加压素(2-L-Phe-8-L-lysAVP)、去氨加压素(l-(30巯基丙酸)-S-D-AVP)和具有AVP激动剂活性的AVP肽(Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly)的任何肽类似物。AVP肽激动剂可进一步包括任何前肽分子，其通过酶切割为活性的AVP激动剂。AVP肽激动剂可进一步包括含有AVP九肽的较小生物活性片段(如AVP(4-9)、AVP(4-8)、AVP(5-9)、AVP(5-8))的任何化合物。适用于本发明的其它AVP受体激动剂包括在美国专利6,090,803;6,096,735;6,096,736;6,194,407;6,235,900;6,268,360;6,297,234;6,335,327;6,344,451;6,620,807;6,642,223;和6,831,079中公开的那些，其每篇文献通过引用并入本文。如技术人员所理解的，上述AVP激动剂的可药用的盐或衍生物也可用于本发明的方法。AVP受体激动剂的初始剂量合意地为足够高以诱导逆适应效应，但不是那么高以使患者产生无法忍受的直接效应。例如，初始剂量可为大约O.l至100)ig/kg/天初始剂量和100至1000吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。在本发明的一些实施方案中，AVP受体激动剂的初始剂量为大约1至50叱/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。合意地，在与每次施用CRF受体激动剂相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂，也不施用AVP受体拮抗剂。然而，在本发明的一些实施方案中，CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂在与每次施用CRF受体激动剂有关的一个或多个第二时间期间内施用。CRF受体拮抗剂和AVP受体拮抗剂在上文描述。在本发明的另一个实施方案中，在第一时间期间内将(i和/或5阿片受体拮抗剂与AVP激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。(i和/或5阿片受体拮抗剂的施用方法在上文描述。由于以下事实这可为合意的AVP激动剂的使用，虽然意欲导致AVP系统的下调，但可具有也将p内啡肽从脑垂体前叶的释放下调的非故意的结果。这样的内啡肽释放减少将引起与改进与循环内啡肽的水平反向关联的不良病症(如抑郁和焦虑障碍)所需相反的效果。重复施用阿片拮抗剂可具有两种重要的效果阻断由AVP激动剂的内啡肽下调，还有引起如上所述的内啡肽系统的上调。施用阿片拮抗剂以诱导内源性内啡肽系统上调的原理如上文所述。如上所述，合意的是，可在与每次施用AVP激动剂相关的第二时间期间内施用CRF和/或AVP拮抗剂。合意地，在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂，也不施用AVP受体拮抗剂。根据本发明的此实施方案的AVP激动剂施用可用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与AVP受体正相关。与AVP受体正相关并可使用此方法治疗的不良精神、神经或生理病症的实例包括忧郁型抑郁、记忆力不足、预期将来发生的记忆力增加的需要、焦虑或与焦虑相关的病症、食欲不振和进食过少的障碍如厌食症和贪食症、应激和预期在将来发生的应激、外伤后应激障碍、和由于学习或记忆问题导致的动机缺乏。在本发明的合意的一个实施方案中，AVP系统的下调对与AVP受体正相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。间歇施用AVP受体激动剂(具有或不具有间歇施用p和/或S阿片受体事实在说明少量的间歇应激实际上对活体是有益的。这样的少量间歇应激刺激适当的适应，使生物体能够更好地处理在将来出现的应激情境。间歇应激实际上导致皮质醇水平的间歇增加。这样的皮质醇水平间歇增加也是间歇施用AVP受体激动剂时所发生的。因此间歇施用AVP受体激动剂模拟少量的间歇应激时所发生的。它在近期暂时的基础上诱导个体中的生理应激(即，AVP释放增加)，其是足够小的'应激，且持续时间足够短使得其不会出现慢性大应激时可出现的副反应(即，机能亢进的CRF和/或AVP系统)。本方法意欲使个体能够更好地处理在将来出现的较大应激。换句话说，经受少量间歇应激的活体(即，暂时增加的AVP水平)将与从未经受这样的短期暂时应激的生物体相比更好地处理在将来的大量的应激(即，CRF水平的大幅增加)，当这样的情境产生时。当急剧的应激情境产生时，合意的是，可在与每次施用相关的第二时间期间内施用CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂。在本发明的另一个实施方案中，神经递质系统是AVP系统，其包括促肾上腺皮质激素释放因子作为神经递质，所述类型的受体是AVP受体，配体是AVP受体拮抗剂，和逆适应导致AVP系统的上调。经由逆适应调节AVP系统在2006年2月27日^是交且题为"METHODOFREGULATINGTHE国临时专利申请序列号60/777,190中描述。AVP受体可为，例如，VlR(也称为Vla)、V2R或V3R(也称为Vlb)。V3R是垂体中的主要受体。V1R主要存在于肝和脑中，而V2R主要存在于肾。在本发明的合意的一个实施方案中，AVP受体是V1R受体或V3R受体。逆适应可为促肾上腺皮质激素释放因子由下丘脑的生物合成或释放增加；AVP受体的数目和/或AVP受体上的结合位点的数目增加；所述受体对与AVP受体激动剂和/或精氨酸加压素结合的敏感性增加；或它们的任何组合。合适的AVP拮抗剂在上文描述。AVP受体拮抗剂的初始剂量合意地为足够高以诱导逆适应效应，但不是那么高以使患者产生无法忍受的直接效应。例如，初始剂量可为大约0.1至100fig/kg/天初始剂量和100至1000昭/kg/天、持续8小时的緩慢释放。在本发明的一些实施方案中，AVP受体拮抗剂的初始剂量为大约1至50jig/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。合意地，在与每次施用AVP受体拮抗剂相关的第一时间期间内既不施用CRF受体激动剂，也不施用AVP受体激动剂。然而，在本发明的一些实施方案中，CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂在与每次施用CRF受体拮抗剂有关的一个或多个第二时间期间内施用。合适的CRF受体激动剂和AVP受体激动剂在上文描述。根据本发明的此实施方案的AVP拮抗剂施用可用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与AVP受体负相关。与AVP受体负相关并可使用此方法治疗的不良精神、神经或生理病症的实例包括，例如，非典型性抑郁、体重增加或暴食症、嗜睡和疲劳。在本发明的合意的一个实施方案中，AVP系统的上调对与AVP受体负相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。在本发明的另一个实施方案中，在第一时间期间内将(i和/或S阿片受体拮抗剂与AVP拮抗剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。p和/或5阿片受体拮抗剂的施用方法在上文描述。免疫系统相关的病症本发明的方法用于治疗和/或处理免疫系统-相关的病症，其与神经递质系统的受体类型的受体有关。在这些方法中，免疫系统被上调。可使用本发明的方法处理或治疗的免疫系统-相关的病症的实例包括癌症、特别是具有基本上无C受体的癌细胞的癌症；自身免疫性疾病、先天性免疫缺陷、由于免疫抑制剂治疗导致的免疫缺陷和获得性免疫缺陷。具体的自身免疫性疾病的实例包括类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、全身性红斑狼痴(systemiclupuserythematosus)、阿狄森氏病(Addison，sdisease)、ALS(LouGehrig氏病(LouGehrig'sDisease))、阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sDisease)、强直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis),孑瓜独症谱群疾病(AutismSpectrumDisorders)、自身免疫性溶血性贫血(AutoimmuneHemolyticAnemia)、自身免疫性孕酮皮炎(AutoimmuneProgesteroneDermatitis)、贝+刀4寺氏病(Behcet'sDisease)、孝L糜泻(CeliacDisease)、长期疲劳综合4正(ChronicFatigueSyndrome)、丘-施综合4正(Churg-Strauss)(变应性肉芽肿病(allergicgranulomatosis))、CREST综合征(CRESTsyndrome)、克隆氏病(Crohn'sDisease)、皮肌炎(Dermatomyositis)、糖尿病(DiabetesMellitus)、肺气肺(Emphysema)(COPD)、子宫内膜异位症(Endometriosis)、纤维月几痛(Fibromyalgia)、古德帕斯彻氏病(Goodpasture'sdisease)、才各雷夫斯病(Gravesdisease)、桥本曱^l犬l^炎(Hashimoto，sthyroiditis)、间质性肉芽肿性皮炎(InterstitialGranulomatousDermatitis)、肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome)(IBS)、混合性结締组织病(MixedConnectiveTissueDisease)、与自身免疫相关的结締组织病(autoimmune-relatedconnectivetissuedisorders)、重症月几无力(MyastheniaGravis)、巾白金森氏病(Parkinson'sDisease)、类天疱掩(Pemphigoid)、恶性贫血(PerniciousAnemia)、原发性侧索硬化(PrimaryLateralSclerosis)(PLS)、多软骨炎(Polychondritis)(复发性)、风湿性多月几痛(PolymyalgiaRheumatica)、多月几炎(Polymyositis)、银屑病(Psoriasis)、结节病(Sarcoidosis)、石更皮病(Scleroderma)、斯耶才各4仑氏综合4正(Sjogren，ssyndrome)、一黄贯性脊髓炎(TransverseMyelitis)、溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis)、血管炎(Vasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sGranulomatosis)和继发于感染过程、施用疫苗或环境反应的自身免疫性疾病(autoimmunedisorderssecondarytoinfectiousprocesses,administrationofvaccinesorenvironmentalreactions)(例^口，继发于4匕学品^口石圭斗对月旨(silicones))。4艮据本发明的一个实施方案，通过本方法治疗的病症一皮感染性微生物感染的可能性。所述微生物如细菌、病毒、真菌、寄生虫、分枝杆菌属、酵母、衣原体属、原生动物(protazon)、蠕虫(helminth)或立克次氏体(rickettsia)或病毒，例如，HIV、流感病毒(influenza)肝炎病毒(hepatitis)(曱型、乙型、丙型)、呼p及道合月包病毒(respiratorysyncitialvirus)(RSV)、胃肠病毒感染(gastrointestinalviralinfections)、脑炎(encephalitis)和心月几炎(myocarditis)。才艮据本发明的另一个实施方案，免疫系统-相关病症是疫苗的施用，而免疫系统的上调导致抗体的产生增加，所述抗体针对所述疫苗所靶向的物质。在本发明的特别合意的实施方案中，神经递质系统是内源性内啡肽系统，和所述受体类型是5阿片受体，其通常与不良的免疫系统-相关的病症负相关。配体是S阿片受体拮抗剂，且逆适应导致免疫系统的上调。在上文描述的任何5阿片受体拮抗剂可用于本发明的此实施方案中。在本发明的一些实施方案中，s阿片受体拮抗剂不是纳曲酮或纳洛酮。在本发明的一些合意的实施方案中，5阿片受体拮抗剂的初始剂量大于10mg/施用；大于10.5mg/施用；大于11mg/施用；或甚至大于15mg/施用。S受体拮抗剂合意地为5受体选择性拮抗剂；它合意地具有相对于fi受体基本上较小的活性。合适的3受体拮抗剂的一个实例具有如下结构如上关于情绪所述，在与每次施用配体相关的第一时间期间内可存在免疫系统功能的下降。此外，如果实施类似于根据图6所述的方法，则在连续给药的初始期中可存在免疫系统功能的下降。因此，合意的是，可在这些时期中施用一种或多种附加的药物。例如，合意的是，可在第一时间期间内和/或在连续配体给药的时期中将自身免疫性药物与配体联合施用。合适的自身免疫治疗的实例包括药物如皮质甾类(corticosteroids)、苯丁酸氮齐(chlorambucil)、环孑包霉素(cyclosporine)、环石舞酰胺(cyclophosphamide)、曱氨虫莱p令(methotrexatate)、石克哇噤p令(azathioprine)、TNFa拮抗齐'J,以及治疗，如系统性酶治疗、基因治疗、放射治疗。当然，如技术人员所意识到的，其它自身免疫药物可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用自身免疫治疗。