带有一个或多个贮液器的医疗用移植物的制作方法

专利名称：带有一个或多个贮液器的医疗用移植物的制作方法
带有一个或多个贮液器的医疗用移植物
背景技术：
本发明总的来说涉及医疗用移植物，在某些方面涉及可变形的医疗材 料，如油灰或者糊剂，以及可用于制备这样的可变形医疗材料的物品和方法。
已经建议多种材料可用于治疗骨和其它组织缺陷。例如，湿的移植材料 如医疗用油灰、糊剂或可以流动的材料已经被建议用于治疗组织缺陷，尤其 是因为它们被引入组织中的能力，并且，在某些情况下，是它们适合缺陷的 形状的能力。已知有几种用于在手术环境下提供湿的移植材料的常用技术。 例如，可变形材料可由制造商以预湿状态提供，例如在注射器或者其它容器 中。此外，已知提供一种无菌的干材料，这种无菌的干材料可在使用时或者 大约要使用的时间用无菌液体湿润。在后者情况下，对于液体与干材料组合 起来的方式，或者使该手术更加方便或有效，给与了相对少的重视度。
针对该领域的这些背景，存在对改进的和/或可选择的医疗用材料以及 制造和使用这些材料的方法的需求。在本发明的方面中的某些方面，本发明 涉及这些需求。
发明概述
因此，在某些方面，本发明的特征在于新颖的移植材料结构，包括适配 器，适配器用于保持液体数量，液体被加到到结构中，以便湿润结构。这样 的适配器可被整合到用可移植材料(多种可移植材料)形成的物品中，以允 许液体被倒入从而与结构接触的方式被倒入，为液体的吸收提供了时间。因 此，在一个实施方案中，本发明因此涉及一种医疗物品，该医疗物品包括一 种用可移植的医疗材料形成的三维主体。三维主体可用生物相容性液体浸 湿，并且一旦用生物相容性材料浸湿，是可打断的，这样以便形成打断的、 湿润了的移植材料。三维主体限定出用于接受生物相容性材料的一个或多个容器。
在另一个方面，本发明提供了一种制备医疗用材料的方法，该方法包括 提供用可移植材料形成的三维主体，所述三维主体定义了一个或多个用于接 受生物相容性液体的贮液容器。该方法也包括将生物相容性液体运送到至少 一个贮液器中，并且打断主体，以便形成可移植材料。
在另一个方面，本发明提供了一种制造医疗用物品的方法，该方法包括 形成可打断的三维主体，该三维主体包括可移植材料，并且在三维主体中提 供了至少一个用于接受生物相容性液体的贮液器。 一旦形成主体，或者在形 成主体后，例如，可在主体中提供贮液器。
在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，用于制备可移植的医疗用材 料，该试剂盒包括一个可打断的三维主体，该三维主体包括可移植的材料， 该三维主体定义了一个或多个用于接受生物相容性液体的贮液器。该试剂盒 也包括一定数量的生物相容性液体，用于浸湿可打断的三维主体。
仍然在其它方面，本发明提供了治疗病人的方法，该方法使用这在上述 实施方案中描述的物品、方法和可变形材料，和/或如上述实施方案中的描 述所制备者。
本发明的其它实施方案，以及特征和优点，从此处说明书出发，对所述 领域的普通技术人员而言，将是明显的。
附图简述


图1提供了本发明的移植材料主体的透视图，该主体包括一个接受湿润 液体的贮液容器。
图2提供了本发明的移植材料主体的透视图，该主体包括多个接受湿润 液体的贮液容器。
发明详述
为了促进理解本发明原理的目的，现在将参考一定的实施方式，并且特 定的语言将被用于说明同一事物。然而，'可以理解的是，发明的范围不意欲 因此受到限制，所述设备的这些变化和进一步的改良，和此处所述的将被考虑到的本发明原理的进一步应用，对本发明所属技术领域的普通技术人员通 常是可以想到的。
如上面所公开的，在某些方面，本发明涉及可移植的医疗用材料，并且 涉及用于产生和使用可移植的医疗用材料的物品和方法。在某些特定的实施 方案中，本发明提供了医疗用物品，其包括一个三维主体，该三维主体是用 一种或多种可移植材料形成的，其中所述主体具有这样的性质，即所述主体 一旦用生物相容性液体浸湿，可被打断且破裂为可变形物质——如油灰或糊 剂，其中所述主体被如此构造，以便允许生物相容性液体被倒入从而与主体 接触。在该方式中，在主体不能如同生物相容性液体被充入主体那么快的吸 收生物相容性液体的情况下，大量液体可被倒入，并且被主体保持住，直到 这些液体被吸收。这样的情况可发生，例如，在主体的孔不足以立刻吸收所 有被充入液体的情况下，和/或在主体表现出其它特征的情况下，即如下特 征，参与抵抗被应用到主体表面上的液体被立刻吸收，如主体的组成与湿润 液体有关(例如它们的亲水和/或疏水特性)，膜层的存在，或主体表面上的 其它相对的流动阻力特征，和/或其它特征。
在本发明的一些形式中，提供了具有主体的医疗物品，该主体将表现出 可打断特征，如当该主体与液体组合时，可通过物理操作(例如手工压碎和 捏碎)被打碎。 一旦受到这样的操纵，所形成材料将表现出比原始主体更加 可变形的特征，如由油灰、糊剂或更加可流动的形式提供的材料，例如取决 于与给定数量的主体材料固体进行混合的液体数量。在某些期望的实施方案 中，主体一旦浸湿且打碎就会形成可变形材料，将是表现出结合了包括柔韧 性、粘结性和形状保持性的优势特性的油灰。
