抗真菌剂的制作方法

专利名称：：抗真菌剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新型的ENFUMAFUNGIN书f生物及其药学上可接受的盐、他们的合成及其作为(1,3)-B-D-葡聚糖合成酶应用。本发明化合物及其药学上可4妻受的盐，以及包4舌本发明化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物可以有效地用于治疗或预防真菌感染和与之有关的疾病或病况。本发明的背景^t术真菌感染是有待解决的一种主要健康问题。医院获得的真菌疾病的发病率持续上升。在医院中，在进4亍化学疗法的中性粒细胞减少症病人体内以及其他带有免疫抑制性的肿瘤病人体内、由于人类免疫缺陷性病毒感染引起的获得性免疫缺损综合症(AIDS)造成免疫损害的病人体内和处于重病特别护理期间的病人体内通常可以》见察到全身性真菌感染(例如念J朱菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病)。在LEUKAEMICS中全身性真菌感染造成25%的与感染有关的死亡。由于念珠菌属引起的感染是引起医院血液感染第四重要的原因。严重的真菌感染可能事业5-10%的进行肺、"夷腺或者肝移一直的病人死亡。因此，在所有系统性真菌病中医疗故障仍然是非常常见的。次级限制同时上升。因此，对能够有效治疗真菌感染的新型治疗方法存在曰益增加的需要。enf画afungin是一种半缩醛三薛歸糖苦，该半缩醛三薛烯糖芬由与欧洲杜松存货的树叶有关的内生菌属//orwowewfl印.发酵产生。(美国专利第5,756,472号；Pelaezetal.,SystematicandAppliedMicrobiology，23:333-343，2000(Pelaez等人2000年在"系统性和应用微生物学"23:333-343页发表的文献)；Schwartzetal"JACS，122:4882-4886,2000(Schwartz等人于2000年在JACS:122:4882-4886所发表的文献)；Schwartz,R.E.，ExpertOpiniononTherapeuticPatents,11(11):1761-1772,2001(Schwartz,R.E.于2001在"专家》见点和治疗学专利"11(11):1761-1772中发表的文献)).。Enfumafungin是几种具有体外抗真菌活性的三辟烯糖香中的一种。经过确定，enfumafungin及其他抗真菌三辟系化合物糖普的抗真菌作用方式是通过他们对(1，3)-卩-D-葡聚糖合成酶的专一性作用抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(Onishietal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,44:368-377，2000(Onishi等人2000年在"#元樣吏生4勿^式剂禾口4b疗，，，44:368-377中发表的文献)；Pelaezetal.，SystematicandAppliedMicrobiology,23:333-343,2000(Pelaez等人2000年在"系统性和应用微生物学"23:333-343页发表的文献))。由于存在于i午多病原真菌中，1，3-p-D-葡聚糖合成酶是抗真菌药物作用的一种有吸引力的輩巴点，他提供了一种宽的抗真菌范围并且不存在哺乳动物对应物，因此，该化合物具有4艮少的或几乎没有以才几制为基础的毒性。本发明的
发明内容本发明涉及新型enfumafungin书t生物。这些4匕合物或者药学上可接受的盐可以有效地用作(1,3)-P-D-葡聚糖合成酶抑制剂，并因此可以有效地预防或者治疗由多种病原体所引起真菌感染，所述病原体包括但不仅限于，曲霉属菌、隐J求酵母属、念^朱菌属、毛霉属、放线菌属、组织胞浆菌属、皮肤真菌、马拉色氏霉菌属、镰刀菌属、卡氏肺嚢虫。具体地讲，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐X是O或H，H;R'是a)OH;b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的OC(O)Ci-C12-烷基，其中所述取代基选自OR°，N(R°)2，和C02R人c)OC(O)Ci-C6-卣代烷基；d)OC(O)C3國Cs-环烷基；e)未被取代的或用一种或两种取代基取代的0-Ci-C6-烷基,所述取代基选自ORG和N(RG)2;f),未被取代的或用苯基取代的OC(O)NHCi-C6-烷基；g)OC(O)OCi-C6-烷基；h)未被取代的或用苯基取代的NHC(O)Ci-C6-烷基；或i)(O)nCH2C(O)Ci-C6誦烷基；n是0或1;R是a)CH2R4,b)CH2CHR5(CH2)mNR6R7,c)CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7，d)CH2C(R10)(R1)R12,e)CH2CH(OR°)CH2OR0，f)CHR13CHR5(CH2)mNR6R7,g)(CH2)PC(R8)(R9)NR6R7，or,h)CH2CHR5C(R8)(R9)NR6R7,m是O,1或2;p是2到6;R1和112任选的一起形成一种未#皮取代的或用一个或两个取^代基取代的亚甲基二氧基或乙烯基二氧基，所述取代基选自C广CV烷基和C,-CV垸氧基；R3是a)C(O)R14;b)CH2OH;或c)CH2OC(O)C广C6-烷基；R"是OH，OR5，H,N(R°)2,或者C厂C6-烷基；R"是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C,-C6-烷基，其中所述取代基选自苯基，QC(O)C广C6-烷基，C(O)OR°,OR0,C(0)N(R0)2,和C(O)NH2(CH2)2-4NH2且其中所述苯基任选的用1到3个囟素基团所取代；R4是a)H;b)(CH2)w-R16;c)OC广C6-烷基;d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卣素，N(R°)2、OR°、C广Q-烷基、CF3、OCF3、CO2R0、和C(O)N(R°)2;e)杂环基，其中杂环基是一种3-或6-元，饱和的或不々包和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S,所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未#皮附着的-灰原子或氮原子，所述:f又代基选自含氧化合物，N(R0)2,OR0,C02R°，CON(R°)2,和未被取代的或用1个到2个耳又代基耳又代的d-C6-烷基，所述取代基选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)C广C6-烷基和CO2R0;或f)杂芳基，其中杂芳基是一种具有l、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上^友原子或氮原子相附着，且环上未一皮杂原子附着的^友原子或氮原子纟皮一个或两个取代基任选的耳又代，所述取代基选自N(R0)2,OR°，C02R°，CON(R0)2，和未^皮耳又^的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(=NH)NH2,OC(O)d-C6烷基和CO2R0的取代基取代的d-Q烷基；R"是a)H;b)OH;c)NH2;d)NHC(O)R17;e)NHS02R17;f)NHC(O)NHR0;g)NHC(O)CHR18NH2;h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上;友原子或氮原子相附着，且环上未纟皮杂原子附着的,友原子或氮原子^皮一个或两个耳又代基任选的:f又代，所述耳又代基选自N(R0)2、亚氨基、氧、ORQ、C02R。、CON(R。)