类似地，合意的是，可在第一时间期间内和/或在连续配体给药的时期中将抗病毒剂与配体耳关合施用。合适的抗病毒剂实例包括干护u素(interferon)、利巴韦林(ribavirin)、蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、普来可那立(pleconaril)、抗体(单克隆、抗-VAP、受体抗-个体基因型(receptoranti-idiotypic)、外来受体和合成受体模拟物)、无环鸟苷(acydovir)、齐多夫定(zidovudine)(AZT)、拉米夫定(lamivudine)、RNAaseH抑制剂、整合酶抑制剂、转录因子与病毒DNA的附接阻断物、所谓的'反义，分子、合成的核酶(syntheticribozymes)、扎那米韦(zanamivir)和奥塞米韦(osletamivir)。当然，如技术人员所意识到的，其它抗病毒药物可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗病毒剂。类似地，合意的是，可在第一时间期间内和/或在连续配体给药的时期中将抗微生物剂、抗真菌剂和/或抗肿瘤剂以及配体联合施用。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗微生物剂、抗真菌剂和/或抗肺瘤剂。合意的是，可在第一时间期间内和/或在连续配体给药的时期中将抗癌剂与配体联合施用。合适的抗癌剂包括，例如，阿霉素(adriamycin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、苯丁酸氮芥、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫口坐胺(temozolamide)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxombicin)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米4乇蒽酉昆(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)、阿冲唐月包香(cytarabine)、氟尿嘧咬(fluorouracil)、轻基脲(hydroxyurea)、曱氨虫莱呤、天冬酰胺酶(asparaginase)、i咅门冬酶(pegaspargase)、j尹立替康(irinotecan)、4乇泊替康(topotecan)、比卡鲁胺(bicalutamide)、雌莫司汀(estramustine)、氟他胺(flutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、曱地孕酮(megestrol)、尼鲁米特(nilutamide)、睾酉同(testosterone)、曲普瑞冲木(triptorelin)、阿那曲峻(anastrazole)、来曲哇(letrozole)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、吉姆单抗(gemtuzumab)、4乇瑞米芬(toremifene)、曲妥单^t(trastuzumab)、依4乇泊苦(etoposide)、多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、长春新石成(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、六曱蜜胺(altretamine)、》矣罗替尼、gleevec、姜黄(curcumin)、4也莫昔芬(tamoxifen)、硼替佐米、吉非替尼、伊马替尼(imatinib)、源自3,4-亚曱二氧基-5,4'-二曱氧J-3'-H陽Z隱二^。;^(3，4-methyknedioxy-5,4'—dimGthoxy陽3'陽amino-Z-stilbene)的癌细胞生长抑制剂、羟苯他丁(hydroxyphenstatin)及其磷酸氬钠前药(sodiumdiphosphateprodrug)、纟且蛋白脱乙酰基酶才中制剂(histonedeacetylaseinhibitors)、辛二酰基苯胺异轻將酸(suberoylanilidehydroxamicacid)、曲古抑菌素A(trichostatinA)、丁酸钠(sodiumbutyrate)、二曱双胍(metformin)、五-脂肪氧合酶(5-LO)拮抗剂(five-lipoxygenaseantagonist),靶向I型蛋白激酶A的RIa调节亚单^f立的反义寡才亥香酉史(antisenseoligonucleotidestargetingtheRIaregulatorysubunitofproteinkinaseAtype1)、纟食生素E及其类4以4勿、玻玉白酸维生素E(VES)和基因治疗。当然，如技术人员所意识到的，其它抗癌剂可用于本发明的方法，包括将来开发的那些。在本发明的一些实施方案中，在第二时间期间内不施用抗病毒剂。癌症是一种不良的免疫相关的病症，其可使用本文所述的方法治疗和/或处理。在本发明的一个合意的实施方案中，通过使用重复施用如上文所述的S阿片受体拮抗剂将内源性内啡肽系统上调来实现免疫系统的上调从而处理或治疗癌症。癌细胞和免疫细胞(即，杀伤细胞(killercells))都具有阿片受体。当免疫系统经受上调时，给予杀伤细胞增强的'攻击，癌细胞的能力。另外的益处是使上调的癌细胞对细胞死亡更加敏感。合意地，使用根据图6所述的方法，其中先进行配体的连续给药以诱导免疫系统以较快的方式上调。取决于癌症的严重性，此连续给药的时间可为，例如，从一天到几周或几月。除仅仅通过抗癌剂阻断增强的癌细胞增殖之外，存在阿片拮抗剂与抗癌剂同时使用的增加的优势。因为癌细胞被诱导以更快地生长，因此使得它们对抗癌剂的效果更加敏感。因而在癌细胞快速增殖的这段时间抗癌剂能够对癌细胞具有增强的毒性作用。以此方式制备抗癌剂以在诱导癌细胞死亡方面更有Jl。本发明所述的方法也可用于处理和/或治疗免疫病症和传染性疾病。在本发明的一个合意的实施方案中，通过使用重复施用如上文所述的S阿片受体拮抗剂将内源性内啡肽系统上调来实现免疫系统的上调从而处理或治疗癌症。以类似于启动癌症治疗的方式，可选择以短期的连续受体阻断开始治疗，如上面根据图6所述。对于，例如，阿片拮抗作用的逆适应反应是免疫系统的上调。上调的免疫系统导致由免疫细胞如杀伤细胞以及其它免疫细胞的增强的免疫反应。这样的上调的免疫系统可用于治疗具有异常免疫系统的病症。这些免疫病症可选自，但不限于，自身免疫性疾病、先天性免疫缺陷、由于免疫抑制剂治疗(即，用于癌症、移植)导致的免疫缺陷或获得性免疫缺陷(即，AIDS)。上调的免疫系统可具有另外的益处，其为意欲增强身体抵御(fightoff)感染的能力，所迷感染包括细菌和病毒感染，以及来自其它感染性微生物的那些感染。自身免疫性疾病是具有功能异常的免疫系统的那些疾病，其中针对身体自己的组织产生免疫反应。因为自身免疫疾病是免疫系统上调(turnup)其针对正常细胞和细胞组分的活性的结果，因此看起来，如果免疫系统得到增强，则其由于针对个体自身的组织的活性增强应使这些疾病恶化。正相反，已显示自身免疫系统疾病有利地响应于增强的免疫系统。本发明的一个实施方案涉及^f吏用相对高的剂量(即，相当于大于10mg纳洛酮或纳曲酮，其进一步包括许多类似物)的S阿片拮抗剂用于甚至相对强的内源性内啡肽系统的上调，由此相对强地上调免疫系统。对于很多感染，当实施与根据图6所述的那些类似的方法时实现另一种增加的益处，所述方法中存在连续受体阻断的初始期。例如，病毒感染时，在受体阻断的这段时期中可存在病毒颗粒由于免疫系统的抑制而增强的增殖。可通过施用杀死或抑制复制过程中的病毒的作用剂来利用这一点。因为病毒颗粒以更快的速度(pace)增殖，所以它们会变得对抑制它们生长和导致它们死亡的作用剂更加敏感。这样使得抗病毒剂更有效，因为它攻击复制过程中的病毒，此时所述病毒是易受攻击的。另外的益处是在连续受体阻断期之后，存在上调的免疫系统，其中免疫细胞在破坏任何残余的病毒颗粒方面更有效。这些伴随的抗病毒剂可选自下组干扰素、利巴韦林、多种蛋白酶抑制剂中任一种、金刚烷胺、金刚乙胺、普来可那立、抗体(单克隆、抗-VAP、受体抗-个体基因型、外来受体和合成受体模拟物)、无环鸟苷、齐多夫定(AZT)、拉米夫定、RNAaseH抑制剂、整合酶抑制剂、转录因子与病毒dna的附接阻断物、'反义，分子、合成的核酶、扎那米韦(Relenza⑧)和奥塞米韦(Tamiflu(达菲))。当然，如4支术人员所理解的，可使用任何合适的抗病毒药物。可以预防的方式^f吏用本发明的方法，即，以减少一皮感染性孩史生物或病毒感染的可能性。例如，可在操作(operation)以减少感染的风险之前、操作过程中和之后进行本发明的方法。本发明的方法可用作实际上针对任何感染物的预防措施，所述感染物如HIV、肝炎、流感、RSV、结核、原生动物、立克次氏体、痴疾和葡萄球菌属(staphylococcus)。其它病症根据本发明的另一方面，在上文描述的方法用于治疗或处置心血管病症或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症，如心血管病症(例如，心脏病、夕卜周血管疾病和中风(stroke))。本发明的方法还用于处理或治疗糖尿病(例如，I型和II型)。脂质或胆固醇代谢的病症通常为对CV和糖尿病素因性的。可使用本发明的方法治疗或处置的脂质或胆固醇代谢相关的病症包括高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高月旦固醇血症(hypercholesterolemia)(包4舌月旦固Sf的普遍升高和/或低密度脂蛋白胆固醇[LDL]的升高，或者高密度脂蛋白[HDL]胆固醇的异常低水平)。脂质代谢的病症还包括由于HIV(AIDS病毒)感染？1起的脂质营养不良(lipodystrophies)。如上所述，AVP神经递质系统涉及应激、ACTH/皮质醇途径和情绪病症如抑郁和焦虑。不同的和非常具体的应激类型称为'养分胁迫(nutrientstress)'。养分胁迫是禁食、饥饿或胰岛素-诱导的低血糖症(hypoglycemia)时发生的应激情境。养分胁迫导致升高的糖皮质激素(glucocorticoid)水平(皮质醇)。然而，与经典的应激不同，CRF释方欠不在养分胁迫皮质醇释;改中起主要作用。然而，AVP是响应养分胁迫的皮质醇释放的主要调节物。当讨论涉及延长生命的因素时，养分胁迫是关键的。70年前发现了热限制(caloricrestriction)(其诱导养分胁迫)可将生物体的生命延长大约30%。此后已证明该现象也存在于多种哺乳动物，包括大鼠、小鼠、狗和可能的灵长类(primate)。实际上，热限制是已证实能够增加生物体寿命的唯一方法。据认为热限制通过激活在酵母中称为SIR2的基因(其在哺乳动物中称为SIRT1)来起作用。SIRT1基因编码酶Sirtl，其靶向控制所述关键过程如细胞凋亡(细胞死亡)、细胞防御(celldefense)和代谢的蛋白质。因而认为Sirtl是被应激激活的用于衰老的调节系统的主控制物。例如，Sirtl是肝、肌肉和脂肪细胞中的中心代谢调节物。这说明Sirtl涉及脂肪贮存，这样它与衰老和代谢疾病(如2型糖尿病)相关。由Sirtl修饰的另一关键过程是发炎。已知热限制抑制过度的炎症，其与衰老过程如心脏病和神经变性(neurodegeneration)相关。Sirtl还调节IGF-1(胰岛素-样生长因子)的产生。已知IGF-1控制(dictate)多种生物体-虫、蝇类、小鼠和可能的人中的寿命。将调节Sir2和其人类亲缘物(humancousins)的活性的化合物共同地称为'Sirtuins(Sir2样蛋白质)'。Sirtuin-激活化合物可简写为'STAC，。一种这样的STAC是reservatrol。其通常在红酒中和受应激时的多种植物中发现。事实上，来自红酒的对于健康的一些有益效果被认为归因于reservatrol和/或其它STACs。有纟艮多其它(至少18种)化合物，其响应于调节sirtuins的应激通过植物产生。本发明的一个方面涉及方法，其中模仿由热限制产生的生理控制机制以导致Sirtl途径的激活。任何本发明的方法导致施加于患者的间歇应激；因此，任何本发明的方法可用于激活Sirtl途径，并由此处理或治疗与Sirtl途径有关的不良病症，如与衰老、脂肪代谢、炎症和IGF-1系统相关的病症。这样的病症包括，例如，癌症、关节炎、哮喘、心脏病和神经变性。本发明的方法还可用作针对由衰老引起的生理改变的预防措施。技术人员可使用任何上述的神经递质系统以激活Sirtl途径。热限制是一种诱导的方式，已将其称为'本能(hormetic)，效应，或刺激作用(hormesis)。在1904,Starling设计单词"激素"以表示以少量产生然后在血中运载以影响一些其它器官的任何物质。它来自希腊语"Hormo",意思是"刺激(Toexcite)"。Southam和Erlich发现高浓度的栎树皮提取物(oakbarkextract)抑制真菌生长，但它的低剂量刺激真菌生长(Phytopathology3i517,1943)。他们将Starling的单词修改为"刺激作用(Hormesis)"，其描述"小剂量的毒素可有帮助"的概念。将刺激作用进一步概括为指温和的、重复的应激或刺激的长期益处的术语。刺激作用一个特征在于它可在某种刺激后被激活。已显示温和的应激如增力。的夕卜部温度、温和的辐射暴露(radiationexposure)或超重(hypergravity)、以及营养月办迫(nutritionalstress)(即热卩艮制，[Frame,L.T.，等，"CaloricRestrictionasaMechanismMediatingResistancetoEnvironmentalDisease",EnvironHealthPerspect,1998，106(Suppl1):303-324]都改进与衰老相关的一系列参数。