在这一方面，此处所用的术语"可塑的(malleable)"指，该材料通过 施加压力从第一形状被永久地转换为第二形状。此处所用的术语"有粘性的 (cohesive)"指油灰一旦拉伸，趋向于保持单一的、连接的块，包括表现出 一旦拉伸，在基本上没有破裂的情况下，进行伸长的能力。在含有不可溶的 胶原纤维或另一种天然的或合成的纤维材料的本发明油灰的上下文中， 一旦 拉伸，有优势的油灰表现出伸长，在这个过程中存在显著水平的彼此紧贴的 交错纤维变显得显而易见。正如此处所用，术语"形状保持(shape-retaining)" 指油灰材料非常有粘性，除非受到压力的作用，趋向于保持在被放置时的形状。另一方面，根据本发明形成的较薄的糊剂比油灰更易于流动，因此一旦 应用到表面上，基本上在重力的作用下(例如倒入或涂泥)会变形。进一步， 也可用根据本发明的物品制备低粘性、高可流动性(例如可注射的)材料。 本发明的医疗用物品包括任何合适的可移植材料，期望的是生物可降解 材料。合适的这种材料包括，例如，天然聚合物，如多糖、蛋白质和多肽、 糖胺聚糖、蛋白聚糖、胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、几丁 质、脱乙酰壳多糖、果胶、(改性)葡聚糖、(改性)淀粉或其混合物或复合 物。合成的聚合物也可以被使用，包括例如可生物降解的合成聚合物，如聚
乳酸、聚乙醇酸交酯、聚乳酸聚乙醇酸聚合物("PLGA")、聚己酸内酯("PCL")、
聚(二氧环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚葡糖酸、聚(富马酸二羟 丙酯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚乙二醇、聚 已酸内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟戊酸酯、酪氨酸衍生聚碳酸酯和任何 自由的或(多-)嵌段共聚物，如二聚物、三元共聚物、四元共聚物等，可 用与先前所列的均聚物和共聚物相关的单体聚合。可以很好地理解到，这些 和其它可移植的材料，或其组合，可在本发明的这些方面中使用。
纤维材料，包括纤维蛋白质材料，可在本发明的可移植材料中使用。这 些包括，作为例子，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白 或其它相似结构的、形成纤维的蛋白质。
在本发明的某些实施方案中，可移植材料将包括一种或多种试剂，该试 剂一旦与生物相容性液体混合，就可形成凝胶，例如在被生物相容性液体溶
解后。用于这些目的的形成凝胶的合适的试剂包括，例如植物提取物如琼
脂、洋车前子(ispaghula)、洋车前子纤维(psyllium)、榲椁(cydonia)或 长角豆属；植物油如氢化蓖麻油；胶如瓜尔胶、阿拉伯胶、哥地胶、剌梧桐 树胶、黄芪胶或黄原胶；合成及天然多糖如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤 维素醚、纤维素酯、硝化纤维、糊精、琼脂、卡拉胶、果胶、帚叉藻胶或淀 粉或淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠；多糖如琼脂和卡拉胶；多肽如玉米蛋白、 白明胶、可溶的胶原蛋白和聚明胶肽；或者任何这些或其它合适的凝胶剂中 的两种或多种的混合物。进一步，在本发明的一些变体中，在生物相容性湿 液体中可溶的形成凝胶的试剂将与在生物相容性液体不可溶的可移植材料 一起使用，例如上面所讨论的不可溶的纤维材料，以最终形成糊剂、油灰或更加可流动的湿移植材料。
本发明的移植材料也可包括矿物质组分。所用的矿物质可包括天然或合 成的矿物质，该矿物质可为骨头内生有效地提供支架。例证性地，矿物质基 质可以是选自如下的一种或多种材料骨颗粒、Bioglass 、磷酸三钙、双相 磷酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石和生物相容性陶瓷。双相磷酸f丐是用
于本发明的尤其渴望的合成陶瓷。这样的双相磷酸转的磷酸三^:羟基磷灰 石的重量百分比为大约50:50至大约95:5，更优选地为大约70:30至大约 95:5，甚至更优选地为大约80:20至大约卯:IO，最优选地为大约85:15。特 别地，矿物质材料的平均粒径在大约0.4到5.0 mm之间，更典型地在大约 0.4到3.0 mm之间，且渴望在大约0.4到2.0 mm之间。
在本发明的另一个方面，矿物质材料可包括骨颗粒，可以是网状骨质的， 但优选是皮质的，被磨碎以便为颗粒状矿物质材料提供上述范围内的平均粒 径。人和非人来源的骨头都适合在本发明中使用，所述骨头相对于哺乳动物， 本身可以是自体的(autographic)、同种异体的(allographic)或异种的
(xenographic)，以接受移植物。当使用骨颗粒作为矿物质材料，或者在矿 物质材料中使用骨颗粒时，可使用本技术领域已知的适当的预处理来最小化 疾病传播和/或免疫原性反应的风险。
在一个实施方案中，已经被预处理降低或去除了其免疫原性的异种骨被 用在本发明的多孔矿物质基质中，或者用作本发明的多孔矿物质基质。例如， 可将骨头煅烧或者脱蛋白质，以降低与移植材料的免疫原性反应的风险。
可用本发明的移植材料传送的生物活性试剂包括，但不限于，抗微生物 剂、抗生素、抗分支杆菌剂(antimyobacterial)、抗真菌剂、抗病毒剂、抗 肿瘤剂、抗癌剂、影响免疫响应的试剂、血钙调节剂、在葡萄糖调控中有用 的试剂、抗凝血剂、抗血栓剂、抗高血脂剂(antihyperlipidemic agents)、心 脏药、拟甲状腺和抗甲状腺药物、肾上腺素、抗高血压药、胆碱能药物
