专利名称：具有雕刻的微突出物的微突出物阵列用于高的药物负载的制作方法
具有雕刻的微突出物的微突出物阵列用于高的药物负载 交叉引用
本申请要求2006年4月25日提交的美国临时申请号60/795,009的 权益，所述申请通过引用并入本文。
背景技术：
过去，药物递送主要通过口服或者注射进行。透过皮肤的递送看起 来是吸引人的选择。然而，体表(例如皮肤)的天然屏障功能对于将治 疗剂递送到循环系统内是一个挑战。已经开发了用于递送生物活性制剂 或药物的经皮装置用来保持健康和治疗性地治疗多种疾病。例如，止痛 剂、类固醇等已经利用这些装置来递送。经皮药物递送通常可以被认为 属于下述两类中的一类通过"被动"机制转运或通过"主动"机制转 运。在"被动"机制(例如药物递送皮肤贴)中，药物被引入到固体基 质、贮库和/或粘附系统中。
提高经皮递送速率的方法有许多种。提高药剂经皮递送的一种方法 是用皮肤渗透促进剂预处理皮肤，或者与所述有益药剂一起递送。在被 施加至递送药剂所透过的体表时，渗透促进剂物质例如通过提高体表的 渗透选择性和/或渗透性和/或减少药剂的降解来提高药剂的经皮通量。
另一类经皮药物递送是主动转运，其中药物通量通过各种形式的能 量来驱动。例如离子电渗疗法是一种通过电流转运被增溶的药物透过皮 肤的"主动"电转运递送技术。这种机制的可行性受到药物的溶解度、 扩散性和稳定性以及装置中电化学的限制。通过施加导致施加电流的所 施加电势来引发或促进药剂的转运，从而递送药剂或促进药剂的递送。
然而，目前许多药物和药剂仍然不能有效地通过传统的被动贴片或 电转运系统来通过完好的体表进行递送。由于可以大量和纯净形式得到 的医学上有用的肽和蛋白质的数目逐渐增多，在对经皮或透皮递送较大 的分子(例如肽和蛋白质)至人体的方面存在兴趣。较大分子(例如肽 和蛋白质)的经皮递送仍然面对巨大的挑战。在很多情形中，由于大分子(例如多肽)的尺寸和分子量大，它们透过皮肤的递送速率或通量不 足以产生所期望的治疗效果。另外，多肽、蛋白质和许多生物制剂在渗 透进入皮肤过程中和之后，在到达靶细胞之前容易降解。另一方面，许 多分子量小的化合物的被动经皮通量非常有限以致于不能达到治疗有 效性。
提高经皮(例如透过皮肤)通量的另一种方法是机械地穿刺或破坏
皮肤。这种技术被记载于例如授予Godshall等人的美国专利No. 5,879,326、授予Ganderton等人的美国专利No. 3,814,097、授予Gross 等人的美国专利No. 5,279,544、授予Lee等人的美国专利No. 5,250,023、 授予Gerstel等人的美国专利No. 3,964,482、授予Kravitz等人的再公 告专利25,637和PCT公开号WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365中。这些装置4吏用各种形状和 尺寸的穿刺元件或微突出物来穿刺皮肤的最外层(即角质层)。这些参 考文献中公开的微突出物通常从薄的平的构件(例如垫或薄片)上垂直 地伸展成阵列。 一些上述装置中的微突出物极其小， 一些微突出物的尺 寸(即微刀片(microblade )长度和宽度)只是约25至400 n并且微刀 片厚度只有约5至50 p。其它穿刺元件是直径为约10 p或更小并且长度 为约50至100 p的空心针。这些微小的角质层穿刺/切割元件意欲在角 质层中制造相应的小的微缝/微切口 ，用于促进药剂从那里的经皮递送 或从那里经皮采集人体身体分析物。穿刺的皮肤为通过皮肤的持续药剂 递送或取样提供改善的通量。在很多情形中，角质层中的微缝/微切口 的长度小于150 p并且宽度基本上小于其长度。
当微突出物阵列用于提高透过皮肤的药剂递送或取样，期望的是一 致的、完全的和可重复的微突出物穿刺。微突出物阵列通常是薄的平的 垫或薄片形式，其包含多个大致上垂直向上伸展的微突出物，并且如果 它们太大将难以操作。当用手手动地推动皮肤上的微突出物阵列时，推 力可能难以控制并且可能不均匀地透过阵列区域。因此，发明了机械驱
动的装置来向角质层施加微突出物阵列,从而以更一致和可重复的方式 来实现微突出物穿刺皮肤。然而，由于体表通常实际上不是平坦的，即 使在机械驱动器的帮助下，大的微突出物阵列仍然难以施加于体表。另外，大的微突出物阵列对于患者而言不方便也不舒服。因为很多化学药 物不是高效的，为了递送有效量的药物，希望增加具有微突出物阵列的 微突出物构件的每单位平面面积的载药量。增加装置上载药量的能力对 于患者顺从性和这种装置的成功使用而言将是至关重要的。
所需要的是与现有装置相比而言具有提高的载药能力的微突出物 阵列。本发明提供系统以及制造和使用这些系统的方法，其中微突出物 阵列含有雕刻的微突出物来增加负载一种或更多种药物的表面积。
发明内容
本发明涉及提供用于将微突出物施用于角质层的微突出物阵列的 微突出物系统和方法。所述微突出物阵列包含多个微突出物，其刺穿角 质层来改善药剂穿过角质层的转运。至少一些微突出物的表面上具有带 凹陷的表面。药物涂层被涂敷在微突出物的至少一部分上，覆盖所述凹 陷。
根据本发明的另一方面，用于药物递送的装置包含微突出物阵列， 其具有多个穿刺角质层的微突出物用于穿刺角质层，至少一些微突出物 的微突出物表面上具有细长的凹陷。药物涂层被涂敷在微突出物的至少 一部分上，覆盖所述凹陷。
本发明的另一方面中，用于药物递送的装置包含微突出物阵列，其 具有多个穿刺角质层的微突出物用于穿刺角质层，至少一些具有凹陷的 微突出物是具有尖锐的切割点的刀片形微突出物。
本发明的另一方面中，用于药物递送的装置包含微突出物阵列，其 具有多个穿刺角质层的微突出物用于穿刺角质层，具有凹陷的微突出物 的凹陷位于微突出物的一侧。另一个实施方案中，所述微突出物的凹陷 位于微突出物的两侧。
本发明的另一方面中，用于药物递送的装置包含^t突出物阵列，其 具有用于穿刺角质层的来促进药物递送的微突出物，其中所述微突出物 包含轴并且至少一些凹陷沿着所述轴的至少一部分延伸。另一方面，包 含延伸的轴的微突出物可以包含朝着与所述凹陷相反方向弯曲的弯曲 表面。本发明的另一方面中，用于药物递送的装置包含微突出物阵列，其 具有多个穿刺角质层的微突出物用于穿刺角质层，并且至少一些微突出 物包含通孔用于提高负载药物涂层的能力。
本发明的另一方面中，用于药物递送的装置包含微突出物阵列，其 具有多个穿刺角质层的微突出物用于穿刺角质层，并且至少一些微突出 物包含箭头形尖端或墓碑形尖端。本发明的另一个实施方案中，所述微 突出物阵列可以包括一些包含箭头形尖端或墓碑形尖端的微突出物和 一些既不包含箭头形尖端也不包含墓碑形尖端的微突出物。
根据本发明的另一个方面，用于药物递送的装置包含微突出物阵 列，其具有穿刺角质层来促进药物递送的微突出物，其中至少一些微突 出物包含拇指指甲形的、表面上具有细长的通道型凹陷的一部分。药物 涂层被涂敷在微突出物的至少一部分上，覆盖所述细长的通道型凹陷， 或者被布置在所述凹陷上。
另一方面中，提供用于药物递送的装置，其中微突出物阵列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成组，其中 至少一个微突出物具有凹陷并且所述组包含涂敷微突出物的连续药物 涂层来提高载药量。
另一方面中，提供用于药物递送的装置，其中微突出物阵列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成组，其中 至少一些微突出物成对地聚集在一起，其中至少一个微突出物以一定角 度突出从而朝所述配对中的另一个微突出物倾斜。在作为选择的实施方 案中，所述配对中的微突出物基本上彼此平行。