因为热限制不容易得到，所以存在开发模拟热限制的效果的化合物的驱动力。这些化合物称为'热限制模拟物(caloricrestrictionmimetics)'(Weindruch,R.，等,"CaloricRestrictionMimetics-MetabolicInterventions",JournalsofGerontologySeriesA:BiologicalSciences和MedicalSciences,2001,56:20-33.)。因此，不仅诱导生理参数的热限制改进年龄相关的病症。任何低程度的间歇应激也可诱导作为防御机制的生理参数。在这个方面，任何温和的间歇应激对于生物体是有益的，因为其诱导给予它改进的宿主防御机制的生理参数。根据本发明的一个方面，神经递质受体配体的间歇给药(如本文上面所述)用于诱导温和的间歇应激，其又激活在应激时间(fortimesofstress)保护生物体的防御机制。使用在上文描述的方法，与病理性心境恶劣(dysphoria)有关的任何神经递质系统可用于模拟热限制。例如，在上文描述的所有神经递质系统与病理性心境恶劣的应激病症有关。因此，在上文描述的所有方法、神经递质系统和配体可用于诱导较小的瞬时应激，并因此可用于诱导本能效应(hormeticeffect)并模拟热限制的效果。在本发明的一些实施方案中，这些防御机制是这样的机制，其在应激时间保护生物体以改进衰老、脂肪代i射、炎症和IGF-1系统的病症，如癌症、关节炎、哮喘、心脏病和神经变性。运动性能与多个神经递质系统(如内源性内啡肽系统)相关。身体响应于锻炼产生内啡肽。强度水平和体育训练的水平与内啡肽应答直接相关(见Mougin,等，EurJAppPhysiol,1988;Doiron,等，JStrCondRes,1999;Sforzo，SportMed，1989:和Golbfarb，等，SportMed,1997.)。因为高度训练的运动员和锻炼中的高强度水平与内啡肽释放直接相关，上调的内啡肽系统对于改进运动性能可为有益的。因此，本发明的一个方面涉及在上文描述的用于改进运动性能的本方法、神经递质系统和配体的用途。此外，恰如短期的连续受体阻断可有益于癌症治疗、治疗感染性疾病和自身免疫治疗，如上所述，技术人员可在运动训练中使用短期的连续受体阻断，例如根据图6所述。根据本发明的一个实施方案，神经递质系统是内源性内啡肽系统，配体是|i和/或5阿片受体拮抗剂，和逆适应是内源性内啡肽系统的上调。i^知(cognition)(例如，学习和记忆)也与神经递质系统如内源性内啡肽系统直接相关(Riley，等，NeurosciBiobehavRev,1980;Getsova,等，NeurosciBehavPhysiol,Biomed&LifeSci&RussianLibraryofSci,1986.)。急剧施用S阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)抑制学习和记忆(Chaves,等，Neuropsychologia,1988)。神经递质系统和认知之间的联系进一步通过如下事实表明循环中糖皮质激素的水平与认知功能有关；持续高水平的皮质醇与记忆力缺损相关(Li，等，NeurobioAging,2005)。在另一方面，糖皮质激素的瞬时升高改进学习和记忆任务(Patel，等，NeurolAging,2002)。因此，本发明的一个方面涉及在上文描述的用于改进认知的本方法、神经递质系统和配体的用途。例如，这些方法可用于仅仅导致糖皮质激素的瞬时升高。在上文描述的任何方法、神经递质系统和配体的用途将导致较小的、间歇的应激，其又导致糖皮质激素的瞬时短暂升高。因此，在上文描述的任何方法、神经递质系统和配体可用于改进认知。在另一个实例中，为了改进认知，技术人员可使用如上文所述的p和/或5阿片受体拮抗剂实现内源系统的上调。此外，恰如短期的连续受体阻断可有益于癌症治疗、治疗感染性疾病和自身免疫治疗，如上所述，技术人员可使用短期的连续受体阻断，例如根据图6所述，来产生认知功能的更快的改进。对于本领域技术人员显而易见的是，可对本发明进行各种修饰和变化而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明意图涵盖本发明的修饰和改变，只要它们在所附权利要求及其等同物的范围内。本文引述的所有参考文献都在此通过引用以全文并入。权利要求1.通过在患者中诱导逆适应来调节神经递质系统的方法，所述神经递质系统包括受体类型，所述方法包括将所述受体类型的配体重复施用于所述患者，每次施用具有施用半寿期，由此在与每次施用相关的第一时间期间内使得所述配体与该类型的受体结合，由此诱导、保持或改善逆适应，其中所述逆适应引起对神经递质系统的调节，和其中施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。2.权利要求1的方法，其中在将所述配体重复施用于所述患者之前，通过对所述患者给予所述受体类型的配体来诱导逆适应，并且将该配体重复施用以维持或改善所述逆适应。3.权利要求1或2的方法，其中对所述神经递质系统的调节对与所述受体类型相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述配体是所述受体类型的受体激动剂，并且所述调节是神经递质系统的下调。5.权利要求4的方法，其中不良精神、神经或生理病症与所述受体类型正相关。6.权利要求4-5中任一项的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种与所述受体类型的受体结合的神经递质的生物合成或释放减少；与所述受体类型的受体结合的神经递质的再吸收增加；所述受体类型的数目和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目减少；和所述受体类型的受体对与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性降低。7.权利要求4-6中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用所述受体类型的受体的拮抗剂。8.权利要求4-7中任一项的方法，其中每次施用具有与其相关的第二时间期间，所述第二时间期间在与施用相关的第一时间期间之后，并且其中在一个或多个所述第二时间期间内施用所述受体类型的受体的拮抗剂。9.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述配体是所述受体类型的受体的拮抗剂并且所述调节是神经递质系统的上调。10.权利要求9的方法，其中不良精神、神经或生理病症与所述受体类型负相关。11.权利要求9或10的方法，其中所述逆适应是以下情况的至少一种与所述受体类型的受体结合的神经递质的生物合成或释放增加；与所述受体类型的受体结合的神经递质的再吸收减少；所述受体类型的数目和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目增力口；和所述受体对与配体和/或受体激动剂的结合的敏感性提高。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用所述受体类型的受体的激动剂。13.权利要求9-12中任一项的方法，其中每次施用具有与其相关的第二时间期间，所述第二时间期间在与施用相关的第一时间期间之后，并且其中在一个或多个所述第二时间期间内施用所述受体类型的受体的激动剂。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中大部分的所述受体类型的受体在每个第一时间期间内与所述配体结合。15.权利要求14的方法，其中至少约30%受体在每个第一时间期间内与所述配体结合。16.权利要求14的方法，其中至少约50%受体在每个第一时间期间内与所述配体结合。17.权利要求14的方法，其中至少约75%受体在每个第一时间期间内与所述配体结合。18.权利要求14的方法，其中至少约90%受体在每个第一时间期间内与所述配体结合。19.权利要求1-18中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续至少约5分钟。20.权利要求1-18中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续至少约30分钟。21.权利要求1-18中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续至少约1小时。22.权利要求1-18中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续至少约2小时。23.权利要求1-18中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续至少约4小时。24.权利要求1-23中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续少于约24小时。25.权利要求1-23中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续少于约16小时。26.权利要求1-23中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续少于约12小时。27.权利要求1-23中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续少于约8小时。28.权利要求1-23中任一项的方法，其中每个第一时间期间持续少于约6小时。29.权利要求1-28中任一项的方法，其中每次施用具有与其相关的第二时间期间，所述第二时间期间在与施用相关的第一时间期间之后，并且其中在每个第二时间期间之中大部分受体保持不与所述配体结合。30.权利要求29的方法，其中在每个第二时间期间内不超过约50%的受体与所述配体结合。31.权利要求29的方法，其中在每个第二时间期间内不超过约25%的受体与所述配体结合。32.权利要求29的方法，其中在每个第二时间期间内不超过约10%的受体与所述配体结合。33.权利要求13-18以及29-32中任一项的方法，其中每个第二时间期间持续至少约2小时。34.权利要求13-18以及29-32中任一项的方法，其中每个第二时间期间持续至少约10小时。35.权利要求13-18以及29-32中任一项的方法，其中每个第二时间期间持续至少约15小时。36.斥又利要求13-18以及29-32中任一项的方法，其中每个第二时间期间持续不超过约20小时。37.权利要求13-18以及29-32中任一项的方法，其中每个第二时间期间持续不超过约30小时。38.39.权利要求1-38中任一项的方法，其中施用半寿期与施用之间的期间的比不超过1/3。40.权利要求1-39中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比不超过1/5。41.权利要求1-39中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比不超过1/8。42.权利要求1-39中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比不超过1/12。43.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/24。44.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/12。45.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/8。46.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/5。47.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/4。48.权利要求1-42中任一项的方法，其中配体的施用半寿期与施用之间的期间的比高于1/3。49.权利要求1-48中任一项的方法，其中每次施用的配体剂量随时间增力口。50.权利要求1-49中任一项的方法，其中每次施用的配体剂量随时间间断性增加。51.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于一周。52.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于两周。53.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于三周。54.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于一个月。55.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于两个月。56.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于三个月。57.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于六个月。58.权利要求50的方法，其中所述剂量增加之间的期间不少于一年。59.权利要求50-58中任一项的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相对于初始剂量增加至少5%。60.权利要求50-58中任一项的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相》于于初始剂量增加至少10%。61.权利要求50-58中任一项的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相对于初始剂量增加至少25%。62.