2、和未被取代的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)C广C6烷基、OW和C02RG的取代基取代的d-C6烷基；i)NH-N(d國CV烷基)2;j)NHC(=NH)NHC(=NH)NH2;k)NRa(CH2)pNHRa;1)NRaRb;m)N(R"2;n)NHC(=NRd)NH2;o)NHC(=NRC)NH-d-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用苯基，CF3或NHC(O)d-CV烷基取代的烷基；p)NHC(=NRd)NH-C3-CV环烷基；q)NHC(=NRd)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1个或2个选自卣素和CF3的取代基取代的苯基；r)006-烷基；s)OCOC-C6烷基；t)杂芳基，其中杂芳基是一种具有l、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上-友原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2,OR0,C02R°，CON(R°)2，和未被耳又代的或用一个或两个选自N(RQ)2,NHC(=NH)NH2，OC(O)C广CJ克基，OR。和C02R。的取代基取代的d-C6烷基；或者u)CN;p是1、2、3或4;Ra是H或C(=NH)NH2;Rb是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C,-C6烷基，所属取代基选自N(R°)2和OR°;RC是H或CN;Rd是H或Q-C6-环烷基；R5是a)未被取代的或用一个或两个取代基取代的d-C6烷基，所属取代基选自N(R°)2和OR0;b)OH;c)未被取代的或用苯基取代的Od-Qr烷基；d)OC(O)d-CV烷基；e)C3-CV环烷基；f)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或被1到3个取代基耳又代的芳基，所述耳又代基选自卤素、OCF3、CF3、N(R0)2和OR0;g)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上》友原子或氮原子相附着，且环上未^皮杂原子附着的,友原子或氮原子,皮一个或两个取代基4壬选的耳又代，所述耳又4戈基选自N(R"2，ORG和C广C6烷基；或者h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、OR。和C广C6烷基；W是H或者d-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用5-元到6-元饱和环、不饱和环或芳环耳又代的，所述5-元到6-元饱和环、不々包和环或芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述杂原子通过环上的石友原子或氮原子与环相附着，且环上不作为附着位点的石友原子或氮原子可以任选地纟皮1个到2个耳又代基取代，所述取代基选自N(R0)2、OR°、C02RQ、CON(R°)2和C,-CV烷基，所述d-CV烷基是未被取代的或用一个到两个取代基取代的d-CV烷基，所述取代基选自ORG、N(RQ)2、NHC(=NH)NH2、OC(O)d-C6-烷基、CO2R0、C(O)N(R0)2和NHC(O)R°;R7是a)H;b)未#:耳又代的或用一个或两个取代基耳又代的c广C6烷基，所属取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)C,画Q-烷基、NHC(O)R°、C(O)N(R°)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中杂芳基如下(j)所述且所述杂环基如下(k)所述；c)C(O)H;d)C(O)C广C6-卣^R^克基；e)未被:f又代的或用一个或两个取代基取代的C(O)d-C6烷基，所属取代基选自C02RG,OR0,OCH2C02R°，N(R°)2,C(O)C广C6画;^克基，O(CH2)20C广C64t基，C(O)N(R"2,OC(O)d-Cj克基，和NHC(O)R0;f)C(O)OC广C6-烷基；g)C(O)NH-C广C6-烷基；h)SOzd-Ce画烷基；i)C3画C6-环烷基；j)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，N(R°)2,ORG,C广C6-烷基，CF3,OCF3,C02R。和C(O)N(R0)2;k)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上^友原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(RQ)2,ORG,CO2R0，OC(O)C广CV烷基，CON(R°)2,NHC(O)R。和未一皮耳又^的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)C广CJ克基，OR0,CO2R0,C(O)N(R0)2和NHC(O)W的取代基取代的d-Ce烷基；l)杂环基，其中杂环基是一种5-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S,所述杂原子通过环上的》友原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自N(R°)2,亚氨基，氧，OR°，C02R°,OC(O)C广CV烷基，CON(RG)2，NHC(O)R°,和未^皮耳又^的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2，OC(O)C广C6國^克基，OR0,C02R°,C(O)N(RG)2和NHC(O)°取代的d-C『烷基；m)C(=NH)C广CV烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个耳又代基耳又代的，所述耳又代基选自卣素，CF3,N(R°)2,OR0,和NHC(O)C广C6-烷基；n)C(=NRd)NH2;o)C(=NH)NH-C广C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用l到3个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CF3，N(Ro)2,OR0,和NHC(O)CVQ-烷基；p)C(=NH)NH-CVC6画环烷基；q)C(=NH)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1到3个耳又代基耳又代的苯基，所述取代基选自卤素和CF3;或r)C(=NH)NHC(=NH)NH2;116和R^壬选的与所附着的氮原子一起形成一种3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环，所述3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环上具有0-2个附加杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中，所述环任选地在非附着位点的石友原子或氮原子上^皮1到2个取代基所取代，所述取代基选自囟素，N(RG)2，ORQ,C02R0,CON(R0)2,和未一皮耳又^的或用l或2个选自OR0和N(RQ)2的取代基所取代的d-C6烷基，且其中，所述环上两个相邻的取代基任选地形成一种融合的5-元或6-元、具有0-2个选自N、O、S杂原子的々包和环、不々包和环或芳环，或116和119任选地与116所附着的氮原子一起形成一种吡咯烷基环；RS选自由下列基团所组成的组中a)氢，b)未被取代的或用OR0.或SO2R0取代的C广C6-烷基，c)C3-CV环烷基，和d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-3个取代基取代的，所述取代基选自卣素，OCF3，CF3,N(RO)2和OR0;R9是未被取代的或用OR0或SO2R0取代的d-CV烷基；RS和R9任选地一起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有0-l个选自N、O、S的杂原子；R"独立地选自由下列基闺所组成的组中a)未被取代的或用OR°，N(R0)2,OC(O)d-C6烷基或C02R。