另一方面中，提供用于药物递送的装置，其中微突出物阵列包含至 少一些其表面上具有凹陷的微突出物，至少一些微突出物形成组，其中 至少 一些微突出物成对地聚集在一起，并且其中每个微突出物包含基底
(base)。另外，微突出物对的基底的间隔可小于200 nm。或者，微突 出物的基底的间隔可为10 nm至100 nm。
另一方面中，本发明另外提供了制造包含用于穿刺角质层以促进药 物递送的微突出物之装置的方法，所述方法是通过在至少一些所述微突出物的微突出物表面上形成凹陷并且将药物涂层涂敷在所述微突出物 的至少 一部分上来覆盖所述凹陷进行的。在微突出物成对地聚集在一起 的一些实施方案中，药物涂层可以作为连续涂层涂敷所述配对从而促进 药物递送。或者，药物涂层可以作为微突出物尖端附近的连续涂层涂敷 微突出物配对。另一个实施方案中，微突出物配对中只有一个微突出物 可以具有凹陷并且可用药物涂敷。或者，每个微突出物可以具有凹陷并
且可用药物涂敷。可以选择各种形状和构型、构建材料和药物涂层参数 来产生所期望的微突出物药物递送装置。
另一方面中，本发明另外提供了用于穿刺角质层来递送药物的方 法。另一方面中提供了以成组或不成组的微突出物形成穿刺角质层的药 物递送装置的方法。
在包含穿刺角质层的微突出物的装置中，微突出物的面上包含一个 或更多个凹陷增加了相似体积的微突出物材料的表面积。由于凹陷的存 在导致的面积增加优选地主要出现在从微突出物构件平面上伸出的微 突出物部分中。这种表面积的增加因此可以提高所述微突出物不需要另 外的平面面积而将药物涂层物质俘获在所述微突出物上的能力，否则将
需要具有较大体积和较大平面表面积的较大装置。不增加体积和平面而 增加的表面积所提供的优点对于效力较低的药物而言尤其重要。因为穿 刺角质层的大装置难以操作并且增加了患者的不适感，增加装置上栽药 量的能力对于患者顺从性和这种装置的成功使用将是至关重要的。因 此，本发明提供了过去不可行的药物递送的显著益处。
通过引用而并入
本说明书中所提到的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如 同明确地、单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过^ 1用并入本文 一样。
在从属权利要求中特别地列出了本发明的新特征。通过参考下面对 示例性实施方案的详细描述将更好的理解本发明的特征和优点，所述实
施方案中利用了本发明的原理，附图是图1举例说明了根据本发明的敷贴器装置和微突出物阵列系统的剖 视图。
图2举例说明了根据本发明微突出物阵列系统的一部分的等距视图。
图3举例说明了根据本发明具有凹陷的微突出物实施方案的一部分 的等距视图。
图4举例说明了根据本发明具有不同形状的微突出物的另一个实施 方案的一部分的等距视图。
图5举例说明了根据本发明具有不同形状的微突出物又一个实施方 案的一部分的等距视图。
图6举例说明了根据本发明包含通孔的微突出物另一个实施方案的 一部分的等距^L图。
图7举例说明了根据本发明包含通道的微突出物另一个实施方案的 一部分的等距视图。
图8举例说明了根据本发明具有拇指指甲形的微突出物另 一 个实施 方案的一部分的等距3见图。
图9举例说明了根据本发明的一组微突出物的一个实施方案的一部 分的等距一见图。
图10举例说明了根据本发明构成尖顶的一组微突出物的一个实施 方案的一部分的等距视图。
图11举例说明了根据本发明构成尖顶的一组微突出物的另一个实 施方案的一部分的剖面侧视图。
图12举例说明了根据本发明构成尖顶的一组微突出物的又一个实 施方案的一部分的剖面侧视图。
图13举例说明了根据本发明构成尖顶的一组微突出物的又一个实 施方案的一部分的剖面侧视图。图14举例说明了根据本发明包含由两个微刀片构成的隧道的微突 出物的另一个实施方案的一部分的等距视图。
图15是根据本发明由堆叠两个微刀片阵列产生的微突出物阵列的 一个实施方案的一部分的扫描电镜图像。
图16是根据本发明由堆叠两个微刀片阵列产生的微突出物阵列的 另一个实施方案的一部分的扫描电镜图像，其中示出了药物涂层。
图17是根据本发明由堆叠两个微刀片阵列产生的微突出物阵列的 又一个实施方案的一部分的扫描电镜图像，其中示出了药物涂层。
具体实施例方式
虽然本文中已经显示和描述了本发明的优选实施方案，M本领域技 术人员来说，这些实施方案只有通过实施例的方式给出才更明显。在不背 离本发明的情况下本领域技术人员会想到许多变化、改动和替换。应该理 解，本文描述的本发明实施方案的各种选择可以用于实施本发明。旨在表 明随附的权利要求限定了本发明的范围，并且从而覆盖了这些权利要求范 围内的方法和结构以及它们的等同物。
本发明涉及包含微突出物阵列的经皮递送药物的方法和装置，所述微 突出物阵列包含雕刻的孩吏突出物来增加负载药物或生物活性剂的表面积。 例如，可以雕刻所述省吏突出物4吏其具有凹陷，因此增加表面积可用于负栽 药物。
在本发明的描述中，下面的术语将被4吏用并且如下所示来定义。如本 说明书和所附权利要求中所用，单数形式包括复数含义，除非另有清楚地 说明。
本文使用的术语"经皮"是指利用皮肤、粘膜和/或其它体表作为施用 药物的门户通过向那里局部施用药物iiA^体循环。如本文所述，角质层可 以在这种经皮药物转运中被破坏。
"生物活性剂"；故理解成其最广泛的意义，意指旨在产生某些生物学 的、有益的、治疗的或其它预期效果(例如促进渗透或緩解疼痛)的任意 材料。本文使用的术语"药物"意指旨在产生某些生物学的、有益的、治 疗的或其它预期效果(例如緩解疼痛)的任意材料，但不包括其主要作用是帮助经皮递送另一种生物活性剂(例如治疗剂)的药剂(例如渗透促进 剂)。
本文〗吏用的术语"治疗有效的"指产生所期望的治疗结果所需的药物 量或给药速率。
本文使用的术语"微突出物(microprojection )"和"微突起物 (microprotrusion )"指适合于经角质层刺穿或切割进入活体动物(尤其是 哺乳动物，更尤其^1人)皮肤下面的表皮层或表皮与真皮层的穿刺元件。
本文使用的术语"微突出物阵列"或"微突起物阵列"是以阵列形式 布置的用于穿刺角质层的多个微突出物。该微突出物阵列可以通过从薄片 上蚀刻或冲压多个微突出物并将其向所述薄片的平面外折叠或弯曲而形 成一定构型(如图2所示的弯曲的^t突出物)来形成。这些制造^:突出物 的方法在本领域是已知的。例如美国专利5879326、 6050988、 6091975、 6537264和美国专利/>开20040094503 /^开了通过蚀刻基底制造樣吏突出物 的方法。美国专利5879326中描述了硅和塑料微突出物构件。微突出物阵 列还可以通过其它已知方法形成，例如通过形成一个或更多个沿其每个条 带的边缘具有微突出物的条带来形成，如在美国专利号6,050,988中公开 的。这些专利出版物的全部内容在此通过引用并入本文。
当术语"组"指微突出物布置时，其指多个，例如两个(一对)或更 多个互相之间比其它微突出物更邻近的相邻的微突出物。在很多情况下， 在微突出物阵列中存在这种微突出物组的重复单元。
的每单位面U的;;戒药量的装置和方法。与现有装置相比而言，通过雕 刻所述微突出物来增加表面积，可以实现更高的载药量。例如，可以雕刻 所述微突出物使其具有凹陷或空腔从而增加表面积。
如下所述用于施用微突出物构件的敷贴器系统包含用于将微突出物构 件施用于角质层的冲击式敷贴器。所述微突出物构件可以包含微突出物阵 列。图l显示了可以包含本发明的微突出物阵列的示范性微突出物装置的 剖面示意图。美国专利文件20020123675、 20050096586、 20050138926、 20050226922和20050089554中描述了带有驱动器(actuator)和孩i突出物 构件的类似装置，其内容在此通过引用并入本文。应该理解，这些文献中 的这些装置和其它现有微突出物装置可以适当调节以用于本发明。图l举例说明了与本发明的微突出物阵列一起使用的敷贴器10的示范性实施方