权利要求50-58中任一项的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相对于初始剂量增加至少50%。63.权利要求50-58中任一项的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相^]"于初始剂量增加至少100%。64.权利要求50-63中任一项的方法，其中最大剂量在初始剂量的300倍以内。65.权利要求50-63中任一项的方法，其中所述最大剂量在初始剂量的IO(H咅以内。66.权利要求50-63中任一项的方法，其中所述最大剂量在初始剂量的5(H咅以内。67.权利要求50-63中任一项的方法，其中所述最大剂量在初始剂量的2(M咅以内。68.权利要求1-67中任一项的方法，其中所述配体的施用每天进行。69.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是2天以上。70.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是3天以上。71.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是5天以上。72.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是1周以上。73.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是2周以上。74.权利要求1-68中任一项的方法，其中所述施用之间的期间是1个月以上。75.权利要求1-74中任一项的方法，其中所述施用半寿期少于约16小时。76.权利要求1-74中任一项的方法，其中所述施用半寿期少于约12小时。77.权利要求1-74中任一项的方法，其中所述施用半寿期少于约8小时。78.权利要求1-74中任一项的方法，其中所述施用半寿期少于约4小时。79.权利要求1-78中任一项的方法，其中所述施用半寿期高于约4小时。80.权利要求l-78中任一项的方法，其中所述施用半寿期高于约12小时。81.权利要求1-78中任一项的方法，其中所述施用半寿期高于约16小时。82.权利要求1-78中任一项的方法，其中所述施用半寿期高于约30小时。83.权利要求1-82中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期少于约16小时。84.权利要求1-82中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期少于约12小时。85.权利要求1-82中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期少于约8小时。86.权利要求1-82中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期少于约4小时。87.权利要求1-86中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约4小时。88.权利要求1-86中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约16小时。89.权利要求1-86中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约30小时。90.权利要求1-86中任一项的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约12小时。91.权利要求90的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约12小时，并且其中所述方法还包括以下步骤重复并以小于每隔一天的期间施用所述受体类型的第二配体，每次施用第二配体的施用半寿期少于约8小时。92.权利要求91的方法，其中化合物半寿期高于约12小时的配体是激动剂，并且所述第二配体是激动剂。93.权利要求91的方法，其中化合物半寿期高于约12小时的配体是拮抗剂，并且所述第二配体是拮抗剂。94.权利要求1-93中任一项的方法，其中所述施用重复至少5次。95.权利要求1-93中任一项的方法，其中所述施用重复至少10次。96.权利要求1-93中任一项的方法，其中所述施用重复至少25次。97.权利要求1-93中任一项的方法，其中所述施用重复至少50次。98.权利要求1-97中任一项的方法，其中所述配体的剂量足以触发逆适应性反应，但足够低使得配体-受体结合的直接效应对于患者而言是低且可耐受的。99.权利要求1-98中任一项的方法，其中第一时间期间的大部分在患者处于睡眠状态中时出现。100.权利要求1-99中任一项的方法，其中第一时间期间的至少40%在患者处于睡眠状态中时出现。101.权利要求1-99中任一项的方法，其中第一时间期间的至少60%在患者处于睡眠状态中时出现。102.权利要求1-99中任一项的方法，其中第一时间期间的至少85%在患者处于睡眠状态中时出现。103.权利要求1-102中任一项的方法，其中所述配体的每次施用在患者上床睡觉之前的一'■)、时内进行。104.4又利要求1-102中任一项的方法，其中所述配体的每次施用在患者上床睡觉前一'J、时以前施用。105.权利要求1-104中任一项的方法，其中所述配体的每次施用经口服、透皮、通过吸入、经皮下、静脉内、肌内、脊髓内、鞘内、透粘膜或使用渗透泵、微嚢、植入物或悬浮液来进行。106.权利要求1-105中任一项的方法，还包括以下步骤将抗焦虑剂与所述配体联合施用。107.权利要求106的方法，其中所述抗焦虑剂影响GABA途径。108.权利要求106的方法，其中所述抗焦虑剂是苯并二氮杂萆类药物。109.权利要求108的方法，其中苯并二氮杂蕈类药物选自下组地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、替马西泮、氟西泮和利眠宁。110.权利要求1-109中任一项的方法，还包括以下步骤将催眠剂与所述配体联合施用。111.权利要求1-110中任一项的方法，还包括以下步骤将所述配体与选自下组的物质if关合施用TCA、MAOI、SSRI、NRI、SNRI、CRF调节剂、5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂、5HT!激动剂、强啡肽拮抗剂、GABA-A调节剂、5-羟色胺5H2c和/或5H犯调节剂、卩-3肾上腺素受体激动剂、NMDA拮抗剂、V1B拮抗剂、GPCR调节剂和P物质拮抗剂。112.权利要求111的方法，其中所述化合物选自下组氟西汀、帕罗西丁、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、依他普仑、文拉法辛和瑞波西汀。113.权利要求1-112中任一项的方法，还包括如下步骤114.权利要求113的方法，其中所述自身免疫治疗选自下组皮质甾类、苯丁酸氮芥、环孢霉素、环磷酰胺、曱氨蝶呤、硫唑嘌呤、TNFa拮抗剂、系统性酶治疗、基因治疗、放射治疗。115.权利要求113的方法，其中在第二时间期间内不施用自身免疫药物。116.权利要求1-112中任一项的方法，还包括如下步骤在第一时间期间内将抗病毒剂与所述配体耳关合施用。117.权利要求116的方法，其中抗病毒剂选自下组干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、普来可那立、抗体(单克隆、抗-VAP、受体抗-个体基因型、外来受体和合成受体模拟物)、无环鸟苷、齐多夫定(AZT)、拉米夫定、RNAaseH抑制剂、整合酶抑制剂、转录因子与病毒DNA的附接阻断物、反义分子、合成的核酶、扎那米韦和奥塞米韦。118.权利要求116的方法，其中在第二时间期间内不施用所述自身免疫药物。119.权利要求1-112中任一项的方法，还包括如下步骤在第一时间期间内将抗微生物剂与所述配体联合施用。120.权利要求119的方法，其中在第二时间期间内不施用所述抗微生物剂。121.权利要求1-112中任一项的方法，还包括如下步骤在第一时间期间内将抗真菌剂和所述配体联合施用。122.权利要求121的方法，其中在第二时间期间内不施用所述抗微生物剂。123.权利要求1-112中任一项的方法，还包括如下步骤在第一时间期间内将抗肺瘤剂与所述配体联合施用。124.权利要求123的方法，其中在第二时间期间内不施用所述抗肿瘤剂。125.权利要求1-112中任一项的方法，还包括在第一时间期间内将抗癌剂与所述配体联合施用的步骤。126.权利要求125的方法，其中在第二时间期间内不施用所述抗癌剂。127.权利要求125或权利要求126的方法，其中所述抗癌剂选自下组阿霉素、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、丙卡巴肼、替莫唑胺、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、羟基脲、曱氨蝶呤、天冬酰胺酶、培门冬酶、伊立替康、托泊替康、比卡鲁胺、雌莫司汀、氟他胺、亮丙瑞林、曱地孕酮、尼鲁米特、睾酮、曲普瑞林、阿那曲唑、来曲唑、阿地白介素、阿仑单抗、吉姆单抗、托瑞米芬、曲妥单抗、依托泊苷、多西紫杉醇、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、六曱蜜胺、埃罗替尼、gleevec、姜黄、他莫昔芬、硼替佐米、吉非替尼、伊马替尼、源自3,4-亚甲二氧基-5，4'-二曱氧基-3'-氨基-Z-二笨乙烯的癌细胞生长抑制剂、羟苯他丁及其磷酸氢钠前药、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、辛二酰基苯胺异羟肟酸、曲古抑菌素A、丁酸钠、二曱双胍、五-脂肪氧合酶(5-LO)拮抗剂、靶向I型蛋白激酶A的RIa调节亚单位的反义寡核苷酸、维生素E及其类似物、琥珀酸維生素E(VES)和基因治疗。128.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是SP系统；所述受体类型是SP受体；所述配体是SP受体激动剂；且所述逆适应导致了SP系统的下调。129.权利要求128的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种SP、NKA和/或NKB在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；受体数目和/或受体上的结合位点的数目减少；和受体对与SP受体激动剂和/或SP、NKA和/或NKB的结合的敏感性降低。130.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是基于肽的。131.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是SP、NKA和/或NKB的类似物，或它们的可药用的盐或衍生物。132.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是P物质；游离酸形式的P物质；生物素-P物质；[Cys3,6,Tyr8，Pro9]-P物质；(二硫桥3-6),[Cys3,6，Tyr8,Pro")]-P物质；(二硫桥3-6)，[4-氯-Phe7,s]-P物质；[4-笨曱酰基-Phe8]-P物质；[琥珀酰基-Asp6，7V-Me-Phe8]-P物质(6-ll)(Senktide);[Tyrs]-P物质；[Tyr9]-P物质；或鲨鱼P物质肽。133.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是具有与NKA(4-10)或NKB(4-IO)相似的C末端七肽的NKA或NKB类似物，或其可药用的盐或载体。134.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是[Gin4]-NKA、[G1N4]-NKA(4-10)、[Phe7]-NKA、[Phe7]-NKA(4-10)、[Ile7]-NKA、[Ile7]-NKA(4-10)、[Lys5,MeLeu9，Nle10]-NKA(4-10)、[Nle10]-NKA(4-10)、[P-Ala8]-NKA(4-10)、[Ala5]-NKA(4-10)、[Gin4]-NKB、[G1N4]-NKB(4-10)、[Phe7]-NKB、[Phe7]-NKB(4-10)、[Ile7]-NKB、[lie7]-NKB(4-10)、[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKB(4-10)、[Nle10]-NKB(4-10)、[(3-Ala8]-NKB(4-10)、[Ala5]-NKB(4-10)、GR73,632[S-氨基戊酰基[Pro9、N-Me-LeulO]-P物质(7-11)]、[Glu(OBzl)ll]P物质和血细胞激肽l(HK-l)(P物质同系物)或它们的可药用的盐或载体。135.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是[Arg]-NKB或其可药用的盐或载体。136.权利要求128-129中任一项的方法，其中所述SP受体激动剂是Var被MePhe替代的NKA或NKB类似物，或其可药用的盐或载体。137.权利要求128-136中任一项的方法，其中SP受体激动剂的初始剂量为约0.1至100吗/kg/天的初始剂量以及100至1000吗/kg/天的8小时緩慢释放。138.权利要求128-136中任一项的方法，其中SP受体激动剂的初始剂量为约1至50吗/kg/天的初始剂量以及20至50吗/kg/天的8小时緩慢释放。139.权利要求128-138中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症。140.