耳又^的C-C6画》克基，和b)CO2R0;R"是未被取代的或用OR0,OC(O)d-Q烷基，OC(O)-苯基，C02l^或N(R0)2取代的C广CV烷基；R"是OH或d-C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或用OC(O)d-Q烷基或ORG耳又代的烷基；R"是d-C4-烷基；R卩是a)未被取代的或用1到2个取代基取代的d-C6-烷基，所述取代基选自C02R°，OR°，N(R°)2和OC(O)d-Q-烷基；b)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-2个取代基取代的，所述取代基选自卤素，ORG和N(rG)2;或者c)C广CV卣代烷基；R"是H或d-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的烷基，所述取代基选自OR0,N(R0)2,杂芳基，杂环基，C02N(R°)2,和C02R0,其中杂芳基如R"(t)的定义且杂环基如R16(h)的定义；且每个RG独立地是H或d-C6烷基。在第一个实施方案中(此后，叫做"实施方案P"),本发明包括式l化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O或H，H;R'是a)OH;b)未補L耳又代的或用一个或两个取^C基耳又^的OC(O)Ci-C12-烷基，其中所述取代基选自OR0,N(R°)2,和C02RG;c)oc(o)Ci-C6-卣代烷基；d)OC(O)C3-C8-环烷基；e)未被取代的或用一种或两种取代基取代的0-Ci-C6-烷基，所述取代基选自ORG和N(RQ)2;f)未被取代的或用苯基取代的OC(O)NHCi-C6-烷基；g)oc(o)oci-C6-烷基；h)未被取代的或用苯基取代的NHC(O)Ci-C6-烷基；或i)(O)nCH2C(O)CpC6-烷基；n是O或1;R2是a)CH2R4;b)CH2CHR5(CH2)mNR6R7;c)CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7;d)CH2C(R10)(R11)R12;e)CH2CH(OR0)CH2OR0;f)CHR13CHR5(CH2)mNR6R7;org)(CH2)PC(R8)(R9)NR6R7;m是O,1或2;p是2到65R1和R2任选的一起形成一种未一皮耳又^^的或用一个或两个取^代基取代的亚曱基二氧基或乙烯基二氧基，所述取代基选自CVCV烷基和C广C6國烷氧基；R3是d)C(O)R14;e)CH2OH;或f)CH2OC(O)d画CV烷基；R"是OH，OR15,H，N(R°)2，或者C广C6-烷基；R"是未被取代的或用一个或两个取代基取代的d-C6-烷基，其中所述取代基选自苯基，OC(O)C广CV烷基，C(O)ORQ,OR0,C(O)N(R°)2,和C(O)NH2(CH2)2-4NH2且其中所述苯基任选的用1到3个卣素基团所取代；R4是a)H;b)(CH2)—6-R16;c)OC广C6画烷基；d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-3个取代基取代的，所述取代基选自囟素，N(R°)2、OR°、C,國C6-;^基、CF3、OCF3、CO2R0、和C(O)N(R0)2;e)杂环基，其中杂环基是一种3-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有l、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个耳又代基取代环上未被附着的石友原子或氮原子，所述耳又代基选自含氧化合物，N(R°)2，OR。，C02R°,CON(R°)2,和未被取代的或用1个到2个取代基取代的d-CV烷基，所述取代基选自N(R。)2，NHC(=NH)NH2，OC(O)C广C6隱烷基和CO2R0;或f)杂芳基，其中杂芳基是一种具有l、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上》友原子或氮原子相附着，且环上未纟皮杂原子附着的,灰原子或氮原子^皮一个或两个取代基任选的:f又代，所述取代基选自N(R°)2，OR0,C02rd，CON(r0)2，和未4皮取^的或用一个或两个选自N(r0)2，NHC(=NH)NH2，OC(O)Q-C6烷基和C02R°的取代基耳又代的d-C6烷基；R"是a)H;b)OH;c)丽2;d)NHC(O)R17;e)NHS02R17;f)NHC(O)NHR0;g)NHC(O)CHR18NH2;h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有l、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上,友原子或氮原子相附着，且环上未^皮杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R。)2、亚氨基、氧、OR。、C02R°、CON(R°)2、和未4皮耳又^的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2，OC(O)C广C6烷基、ORG和c02r。的取代基:f又代的Q-C6烷基；i)NH-N(d-CV烷基)2;j)NHC(=NH)NHC(=NH)NH2k)NRa(CH2)pNHRa;1)NRaRb;m)N(Rb)2;n)NHC(=NRd)NH2;o)NHC(=NRC)NH-d-C6-烷基，其中所述烷基是未4皮取代的或用苯基，CF3或NHC(O)C广C6-烷基取代的烷基；p)NHC(=NRd)NH-C3隱C6-环烷基；q)NHC(=NRd)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1个或2个选自卣素和CF3的耳又代基取代的苯基；r)C02C广C6-烷基；s)OCOC广C6烷基；t)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上》友原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(RQ)2,ORQ,C02R°,CON(R°)2，和未祐:取代的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)d画C6烷基，OR0和(^0211°的取代基取代的CVC6烷基；或者u)CN;p是1、2、3或4;Ra是H或C(=NH)NH2;Rb是未被取代的或用一个或两个取代基取代的d-C6烷基，所属取代基选自N(R°)2和ORQ;Re是H或CN;Rd是H或Q-C6-环烷基；R5是a)未纟皮耳又代的或用一个或两个取代基耳又^C的Q-C6烷基，所属取代基选自N(R°)2和OR0;;b)OH;c)未被取代的或用苯基取代的Od-CV烷基；d)OC(O)C广Q-烷基；e)CVC6隱环烷基；f)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或被1到3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卣素、OCF3、CF3、N(R0)2和OR。；；g)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上》友原子或氮原子相附着，且环上未#皮杂原子附着的石友原子或氮原子4皮一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，ORG和C广C6烷基；或者h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上》灰原子或氮原子相附着，且环上未^皮杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、OR。和C广C6烷基；W是H或者d-CV烷基，其中所述烷基是未被取代的或用5画元到6-元々包和环、不々包和环或芳环耳又ft的，戶斤述5-元到6-元々包和环、不々包和环或芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述杂原子通过环上的石友原子或氮原子与环相附着，且环上不作为附着位点的碳原子或氮原子可以任选地被1个到2个取代基取代，所述取代基选自N(RQ)2、OR°、C02RG、CON(R°)2和d-Q-烷基，所述d-CV烷基是未被取代的或用一个到两个取代基取代的C广C6-烷基，所述取代基选自OR0、N(R。)