(cholnergics)、抗胆碱剂、解痉挛剂、抗溃疡剂、骨骼肌和平滑肌松弛剂、 前列腺素、 一般的过敏反应抑制剂、抗组胺药物、局部麻醉药、镇痛药、麻 醉药品拮抗剂(narcotic antagonists)、 止咳药(antitussives)、镇静安眠药
(sedative-hypnotic agents)、抗惊厥药、抗精神病剂、抗焦虑剂、抗抑郁 剂、anorexigenlcs、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗氧化剂、血管活性药物、骨头活性药物、成骨因子、抗关节炎药物和诊断试剂。
生物活性试剂也可通过组织材料提供，例如包括自体组织材料，所述自 体组织材料被整合到将被移植到病人体中的材料中。这样的组织材料可包括 血液或血液部分、骨髓或骨髓部分、和/或来自将被治疗的病人或另一个合 适的动物来源的细胞或其它有益组织组分的来源。
诸如此处描述的那些生物活性试剂可通过简单混合或其它方式被均匀 地或者部分地整合到可移植材料中，和/或可以与另一种载体形式或介质一 起被整合，如微球体或另一种微粒制剂。形成微粒的合适的技术在本技术领 域是熟知的，可被用于导引或封装生物活性试剂，之后一旦形成三维主体和 /或一旦浸湿主体(例如，通过将微粒整合到湿液体中或其它方式)，微粒可 被分散在可移植材料中。
在另一个方面，本发明提供了一种制造的物品，所述物品包括移植材 料主体，例如干燥的移植材料，可与适当数量的含水介质或其它润湿试剂混 合，以便制备本发明的油灰或其它变湿的移植材料。
根据本发明的移植材料主体可以任何合适的形式被提供，包括圆柱体、 立方体或其它形状，其中定义了一个或多个贮液器，用于接受大量的湿润液 体，例如将在湿制剂如油灰、糊剂或来自移植材料的更加可以流动的物质中 使用。类似地，在本发明的移植主体中定义的一个或多个贮液器可以是任何 合适的形状，包括不规则的横截面形状，或规则的横截面形状，如长方形、 正方形、圆形、卵形或其它合适的形状。
可使用任何合适的技术制备本发明的移植材料主体，包括例如通过铸造 其中业已加入了干成分的液体介质，然后用任何适当的方式如空气干燥或冻 干法干燥该介质。其它已知的制备技术如模制、挤压、机械加工及其类似 技术也可在本发明的移植材料主体的制备中使用。
参考图l，描述了本发明的一个例证性的、干燥多孔移植主体ll。主体
11有铸造材料12，其定义出贮液器13。贮液器13有底表面14和侧壁15， 该贮液器13可容纳在形成油灰的过程中浸湿主体11的液体，这样可将液体 方便地充入到贮液器13中，且允许随着时间的推移浸透到主体11中。主 体11有上表面16，该上表面16包围着贮液器13，以及侧壁17和底表面18。 参考图2，所示为本发明的另一个移植主体21。移植主体21包括在其中定义出的多个贮液器22、 23、 24和25。主体21有绕着IC液器22-25定 义出的上表面26，以及侧壁27和底表面28。在使用中， 一种或多种生物 相容性液体可被充入到一个、 一些或全部贮液器22-25中，且允许浸透到移 植主体21中。
主体(例如11，21)将表现出可打断特性，这样可通过物理操纵(例如 手工压碎且捏碎)使主体破裂，当与液体混合时，形成油灰。因此，在主体 的形状中形成的材料之间的化学的、共价交联，即便有，通常将是最小的。 可使用为主体(11和21)提供完整性的其它模式，例如脱水加热交联、或 由离子键或氢键给与的交联或粘附力。因此将可以理解到，可在主体(11，21) 中存在交联，但将是这样的性质，使主体是可打断的，以形成此处描述的油 灰或其它可变形的湿移植材料。在某些形式中，主体(11，21)将是相对无弹 性的、可破裂的和/或易碎的材料，这些材料在干燥和/或湿情况下，将表现 出基本上没有形状记忆。因此，在本发明的这些形式中， 一旦压碎移植主体 的一部分区域，这个部分将表现出基本上没有能力返回到其原始形状。
典型地，在其中移植主体(例如11， 21)是相对高度有孔的情况下，主 体与液体载体的混合，以及所得块的物理捏合或其它混合，将导致主体体积 的减小，例如导致油灰、糊剂或其它更加变形材料体积为原始移植主体体积 的大约30%到大约70%，并且在某些情况下为大约40%到大约60%。这是 移植主体的原始孔隙破裂的结果，形成了相对小孔或无孔的油灰、糊剂或其 它可变形的移植组合物。然而，将理解到，所制备的可变形的移植材料的体 积可超过原始移植主体的体积。例如，在用相对多孔的主体制备高度可流动 移植材料的情况下，与移植材料主体混合的液体材料的数量可相对高且充 足，以导致可移植的材料的体积可与原始主体的体积相比或超过，甚至在使 用相对多孔的移植主体的情况下。因此，在移植主体具有低孔隙度或者是基 本上没有孔的情况下，湿液体添加到主体中且与主体的混合会导致湿移植材 料体积大于原始移植主体的体积。考虑到此处的教导，本发明的这些和其它 变化对于本技术领域的普通技术人员将很好理解。
液体载体通常将是含水物质，包括例如灭菌水、生理盐水、血液、骨髓、 骨髓部分或其它溶液(有或没有有机共溶剂)、乳液或悬浮液，它们提供充 足的湿特征以形成本发明的油灰、糊剂或其它可变形材料。在某些使用中，本发明的移植主体如干燥的、有孔的主体(例如11, 21) 可与足够数量的生物相容性液体如含水介质混合，以制备油灰、糊剂、可流 动或另外可变形形式的材料。在某些使用模式中，液体材料将被添加到主体 (例如11, 21)的贮液器中，并沉积在其中，并且保持一段时间，以便大量液 体材料被浸透到主体中。在该方式中，液体材料可被快速且方便地充入且与 主体接触，具有提高的保证性，以便所有充入的液体将浸泡主体，而不会流 过主体进入到临近表面等。这为主体和最终制备的制剂将被浸湿到期望程 度，和/或大量的液体材料在转移中不会损失提供了更强的保证。这在液体 材料含有一种或多种生物活性试剂，以及渴望控制给病人的试剂剂量的情况 中尤其重要。