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是慢性疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、动机问题、精神活性物质滥用、炎性病症、恶心或呕吐、尿失禁、皮渗、红斑或出渗。141.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性背部疼痛、慢性头痛、慢性癌症疼痛、带状疱瘆、交感反射性营养不良、神经病或炎性疼痛。142.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期将来出现的疼痛。143.权利要求141的方法，其中所述预期将来出现的疼痛是医疗程序导致的疼痛或由于强体力活动导致的疼痛。144.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍。145.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是暴食、肥胖症、厌食症或贪食症。146.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、恐怖症、强迫症、注意力缺陷伴多动症、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病。147.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是由于学习或记忆问题而缺乏动才几。148.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是精神活性物质滥用，所述物质选自下组麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻。149.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是哮喘、关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病、皮肤或粘膜的炎症或急性胰腺炎。150.权利要求139的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是化疗引起的恶心或呕吐。151.权利要求128-150的方法，其中所述方法用作癌症的辅助治疗。152.权利要求128-151中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用SP受体拮抗剂。153.权利要求128-152中任一项的方法，其中SP受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。154.权利要求153的方法，其中SP受体拮抗剂是SR48968、L-760735、CP-96,345、NKP608、L-AT、MK-869、L画742,694、L-733060、CP-99994、P-122,721、CP122,171、GSK597599、GSK679769、GSK823296、沙瑞度坦、他奈坦、奥沙奈坦，以及它们的可药用的盐、类似物和书t生物。155.权利要求154的方法，其中SP受体拮抗剂的初始剂量等同于12mg/kg/小时、持续8小时的L-760735;约30昭/kg/小时的CP-96，345;0.1-10mg/kg/施用的SSR240600;0.01-0.1mg/kg/施用的NKP608;1-10mg/kg/施用的L-AT;0.01-3mg/kg/施用的MK-869;1-30mg/kg的L-742,694;1-10mg/kg/施用的L-733,060;3-30mg/kg/施用的CP-99,994或CP-122,721;以及约100mg/施用的沙瑞度坦。156.权利要求128-155中任一项的方法，其中SP系统的下调对不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。157.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是内源性内啡肽系统；所述受体类型是p和/或S阿片受体；所述配体是ji和/或S阿片受体拮抗剂；和所述逆适应导致内源性内啡肽系统的上调。158.权利要求157的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种内啡肽在受体末端和/或由垂体腺的生物合成或释放增加；受体数目和/或受体上的内啡肽结合位点的数目增加；和受体对与^和/或5阿片激动剂和/或内啡肽结合的敏感性增加。159.权利要求157-158中任一项的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种内啡肽在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放增加；受体数目和/或受体上的内啡肽结合位点的数目增加。160.权利要求157-159中任一项的方法，其中所述ia和/或S阿片受体拮抗剂是特异性p受体拮抗剂或特异性5受体拮抗剂。161.—又利要求157-159中任一项的方法，其中(^和/或S阿片受体拮抗剂是特异性fi阿片受体拮抗剂，其选自下组clocinnamoxmesylate,CTAP、CTOP、异硫氰酸依托尼秦、P-funaltrexaminehydrochloride,二盐S臾纳洛肼、Cyprodime，以及它们的可药用的盐、类似物和书t生物。162.权利要求157-159中任一项的方法，其中所述ii和/或5阿片受体拮抗剂是特异性S阿片受体拮抗剂，其选自下组纳屈吲哚、N-苄基纳屈口引咮HC1、马来酸BNTX、ICI-154,129、ICI-174,864、naltribenmesylate、SDM25NHC1、7-苯亚曱基纳曲酮，以及它们的可药用的盐、类似物和衍生物。163.权利要求157-159中任一项的方法，其中所述p和/或5阿片受体拮抗剂是非特异性阿片拮抗剂。164.4又利要求157-159中任一项的方法，其中所述ia和/或5阿片受体拮抗剂是纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或纳布啡，或它们的可药用的盐、类似物或衍生物。165.权利要求157-159中任一项的方法，其中所述S阿片受体拮抗剂是具有如下结构的化合物或其N-氧化物或其可药用的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中r是烯丙基、曱基烯丙基、环丙基曱基、二曱基烯丙基、四氢化糠基或环丁基曱基；W是H、(C广d8烃基)画、(C广d8烃基)画CO画、(C厂ds烃基)2N-CO-、(d-C18烃基)-S(V、(C广ds烃基)匿O-CO-、Ph-CO-、Ph-S02-、Ph-NH-CO，其中每个Ph任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代(CrC12烃基)、(C广C!2烃基)-0-、Cl、F、Br、I、CF3、尺40-和R42N-，其中每个114独立地选自下组H、(C厂C4烷基)、H-CO-和(C广C4烷基)-CO-;Rh和R化各自独立地选自下组H、(C广C6烷基)、(d-C6烷基)-O-、(C广C6烷基)-co-o-、r5-o-、r52n-、r5-co-nh-、r5-S-和N02，其中每个115独立地选自下组H、(C广C6烷基)、(C3-C,。环烷基)、(QrC川芳基)、(C广Q烷基)-CO-、(C3-C,o环烷基)-CO-、(C6-Cu)芳基)-CO-,其中每个任选地被选自下组的1-3个取代基取代:(C广C,2烃基)、(C广d2烃基)-O-、Cl、F、Br、I、cf3、r404。r42n-;或者r^和11213—起形成0=或ch2=;和R是H、OH、CH3或OCH3。166.权利要求165的方法，其中r是烯丙基。167.权利要求165或权利要求166的方法，其中r1不是h。168.权利要求165或权利要求166的方法，其中r'是邻-氨基苯曱酰基或邻-(乙酰氧基)苯曱酰基。169.权利要求165或权利要求166的方法，其中r'是(d-C,8烷基)或(d-d8烷基)CO-。170.权利要求165或权利要求166的方法，其中r1是(c广C6烷基)co-。171.权利要求165-170中任一项的方法，其中r"和iP—起不形成O。172.权利要求165-170中任一项的方法，其中r^和r"是h,或一起形成CH2=。173.权利要求165-172中任一项的方法，其中rs不是oh。174.权利要求161-173中任一项的方法，其中|1和/或5阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约2mg/施用至约200mg/施用的纳洛酮。175.权利要求161-173中任一项的方法，其中|1和/或5阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约10mg/施用至约100mg/施用的纳洛酮。176.权利要求157-158中任一项的方法，其中所述p和/或5阿片受体拮抗剂是纳洛酮或其可药用的盐或前药。177.权利要求176的方法，其中纳洛酮的每次剂量高于10mg/施用；高于10.5mg/施用；高于11mg/施用；或高于15mg/施用。178.权利要求176-177中任一项的方法，其中纳洛酮的初始剂量为10-50mg/施用。179.权利要求176-177中任一项的方法，其中纳洛酮的初始剂量为5-500mg/施用。180.权利要求176-179中任一项的方法，其中纳洛酮的最大剂量不高于3000mg/施用。181.权利要求157-180中任一项的方法，其中使用延时-释放或緩释制剂来施用p和/或S阿片受体拮抗剂。182.权利要求157-180中任一项的方法，其中所述ji和/或S阿片受体拮抗剂经口服、透皮、脊髓内、鞘内、通过吸入、皮下、静脉内、肌内、透粘膜或经由渗透泵、微嚢、植入物或悬浮液施用。183.权利要求157-180中任一项的方法，其中透皮施用p和/或5阿片受体拮抗剂。184.权利要求181-183中任一项的方法，其中(i和/或S阿片受体拮抗剂在持续时间为2-12小时；持续时间为2-6小时或持续时间为6-12小时的时间期间内释》文。185.权利要求157-180中任一项的方法，其中ili和/或S阿片受体拮抗剂作为快速吸收的负荷剂量施用。186.权利要求157-180中任一项的方法，其中p和/或5阿片受体拮抗剂使用快速吸收的负荷剂量以及透皮施用或以延时-释放制剂或緩慢-释放的制剂的形式施用。187.权利要求157-186中任一项的方法，其中特异性fi和/或5受体拮抗剂以及非特异性p和/或S受体拮抗剂基本同时施用。188.权利要求157-186中任一项的方法，其中特异性)a和/或5受体拮抗剂以及非特异性p和/或3受体拮抗剂顺序施用。189.权利要求157-188中任一项的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑症、动机问题、精神活性物质滥用、动机或表现不足、免疫系统相关疾病以及需要愈合的伤口。190.权利要求157-189中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症。191.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期将来出现的疼痛、慢性疼痛综合征或急性疼痛。192.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期由于将来的手术出现的疼痛、预期由于将来的强体力活动出现的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性背部疼痛、慢性头痛、带状疱疹、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛或慢性癌症疼痛。193.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是严重抑郁性障碍、创伤后抑郁症、暂时性抑郁情绪、躁郁症、情绪恶劣性障碍、广泛性心境障碍、兴趣缺失或非器质性的性功能障碍。194.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是暴食、肥胖症、厌食症或贪食症。195.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是广泛性焦虑状态、惊恐性障碍、图雷特氏综合征、癔病性睡眠疾病或呼吸相关的睡眠疾病。196.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是由于学习或记忆问题造成的动机缺乏。197.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是精神活性物质滥用，所述物质选自下组的一种或多种麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻。198.权利要求190的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是所需精神或体力活动的动机或准备不足。199.权利要求的198方法，其中所需活动是体格训练、体育运动、学习或试马全。200.权利要求157-199中任一项的方法，其中所述方法用作癌症、感染、AIDS或外伤的辅助治疗。201.权利要求157-200中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用p和/或S阿片受体激动剂。202.权利要求157-201中任一项的方法，其中fx和/或S阿片受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。203.