2、NHC(=NH)丽2、OC(O)d國CV烷基、CO2R0、C(O)N(R"2和NHC(O)R0;R7是a)H;b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C,-C6烷基，所属取代基选自N(R。)2、ORG、C02R°、OC(O)C广CV烷基、NHC(O)R0、C(O)N(It0)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中杂芳基如下(j)所述且所述杂环基如下(k)所述；c)C(o)h;d)C(O)C-C6画卣^^克基；e)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C(O)d-C6烷基，所属取代基选自C02r°,or°，0CH2co2r°，n(r°)2,c(o)c广C6画》克基，o(ch2)20C厂C6-》克基，c(o)n(r0)2，oc(o)c广cj克基，和nhc(o)r。；f)C(O)OC广C6画烷基；g)C(O)NH-C-C6-烷基；h)S02d-CV烷基；i)CVCV环烷基；j)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-3个取代基取代的，所述取代基选自卣素，n(RG)2,OR°，c广Q-烷基，cf3,ocf3，c。2R。和c(o)n(R0)2;;k)杂芳基，其中杂芳基是一种具有l、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自n、o或s，通过环上^友原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自n(r°)2,or0,Co2r0,oc(o)d-C6-;^基，con(r°)2,nhc(o)r。和未^L耳又^的或用一个或两个选自n(r。)2,nhc(=nh)nh2,occo)c-C6烷基，or0,co2r0,c(o)n(r0)2和nhc(o)rO的取代基取代的Q画C6烷基；1)杂环基，其中杂环基是一种5-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的石灰原子或氮原子与环相附着，且任选;也用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自N(R°)2,亚氨基，氧，OR0,C02Rg,OC(O)C广CV烷基，CON(R0)2，NHC(O)R0，和未祐:耳又代的或用一个或两个选自N(R0)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)C广C6-;^基，OR。，C02R°,C(O)N(R°)2和NHC(O)R。取代的C,陽CV烷基；；m)C(=NH)Q-C6-烷基，其中所述烷基是未被:取代的或用l到2个取代基取代的，所述取代基选自卣素，CF3,N(R°)2,OR0,和NHC(O)C广C6-烷基；n)C(=NRd)NH2;o)C(=NH)NH-C广C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到3个取代基耳又代的，所述耳又代基选自卤素、CF3,N(R0)2，OR0,和NHC(O)d-C6-烷基；p)C(=NH)丽-C3-Q-环烷基；q)C(=NH)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1到3个耳又代基取代的苯基，所述:f又^基选自卤素和CF3;或r)C(=NH)NHC(=NH)NH2;116和R7任选的与所附着的氮原子一起形成一种3-元到6-元的々包和环、不々包和环或芳环，所述3-元到6-元的々包和环、不饱和环或芳环上具有0-2个附加杂原子，所述杂原子选自N、O和S,其中，所述环任选地在非附着位点的碳原子或氮原子上被1到2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，N(R°)2，ORG,C02R°,CON(R0)2,和未被取代的或用1或2个选自OR。和N(Ro)2的取代基所取代的d-C6烷基，且其中，所述环上两个相邻的取代基任选地形成一种融合的5-元或6-元、具有0-2个选自N、O、S杂原子的々包和环、不々包和环或芳环，或116和RN壬选;也与R6所附着的氮原子一起形成一种吡咯烷基环；RS和119是d-C6烷基，或者118和W任选地一起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有0-1个选自N、O、S的杂原子；R"是未被取代的或用OR0,N(R°)2,OC(O)C广Q烷基或C02RG取代的C广CV烷基；Rn是未被取代的或用OR0,OC(O)C厂C6烷基，OC(O)画苯基，CO2R0，或N(R0)2取代的C广C6烷基；R"是OH或C-C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或用OC(O)C广C6烷基或OR。耳叉代的烷基；R^是d-C4-烷基；1117是a)未被取代的或用1到2个取代基取代的C广CV烷基，所述取代基选自C02R°,OR°，N(R°)2和OC(O)C广CV烷基；b)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-2个取代基取代的，所述取代基选自卣素，ORG和N(rG)2;或者c)C,-C6-囟^^克基；R"是H或d-CV烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的烷基，所述取代基选自OR0,N(RQ)2，杂芳基，杂环基，C02N(R0)2,和C02RG，其中杂芳基如R16(1)的定义且杂环基如R16(h)的定义；且每个RG独立地是H或C「Q烷基。本发明还包括药物组合物和制备该组合网的方法，所述药物组合网包括本发明的化合物。本发明进一步包括治疗或预防真菌感染的方法，包括单独或与一种第二治疗剂一起给药本发明化合物或纟且合物。本发明其它的实施方案、方面和特点在随后的i兌明、实施例和所附权利要求书中进行进一步描述，并因此变得显而易见。具体实施例方式本发明涉及如上所述的式I^:合物及其药学上可4妄受的盐。这些化合物可以有效用作(1，3)-P-D-葡聚糖合成酶抑制剂。本发明还包括式I-a化合物，其中所有的变量力。式I中最初的定义或3口实施方案P的定义。本发明的一个实施方案是式I或I-a化合物或其药学上可4妄受的盐，其中RS是C(0)R";且其中所有的变量如上最初的定义或如实施方案P的定义。本发明的第二种实施方案是式I或I-a化合物或其药学上可接受的盐，其中113是C(O)R"且R"是OH或OR15;且其中所有的变量如上最初的定义或如实施方案P的定义。本发明的第三种实施方案是式II化合物或其药学上可接受的盐，其中R1,R2和X如上式I最初的定义或如实施方案P的定义本发明的第四种实施方案是式I或I-a化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义(例如，式n-i化合物)。本发明的第五种实施方案是式I或I-a化合物或其药学上可4妾受的盐，其中X是H2且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义(例:^，式II24匕合物)。本发明的第六种实施方案是式I、I-a或II(II-l或II-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是未被耳又代的或用1或2个取代基取代的oc(o)c广Ci2烷基，所述取代基选自or0,n(rQ)2,和c02r°;且其中所有的变量如上最^刀的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第七种实施方案是式I、i-a或II(II-l或II-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是未被:取代的或用苯基取代的oc(0)nhc广C6烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第八种实施方案是式I、I-a或II(II-l或II-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是ch2chr5(CH2)mNR6R7，ch2cr8r9(ch2)mnr6r7,或chr13chr5(ch2)mnr6r7;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。