依据本发明的某些方面，移植材料主体将定义至少一个适合接受且容纳 显著体积的生物相容性液体的贮液器。贮液器的体积可根据被整合到主体中
的移植材料的体积和其它因素来改变，在本发明的某些实施方案中，将是至
少大约1立方厘米(cc),至少大约3 cc，或至少大约5 cc。这些体积可由图 1中所示的单一贮液器提供，或者由图2中所示的多个贮液器提供。作为例 证，这样的体积可由1到10个所定义的贮液器，或者1到大约5个贮液器
来限定。
在本发明的其它形式中，当相对于主体的外轮廓定义的体积考虑时，贮 液器的体积可代表一个基本比率。在某些实施方案中，贮液器与主体的体积
比例是至少大约1:10，至少大约1:5，或者至少大约1:3。在大的贮液器实施 方案中，贮液器与主体的体积比例是至少大约1:2，或者至少大约1:1。根 据本发明，大于l:l的体积比例也是可能的。而且，这些体积比例可由单个 定义的贮液器或多个定义的贮液器提供。作为例证，这样的体积比例可由1 到大约10个定义的贮液器提供，或者1到大约5个贮液器提供。
在本发明的特别的实施方案中，移植材料主体占据大约1 cc至高达大 约50cc的体积，且包括一个贮液器或多个贮液器，贮液器的总体积为大约 lcc到大约50 cc，贮液器与主体的体积比例在大约1:5到大约2:1的范围内。 在其它实施方案中，主体占据大约3cc到大约30cc的体积，且定义了一个 贮液器或多个贮液器，贮液器的总体积为大约3cc到大约30 cc，贮液器与 主体的体积比例在大约1:2到大约2:1的范围内。在上面讨论的那些特定实施方案中，贮液器与主体的体积比例在大约1:1.5到大约1.5:1的范围内。
贮液器在移植材料主体中的体积要足以容纳一定数量的液体湿润剂，所 述液体湿润剂是被选择为最终的、湿移植材料提供期望的稠度，例如为湿材 料提供油灰、糊剂或更加流动特征。可选地，贮液器的尺寸有不充足的体积， 这样可容纳选择数量的湿润剂，可为贮液器多次充入湿润剂。此外，贮液器 可提供或者整合一个或多个标记，该标记与加入到移植主体中的湿润剂的期 望体积相互关联。例如，贮液器可被设计大小，这样当快被填满容积时，期 望数量的湿润剂将已经被加入到移植主体中，之后随着时间的推移，湿润剂 浸透到主体中。可选地，可在贮液器的壁上或者周围定义得分标记或其它标 记，以提供添加到移植主体中的液体数量的标记。仍然进一步，在移植主体 定义不止一个贮液器的情况下，贮液器可提供浸湿移植主体的可靠方式，以 湿润到不同程度，从而导致湿移植材料具有不同的、选择出的稠度，根据用 湿润液体将多少贮液器被充入到容量(或至另一个标记)。因此，只有一个 或相对少量的贮液器可被充入液体，以产生(例如在捏合后)可控的、较稠 的油灰样材料，尽管在最终期望可控的、较稀的糊剂或更加流动的材料的情 况下，相对多的贮液器可被充入液体。因此，根据本发明的单一形式的移植 主体可被用于制备变化稠度的最终制剂。这些和其它类似修饰应该被考虑， 形成本发明的一部分。
应用到移植主体材料中的湿润剂的总量将依赖于最终可变形的移植材 料的期望特性，这些材料可以是轻度湿润的固体块、油灰、糊剂或更加流动 的液体移植材料，如可注射材料。在许多情况情况下，湿润液体以足量添加 到，构成最终移植材料重量的大约20%到大约95%,更典型地按重量百分比 计算为大约40%到大约80%，在某些实施方案中为按重量百分比的大约50% 到大约75%。然而，将理解到，在本发明的更宽广的方面，也可使用其它数
仍然在进一步的实施方案中，本发明提供了治疗病人的方法，这些方法 涉及将此处描述的医疗用移植材料移植到病人体中。
在使用中，本发明的油灰或其它可变形的移植组合物被植入到期望组织 生长(例如，骨头或软骨生长)的部位，以便治疗疾病、缺损或外伤的位置， 和/或在某些情况下，促进人工关节固定。组合物的可变形特征使它们的位
12置、形状和/或模制在渴望新组织生长的空隙中、缺损或其它区域内。在尤 其有利的实施方案中，可变形材料将是有形状保持特性的油灰，渴望提供充 足的三维完整性，抵抗当被相邻的身体软组织在骨移植部位冲击时的显著挤 压。
可用本发明的医疗用油灰组合物处理的例证性的骨修复部位包括，例 如，损伤导致的部位、在手术过程中产生的缺损、感染、恶变或发育畸形的 部位。油灰组合物可在大量的矫形、牙周、神经外科以及口腔额面手术方法 中使用，包括，但不限于，简单及复合骨折和不愈合的修复；外固定和内固 定；关节重建术如关节固定术； 一般的成形术；髋关节杯状关节成形术；股 骨及人工肱骨头置换术；股骨头表面置换术及全关节置换术；脊椎柱修复， 包括脊柱融合，和内固定；肿瘤手术，例如填充物减少(deficit filing);椎 间盘切除术(discectomy);椎板切除术；脊髓肿瘤切除；前路颈和胸手术 (anterior cervical and thoracic operations); 脊髓损伤修复；脊柱侦lj凸、脊柱 前凸和脊柱后凸处理；额骨骨折颌间固定；正颌手术(mentoplasty);颞颌 关节置换；牙槽嵴扩大和重建；镶嵌骨移植(inlay osteoimplants);移植和 修正；推鼻窦手术；美容增强；等。可被修复或用分离物或包括分离物的 移植物代替的特定骨头包括，但不限于筛骨；额骨；鼻骨；枕骨；颅顶骨； 颞骨；下颌骨；上颌骨；颧骨；颈椎骨；胸椎骨；腰椎骨；骶骨；肋骨；胸 骨；锁骨；肩胛骨；肱骨；桡骨；尺骨；腕骨；掌骨；指骨；髂骨；坐骨； 耻骨；股骨；胫骨；腓骨；髌骨；跟骨；跗骨和跖骨。