权利要求157-201中任一项的方法，其中CRF受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。204.权利要求203的方法，其中所述CRF受体拮抗剂选自下组R121919、DMP696、antalarmin、CP-154,526、SSR125543A、2-芳基氨基-4-三氟曱基-氨基曱基噻唑拮抗剂、astressin、a-螺旋CRF化合物，以及它们的可药用的盐、类似物和衍生物。205.权利要求157-204中任一项的方法，其中将CRF受体激动剂与ja和/或3阿片受体拮抗剂重复地联合施用，CRF受体激动剂的每次施用具有施用半寿期，其中施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。206.权利要求157-204中任一项的方法，其中CRF受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。207.权利要求157-206中任一项的方法，其中内源性内啡肽系统的上调对与p和/或5阿片受体有关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。208.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是强啡肽系统；所述受体的类型是k受体；所述配体是k受体j敫动剂；和所述逆适应导致强啡肽系统的下调。209.权利要求208的方法，其中逆适应是以下情况中的至少一种强啡肽在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；k受体数目和/或k受体上的结合位点的数目减少；和k受体对与k受体激动剂和/或强啡肽结合的敏感性降低。210.权利要求208-209中任一项的方法，其中k受体激动剂是基于肽的。211.权利要求208-209中任一项的方法，其中k受体激动剂是强啡肽或其可药用的盐、载体或类似物。212.权利要求208-209中任一项的方法，其中k受体激动剂是非苯并吗啡烷；依那多林；PD117302;CAM569;PD123497;GR89，696;U69，593;TRK-820;反式-3,4-二氯-N-曱基-N-[l-(l-吡咯烷基)环己基]苯-乙酰胺；阿西马多林(EMD-61753);苯乙酰胺；硫吗啉；哌啶；苯并|>]噻吩-4-乙酰胺；反式-(+A)-(PD-117302);4-苯并呋喃乙酰胺(PD-129190);2,6-亚曱基-3-苯扎佐辛-8-醇(MR-1268);吗啡喃-3-醇(KT-90);GR-45809;1-哌溱羧酸(GR-89696);GR-103545;哌。秦；GR-94839;佐尔啡i若；苯乙酰胺(RU-49679);非多托，秦；苯乙酰胺(DuP-747);HN-11608;阿帕多林(RP-60180);螺朵林曱磺酸盐；苯乙酰胺反式-U-50488曱硫酸盐；3FLB;FE200665;FE200666;MPCB-GRRI或MPCB-RRI的类似物，强啡肽A(l-8)的C末端片,更的类似物，或它们的可药用的盐或载体。213.权利要求208-212中任一项的方法，其中k受体激动剂的初始剂量等同于0.0005-0.05mg/kg/施用的强啡肽；5-700mg/施用的依那多林；1-500(ig/施用的FE20665;0.5-100iig/施用、0.01-1mg/kg/施用的U69,593;0.05-5mg/kg/施用的TRK820;0.01-1mg/kg/施用的U50488;或0.01-1mg/kg/施用的PD117302。214.4又利要求208-212中任一项的方法，其中k受体激动剂的初始剂量等同于0.005-0.02mg/kg/施用的强啡肽；100-500mg/施用的依那多林；3-100吗/施用的FE20665;1-80(ig/施用的FE20666;0.1-0.7mg/kg/施用的U69,593;0.5-3mg/kg/施用的TRK820;0.5-7mg/kg/施用的U50488或0.1-0.7mg/kg/施用的PD117302。215.4又利要求208-212中任一项的方法，其中k受体激动剂是SalvinorinA或其类似物或前药。216.权利要求215的方法，其中SalvinorinA的初始剂量是5-200jug/施用。217.权利要求215-216中任一项的方法，其中SalvinorumA的最大剂量是至少5000ing/施用。218.权利要求215-217中任一项的方法，其中SalvinorinA透粘膜施用。219.权利要求215-218中任一项的方法，其中SalvinorumA作为緩慢-释放制剂施用。220.权利要求219的方法，其中SalvinorumA在持续时间为2-6小时的期间施用。221.权利要求208-220中任一项的方法，其中基于肽的k受体激动剂和非基于肽的k受体激动剂基本上同时施用。222.权利要求208-220中任一项的方法，其中基于肽的k受体激动剂和非基于肽的k受体激动剂顺序施用。223.权利要求208-222中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良^f青神、神经或生理病症。224.权利要求223的方法，其中所述病症是疼痛、心境障碍、进食障碍、焦虑障碍、动机问题、精神活性物质滥用或动机或表现不足。225.权利要求223的方法，其中所述病症是预期将来出现的疼痛；慢性疼痛综合征；或急性疼痛。226.权利要求223的方法，其中所述病症是预期由于将来的手术出现的疼痛、预期由于将来的强体力活动出现的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性背部疼痛、慢性头痛、带状疱渗、交感反射性营养不良、神经病、炎性疼痛或'隄性癌症疼痛。227.权利要求223的方法，其中所述病症是严重抑郁性障碍；创伤后抑郁症；暂时性抑郁情绪；躁郁症；情绪恶劣性障碍；广泛性心境障碍；兴趣缺失或非器质性的性功能障碍。228.权利要求223的方法，其中所述病症是暴食；肥胖症；厌食症或贪食症。229.权利要求223的方法，其中所述病症是广泛性焦虑状态；惊恐性障碍；图雷特氏综合征；癔病性睡眠疾病；或呼吸相关的睡眠疾病。230.权利要求223的方法，其中所述病症是由于学习或记忆问题导致的动扭A失乏。231.权利要求223的方法，其中所述病症是精神活性物质滥用，所述物质选自下组的一种或多种麻醉剂、酒精、尼古丁、兴奋剂、抗焦虑剂、CNS抑制剂、迷幻剂和大麻。232.权利要求223的方法，其中所述病症是所需精神或体力活动的动机或准备不足。233.权利要求232的方法，其中所需活动是体力训练；体育运动；学习或试-险。234.权利要求208-233中任一项的方法，其中所述方法用作癌症的辅助治疗。235.权利要求208-234中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用k受体拮抗剂。236.权利要求208-234中任一项的方法，其中k受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。237.权利要求208-236中任一项的方法，其中强啡肽系统的下调对与k受体有关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。238.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是5-羟色胺系统；并且所述逆适应导致了5-羟色胺系统的上调。239.权利要求238的方法，其中所述受体类型是5-羟色胺突触前自身受体；和所述配体是5-羟色胺突触前自身受体激动剂。240.权利要求239的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种5-羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释^L增加；5-羟色胺的再吸收减少；5-羟色胺突触前自身受体数目减少；5-轻色胺突触前自身受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低；5-羟色胺突触后受体数目增加；或5-羟色胺突触后受体对5-羟色胺或5-羟色胺突触后受体激动剂的敏感寸生i曾力口。241.权利要求239-240中任一项的方法，其中5-羟色胺突触前自身受体是5HT1A自身受体和/或5HT1B自身受体。242.权利要求239-242中任一项的方法，其中5-羟色胺突触前自身受体激动剂是EMD-68843、丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹降、坦度螺酮、来索吡琼、扎螺酮、MDL-73005EF或BP-554。243.权利要求239-242中任一项的方法，其中5-羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于1-400mg/施用的EMD-68843、1-500mg/施用的丁螺环酮、1-500mg/施用的来索吡琼、1-500mg/施用的吉吡隆、5-500mg的坦度螺酮或1-200mg的扎螺酮。244.权利要求239-242中任一项的方法，其中5-羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于10-100mg/施用的EMD-68843、10-100mg/施用的丁螺环酮、10-200mg/施用的来索吡琼、10-100mg/施用的吉吡隆、20-200mg的坦度螺酮或10-100mg的扎螺酮。245.权利要求239-244中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂。246.权利要求239-245中任一项的方法，其中5-羟色胺突触前自身受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。247.权利要求238的方法，其中所述受体类型是5-羟色胺突触后受体；和所述配体是5-羟色胺突触后自身受体拮抗剂。248.权利要求247的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种5-羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；5-羟色胺的再吸收减少；5-羟色胺突触后受体的数目增加；5-羟色胺突触后受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加；5-羟色胺突触前自身受体的数目减少；5-羟色胺突触前自身受体对5-羟色胺和/或5-羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低。249.权利要求247-248中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体是5HT,受体；5HT2受体；5H丁3受体;5HT^受体;5HTs受体；5H丁6受体;5HT7受体；或其亚型的受体。250.权利要求247-249中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体拮抗剂是(S)-WAY-100135、WAY-100635、丁螺环酮、吉吡隆、〗尹沙匹降、坦度螺酮、来索p比琼、扎螺酮、MDL-73005EF或BP-554。251.权利要求247-250中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.01-5mg/kg/施用的WAY-100635。252.权利要求247-250中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.025-1mg/kg/施用的WAY-100635。253.权利要求247-252中任一项的方法，还包括以下步骤将5-羟色胺突触前自身受体激动剂与5-羟色胺突触后受体拮抗剂联合施用。254.权利要求247-252中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体拮抗剂也是5-幾色胺突触前自身受体激动剂。255.权利要求247-254中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用5-羟色胺突触后受体激动剂。256.权利要求247-255中任一项的方法，其中5-羟色胺突触后受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。257.权利要求238-256中任一项的方法，还包括以下步骤将去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂和成去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂以及配体联合施用。258.权利要求238-257中任一项的方法，其中对上调5-羟色胺系统与受体有关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。259.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是去曱肾上腺素系统；并且所述逆适应导致去曱肾上腺素系统的上调。260.权利要求259的方法，其中所述受体类型是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体；所述配体是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂。261.