第八种实施方案的一个方面是式iii-i，ni-2，ni-3或in-4化合物第八种实施方案的另一个方面是式IV-l,IV-2,IV-3或IV-4化合物第八种实施方案的另一个方面是式iv-i4b合物其中Rl3是-CH3;m是O;R8选自由-CH3，CH2CH3，CH20CH(CH3)2，和CH(CH3)2所纟且成的组中；R9选自由CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3,CH(CH3)2，CH(CH3)(CH2CH3),CH2CH2CH2CH3，CH2OCH3，CH2CH20CH3，CH2CH2OCH2CH3,环己基，(R)CH(CH3)2,和(S)CH(CH3)2所组成的纟且中；R6是H，-CH3,CH2CH3,CH2CF3,CH2CH2CH3，CH2CH20CH3,环丁基，CH2画环丙基，CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH(CH3)(CH2CH3)，环戊基，和环己基；且R7是H,國CH3，CH2CH3,CH(CH3)2,或CH2CH2CH3.第八种实施方案的另一个方面是式IV-1化合物，其中Rl3是-CH3，m是0，R8是-CH3，R9是-CH(CH3)2，R6是H或-CH3,且R7是H或國CH3.第八种实施方案的另一个方面是式IV-la化合物其中R6是H或-CH3，且R7是H或-CH3。第八种实施方案的另一个方面是式IV-la化合物，其中R6是H或-CH3，且R7是-CH3。第八种实施方案的另一个方面是式IV-la化合物，其中R6是國CH3，且R7是-CH3。第八种实施方案的另一个方面是式iv-ib化合物其中R6是H或-CH3，且R7是H或-CH3。第八种实施方案的另一个方面是式IV-lb化合物，其中R6isHor-CH3，其中R6是H或-CH3，且R7是-CH3。第7\种实施方案的另一个方面是式IV-lb化合物，其中R6是-CH3，且R7是-CH3。第八种实施方案的依旧另一个方面是式V-l,V-2，V-3或V-4化合物本发明的第九种实施方案是一种式I,I-a，II(II-l或II-2),III-l到III-4,IV画1到IV-4,或V-l到V-44匕合物或其药学上可4妄<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>受的盐，其中m是O;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十种实施方案是一种式III-l到III-4,IV-1到IV-4,或V-l到V-4化合物或其药学上可接受的盐，其中R^是曱基且m是0;且其中所有的变量如上最初的定义。本发明的第十一种实施方案是式I,I-a,n(II-l或II-2),II1-1到111-4，或V-l到V-4化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是(i)未被取代的或用一个或两个取代基耳又代的C厂C6烷基，所属取代基选自N(R。)2和ORG;(ii)Q-C6-环烷基；或(iii)其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或被1到3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卣素、OCF3、CF3、N(R"2和OR0;且其中所有的变量如上最初的定义或力口前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十一种实施方案的一个方面是式I、I-a、II(II-l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-44匕合4勿或其药学上可4妻受的盐，其中115是(i)未被取代的或用一个取代基取代的d-CV烷基，所述取代基选自N(R0)2或OR0,或(ii)C3-CV环烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第十一种实施方案的另一个方面是式I、I-a、II(II画l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-44匕合物或其药学上可4妄受的盐，其中RS是甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异画丁基，正-戊基，CH2NH2,CH2CH2CH2NH2,CH2OCH3,CH2OCH(CH3)2,环丙基，环戊基，或环己基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十二种实施方案是式i、i-a、n(n-i或n-2)、nI-l到111-4、或V-l到v-4^:合物或其药学上可4妄受的盐，其中R6和R"都是H;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第十三种实施方案是式i、i-a、n(n-i或n-2)、ii1-1到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妄受的盐，其中Re是H且R"是(i)未被取代的或用一个或两个取代基取代的Q-C6烷基，所属耳又代基选自N(R°)2,OR°，C02R°，OC(O)d-C6画烷基，NHC(O)R°,和C(O)N(R°)2;(ii)C3画CV环烷基；或(iii)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用l-3个耳又代基取代的，所述耳又代基选自卣素，N(R°)2，OR0,d-C6誦烷基，CF3,OCF3,CO2R0和C(O)N(R0)2;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第十三种实施方案的一个方面是式I、I-a、II(II-l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-44匕合4勿或其药学上可4妄受的盐，其中R6是H，R7是曱基，(CH2)3NH2，环丙基，环丁基，或苯基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十四种实施方案是式I、I-a、II(II-l或11-2)、II1-1到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H且R7是(i)用一个取代基取代的d-CV烷基，所述取代基选自苯基，杂芳基或杂环基；.(ii)杂芳基；(iii)C(=NH)C广CV烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的烷基，所述取代基选自卤素，CF3,N(R°)2，ORQ,和NHC(O)C广C6画烷基；(iv)C(=NRd)丽2;或(v)C(=NH)腿-d-CV烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到3个取代基取代的烷基，所述取代基选自卤素、cf3，n(rg)2,orq，和nhc(O)d-CV烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十四种实施方案的一个方面是式I、I-a、II(II-l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妄受的盐，其中r6是h且r7是c(=nh)ch3,c(=nh)ch2ch2nh2，c(=nh)nh2，c(=nh)nhch3,苯甲基，咪哇基曱基，或任选用NH2基团取代的三唑基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十五种实施方案是式I、I-a、n(II-l或II-2)、II1-1到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妄受的盐，其中R6和117分别是未纟皮耳又代的d-CV烷基；或者R"和R"壬选的与所附着的氮原子一起形成一种5-元到6-元的々包和环、不々包和环或芳环，所述5-元到6-元的々包和环、不々包和环或芳环上具有0-1个附加杂原子，所述杂原子选自n、o和s，其中，所述环任选