尤其在本发明的实施方案中，主体将包括形成多孔主体的干燥移植材 料，包括颗粒矿物质材料，其平均粒径为大约0.4mm至大约5.0mm，埋入 可打断的胶原蛋白基质中。干燥的多孔移植材料将包括70wtn/。到90wt% (重 量百分比)的颗粒矿物质材料，和10wtn/。到30wt。/。的胶原蛋白。胶原蛋白基 质将包括不可溶的胶原蛋白纤维和可溶的胶原蛋白，以如上讨论的重量百分 比存在，也就是4:1到1:1，有利地是大约75:25至大约60:40，更有利地是 大约75:25至大约65:35，在一个特定实施方案中是大约70:30。此外，如上 讨论的，颗粒矿物质材料典型地平均粒径在0.4到3.0mm之间，更期望在 0.4至U2.0 mm之间。
干燥的多孔主体的密度在大约O.l g/cc至大约0.3 g/cc之间，更期望在大约0.15 g/cc到大约0.25 g/cc之间，在某些方面在大约0.18 g/cc到大约0.25 g/cc之间。这样的干燥的多孔移植主体也表现出至少大约50%的多孔性， 更期望为至少大约70%至高达大约90%，在某些实施方案中，在大约80% 至大约90%的范围内。
一旦就位，本发明的移植组合物的成骨油灰可有效地诱导且支持骨头向 内生长到期望部位，甚至在灵长类对象如人中，与小型哺乳动物如啮齿动物 或兔子相比，表现出相对低速的骨形成。
本发明的成骨油灰组合物，当在仅仅中度或低度血管化的骨头或骨头部 位使用时，尤其有利。这些部位特别地存在低速的骨形成，并且因此，载体 的快速吸收呈现出增加的困难。中度或仅仅轻微血管化位点的例子包括，例 如脊柱的横突或其它后路短节段，长骨干，尤其是足胫的中间骨干，和颅骨 缺损。本发明的糊剂或油灰组合物的一个尤其优选的用途是作为移植物，促 进人类或其它哺乳动物脊柱融合中脊椎之间的关节固定，包括，例如椎体间、 后路和/或后外侧融合技术。
本发明也提供了可用于制备移植组合物的医疗试剂盒。这样的试剂盒包 括根据本发明的移植材料主体，以及含水介质，或用于与主体组合形成可变 形浸湿材料的其它生物相容性湿润液体，和/或另一项如承重移植物(例如 脊柱间隔器)和/或治疗物质，例如成骨物质，如骨形态形成性蛋白(BMP)。 在一个特定形式中，这样的医疗试剂盒将包括一种干燥的多孔主体，该主体 定义了一个或多个贮液器，冻干形式的BMP (例如rhBMP-2)，和用于重构 BMP以制备含水制剂的含水介质，然后在制备本发明的成骨油灰、糊剂或 其它可变形移植材料的过程中该含水制剂被加入到贮液器中。
在选择的形式中，本发明提供了可移植的可变形组合物，和制备该组合 物的物品和方法，这些组合物包括一定数量的生物相容性液体、 一定数量的 颗粒矿物质材料、一定数量的在生物相容性液体中不可溶的可再吸收的纤维 材料、和一定数量的在生物相容性液体中可溶的凝胶形成剂，其中，基于(干) 重量与重量比，可再吸收的纤维材料以显著高于胶凝剂的水平被加入。应该 考虑到，此处公开的这些有利的实施方案形成所公开的本发明的一部分，不 管物品或移植主体是否定义出贮液器，其中，可变形组合物是使用该物品或 移植主体形成的。优选油灰部分
在本发明的某些特征中，新颖的成分组合提供了医疗用油灰材料，该油 灰材料不仅含有显著高水平的大颗粒矿物质粒子，而且表现出卓越的柔韧 性、粘合性和形状保持性。
根据本发明所述方面的油灰将包括可溶胶原蛋白和不可溶胶原蛋白的 组合。"可溶的胶原蛋白"指单个原胶原蛋白分子在酸性含水环境中的溶解 度。原胶原蛋白被认为是胶原蛋白纤维的单体单元，其三股螺旋结构很好识 别。此处所用的"不可溶的胶原蛋白"指胶原蛋白不能溶解在含水碱或者没 有化学修饰的任何无机盐溶液中，包括例如兽皮、碎片和其它哺乳动物或爬 行动物遮盖物。例如，"天然的不可溶胶原蛋白"可来源于真皮，真皮是动 物皮(例如牛、猪等)的中间层，位于晶粒和肉侧之间。"重组胶原蛋白" 基本上是胶原蛋白纤维片段，已经被解聚为单个三螺旋分子，然后暴露在溶 液中，且再次聚集为纤维样形式。
根据本发明的某些特征，医疗物品及其随后的制造被安排来提供可塑 的、有粘性的、形状保持油灰，所述油灰包括矿物质粒子和胶原蛋白的组合， 其中胶原蛋白包括不可溶的胶原蛋白纤维，和按照重量百分比计算的等量或 相对少量的可溶的胶原蛋白。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种 可移植的医疗用材料，该材料包括可塑的、有粘性的、形状保持油灰，包括 60wt。/。-75wty。的含水液体介质，和分散的矿物质粒子，该矿物质粒子的平 均粒径在0.4 mm-5 mm的范围内，以0.25 g/cc-0.35 g/cc的水平。油灰也包 括不可溶的胶原蛋白纤维，以0.04g/cc-0.1g/cc的水平，可溶的胶原蛋白， 以0.01 g/cc-0.08 g/cc的水平，条件是不可溶的胶原蛋白纤维与可溶的胶原蛋 白的重量比例在4:1-1:1的范围内。这样的油灰可被用作骨导性材料，例如 在骨间隙填充材料应用中，和/或可被修饰，引入一种或多种成骨蛋白质， 以便提供成骨油灰。例证性地，可塑的、有粘性的、形状保持、成骨油灰可 包括60wt。/。-75wt。/。的含水液体介质，且包括以大约0.6毫克/立方厘米 (mg/cc)-大约2 mg/cc的水平被加入的骨形态发生蛋白质。