案。然而，图l的装置只是一个实例，其它敷贴器构型也可以与本文描述
的微突出物阵列一起使用。敷贴器10包含本体12和可以在所述本体中活 动的活塞14。在本体12上提供盖16用于启动敷贴器来利用微突出物构件 44沖击角质层。沖击性弹簧20位于活塞14的柱杆22周围并且相对于本 体12 (即朝向皮肤)偏压活塞。活塞14包含沖击表面18，其基本上是平 的、稍微凸起的或者被设置成匹配特定体表的轮廓。活塞14的表面18相 对于皮肤撞击微突出物构件44，使得微突出物90穿刺例如患者皮肤的角 质层。
图1显示处于抬起位置的活塞14。敷贴器抬起时，活塞14被向上挤 压至本体12内部并且被锁紧机构锁在合适的位置上。所述锁紧机构包含在 柱杆22上的止动挡(st叩catch ) 26和本体12上的具有相应的锁止动器 (latch st叩)30的挠性指杆28。当活塞14朝向本体12移动压缩沖击性 弹簧20时，止动档26使指杆28弯曲并且锁在挠性指杆的相应的锁止动器 30上。抬起步骤通过抬起活塞14并将其锁定在抬起位置处的单个压缩动 作进行。
在,皮抬起位置，活塞14和本体12上的挡26和锁30以可爭>开的方式 相接合，防止本体中活塞向下运动。图l还举例说明了安a本体12上的 贴片固定器(patch retainer) 34。通it^bNH贞紧机构来启动敷贴器10是 在敷贴器的末端42保持靠着皮肤时通过施加到敷贴器盖16上的向下力来 进行。通过位于本体12和盖之间的回位弹簧24沿远离皮肤的方向偏压盖 16。盖16包含从盖向下伸展的销46。当盖16被挤压向下抵抗回位弹簧24 的偏压时，销46接触挠性指杆28上的斜面48，使得挠性指杆朝外运动并 且使得挠性指杆28的锁30脱离挡26。 ilit松了活塞14，活塞向下运动， 利用微突出物构件44冲击角质层。基本上平行于微突出物构件44的中心 轴而施加所述沖击。优选地，所述微突出物构件通过当冲击式敷贴器被启 动时被破坏的至少一个易碎元件(图中未显示)与固定器相连接。
图2举例说明了具有本发明的微突出物阵列的微突出物构件的示范性 实施方案。图2显示了多个微刀片形式的微突出物(或微突起物)或多个 刀片形微突出物卯，其是具有尖锐切割点的刀片形状。所述微刀片或刀片 形微刀片卯以基本上卯。角从具有开口 94的薄片92上伸出。所述微突出 物优选具有一定尺寸和形状，使得当对樣史突出物构件施加压力时其能透过表皮的角质层(例如在体表上形成微切口 )。所述薄片92可被引入到药剂 递送贴片或药剂取样贴片中，所述贴片包含药剂(即药剂或药物)j^库和 /或用于将所述贴片附着于角质层的粘附剂。
优选地，每个微突出物均包含含有药物的药物涂层(例如在微突出物 尖端之上或附近)。至少一些微刀片在其至少一个面上具有凹陷91。与没 有凹陷的微刀片相比，这种凹陷将增加微刀片90上的可粘附药物涂层的表 面积。当然，微突出物构件中的一些或所有微刀片可以具有这种凹陷。另 外，单个微刀片可以具有多个凹陷并且所述凹陷可以具有不同形状。微突 出物构件和微突出物阵列可以利用现有技术中已知的工艺来制造。 US20020016562、 US6537264、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442 中有引入微突出物阵列的药剂递送和取样贴片的实例，其4^P公开内容通 过引用并入本文。不含药物贮库或药物涂层的图2的微突出物阵列还可以 单独用于皮肤的预处理。本发明的一个实施方案中，所述微突出物的突起 长度小于1000微米(p)。另一个实施方案中，所述微突出物的突起长度 小于500微米(n)，更优选地，小于约250 p。所述微突出物的法向伸出 部分的长度优选为25 p至400 p，更优选约50 p至250 |Li。本文4吏用的"法 向伸出"意指以一定角度从微突出物构件的平面上伸出，尽管可以精确为 90°，但是不需要精确为90°。
微突出物可以由金属材料(例如钛、不锈钢)和聚合物构成。由这些
构成微突出物的基体厚度为约3微米(nm )至50 ^im，优选为约15 pm至 35nm。微突出物宽度通常为约5^mi至250 nm，优选为约100 pm至150 pm。微突出物的厚度为约3fim至50nm,优选为约10 nm至30 pin。可 以形成不同形状(例如针、刀片、钉、冲头(punch)及其组合)的微突 出物。如果微突出物来自相同的材料薄片(例如全部由同一钬片进行化学 蚀刻得到)，微突出物密度为至少约10个微突出物/cm2，更优选，在约200 至5000个微突出物/ 112范围内。在微突出物基底上， 一组中的相邻微突 出物之间的距离可以大约小于约500 ^rni，优选小于约200 nm,更优选约 10 pm至160 nm，甚至更优选约50 (im至100 pm。通常，樣吏突出物>^基 板向上伸出。所iiiE巨离通常是在向上伸出部分的基底位置之间测量的。在 微突出物构件上在微突出物附近可以有开口 。如果药剂或药物被置于这种 开口下面或其中，这种开口可以允许药剂或药物通过。活性剂(药物)所通过的每单位面积上开口的数目优选为约10个开口/cm2至约2000个开口 /cm2。
微突出物上的凹陷很小。尽管各种尺寸都是可能的， 一般而言凹陷的 深度小于约50nm，优选小于约30nm，并且宽度小于约50 jum，优选小 于约30 pm，因为凹陷的宽度必须比微突出物的小并且深度不能大于微突 出物的厚度，优选通过化学蚀刻形成凹陷。
优选地，微突出物是刀片形的，以便在相对平坦的表面上提供更大表 面积，并且允许雕刻表面来形成凹陷。另外， 一块薄片形的材料本身更易 于形成刀片形的微突出物，相对于其它形状的微突出物而言。
可以将微突出物雕刻(例如通过化学蚀刻)成不同形状和/或形成一个 或更多个凹陷。例如，图2的^t突出物具有半箭头形状的顶部，因为其顶 端和一个侧边具有尖端形状(shapepoint),而另一个侧边没有。微突出物 顶部的另一种示范形状是箭头形(如图3所示)，其中微刀片102相对平坦 并且其顶端具有尖头顶点104。具有尖头106、 108的两个从侧面伸出的突 出物位于微刀片的每个侧边110、 112上。微刀片102被称为微刀片是因为 它通常是细长和平坦的，尽管所述边110、 112可以(但是不必要)是尖锐 的切割边用于切入个体的身体组织内。所述切割主要是通过尖端104和其 顶部面向边或远侧面向边进行。"远侧"意指当4吏用所述装置时朝向皮肤 表面的方向。箭头形^:刀片102还在其^:刀片的面上具有凹陷91。鉴于其 具有轴和面上的凹陷，微刀片102因此具有"伊子"外观。另外，在另一 个实施方案中，微突出物侧边上的尖端突出物可以是圆形的，从而形成铁 锹形(图中未显示)。
图4显示了又一个示范性微突出物形状。在此，微突出物(例如微刀 片114)^^碑形的，因为其侧边116、 118上不包含向侧面伸出的凸出部 或尖端。在该实施方案中，所述侧边116、 118沿微突出物的顶部通常是直 的，因此不具有存在于钩或箭头中的从侧面伸出的尖端。楔形或点形末端 120处于微刀片114的末端。在图5中所示的示范性实施方案中，墓碑形 微刀片122的尖端124比图3所示实施方案中的更圓。当然，凹陷可以存 在于具有本发明的箭头形或其它形状^:计的;^刀片的一个或两个面上。
另外，如示范性图6所示，微突出物上的凹陷可以延伸穿过微刀片来 形成通孔125。在这种情况下，可以认为凹陷与微刀片的另一个面上的凹陷连接。