地在非附着位点的碳原子或氮原子上被1到2个:f又代基所:取代，所述耳又代基选自n(r0)2,or°，c02r°,con(r°)2,和未寻皮耳又^的或用1或2个选自org和n(rg)2的取代基所取代的c,-c6烷基，且其中，所述环上两个相邻的取代基任选地形成一种融合的5-元或6-元、具有0-2个选自n、o、s杂原子的々包和环、不々包和环或芳环；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十五种实施方案的一个方面是式I、I-a、II(II-l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-44匕合物或其药学上可4妾受的盐，其中116和R7分别是曱基，乙基或者丙基；或者W和r9任选地与所附着的氮原子一起形成一种吡咯烷基环；且其中所有的变量如上最初的定义或3o前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第十六种实施方案是式I、I-a、II(II-l或11-2)、II1-1到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妄受的盐，其中R8和119都是d-C3烷基；或者118和R"—起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有0-1个选自N、O、S的杂原子；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十六种实施方案的一个方面是式I、I-a、II(II-l或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妻受的盐，其中118是曱基且119是甲基，乙基或者丙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十六种实施方案的另一个方面是式I、I-a、II(II-1或11-2)、III-l到111-4、或V-l到V-4化合物或其药学上可4妾受的盐，其中118和W—起形成一种环丁基或者环戊基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十七种实施方案是一种式I,I-a,II(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和R7都是H;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十7\种实施方案是一种式I,I-a,n(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^是H且R7是未被取代的d-Q-烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第十7\种实施方案的一个方面是一种式I，I-a,II(n-i或n-2)，或iv-i到iv-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是H;R7是丙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第十九种实施方案是一种式I,I-a，II(II-l或II-2)，或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可4妄受的盐，其中116和R7分别是未辆:取代的Q-CV烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第十九种实施方案的一个方面是一种式I,I-a,II(n-i或n-2)，或iv-i到iv-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中R"和R7分别是曱基或乙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十种实施方案是一种式I,I-a,II(II-l或II-2),III-1到III-4,IV-1到IV-4,或V-l到V-44b合物，或其药学上可才妄受的盐，其中m是l;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十一种实施方案是一种式ni-i到ni-4，iv-i到IV-4，或V-l到V-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中R"是曱基且m是1;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十二种实施方案是一种式I、I-a、n(n-i或n-2)、III-l到111-4、或V-l到V-4化合物，或其药学上可4妄受的盐，其中RS是OH;未被取代的或用苯基取代的Od-C6-烷基；OC(O)C广CV烷基；或者未一皮取代的或用一个或两个取代基耳又代的C广C6烷基，所属取代基选自N(RG)2和ORQ;且其中所有的变量:^上最^刀的定义或:^前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十三种实施方案是一种式I、I-a、II(II-l或II-2)、in-i到ni-4、或v-i到v-4化合物，或其药学上可4妻受的盐，其中R6是H且R7是(i)H;(ii)用杂芳基取代的d-Q-烷基；(iii)C(O)H;(iv)C(O)d-C6-卣fC烷基；(v)C(O)未一皮取代的或用一个或两个耳又代基耳又代的d-C6烷基，所属取代基选自CO2R0,OR0,OCH2C02R0,N(R°)2,C(O)C广CV烷基，O(CH2)20d國C6-烷基，C(O)N(R°)2，OC(O)C'-C6烷基，和NHC(0)R。；(vi)C(O)OC广C6-烷基；(vii)C(O)NH-d-CV烷基；或(viii)S02d-C6-烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十三种实施方案的一个方面是一种式I、I-a、II(II画l或II-2)、III國lf'j111-4、或V-l至)JV画4^f匕合4勿，或其药学上可接受的盐，其中R6是H且R7是H;C(O)H;C(O)C广卣代烷基；未被取代的或者用一个或两个取代基取代的C(O)C-C2-烷基，所述取代基选自CO2R0,OR0,OCH2CO2R0，N(R0)2,C(O)d國C6-烷基，以及O(CH2)20Q-C2-烷基；C(O)Od-CV烷基；C(O)NH-d-CV烷基；S02Q-C2國烷基；或者CH2-呋喃基，其中呋喃基任选地被d-CV烷基取代，所述d-C6-烷基是未^皮耳又代的或用ORG取代的；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明的第二十三种实施方案的另一个方面是一种式I、I-a、ii(n画i或n-2)、ni画i到ni-4、或v陽i到v-44匕合物或其药学上可接受的盐，其中r6是h且r7是h，c(o)h,c(o)cF3,C(O)CH3,C(O)CH2OH,C(O)CH2NH2,C(O)CH2C(O)CH3,C(O)CH20(CH2)2OCH3,C(O)CH2OCH2C02H,C(O)(CH2)2C02H,C(O)(CH2)2C02CH3,C02CH3,C(O)NH-乙基，S02CH3,CH2-呋喃基，其中呋喃基任选地被氢氧基曱基取代；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十四种实施方案是一种式I，I-a,II(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1;RS和119都是d-C4烷基；或者Rs和W—起形成一种三元到六元的，具有0-1个杂原子的々包和环，所述杂原子选自N,O或者S;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十四种实施方案的一个方面是一种式I,I-a,II(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可4妄受的盐，其中m是l;RS是曱基且R^是曱基，乙基或者丙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十四种实施方案的另一个方面是一种式I,I-a,II(II-l或11-2)，或IV-1到IV-4化合物或其药学上可接受的盐，其中m是l;118和R"—起形成一种环丁基或者环戊基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明第二十五种实施方案是一种式I，I-a,II(II-l或11-2)，或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是l;R6和R7是H;且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明第二十六种实施方案是一种式I,I-a，II(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可4妻受的盐，其中m是l;Re是H且R7是未被取代的C广CV烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明的第二十六种实施方案的一个方面是一种式I,I-a,I1(1I-l或n-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是l;!