权利要求260的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种去曱肾上腺素的再吸收减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体的数目减少；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体的数目增加；或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加。262.权利要求260-261中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂是可乐定、胍法辛、洛非西定、地托咪定、右旋美托咪啶、米伐西醇或a-曱基去曱肾上腺素。263.权利要求260-262中任一项的方法，其中去甲肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量等同于0.1-10吗/kg/施用的可乐定、0.01-10mg/施用的胍法辛、0.01-1mg/施用的洛非西定、1-100iag/kg/施用的地托咪定、0.05-5iig/kg/施用的右旋美托咪啶、0.05-10吗/kg/施用的米伐西醇或5-500ng/kg/施用的a-甲基去曱肾上腺素。264.权利要求260-262中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量等同于0.1-0.5mg/施用的可乐定、0.1-5mg/施用的胍法辛、0.05-0.5mg/施用的洛非西定、10-80jig/kg/施用的地托咪定、0.1-3吗/kg/施用的右旋美托咪啶、0.5-5吗/kg/施用的米伐西醇或10-100ng/kg/施用的a-曱基去曱肾上腺素。265.权利要求260-262中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体拮抗剂。266.权利要求260-263中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体拮抗剂在一个或多个第二时间期间内施用。267.权利要求259的方法，其中所述受体类型是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体；所述配体是去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂；且所述不良精神、神经或生理病症与去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体负相关。268.权利要求267的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种去甲肾上腺素的再吸收减少；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体的数目增加；去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加；去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体的数目减少；或去曱肾上腺素突触前Ct-2肾上腺素能受体对去曱肾上腺素和/或去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低。269.权利要求267-268中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体是a受体；卩受体；或其亚型的受体。270.权利要求267-269中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂是咪唑克生、SKF104078或SKF104856。271.权利要求267-270中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量等同于0.5-100mg/施用的咪唑克生。272.权利要求267-270中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量等同于5-50mg/施用的咪唑克生。273.权利要求267-272中任一项的方法，还包括以下步骤将去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂与去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂联合施用。274.权利要求267-272中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂也是去曱肾上腺素突触前a-2肾上腺素能受体激动剂。275.权利要求267-274中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内不施用去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂。276.权利要求267-275中任一项的方法，其中去曱肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂在一个或多个第二时间期间内施用。277.权利要求267-276中任一项的方法，还包括以下步骤将5-羟色胺突触前自身受体激动剂或5-羟色胺突触后受体拮抗剂与所述配体l关合施用。278.权利要求259-277中任一项的方法，所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与5-羟色胺受体有关。279.权利要278的方法，其中所述疾病是心境障碍、进食障碍、疼痛障碍、精神活性物质滥用、焦虑障碍或强迫症。280.权利要求259-278中任一项的方法，其中所述方法用作癌症的辅助治疗。281.权利要求259-279中任一项的方法，其中去曱肾上腺素系统的上调对与受体有关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。282.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是所述CRF系统；所述受体类型是CRF受体；所述配体是CRF受体激动剂；和所述逆适应导致CRF系统的下调。283.权利要求282的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种CRF受体的数目和/或CRF受体上的结合位点的数目减少；和所述受体对与CRF受体激动剂和/或促肾上腺皮质激素释放因子结合的敏感性降低。284.权利要求282-283中任一项的方法，其中所述CRF受体激动剂是基于肽的。285.权利要求282-283中任一项的方法，其中所述CRF受体激动剂是促肾上腺皮质激素释放因子的类似物，或其可药用的盐或衍生物。286.权利要求282-283中任一项的方法，其中所述CRF受体激动剂是cortagine。287.权利要求282-286中任一项的方法，其中所述CRF受体激动剂的初始剂量为大约0.1至100)ig/kg/天初始剂量和100至1000[xg/kg/天、持续8小时的緩慢释放。288.权利要求282-286中任一项的方法，其中所述CRF受体激动剂的初始剂量为大约1至50!ig/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。289.权利要求282-288中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与CRF受体正相关。290.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是忧郁型4卬郁。291.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是记忆力不足。292.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是焦虑或与焦虑相关的病症。293.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是进食过少的障碍。294.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期将来发生的记忆力增加的需要。295.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期在将来发生的应激。296.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是外伤后应激障碍。297.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是食欲不振。298.权利要求289的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是由于学习或记忆问题导致的动机缺乏。299.权利要求282-298中任一项的方法，其中所述方法还包括在第一时间期间内将(i和/或3阿片受体拮抗剂与CRF激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。300.权利要求282-299中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂也不施用AVP受体拮抗剂。301.权利要求282-300中任一项的方法，其中CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂在一个或多个与每次施用相关的第二时间期间内施用。302.权利要求301的方法，其中所述CRF受体拮抗剂选自下组的一种或多种R121919、DMP696、antalarmin、CP-154,526、SSR125543A、2-芳基氨基-4-三氟曱基-氨基曱基噻唑拮抗剂、astressin、a-螺旋CRF化合物，以及它们的可药用的盐、类似物和衍生物。303.权利要求282-302中任一项的方法，其中所述CRF系统的下调对与CRF受体正相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。304.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是所述CRF系统；所述受体类型是CRF受体；所述配体是CRF受体拮抗剂；和所述逆适应导致CRF系统的上调。305.权利要求304的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种CRF受体的数目和/或CRF受体上的结合位点的数目增加；和所述受体对与CRF受体激动剂和/或促肾上腺皮质激素释放因子结合的敏感性增加。306.权利要求304-305中任一项的方法，其中所述CRF受体拮抗剂选自下组的一种或多种R121919、DMP696、antalarmin、CP-154，526、SSR125543A、2-芳基氨基-4-三氟曱基-氨基甲基噻唑拮抗剂、astressin、a-螺旋CRF化合物，以及它们的可药用的盐、类似物和衍生物。307.权利要求304-306中任一项的方法，其中所述CRF受体拮抗剂的初始剂量为大约0.1至100叱/kg/天初始剂量和100至1000吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。308.权利要求304-306中任一项的方法，其中所述CRF受体拮抗剂的初始剂量为大约1至50吗/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。309.权利要求304-308中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与CRF受体负相关。310.权利要求309的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是非典型性4中郁。311.权利要求309的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是体重增加或暴食症。312.权利要求309的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是嗜睡或疲劳。313.权利要求304-312中任一项的方法，其中所述方法还包括在第一时间期间内将[i和/或S阿片受体拮抗剂与CRF激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。314.权利要求304-313中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用CRF受体激动剂也不施用AVP受体激动剂。315.权利要求304-314中任一项的方法，其中CRF受体激动剂和/或AVP受体激动剂在一个或多个与每次施用相关的第二时间期间内施用。316.权利要求315的方法，其中所述CRF受体激动剂是促肾上腺皮质激素释放因子的类似物，cortagine或它们的可药用的盐或衍生物。317.权利要求304-316中任一项的方法，其中所述CRF系统的下调对与CRF受体负相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。318.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是AVP系统；所述受体类型是AVP受体；所述配体是AVP受体激动剂；和所述逆适应导致AVP系统的下调。319.权利要求318的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种精氨酸加压素由下丘脑的生物合成或释放减少；AVP受体的数目和/或AVP受体上的结合位点的数目减少；和所述受体对与AVP受体激动剂和/或精氨酸加压素结合的敏感性降低。320.