微突出物上的凹陷的外周通常可以是圆形或者椭圆形的，例如图3至 图6中显示的那些，或者可以具有其它形状例如星形、多边形等。然而， 如图7中示范性示出的，微突出物即微刀片126还可以在其面132上具有 凹陷128，所述凹陷128是通过微刀片126的细长本体130(或轴)的细长 通道。另外，两侧的细长通道可以相连接形成类似于上述较短或较圃的凹 陷的细长通孔。当然，与那些具有较短、较圆或椭圆的凹陷相似，具有这 种细长的通道型凹陷的#:突出物可以具有多种形状，例如本文所述的任意 形状，例如箭头形、J^碑形、半箭头形等。
雕刻微突出物的其它方法是不仅雕刻微刀片的 一个面，而且雕刻两个 面。如前所述，增加表面积的一个方法是在两个面上都具有凹陷。另外， 在另一个选择中，如图8所示，可以雕刻微刀片的一个面使其具有凹陷(例 如通道)并且所述面的表面可以更圆或弯曲，类似于环形凸面的一部分。 例如在图8中，微刀片132在一个面136上包含细长的通道134,在相反 面140上具有弓起的细长的背部138。这样，微刀片132的顶部通常为拇 指指甲形。微刀片132的一侧是具有长槽的铲子形外观，另一侧是弯曲薄 片形外观。当然，拇指指甲形外观可以包含与墓碑形设计中一样的直侧边， 或者包含与箭头形设计中 一样的侧面延伸点。
如上所述，增加载药量的一种方法是增加孩i突出物上的药物涂层的量。 增加载药量的另一种方法是将足够接近的相邻的微突出物在一起组成组， 从而在所述组中微突出物之间获得连续的药物涂层。因此，所述组中至少 一个微突出物上具有凹陷与不具有凹陷的那些相比较而言将增加可以负 载药物涂层的量。图9举例说明了一组(在此情况下是一对)微突出物142、 144的实施方案，所述两个微突出物都在面对所述组中另一个微突出物的 面上包含细长通道(因为被涂层覆盖而未显示)。微突出物142、 144以大 致平行的方式延伸。连续药物涂层146从一个微突出物142顶端附近到另 一个微突出物144进行涂敷并且延伸，形成药物涂层桥148。因此，药物 涂层物质在微突出物142、 144之上架桥并且夹入它们之间。因此，在微突 出物上包含细长通道增加了可以被所述组中的两个微突出物负载的药物 涂层的有效量。在另一个实施方案中， 一个或更多个微突出物可以包含背 对另一个微突出物的通道。
图10显示会聚在尖端的一组(在此是一对)微突出物的另一个选择的示例。在图10的实施方案中，微突出物150基本上直着从微突出物构件平 板(未示出)向上伸长，而微突出物152以一定角度向微突出物150倾斜, 使得药物涂层154形成连续桥156,覆盖两个微突出物的顶部。在该实施 方案中，微突出物152包含箭头形的顶部并且微突出物152包含墓碑形的 顶部。两个微突出物都包含面向所述另一个微突出物的通道(因为被掩藏 在药物涂层桥156后面而未在图中示出)。微刀片会聚形成尖顶158，其可 以促进穿透角质层。相对于微突出物构件平面的倾斜角度优选为约60°至 稍微小于卯。，更优选为约70。至80。。倾斜的微突出物可以比不倾斜的那 个微突出物更长、 一样长或者更短。
微刀片可以会聚使得它们的尖端相互靠近但不刚好接触。或者，微刀 片可以会聚而在尖端相接触。另夕卜，如图11中所示， 一个微刀片(比方说 第一个孩i刀片)160可以沿着第一个孩i刀片160的细长部分挡住第二个微: 刀片162，使得第一个微刀片160的尖端164伸长越过第二个微刀片162 的尖端166和本体(而不是相反方向的)。第二个孩史突出物162的尖端166 尽管在该实施方案中接触第一个微突出物160，但是不延伸越过第一个微 突出物。这样，在穿刺角质层的过程中，第一个微刀片160的尖端164开 始穿刺。或者，微刀片可以会聚使得它们的尖端168、 170大致平齐，如图 12中所示。这^f羊，孩i刀片的尖端168、 170—般而言几乎同时刺入角质层。
一组中的微突出物的接近使得组中的微突出物之间的药物涂层液体在 固化之前通过毛细作用被汲取和负栽。这在涉及顶部会聚的实施方案中尤 其有用，因为毛细作用趋于将液态药物涂层导向微突出物的尖端，并且因 此到达适于将药物更深地递送到皮肤内的位置。这种现象在其中亲水性药 物涂层涂敷亲水性微突出物的情况下尤其明显，其中液体在表面上存在小 的接触角。液体在表面上的浸润性与液体-固体界面以及液体-气体界面之 间形成的接触角e有关。如果e大于90。，液体趋于在表面上形成液滴，
即液体不能良好地润湿表面。如果e小于卯。，液体趋于在表面上散开。 液体在表面上形成薄膜，即良好地润湿表面时，e趋于接近零。在例如图
13所示的亲水性液体在亲7jC表面上的例子中，将通过一组中的微突出物
176、 178顶部上的药物涂层174中的毛细力形成凹形弯月面172。如本文 所用，出于一致性的目的，在药物涂层固化之后，凹形曲线172仍然被称 作弯月面。在图13中，微突出物176、 178的尖端实际上不相接触。然而， 在固化之前，药物涂层172由于其粘性而仍然被包封在微突出物的顶部并且在它们之间形成连续药物涂层物质的桥。在该实施方案中，大部分药物 涂层物质被负载在微突出物之间。
如图14所示的又一个实施方案中，两个孩i刀片182、 184可以靠得^f艮 近(例如接触)配成对来构成复合型微突出物186。如果优选的话，可以 在微刀片182、 184的尖端形成通孔188。通道(槽)可以在每个微刀片的 面上形成来面向另一个微刀片。两个通道非常接近地匹配时，它们在复合 型微突出物186中形成隧道。药物(例如药物涂层)可以M入隧道中。
一组中的微突出物的顶部会聚进一 步起到保护药物涂层免于离开微突 出物顶部的作用，因为大部分药物涂层在例如孩i突出物的尖端构成的尖顶 之下并且因此在刺入角质层的过程中被微突出物的尖端，蔽。在其中一组
实施方案中，可以在药物涂层的顶部以及药物涂层的底部存在弯月面。
微突出物阵列可以例如由材料薄片通过化学蚀刻制成(或"雕刻，，)。 通过化学蚀刻构成小的(在几十至几百孩i米范围内)结构的方法在本领域 是已知的。通常如薄片一样平坦的基体材料，例如钬片可被化学蚀刻。一 般来说，将光刻胶或光敏聚合物涂抹在基体上。在光刻胶上绘制图案(例 如用紫外光)，随后将光刻胶显影以便在基体上提供有图案的聚合物层。 有图案的聚合物层保护基体的一部分并且不保护其它部分。包含具有图案 的聚合物层的基体^iL暴露于蚀刻液，例如象在基体(其上包含具有图案的 聚合物层)上喷撒蚀刻液的方法中一样。不被具有图案的聚合物层保护的 基体部分被腐蚀，形成沿着基体平面平坦地展开的具有带图案基体的微刀 片。随后清洁所述孩i:刀片。使用4莫具使所述微刀片弯曲。弯曲所述微刀片 使得细长部分法向地M体的平面伸展。这样产生了微突出物构件上的微 突出物阵列。
在一些实施方案中，例如通过,或弯曲微突出物的一部分将微突出 物定位在法向(即通常垂直)的方向之后，微突出物的一部分沿着基体平 面("平面部分")伸长至弯曲状态。经过所述弯曲，法向伸长的部分从包 含其它微突出物的基体平面向上突出，优选以微突出物重复单元的规则图 案形成微突出物阵列。在某些设计中，尽管微突出物的顶端(远端)部分 可以会聚，但是一组(例如一对)中的微突出物的平面部分互相朝外伸出 (放射形)。这种设计可以例如通过围绕基体材料的共同位点形成所述组 中的微突出物来实现。在另一个设计中， 一组微突出物的平面部分朝向彼此伸出(与放射形相反)。这种设计可以例如通过将两层微突出物堆叠在 一起使得一层微突出物从另 一层的开口伸出来实现，其中 一组微突出物中 一层微突出物的平面部分(沿着基底层的平面伸长)指向另一层微突出物 的平面部分。当然，又一种选择是将两层堆叠在一起，使得在组中第一层 微突出物的平面部分指向第二层微突出物的平面部分，而第二层的微突出 物平面部分指向远离第一层的微突出物平面部分。
药物涂层可以包含一种或更多种药物或生物活性剂。这些药物或生 物活性剂包含传统的药物，以及小分子和生物制剂。这种药物或生物活