^是H;ff是丙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述^f壬意一项实施方案的定义。本发明第二十七种实施方案是一种式I,I-a，n(II-l或II-2),或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是l;R6和117分别是未被取代的d-CV烷基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述任意一项实施方案的定义。本发明第二十七种实施方案的一个方面是一种式I,I-a,II(1I-l或II-2)，或IV-1到IV-4化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是l;116和R7分别是曱基或者乙基；且其中所有的变量如上最初的定义或如前述4壬意一项实施方案的定义。本发明第二十八种实施方案是一种式I或I-a化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CH2R4且R4是(CH2)^-R"或者杂环基，其中杂环基是一种々包和的或不々包和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S,通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子^皮一个或两个耳又代基任选的取代，所述耳又代基选自氧、N(R°)2、ORQ、C02R°、CON(R°)2、和未^皮耳又代的或用一个或两个选自N(R°)2,NHC(=NH)NH2,OC(O)C,-C6烷基和C02RG的取代基取代的d-C6烷基；且其中所有的变量如上最初的定义。本发明第二十八种实施方案的一个方面是一种式I或I-a化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地用一个到两个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基选自氧、N(RQ)2、ORQ、CO2R°、CON(R°)2、和未,皮耳又^^的或用一个或两个选自N(R°)2，和0021^的取代基取代的d-CV烷基；且其中所有的变量如上最初的定义。本发明第二十九种实施方案是一种式VI-1，VI-2，VI-3，或VI-4化合物本发明第三十种实施方案是一种式VI-1,VI-2,VI-3,或者VI-4化合物，其中R^是曱基且R"如原来的定义。本发明第三十一种实施方案是一种式VI-1，VI-2，VI-3，或者VI-4化合物，其中！^是曱基或者如原来的定义且R"是NRaRb。本发明第三十一种实施方案的一个方面是一种式VI-l,VI-2，VI-3,或者VI-4化合物，其中Ra是H且Rb是未被取代的或者被1个或两个N(R0)2取代基耳又代的d-C6烷基。本发明第三十二种实施方案是一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自下表sA-H和J-M以及3a。本发明第三十二种实施方案的一个方面是一种化合57物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自实施例1到114及124-179。本发明第三十三种实施方案是一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自由下列所组成的组(IS,2i,3i,4a/,6aS,7i，8i,10a/,10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-氨基-2，3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]画1，6a,8,10a画四曱基画6-氧國l，3，4,6,6a,7,8，9，10,10a,10b,11，12,12a-十四氳-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，(15",2凡3A，4W,6aS,77,8i,10a/,10b/,-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-曱基氨基-2，3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]隱1,6a,8,10a-四曱基画6-氧画l，3,4，6，6a，7,8，9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氬-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，(2几3W,4ai,6a6",7A，8i,10bA,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二曱基氨基-2,3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四甲基-6-氧-l，3,4,6，6a,7,8，9，10，10a,10b,11,12,12a國十四氲-2H國l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，(1S,2i,3W,4a/,6aS，7A，8A,10a/，lOb几12a^lS,2凡3/,4a/，6aS,7i，8i,10ai,10bW,12a/)誦3-乙酰氧基-2画[[(2R)-2-氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6，6a，7,8,9,10,10a,1Ob,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，(IS,2/,3凡4a/,6a5，7/,87，10a/,10bi，12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2R)-2-曱基氨基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2画二曱基丙基]-1，6a，8，10a國四曱基-6-氧画l，3,4，6，6a，7，8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氬-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，和(1S,2i，3i，4W，6a5，7几8i，10a/，10bW,12a/)-3画乙酰氧基-2-[[(2R)-2-二甲基氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a-四甲基-6画氧画l,3，4，6,6a，7,8,9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H國l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)-7-羧酸.