这样的油灰包括分 散在其中的矿物质粒子，该粒子的平均粒径在0.4毫米(mm)-5mm的范围内， 以0.25 g/cc-0.35 g/cc的水平分散在所有油灰中。油灰进一步包括不可溶的胶原蛋白纤维，以0.04 g/cc-0.1 g/cc的水平，和可溶的胶原蛋白，以0.01 g/cc-0.08 g/cc的水平，进一步的条件是不可溶的胶原蛋白纤维与可溶的胶原 蛋白在油灰中的重量百分比在4:1-1:1的范围内。在本发明的实施方案中， 提供了制备这样的可移植医疗用油灰材料的方法，这些方法包括提供干燥的 多孔材料，所述干燥的多孔材料包括一种颗粒状矿物质材料，其平均粒径为 大约0.4 mm至大约5 mm，包埋在可打断的胶原蛋白基质中。干燥的材料可 定义此处描述的一个或多个贮液器，包括70wty。-90wto/。颗粒状陶瓷材料和 10wty。-30wty。的胶原蛋白。胶原蛋白基质包括不可溶的胶原蛋白纤维和可溶 的胶原蛋白，以4:1- 1:1的重量比存在。本发明的方法包括给干燥材料应用 一定数量的含水介质的进一步的步骤，例如通过将含水介质充入到一个或多 个贮液器中，打断胶原蛋白基质，以便提供可塑的、有粘性的、形状保持油 灰，该油灰包括60wtn/。-75wtn/。的水。在这些实施方案的某些方面，含水介 质可包括骨形态发生蛋白质，以大约0.6mg/cc-大约2mg/cc的水平溶解在 其中，以便产生可移植的成骨医疗用材料。
仍然在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种移植材料，该移 植材料包括一个干燥的多孔主体，该主体包括一种颗粒状陶瓷材料，其平均 粒径在0.4mm-5mm之间，包埋在可打断的胶原蛋白基质中，其中所述主 体包括70wt%-90wt%的颗粒状矿物质材料和10wt% - 30wt。/。的胶原蛋白。 胶原蛋白基质包括不可溶的胶原蛋白纤维和可溶的胶原蛋白，其中不可溶的 胶原蛋白纤维和可溶的胶原蛋白以4:1-1:1的重量比存在。干燥的多孔主体 可用生物相容性含水液体浸湿，形成一种可塑的、有粘性的、形状保持油灰 材料，该材料包括胶原蛋白纤维、含水胶原蛋白凝胶和颗粒状矿物质材料的 混合物。
本发明的优选实施方案的胶原蛋白油灰不仅包括可溶的胶原蛋白，而且 包括不可溶的胶原蛋白纤维。可溶的胶原蛋白和不可溶的胶原蛋白纤维可首 先单独制备，然后混合在一起。可溶的胶原蛋白和不可溶的胶原蛋白纤维可 来自牛皮，但也可用其它胶原蛋白来源(例如牛腱、猪组织、重组DNA技 术和发酵等等)制备。
在某些实施方案中，本发明提供了油灰形式的组合物，这些组合物包括 不可溶的胶原蛋白纤维，以0.04g/cc-0.1g/cc的油灰水平，和可溶的胶原蛋白，以0.01 g/cc-0.08 g/cc的油灰水平。在其它实施方案中，这样的组合物 包括不可溶的胶原蛋白纤维，在油灰中的水平为大约0.05- 0.08 g/cc，和可 溶的胶原蛋白，在油灰中的水平为大约0.02到大于0.05 g/cc。通常，本发明 的油灰将包括不可溶的胶原蛋白纤维，其数量(重量百分比)至少与可溶的 胶原蛋白的数量相等，或者大于可溶胶原蛋白的数量，以便为油灰材料有利 地贡献期望的处理和移植特性。在有利的实施方案中，胶原蛋白基质将包括 不可溶的胶原蛋白纤维和可溶的胶原蛋白，以4:1到1:1的重量百分比存 在，更有利地以大约75:25到大约60:40的重量百分比存在。仍然进一步， 本发明的其它期望的油灰将包括不可溶的胶原蛋白纤维和可溶的胶原蛋白， 其重量百分比为大约75:25到大约65:35，在一个特定的实施方案中为大约 70:30。
本发明的医疗用油灰也包括一定数量的颗粒状矿物质材料。在本发明的 某些方面，以至少大约0.25 g/cc的油灰水平，将颗粒矿物质加入到本发明 的油灰组合物中，典型地在大约0.25 g/cc至大约0.35g/cc的范围内。这样 的相对高水平的矿物质将有助于为新组织的向内生长提供骨架。
本发明的油灰形式的组合物可包括显著比例的液体载体，该液体载体通 常是含水液体，如水、盐水或缓冲液。在一个方面，本发明的可塑的、有粘 性的、形状保持油灰包括大约60wtn/。 - 75wt。/。的含水液体介质，如水，有 利地为大约65%-75%的含水液体介质(例如水)。
油灰形式的组合物也包括骨形态发生蛋白质，骨形态发生蛋白质以有效 量被加入到组合物中，以便当在哺乳动物如人类病人中移植时，从而使油灰 成骨。在一个实施方案中，本发明的油灰组合物包括骨形态发生蛋白质，以 大约0.6毫克/立方厘米(mg/cc)的油灰水平至大约2 mg/cc的油灰水平， 有利地以大约0.8 mg/cc至大约1.8 mg/cc的水平。
正如此处提到的，本发明的组合物通常将整合至少与不可溶的胶原蛋白 纤维那么多的可溶的胶原蛋白，基于重量，例如以大约4:1至大约1:1的重 量比。有利的油灰将包括比可溶的胶原蛋白更多的不可溶的胶原蛋白纤维， 例如以大约75:25至大约60:40的重量比，更渴望以大约75:25至大约 65:35，在一个特定实施方案中为大约70:30。用于这些目的的合适的胶原蛋 白材料可使用文献中已知的技术制备，或者可以从商业来源获得，包括例如
17从Kensey Nash Corporation (Exton, Pa.)，该公司制造已知为Semed S的可溶 性胶原蛋白，已知为SemedF的纤维状胶原蛋白，和已知为P1076的合成胶 原蛋白。