性剂的实例包含，但不限于促黄体激素释放激素(LHRH)、 LHRH类似 物(例如性瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、高那瑞林和napfarelin、 尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、加压素、去氨加压素、促肾上腺 皮质激素(ACTH)、 ACTH类似物如ACTH (1-24)、降钩素、加压素、 脱^JqVal4, D-Arg8精氨酸抗利尿素、干扰素ou干扰素p、干扰素y、 红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细 胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-10 (IL-IO)、胰高血糖素、生长 激素释放因子(GHRF)、胰岛素、促胰岛素分泌肽(insulinotr叩in )、降 钙素、善得定、内啡肽、TRN、 NT-36(化学名称N[(s)-4-氧代-2-氮杂环 丁烷基]羰基I-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、 aANF、 bMSH、生长激素 释放抑制因子、舒緩激肽、生长激素、血小板衍生生长因子释放因子、木 瓜凝乳蛋白酶、缩胆嚢肽、绒毛膜促性腺激素、环前列烯醇钠(血小板聚 集抑制剂)、胰高血糖素、水蛭肽、干扰素、白细胞介素、尿促性素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原活化因 子、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制剂、BNP、 VEGF、血管紧张素II拮抗 剂、抗利尿激素激动剂、血管舒緩激肽拮抗剂、ceredase、 CSI，s、降钩素 基因相关肽(CGRP)、内啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经 营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、 前列腺素拮抗剂、喷替替特、蛋白质C、蛋白质S、肾素抑制剂、胸腺肽 a-l 、溶栓剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、a-i抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-卩、 磺达肝素(fondaparinux )、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭 素、屈肝素钙、瑞维肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核 苷酸衍生物例如福米韦生(formivirsen)、阿仑膦酸、氯屈膦酸、羟乙二磷 酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、 阿加曲班、RWJ 445167、 RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、罗芬太尼、卡吩坦尼(carfentanyl)和它们的混合物。
药物或生物活性剂还可以是多种形式，例如游离碱、酸、带电或不带 电的分子、分子配合物成分或非刺激性的药学上可接受的盐。此外，可以 使用可以容易地在身体pH、酶等条件下水解的活性剂的简单衍生物(例 如醚、酯、酰胺等)。
药物或生物活性剂可被引入到液体药物涂层物质中，并且被涂敷到微 突出物上。
通常，药物或生物活性剂以约0.1 ~30 wt%、优选1 ~30 wt。/。的浓度 存在于药物涂层制剂中。
优选地，生物相容涂层中包含的药物量(即剂量)为约1 jig 1000ng 每剂量单位，更优选约10 200 ng每剂量单位。甚至更优选地，生物相容 涂层中包含的药物量为约10 ~ 100照每剂量单位。
优选地，调节涂层制剂的pH来提供用于维持被选择用来引入到药物 涂层制剂中的药物的稳定性的条件。本发明的某些实施方案中，通过添加 低挥发性反离子来增强涂层制剂的粘性。某些实施方案中，药物在制剂pH 下具有正电荷并且增强粘性的反离子包含具有至少两个酸性pKa的酸。适 合的酸包括，但不限于马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康 酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托(meglutol )、中康酸、琥珀酸、 柠苹酸、羟基丙二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷 氨酸、碳酸、；克酸和磷酸。
本发明的一些实施方案中，反离子的量优选足以中和药物的电荷。这 些实施方案中，反离子或反离子的混合物优选足以在制剂pH下中和存在 于药剂上的电荷。在另外实施方案中，过量反离子(作为游离酸或者作为 盐)被加入到药物中以调节pH和提供足够的緩冲能力。
一个实施方案中，反离子包含增强粘性的反离子混合物，其选自柠 檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、羟基乙酸和乙酸。优选地，将反离子添加 到制剂中来达到所期望的粘性。
液体形式的药物涂层制剂的粘性受到聚合物材料的性质和存在的反离 子的影响。药物涂层制剂的粘度小于约500厘泊(典型地在25X:和100/ 秒的剪切应变速率下测量)且大于3厘泊(cp )，优选粘度为约20至200 cp。 这种粘度范围适用于在微突出物上形成药物涂层，例如其中毛细力可以将液体药物涂层制剂负载在组中的微突出物之间，直至制剂固化。
某些实施方案中，增强粘性的反离子包含酸性反离子，例如低挥发性
弱酸。优选地，低挥发性弱酸反离子表现出至少一个酸性pKa和在大气 压下高于约50X:的熔点或高于约170。C的沸点。这些酸的实例包括，但 不限于柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、 丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸和富马酸。
另一个实施方案中，反离子包括强酸。优选地，强酸表现出至少一个 低于约2的pKa。这些酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磺 酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。另一个实施方案涉及反离子 的混合物，其中至少 一种反离子包含强酸并且至少 一种反离子包含低挥发 性弱酸。
另一个优选的实施方案涉及反离子的混合物，其中至少一种反离子包 含强酸并且至少一种反离子包含高挥发性弱酸。优选地，所述挥发性弱酸 反离子表现出至少一个高于约2的pKa以及在大气压下低于约5(TC的熔 点或低于约170。C的沸点。这些酸的实例包括，但不限于乙酸、丙酸、戊 酸等。
酸性反离子优选以足以在制剂pH下中和存在于药物上的正电荷的量 存在。在另一个实施方案中，加入过量反离子(作为游离酸或者作为盐) 以调节pH和提供足够的緩冲能力。