权利要求318-319中任一项的方法，其中所述AVP受体激动剂是基于肽的。321.权利要求318-319中任一项的方法，其中所述AVP受体激动剂选自下组的一种或多种苯赖加压素、去氨加压素，和它们的可药用的盐、类似物和书t生物。322.权利要求318-321中任一项的方法，其中所述AVP受体激动剂的初始剂量为大约0.1至100(ig/kg/天初始剂量和100至1000jag/kg/天、持续8小时的緩慢释放。323.权利要求318-321中任一项的方法，其中所述AVP受体激动剂的初始剂量为大约1至50iig/kg/天初始剂量和20至50(ig/kg/天、持续8小时的緩慢释放。324.权利要求318-323中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与AVP受体正相关。325.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是忧郁型抑郁。326.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是记忆力不足。327.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是焦虑或与焦虑相关的病症。328.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是进食过少的障碍。329.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期将来发生的记忆力增加的需要。330.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是预期在将来发生的应激。331.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是外伤后应激障碍。332.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是食欲不振。333.权利要求324的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是由于学习或记忆问题导致的动机缺乏。334.权利要求318-333中任一项的方法，其中所述方法还包括将(i和/或S阿片受体拮抗剂与AVP受体激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。335.权利要求318-334中任一项的方法，其中所述方法还包括将CRF受体激动剂与AVP受体激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。336.权利要求318-325中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用CRF受体拮抗剂也不施用AVP受体拮抗剂。337.权利要求318-336中任一项的方法，其中CRF受体拮抗剂和/或AVP受体拮抗剂在一个或多个与每次施用相关的第二时间期间内施用。338.权利要求337的方法，其中所述AVP受体拮抗剂选自下组的一种或多种d(CH2)5Tyr(Me)AVP、Phaa-d-Tyr(Me)-Phe-Gln-Asn-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2、[Lys(3N3Phpa)8]HO-LVA、[d(CH2)5,D-Ile2，11e4]-AVP和[1251]-d(CH2)5[D-Tyr(Et)2,Val4，Tyr-NH29]AVP、OPC-21268(1画(1-[4-(3-乙酰基氨基丙氧基)苯曱酰基]-4-哌啶基)-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮)；R49059;OPC-31260(5-二曱基氨基-1-[4-(2-甲基苯曱酰基氨基)苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-lH-苯并氮杂蕈)；考尼伐坦；VPA985和YM471[(Z)-4'-[4，4-二氟-5-[2-(4-二甲基氨基哌啶子基)-2-氧代亚乙基]-2，3,4,5-四氢-lH-l-苯并氮杂蕈-l-羰基]-2-苯基苯甲酰苯胺单盐酸盐]和它们的可药用的盐、类似物和衍生物。339.权利要求318-338中任一项的方法，其中所述所述AVP系统的下调对与AVP受体相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。340.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述神经递质系统是所述AVP系统；所述受体类型是AVP受体；所述配体是AVP受体拮抗剂；和所述逆适应导致AVP系统的上调。341.权利要求340的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种精氨酸加压素由下丘脑的生物合成或释放增加；AVP受体的数目和/或AVP受体上的结合位点的数目增加；和所述受体对与AVP受体激动剂和/或精氨酸加压素结合的敏感性增加。342.权利要求340-341中任一项的方法，其中所述AVP受体拮抗剂选自下组的一种或多种d(CH2)5Tyr(Me)AVP、Phaa腸d-Tyr(Me)-Phe-Gln-Asn-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2、[Lys(3N3Phpa)8]HO-LVA、[d(CH2)5，D-Ile2,11e4]-AVP和[1251]-d(CH2)5[D-Tyr(Et)2,Val4，Tyr-NH29]AVP、OPC-21268(1—(l-[4-(3-乙酰基氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基)-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮)；R49059;OPC-31260(5-二曱基氨基-1-[4-(2-曱基苯曱酰基氨基)苯曱酰基]-2,3，4，5-四氢-lH-苯并氮杂萆)；考尼伐坦；VPA985和YM471[(Z)-4'-[4，4-二氟-5-[2-(4-二曱基氨基哌啶子基)-2-氧代亚乙基]-2，3，4,5-四氢-lH-l-苯并氮杂蕈-l-羰基]-2-苯基笨甲酰苯胺单盐酸盐]和它们的可药用的盐、类似物和衍生物。343.权利要求340-342中任一项的方法，其中所述AVP受体拮抗剂的初始剂量为大约0.1至100(ig/kg/天初始剂量和100至1000iig/kg/天、持续8小时的緩慢释放。344.权利要求340-342中任一项的方法，其中所述AVP受体拮抗剂的初始剂量为大约1至50吗/kg/天初始剂量和20至50吗/kg/天、持续8小时的緩慢释放。345.权利要求340-344中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与AVP受体负相关。346.权利要求345的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是非典型性抑郁。347.权利要求345的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是体重增加或暴食症。348.权利要求345的方法，其中所述不良精神、神经或生理病症是嗜睡或疲劳。349.权利要求340-348中任一项的方法，其中所述方法还包括在第一时间期间内将(i和/或S阿片受体拮抗剂与AVP激动剂联合施用，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。350.权利要求340-349中任一项的方法，其中在与每次施用相关的第一时间期间内既不施用(i和/或5阿片受体拮抗剂也不施用AVP受体激动剂。351.权利要求340-350中任一项的方法，其中AVP受体激动剂和/或AVP受体激动剂在一个或多个与每次施用相关的第二时间期间内施用。352.权利要求351的方法，其中所述AVP受体激动剂选自下组的一种或多种苯赖加压素、去氨加压素，和它们的可药用的盐、类似物和衍生物。353.权利要求340-352中任一项的方法，其中所述AVP系统的下调对与AVP受体负相关的不良精神、神经或生理病症产生了治疗益处。354.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述方法用于治疗或处置患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与所述受体类型的受体相关。355.权利要求354的方法，其中所述病症是心境障碍、进食障碍、疼痛障碍、精神活性物质滥用、焦虑障碍或强迫症。356.权利要求1-353中任一项的方法，其中所述方法用于治疗或处置需要其的患者中不良的与免疫系统相关的病症，所述与免疫系统相关的病症与所述受体类型的受体相关，所述方法导致免疫系统的上调。357.权利要求356的方法，其中所述神经递质系统是内源性内啡肽系统，所述受体类型是5阿片受体，而所述配体是S阿片受体拮抗剂。358.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述不良的与免疫系统相关的病症是癌症。359.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述不良的与免疫系统相关的病症是癌症，所述癌症具有基本上无；受体的癌细胞。360.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述不良的与免疫系统相关的病症是自身免疫性疾病、先天性免疫缺陷、由于免疫抑制剂治疗导致的免疫缺陷或获得性免疫缺陷。361.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述自身免疫性疾病选自下组类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、阿狄森氏病、ALS(LouGehrig病)、阿耳茨海默氏病、强直性脊柱炎、孤独症谱群疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性孕酮皮炎、贝切特氏病、乳糜泻、长期疲劳综合征、丘-施综合征(变应性肉芽肿病)、CREST综合征、克隆氏病、皮肌炎、糖尿病、肺气肿(COPD)、子宫内膜异位症、纤维肌痛、古德帕斯彻氏病、格雷夫斯病、桥本曱状腺炎、间质性肉芽肺性皮炎、肠易激综合征(IBS)、混合性结締组织病、与自身免疫相关的结締组织病、重症肌无力、帕金森氏病、类天疱疮、恶性贫血、原发性侧索硬化(PLS)、多软骨炎(复发性)、风湿性多肌痛、多肌炎、银屑病、结节病、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、血管炎、韦格纳氏肉芽肿病和感染过程、施用疫苗或环境反应而继发的自身免疫性疾病。362.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述不良的与免疫系统相关的病症是感染。363.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述方法用于减少被感染性微生物或病毒所感染的可能性。364.权利要求363的方法，其中所述方法用于减少被细菌、病毒、真菌、寄生虫、分枝杆菌属、酵母、衣原体属、原生动物、蠕虫或立克次氏体所感染的可能性。365.权利要求356-357中任一项的方法，其中所述与免疫系统相关的病症是疫苗的施用，且免疫系统的上调导致抗体的产生增加，所述抗体针对所述疫苗所靶向的物质。366.权利要求1-353中任一项的方法，其中所述方法用于在需要治疗或处置心血管病或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症的患者中治疗或处置所述疾病或病症，所述心血管病或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症与所述受体类型的受体相关。367.权利要求366的方法，其中所述心血管病症或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症是心血管病症。368.权利要求366的方法，其中所述心血管病症或者与脂质或胆固醇代谢相关的病症是高甘油三酯血症、高胆固醇血症或由于HIV感染引起的脂质营养不良。369.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述方法用于治疗或处置对将来体育活动的准备不足。370.权利要求1-127中任一项的方法，其中所述方法用于治疗患者中不良精神、神经或生理病症，所述不良精神、神经或生理病症与所述受体类型的受体相关。371.权利要求1-353中任一项的方法，其中所述方法用于治疗或处置与Sirtl途径相关的不良病症。372.权利要求371的方法，其中所述方法用于治疗患者中与衰老相关的病#。373.权利要求371的方法，其中所述方法选自下组的一种或多种脂肪代谢、炎症、癌症、关节炎、心脏病和神经变性。374.^t又利要求371-373中任一项的方法，其中所述方法用作针对由衰老引起的生理变化的预防措施。全文摘要本发明涉及通过诱导逆适应性反应来调节神经递质系统的方法。根据本发明的一个实施方案，调节神经递质的方法包括重复施用神经递质系统中的受体的配体的步骤，其施用半寿期与施用之间的期间的比不大于1/2。本发明的方法可用于处理大量不良的精神、神经和生理病症。文档编号A61K49/00GK101432011SQ200780015117公开日2009年5月13日申请日期2007年2月27日优先权日2006年2月27日发明者亚历山大·米哈洛申请人:亚历山大·米哈洛