任何合适的成骨材料可在本发明的方法和/或组合物中使用，例如包括 获取的自体骨头或其它合适的成骨物质。在某些实施方案中，成骨物质可包 括在诱导骨头形成中有效的生长因子。期望地，生长因子将来自通常已知为 骨形态发生蛋白质(BMPs)的一类蛋白质，在某些实施方案中是重组人(rh) BMPs。这些BMP蛋白质，已知具有成骨、软骨和其它生长和分化活性， 包括rhBMP-2、rhBMP-3、rhBMP4 (也被称作rhBMP-2B)、rhBMP-5、rhBMP-6、 rhBMP-7(rhOP-l)、 rhBMP-8、 rhBMP-9、 rhBMP-12、 rhBMP-B、 rhBMP-15、 rhBMP-16、 rhBMP-17、 rhBMP-18、 rhGDF-l、 rhGDF-3、 rhGDF-5、 rhGDF-6、 rhGDF-7、 rhGDF-8、 rhGDF-9、 rhGDF-lO、 rhGDF-ll、 rhGDF-12、 rhGDF-14。 例如BMP-2、 BMP-3、 BMP-4、 BMP-5、 BMP-6和BMP-7，公开在美国专 利申请号5,108,922、 5,013,649、 5,116,738、 5,106,748、 5,187,076和5,141,905 中；BMP-8，公开在PCT公开文本WO91/18098中；BMP-9，公开在PCT 公开文本WO93/00432中；BMP-10,公开在U.S. Pat. No. 5,637,480中； BMP-ll，公开在U.S. Pat. No. 5,639,638中；或者公开在U.S. Pat. No. 5,658,882中的BMP-12或BMP-13;公开在U.S. Pat. No. 5,635,372的 BMP-15;和公开在U.S.专利号5,965,403和6,331,612的BMP-16。也可能 有用的其它组合物包括Vgr-2，和任何生长和分异因子[GDFs]，包括在PCT 申请W094/15965; W094/15949; WO95/01801; WO95/01802; W094/21681; W094/15966; WO95/10539; WO96/01845; WO96/02559和其它文献中描述 的那些。同样在本发明中有用的有BIP，公开在WO94/01557中；HP00269, 公开在JP公开号7-250688中；和MP52,公开在PCT申请WO93/16099 中。所有这些专利和申请的公开内容被引入此处作为参考。在本发明的也有 用的是上述物质的异质二聚体，和其修饰的蛋白质或部分缺失产物。这些蛋 白质可以被单独使用，或者以两种或多种蛋白质的混合物使用。rhBMP-2是 优选的。
BMP可以是重组产生的，或者从蛋白质组合物纯化得到的。BMP可以 是同源二聚体的，或者是与其它BMPs (例如BMP-2和BMP-6中每一个的单体组成的异源二聚体)的异源二聚体，或与TGF-P超家族其它成员的异
源二聚体，如活动素、抑制素和TGF-(3 1 (例如包括BMP和TGF-(3超家族 的一个相关成员中每一个的单体的异源二聚体)。这样的异源二聚体蛋白质 的实例例如被描述在已出版的PCT专利申请WO 93/09229中，将该专利申 请的说明书引入于此作为参考。此处有用的成骨蛋白质的数量是可以有效地 刺激渗透祖细胞的增加的成骨活性的量，将依赖于几个因素，包括被处理缺 损的大小和性质，载体以及被使用的特定蛋白质。在某些实施方案中，被传 送的成骨蛋白质的量将在大约0.05至大约1.5mg的范围内。
其它的治疗生长因子或物质也可在本发明的油灰中使用，尤其是那些被 用于刺激骨形成的因子或物质。这样的蛋白质是已知的，且包括，例如血小 板来源的生长因子、胰岛素样生长因子、软骨来源的形态发生蛋白质、生长 分化因子，如生长分化因子5 (GDF-5)，和转化生长因子，包括TGF-a和 TGF-p。而且，其它生物来源的基质材料如脱I丐骨基质(DBM)可被加入到本 发明的油灰中。
在本发明中使用的成骨蛋白质或其它生物活性试剂可以液体制剂的形 式提供，例如缓冲含水制剂。在某些实施方案中，这样的制剂与干燥的移植 材料混合，接受于其上和/或接受在其中；或者，以其他方式与干燥的移植 材料组合，以便制备本发明的成骨油灰材料。
作为本发明组合物的进一步改进，本技术领域的普通技术人员将很容易
地意识到，其它成骨增强因子可被加入到组合物中。这样的额外因子包括， 但不限于，宿主相容性成骨祖细胞、自体骨髓(autographicbone marrow)、 异体骨髓(allographic bone marrow)、转化生长因子-|3、成纤维细胞生长因 子、血小板来源的生长因子、胰岛素样生长因子、微球蛋白-P、抗生素、抗 真菌剂、湿润剂、甘油、甾体类和非甾体类抗炎化合物。
此外，根据本发明的其它方面，本发明的油灰组合物可以被加入到承重 脊柱移植物(例如至少大约10000 N的抗压强度)中、之上或周围，移植 设备如融合器，接合销(dowel)，或具有袋子、室的其它设备，或含有成骨 组合物的其它腔，并且被用在脊柱融合如椎间融合中。 一个例证性的用途是 与承重椎间脊柱间隔物一起，实现中间体融合。
本发明的医疗用油灰组合物也可与细胞一起使用，包括例如来源于胚芽或成年组织来源，和/或培养获得的祖细胞和/或干细胞。例证性地，本发明 的油灰可整合从将被治疗病人(自体细胞)的血液、骨髓来源或其它组织来 源的细胞，或来自合适的他生或异种供体来源。在本发明的某些实施方案中， 本发明的油灰整合了一种富含骨髓的片段，例如按照如下文献中的描述制备