在本发明的另 一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种緩沖剂。 这些緩沖剂的实例包括，但不限于抗坏血酸、杵檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、 葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马 酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康 酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异 巴豆酸、P-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、幾基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、 甘氨酸和它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种抗氧化剂， 所述抗氧化剂可以是螯合剂，例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四 乙酸)，或自由基清除剂，例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前 优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。
在本发明所述的实施方案中，抗氧化剂的浓度为所述涂层制剂的约0.01-20 wd优选地，抗氧化剂的浓度为所述涂层制剂的约0.03-10 wt.%。
在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种表面活性剂， 所ii^面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离 子型的，包括但不限于月桂基两性醋酸钠(sodium lauroamphoacetate )、 十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡咬铩(CPC)、十二烷基三甲基 氯化铵(TMAC)、 ^Li氯铵、聚山梨醇酯，例如Tween20和Tween80, 其它的脱水山梨醇衍生物例如失水山梨醇月桂酸酯，烷lL^化的醇例如月 桂醇聚醚-4( laureth-4 )和聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如CREMOPHOR EL。
在本发明的一个实施方案中，所W面活性剂的浓度优选为涂层制剂 的约0.01-20 wt.%。优选地，所i^面活性剂的浓度为涂层制剂的约0.05-1 wt.%。
在本发明的另 一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种具有两亲 性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，例如幾乙 基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、 甲基纤维素(MC)、羟乙基曱基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维 素(EHEC)以及普罗尼克(pluronic)。
在本发明的 一个实施方案中，涂层制剂中表现出两亲性质的聚合物的 浓度优选为涂层制剂的约0.01-20 wt.%,更优选为涂层制剂的约0.03-10 wt.%。
在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含选自以下的亲水性聚合物 羟乙基淀粉、羧甲基纤维素及其盐、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、 聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物， 以及类似聚合物。
在一个优选实施方案中，所述涂层制剂中亲水性聚合物的浓度为所述 涂层制剂的约1-30 wt.%,更优选为所述涂层制剂的约1-20 wt.%。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含生物相容性载体， 其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨 酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉 子糖、水苏糖、甘露醇和其它糖醇。
优选地，涂层制剂中生物相容性载体的浓度为所述涂层制剂的约2-70 wt.%,更优选为所述涂层制剂的约5-50 wt.%。在另一个实施方案中，所述涂层制剂包^l定剂，其可包括但不限于 非还原糖、多糖或还原糖。
用于本发明的方法和组合物的合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、 水苏糖或棉子糖。
用于本发明的方法和组合物的合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀 粉、糊精和胰岛素。
用于本发明方法和组合物的合适的还原糖包括例如单糖，比如芽菜 糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠 李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕
梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如櫻草糖、巢菜糖、芸香 糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、 槐糖以及土冉糖等。
优选地，所述涂层制剂中稳定剂的浓度相对于药物的比是约 0.1-2.0:1,更优选相对于药物的比是约0.25-1.0:1。
在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含血管收缩剂，所述血管 收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、 肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、曱噻嗯唑啉、米多君、萘曱唑林、异 肾上腺素(nordefrin )、异辛胺、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉(oxymethazoline )、 苯肾上腺素(phenylephrine )、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环已丙胺、伪麻黄 碱、四氢唑啉、曲马唑啉、庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉和它们的 混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉、茚咪 唑啉、曱瘗嗯唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。血管收 缩剂(如果使用的话)的浓度优选为所述涂层制剂的约0.1 wt。/。至10 wt.%。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种"通路开 放调节剂(pathway patency modulator)"，所述"通路开放调节剂"可包 括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)、以及 抗炎剂比如倍他米松21-磷酸二钠盐、醋酸曲安缩松21-磷酸二钠盐、盐酸 氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲 基强的松龙21-琥珀酸钠盐、对氟米松磷酸二钠盐和强的松龙21-琥珀酸钠 盐，以及抗凝血剂比如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精石克酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含增溶剂/配位剂， 所述增溶剂/配位剂可包括a-环糊精、j3-环糊精、Y-环糊精、葡糖基-a-环糊 精、麦芽糖基-a-环糊精、葡糖基-p-环糊精、麦芽糖基-P-环糊精、羟丙基 -P-环糊精、2-羟丙基-P-环糊精、2-羟丙基-Y-环糊精、羟乙基-P-环糊精、甲 基-P-环糊精、磺丁基醚-a-环糊精、磺丁基醚-P-环糊精以及磺丁基醚个环 糊精。最优选的增溶剂/配位剂是P-环糊精、羟丙基-P-环糊精、2-羟丙基-P-环糊精和磺丁基醚-P-环糊精。所述增溶剂/配位剂(如果使用的话)的浓度 优选为所述涂层制剂的约lwt,/o至20wt.%。
在本发明的另 一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种非水溶 剂，比如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二曱基亚砜、甘油、 N,N-二甲基曱酰胺和聚乙二醇400。优选地，所述非水溶剂以所述涂层制 剂的约lwt。/。至50wt,。/。存在于涂层制剂中。其它已知的制剂佐剂也可以 加入到所述涂层制剂中，只要它们不对涂层制剂必需的溶解性和粘性特征 以及干燥涂层的物理完整性产生不利影响。
在本发明的一个实施方案中，当从微突出物表面进行测量时，干燥 的生物相容性涂层(药物涂层)的厚度小于25p,更优选小于10p。期望 的涂层厚度取决于多种因素，包括所需剂量，递送所述剂量必需的涂层厚 度，薄片的每单位面积上微突出物的密度，涂层组合物的粘度和浓度以及 所选择的涂敷方法。
根据本发明的一个实施方案，用于递送包含在微突出物构件上生物 相容涂层中的药物的方法包括下列步骤首先利用驱动器将经涂敷的^:突 出物构件施加在患者的皮肤上，其中所述微突出物穿刺角质层。经涂敷的 微突出物构件优选在皮肤上保留5秒至24小时的一段时间。在期望的使用 时间之后，除去所述孩史突出物构件。
可以利用辊在微突出物上形成药物涂层，例如利用美国专利公开 20020132054中描述的方法和装置，其全文通过引用并入本文。简要的i兌， 将包含药物的涂层液体转送到具有涂层转移区域的液体负载表面，例如转 鼓的表面。具有微突出物阵列的微突出物构件从涂层转移区域经过，使得 微突出物的顶部以所期望的深度浸入涂层液体中。调节涂层液体在涂层转 移区域的深度，使得合适量的药物涂层液体以微突出物上的合适高度沉积到所述微突出物上。例如通过使用刮刀可以调节涂层液体在涂层转移区域 的深度。
液体药物涂层沉积在微突出物上之后，将所述液体药物涂层干:^ 而固化所述液体药物涂层。干燥可以在环境(室内)条件下进行。另外， 可以使用各种干燥技术，例如使用高于液体的大气压中的溶剂的较低蒸汽 压控制的加热等。
与其它传统的微突出物阵列 一样，可以例如通过利用敷贴器将微突 出物阵列施用在个体皮肤上。
实施例
下面是实施本发明的具体实施方案的实施例。实施例只是为了举例 说明的目的而给出的，不是旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
用光刻胶涂mi"度为约50 ^的第一个基体钛薄片，绘制图案来形成
微刀片并且利用本领域已知的蚀刻溶液例如氯化铁溶液来化学蚀刻。具有 图案的聚合物层保护基体的一部分但不保护其它部分。蚀刻之后，不受具 有图案的聚合物层保护的基体部分被腐蚀，形成包含微刀片具有图案的基 体，所述微刀片平坦地沿着基体的平面展开。随后清洗微刀片并且利用才莫 具弯曲。蚀刻所述微刀片使微刀片的一侧上具有通道。弯曲每个微刀片，
使得细长部分M体平面法向地伸长约150 p长和50 p宽。形成类似于图2 的具有开口的第一个孩史刀片阵列。
第二个基体钬薄片类似地用光刻胶涂敷，如上所述绘制图案并且蚀 刻。蚀刻所述微刀片使微刀片的一侧上具有通道，并且弯曲每个微刀片使 得细长部分从基体平面法向地伸长。通道被蚀刻在第二个基体薄片的微 刀片的一侧内，从而面对第一个基体薄片的微刀片的相应通道(就两个微 刀片堆叠在一起而论)。形成类似于图2的具有开口的第二个微刀片阵列。
通过使一个阵列的微刀片穿过另 一个阵列的开口 ，将第一个微刀片 阵列和第二个微刀片阵列堆叠形成微突出物阵列，使得两个阵列的微刀片 接触和匹配，而且通道彼此面对。图14显示了由与第二个基体薄片的微刀 片相匹配的第一个基体薄片的微刀片形成的微突出物。通过将第一个微刀 片阵列和第二个微刀片阵列堆叠，第一个基体薄片的微刀片182在被置于第二个基体薄片的相匹配的微刀片184附近并与其接触时，形成复合型微 突出物186。两个邻接的对应微刀片的两个通il^目匹配，在复合型微突出 物186中形成隧道(因为被图掩藏所以未显示)。这个隧道是随后用药物涂 层形式的药物填充的空间或者空腔。可以使用本领域已知的药物涂层，例 如美国专利乂>开20020132054、 20050256045中>^开的那些(例如，美国专 利公开20020132054公开了包含人生长激素的药物涂层，并且美国专利公 开20050256045公开了包含甲状旁腺激素的药物涂层。)。还可以在每个微 刀片的尖端附近形成通孔188。这在微突出物构件上产生了微突出物阵列。 当复合型微突出物刺入皮肤时，药物溶解在组织间隙液中并且通过扩散吸 收到皮肤中。
实施例2
在类似于实施例1描述的方法中蚀刻第一个基体钛薄片，形成第 一个微刀片阵列。法向突出的微刀片的长度为约225 p，宽度为116n， 厚度为25p,并且具有箭头形状。在化学蚀刻中，在每个微刀片中形成凹 陷。所述凹陷的宽为约65n、高为卯p且深为15p。
在类似于实施例1描述的方法中蚀刻第二个基体钬薄片，形成第二 个微刀片阵列。然而，当第一个和第二个微刀片阵列堆叠在一起时，在每 个孩￡刀片的背离第一个微刀片阵列的相应匹配的微刀片的面上形成凹陷。 图15是显示第一个微刀片阵列和第二个微刀片阵列堆叠使得微刀片从一 个阵列穿过另一个阵列的开口(如电镜图像所示)得到的微突出物阵列的 一部分的扫描电镜图像。第一个微刀片阵列的微刀片与第二个微刀片阵列 的相应匹配的微刀片相距约200 p。这构成了复合型微突出物阵列。利用 本领域已知的任意涂敷方法可以将药物涂层涂敷在微突出物阵列上，例如 使用与美国专利公开20020132054中描述的涂覆机器。
实施例3
除了没有在任何微刀片上形成凹陷之外，通过类似于实施例2的方 法形成包含来自被堆叠在一起的两个微刀片阵列的微刀片的微突出物阵 列。利用药物涂层涂敷微突出物阵列的微刀片的顶部。干燥和蒸发溶剂之 时，残留在微刀片上的药物涂层固体达到约138毫微克(ng) /微刀片的平 均数。图16是显示第一个孩史刀片阵列和第二个微刀片阵列堆叠并且用药物 涂层涂覆微刀片的顶部得到的微突出物阵列的一部分的扫描电镜图像。由于微刀片的两面类似地没有凹陷而是平坦的，两个面上的固体药物涂层的 表面具有类似的轮廓并且从侧视图上看上去对称。
实施例4