的，McKay等人的美国专利公开号2005/0130301， 2005年6月16日出版， 于2004年7月8日提交的正在出版中的美国专利申请序列号10/887,275， 将该文献完整地引入于此作为参考。因此，油灰材料可整合富含在结缔组织 生长组分中的骨髓片段，这是通过离心生物样品(例如来自将被治疗的病 人)，将样品分离为包括富含在结缔组织生长组分中的一个片段的片段来制 备的。然后从分离的样品分离富含在结缔组织生长组分中的片段，且被整合 到本发明的油灰材料中，例如，通过在用于上面描述的干燥的、多孔主体的 湿润介质中使用该片段，或者将该片段用作用于上面描述的干燥的、多孔主 体的湿润介质。
参考下述特定实施例，现在将对本发明进行更加特别的描述。将会理解 到，该实施例是例证性的，不是对本发明的限制。
实施例l
本发明的具有rhBMP-2的油灰的制备
将9ml的rhBMP-2 (1.5mg/ml溶液，可以INFUSE Bone Graft得至lj， Medtronic Sofamor Danek， Memphis, TN)的缓冲水溶液加入到在干燥的、 多孔主体中定义的贮液器中。所述主体通常是长方形的，其中心位置有一个 长方形的IC液器。将大量所加入的水溶液沉积在贮液器中，且允许随着时间 推移浸透到主体中。该多孔主体的体积为18cc，重量大约为3.8克。所述干 燥的、多孔主体已经通过铸造，然后冻干不可溶的胶原蛋白纤维，酸性可溶 的胶原蛋白和陶瓷颗粒的含水悬浮液来制备，表现出大约85%的孔隙度，包 括如下
材料 Wt%固体双相CaP颗粒* 80% 不可溶的胶原蛋白纤维 14% Acid可溶的胶原蛋白 6%
*Mastergraft Ceramic Granules,双相磷酸钙颗粒，含有85%磷酸 三l丐和15%羟基磷灰石，粒径0.5-1.6 mm，
在浸透后，将移植材料和加入的rhBMP-2溶液通过捏合充分混合，制 备大约10cc的可移植油灰材料，包括大约70wt。/。的水，含有大约0.3 g/cc双 相磷酸钙陶瓷颗粒，0.05 g/cc不可溶的胶原蛋白纤维，0.02 g/cc酸性可溶 的胶原蛋白，和1.5 mg/cc的rhBMP-2。所得到的成骨油灰表现出卓越的处 理和使用性能。油灰保持了其形状，除非一旦施于作用，形成有夹带有颗粒 的可塑的、有粘性的、纤维块，这些块一旦拉伸时没有断裂将会伸长。
虽然本发明被示例说明，并且在附图和前面的描述中被详细地描述，但 是同样内容应该被认为是示例性的且在特性上是非限定性的，应该理解到只 有优选实施方案被说明且描述，在本发明精神内的所有的改变和修改，被希 望是受到保护的。此外，此处引用的所有参考是本技术领域的普通水平的表 示，因此将其完整地引入作为参考。
权利要求
1. 一种医疗物品，所述医疗物品包括一个三维主体，使用可移植的材料形成的；所述三维主体是可以用生物相容性液体浸湿的；所述三维主体一旦用生物相容性液体浸湿，就是可被打断的，以便形成一种浸湿的、被打断的移植材料；和所述三维主体限定出一个或多个贮液器，用于接受所述生物相容性液体。
2. 如权利要求1的医疗物品，其中所述一个或多个贮液器的总和体 积为至少大约1 cc。
3. 如权利要求1的医疗物品，其中所述三维主体限定出至少一个贮 液器，其单一体积为至少lcc。
4. 如权利要求3的医疗物品，其中所述单一体积是至少3cc。
5. 如权利要求l的医疗物品，其中所述贮液器与所述主体的体积比 例为至少大约1:10。
6. 如权利要求1的医疗物品，其中所述贮液器与所述主体的体积比 例为至少大约1:5。
7. 如权利要求6的医疗物品，其中所述主体限定出至少一个贮液器， 其相对于所述主体的体积比为至少1:2。
8. 如权利要求1的医疗物品，其中所述可移植的医疗用材料包括一 种可吸收的聚合物。
9. 如权利要求8的医疗物品，其中可吸收的聚合物是天然聚合物。
10. 如权利要求9的医疗物品，其中天然聚合物选自胶原蛋白、弹性 蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、几丁质、脱乙酰壳多糖、果胶、葡聚糖、改 性葡聚糖、淀粉和改性淀粉。
11. 如权利要求1的医疗物品，其中所述一个或多个贮液器中的每一 个包括一个开放的上端、侧壁和一个底表面。
12. 如权利要求l的医疗物品，其中所述主体是多孔的。
13. 如权利要求1的医疗物品，其中所述主体包括冻干的可移植的材料。
14. 如权利要求1的医疗物品，其中所述主体表现出基本上没有形状记忆。
15. 如权利要求1的医疗物品，其中所述主体包括冻干的胶原蛋白结 构，所述冻干的胶原蛋白结构当干燥时可用手弄散，并且当湿润时易于用手 混合，以制备可变形的移植材料。
16. 如权利要求19的医疗物品，其中所述主体也包括矿物质颗粒。
17. —种试剂盒，用于制备可移植的医疗用材料，所述试剂盒包括 可打断的三维主体，其包括可移植的材料，所述三维主体限定出一个或多个ie液器，用于接受生物相容性液体；和一定数量的生物相容性液体，用于浸湿所述可打断的三维主体。
全文摘要
描述了一种医疗上有用的物品，该物品包括一个三维主体，所述三维主体包括一种或多种可打断的物质，其中所述一旦用生物相容性液体浸湿，就可打断，形成一种可变形的可移植的材料，如油灰、糊剂或其它可流动的浸湿移植材料，其中所述主体定义了一个或多个贮液器，用于接受大量的生物相容性液体。也描述了制造这些医疗材料的方法，和使用这些医疗材料来治疗病人的方法。
文档编号A61L27/24GK101432030SQ200780015093
公开日2009年5月13日 申请日期2007年3月23日 优先权日2006年4月14日
发明者J·L·赛弗特, W·F·麦克凯 申请人:华沙整形外科股份有限公司