通过类似于实施例2的方法形成包含来自被堆叠在一起的两个微刀 片阵列的微刀片的微突出物阵列，使得微刀片彼此面对面地成对但是象实 施例3 —样间隔开，除了与实施例2类似在每个孩i刀片上形成凹陷以外， 这与实施例3不同。然而，除了凹陷之外，实施例3的微刀片的微突出物 阵列与实施例4中的微突出物阵列一样。利用药物涂层涂敷微突出物阵列 的微刀片的顶部。干燥和蒸发溶剂之时，残留在微刀片上的药物涂层固体 达到约141毫微克(ng) /微刀片的平均数。这显示出，与没有凹陷的类似 微刀片相比较而言，微刀片上这样的凹陷增加了其负载药物的能力。图17 是显示第一个微刀片阵列和第二个微刀片阵列堆叠并且用药物涂层涂覆 微刀片的顶部得到的微突出物阵列的一部分的扫描电镜图像。由于面上存 在凹陷，具有凹陷的面趋于比没有凹陷的面包含更平坦的药物涂层表面和 三维轮廓。因此，从侧视图上看，药物涂层的两侧(面)不对称。
这篇文件里所引用或描述的每篇专利、专利申请和出版物的全部内 容在此通过引用并入本文。除非另外说明，将通过药品研发领域中技术人 员使用的常规方法实施本发明。本发明的实施方案已经具体描述。所述实 施方案旨在全面地举例说明本发明，而不限制本发明。应该理解，在不背 离本发明范围的务泮下，本领域技术人员可以利用本文公开的方案的各种 组件、零件和部件的组合与置换。
权利要求
1. 一种穿刺角质层的药物递送装置，其包含具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物阵列，用于穿刺角质层从而促进药物递送，其中至少一些微突出物是表面上具有凹陷的微突出物，以及布置在所述凹陷的至少一部分上的药物涂层。
2. 权利要求l的装置，其中至少一些具有凹陷的微突出物是刀片 形微突出物。
3. 权利要求2的装置，其中所述刀片形微突出物具有尖锐的切割点。
4. 权利要求2的装置，其中所述凹陷位于所述微突出物的一侧。
5. 权利要求2的装置，其中所述凹陷位于所述微突出物的至少一侧。
6. 权利要求2的装置，其中至少一些微突出物在所述微突出物的 两侧具有凹陷。
7. 权利要求2的装置，其中所述微突出物包含轴并且至少一些凹 陷沿着所述轴的至少一部分延伸。
8. 权利要求2的装置，其中所述微突出物包含轴并且至少一些凹 陷沿着它们各自的轴延伸，并且至少一些微突出物包含朝着与所述凹陷 相反方向弯曲的弯曲表面。
9. 权利要求2的装置，其中至少一些微突出物在刀片形微突出物 的两側具有凹陷，所述凹陷形成通孔。
10. 权利要求2的装置，其中至少一些微突出物包含箭头形尖端或 墓碑形尖端。
11. 权利要求2的装置，其中至少一些微突出物包含箭头形尖端或 墓碑形尖端并且一些微突出物既不包含箭头形尖端也不包含墓碑形尖。
12. —种穿刺角质层的药物递送装置，其包含具有多个穿刺角质 层的微突出物的微突出物阵列，用于穿刺角质层从而促进药物递送，至 少一些微突出物表面上具有细长的通道型凹陷，以及在微突出物至少一 部分上的覆盖所述细长的通道型凹陷的药物涂层。
13. —种穿刺角质层的药物递送装置，其包含具有多个穿刺角质 层的微突出物的微突出物阵列，用于穿刺角质层从而促进药物递送，至 少一些^t突出物是拇指指甲形的，其表面上具有细长的通道型凹陷，以 及布置在所述微突出物的细长的通道型凹陷的至少一部分上的药物涂层。
14. 一种穿刺角质层的药物递送装置，其包含具有多个穿刺角质 层的微突出物的微突出物阵列，用于穿刺角质层从而促进药物递送，至 少一些微突出物的表面上具有凹陷，布置在所述凹陷上的处于微突出物 至少一部分上的药物涂层，至少一些微突出物构成组。
15. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 所述配对中至少一个微突出物以一定角度伸出从而朝所述配对中的另 一个微突出物倾斜。
16. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 所述配对中微突出物的顶部基本上平行。
17. 权利要求14的装置，其中每个微突出物包含基底。
18. 权利要求17的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 其中所述微突出物配对的基底在基底处的间隔小于200 pm。
19. 权利要求17的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 其中所述微突出物配对的基底在基底处的间隔为10 pm至100 pm。
20. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 药物涂层以连续涂层形式涂敷所述配对。
21. 权利要求14的装置，其中每个微突出物具有尖端并且其中至少 一些微突出物成对地在一起，且药物涂层在尖端附近以连续涂层形式涂 敷所述配对。
22. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 所述配对中每个微突出物包含凹陷，且药物涂层以连续涂层形式涂敷所 述配对。
23. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 所述配对中只有一个微突出物具有凹陷，且药物涂层以连续涂层形式涂 敷所述配对。
24. 权利要求14的装置，其中至少一些微突出物成对地在一起并且 所述配对中至少 一个微突出物具有面向所述配对中另 一个微突出物的 凹陷，且药物涂层以连续涂层形式涂敷所述配对。
25. —种用于穿刺角质层来向个体递送药物的方法，其包括提供(a) 多个穿刺角质层的微突出物，用于穿刺角质层从而促进药物递送；(b) 提供至少一些其表面上具有凹陷的微突出物；(c)将药物涂敷在微 突出物的至少一部分上覆盖所述凹陷；和(d)利用所述^:突出物穿刺所 述个体的角质层。
26. 权利要求25的方法，其提供刀片形微突出物，所述刀片形微突 出物的一侧上具有凹陷。
27. 权利要求25的方法，其提供包含轴的微突出物并且至少一些凹 陷沿着它们各自的轴的至少一部分延伸。
28. 权利要求25的方法，其提供至少一些具有通孔的微突出物。
29. 权利要求25的方法，其提供至少一些在刀片的两侧具有凹陷的 刀片形微突出物。
30. —种用于形成穿刺角质层的药物递送装置的方法，其包括(a) 形成多个穿刺角质层的微突出物，用于穿刺角质层从而促进药物递送； (b)在至少一些微突出物的表面上形成凹陷；和(c)在微突出物凹陷的 至少一部分上涂敷药物。
31. 权利要求30的方法，其还包括形成在刀片的一侧上具有凹陷的 刀片形微突出物。
32. 权利要求30的方法，其包括在至少一些微突出物上形成轴，以 及还在至少一些微突出物上沿着它们各自的轴的至少一部分形成细长 通道形式的凹陷。
33. —种用于形成穿刺角质层的药物递送装置的方法，其包括(a) 形成多个穿刺角质层的微突出物，用于穿刺角质层从而促进药物递送； (b)在至少一些微突出物的表面上形成凹陷；(c)在微突出物凹陷的至 少一部分上涂敷药物；和(d)将所述微突出物安置成组。
34. 权利要求33的方法，其包括将至少一些微突出物相联合形成配 对并且其中所述配对中至少一个微突出物以一定角度伸出从而朝所述 配对中的另 一个微突出物倾斜。
35. 权利要求33的方法，其包括将至少一些微突出物相联合形成配 对并且其中至少一对微突出物具有连续药物涂层。
36. 权利要求33的方法，其包括多个微突出物，每个微突出物包含 基底并且其中至少一些微突出物相联合成对，其中所述配对中的微突出 物的基底间隔被设置为小于200 pm。
全文摘要
本发明涉及具有用于破坏个体体表的微突出物的经皮药物递送系统。至少一些微突出物含有用于通过药物涂层来增加载药量的凹陷。
文档编号A61M37/00GK101432040SQ200780015185
公开日2009年5月13日 申请日期2007年4月25日 优先权日2006年4月25日
发明者内哈·阿加瓦尔, 基思·陈, 塞德里克·赖特, 彼得·E·达多纳, 拉扬·帕特尔 申请人:阿尔扎公司