本发明第三十四种实施方案是一种化合物或其药学上可4妻受的盐，所述化合物或其药学上可4妻受的盐是(1S，2几3i,4a/，6a^S,7i，8A，10a/，10bi,12a/)-3画(乙酰基氧基)画2-[(2S)-2-二曱基氨基-2,3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1，6a,8,10a画四甲基-6-氧-l，3，4,6,6a,7，8，9,10,10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸。本发明第三十五种实施方案包括上面任意一种实施方案或方面所述的化合物及其药学上可4妻受的盐的水合物。表A-H和J-M以及3a中所述的化合物是本发明的进一步实施方案，每个化合物分别^表该实施方案的方面。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>A-10H2CH3C(O)OH2N^ACH2OC(O)CH3A画llOCH3C(O)OC(O)OCH3A-12OCH3C(O)OH2N^^C(O)NH2A-13H2CH3C(O)O〈:卢C(O)OHA-14H2CH30NH2CH2CH2C(O)OHA-15H2CH30(CH3)2NCH2CH2C(O)OHA-16H2(CH3)3CC(0)0CH3NHCH2CH2C(O)OHA-17H2CH3CH2C(O)OCH3NHCH2CH2C(O)OHA-18H2CH3(CH2)2C(O)OCH3NHCH2CH2C(O)OHA-19H2(CH3)2CHC(O)OCH3NHCH2CH2C(O)OHA-20H2CH3C(O)ONCCH2CH2C(O)OH61表B<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表c<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表H<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表K<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表L<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>(a)—种组合物，所述组合物包括式I或I-a化合物以及一种载体、辅助剂或媒介物；(b)—种药物组合物，所述药物《且合物包4舌式I或I-a4b合物和一种药学上可^妻受的载体、辅助剂或J某介物；(c)(b)项所述的药物组合物进一步包括一种第二治疗剂；(d)(c)项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是一种唑，一个多烯烃，一种噤呤成嘧咬核苷酸酶抑制剂，一种肺念定(pneumocandin)或净束3求白素(echinocandin)4汙生4勿,一种蛋白质延伸因子抑制剂，一种几丁质酶抑制剂，一种甘露聚糖酶抑制剂，一种诱导杀菌/渗透性(BPI)蛋白的产品，或一种免疫调节剂；(e)(d)项所述的药物组合物，其中第二治疗剂是伊曲康唑(itraconazole),酉同康p坐(ketoconazole)，口米康p坐(miconazole),氟康峻(miconazole),伏立康哇(fluconazole),泊沙康峻(posaconazole)，两寸生霉素B(amphotericinB),氟月包。密卩定(flueytosine),阿尼芬净(anidulafungin),米卡芬净(micafungin),或卡泊芬净(caspofungin);(f)一种药物结合物，其包括，(1)式I或I-a化合物和(2)一种第二治疗剂，其中，式I或I-a化合物和第二治疗剂分别Y吏用不同的剂量，使所述结合物能够有效的用于治疗或预防真菌/纟田菌感染；(g)(f)所述的结合物，其中所述第二治疗剂是一种唑，一个多烯经，一种噪呤或嘧咬核苦S臾酶抑制剂，一种肺念定(pneumOCandin)或棘3求白素(echinocandin)书亍生4勿，一种蛋白质延伸因子抑制剂，一种几丁质酶抑制剂，一种甘露聚糖酶抑制剂，一种诱导杀菌/渗透性(BPI)蛋白的产品，或一种免疫调节剂；(h)(g)所述的结合物，其中第二治疗剂是^f尹曲康唑(itraconazole)，酉同康p坐(ketoconazole)，口米康"坐(miconazole),氣康峻(miconazole),伏立康哇(fluconazole),泊沙康口坐(posaconazole),两性霉素B(amphotericinB)，氟月包嘧^定(flucytosine),阿尼芬净(anidulafungin)，米卡芬净(micafungin)，或卡泊芬净(caspofungin);(i)一种抑制需要的主体内(1,3)-P-D-葡聚糖合成酶的方法，该方法包括对所述主体给药有效量的式I或者I-a化合物；(j)一种治疗或者预防需要的主体内真菌感染的方法，该方法包括对所述主体给药有效量的式I或者I-a化合物；(k)(j)项所述的方法，其中式I或者I-a化合物与一种能够有效抗真菌/细菌感染的第二治疗剂以结合的方式顺序给药或者同时给药；(1)(k)项所述的方法，其中所述第二治疗剂是一种唑，一个多烯烃，一种嘌呤或嘧咬核苷酸酶抑制剂，一种肺念定(pneumocandin)或净束J求白素(echinocandin)书亍生4勿，一种蛋白质延4申因子抑制剂，一种几丁质酶抑制剂，一种甘露聚糖酶抑制剂，一种诱导杀菌/渗透性(BPI)蛋白的产品，或一种免疫调节剂；(m)(1)项所述的方法，其中第二治疗剂是伊曲康唑(itraconazole),酉同康"坐(ketoconazole)，口米康p坐(miconazole),氣康峻(miconazole),伏立康哇(fluconazole),泊沙康唾(posaconazole),两性霉素B(amphotericinB),氟月包嘧"定(flucytosine)，阿尼芬净(anidulafungin)，米卡芬净(micafungin),或卡泊芬净(caspofungin);(n)—种抑制需要的主体内(1,3)-P-D-葡聚糖合成酶的方法，该方法包括对所述主体给药(b)、(c)、(d)、或者(e)项所述的药物组合物，或者给药(f)、(g)或者(h)项所述的结合物；和(o)—种治疗或者预防需要的主体内真菌感染的方法，该方法包括对所述主体给药(b)、(c)、(d)、或者(e)项所述的药物组合物，或者给药(f)、(g)或者(h)项所述的结合物。本发明还包括将本发明化合物(i)用于药物、(ii)用作药物、或者(iii)用于制备药物，所述药物能够(a)抑制需要的主体中(1,3)-p-D-葡聚糖合成酶，或者(b)治疗或者预防真菌病感染。在这些4吏用中，本发明4匕合物可以4壬选的与一个或一个以上有效抗真菌/细菌传染的治疗剂顺序结合或者同时结合^f吏用。本发明其他的实施方案包括上面(a)-(o)所述的药物组合物、结合物和方法和在前面,殳落所述的应用，其中在此^f吏用的本发明化合物是上面实施方案或方面描述的化合物中的一种。在所有这些实施方案以及下面的描述中，在适当的时候，所述化合物可以<壬选的以其药学上可4妻受的盐或水合物的形式,皮4吏用。这里的化合物(包括药学上可接受的盐和/或水合物形式)具备或可以预料到对酵母和真菌具有抗菌(例如，抗真菌)活性，所述酵母和真菌包括枝顶孢属、腐化米霉菌(例如，伞枝犁头霉)、链才各孢属、曲霉(例如，才奉状曲霉、黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉和花斑曲霉)、双极霉属、子嚢酵母菌(例如，皮炎芽生菌)、芽生裂殖菌属(例如，头状芽生裂殖酵母)，念珠菌属(例如，白色念珠菌、光滑念珠菌(光滑球拟酵母菌)、季也蒙氏，l丝酵母、乳酒々支丝酵母、克鲁斯-假丝酵母、葡萄牙布支丝酵母、近平滑-底丝酵母、-殷热带念，朱菌、类星形念^朱菌、热带夺支丝酵母、产朊^f艮丝酵母、解脂布i丝酵母、无名，i丝酵母和皱褶々支丝酵母)、芽枝霉属(例如，卡里翁(氏)分支^包子菌和Zn'c//ozW^芽枝霉)、球孢子菌属(例如，粗球孢子菌)、隐球酵母属(例如，隐球酵母属)、弯孢(霉)属、小坎宁安霉属(例如，雅致小克银汉霉)、皮肤真菌、外瓶霉属(例如，皮炎外瓶霉和斯平尼弗外瓶柄霉)、表皮癣菌属(例如，絮状表皮癣菌)、产色芽生菌属(例如，佩德罗索氏产色芽生菌)、镰刀菌属(例如，腐皮镰刀菌)、地霉属(例如，白地霉和棒地霉)、组织胞浆菌属(例如，荚膜组织胞浆菌荚膜变种)、马拉色氏霉菌属(例如，糠秕马拉色氏霉菌)、小孢子菌属(例如，犬小孢子菌和石膏样小孢子菌)，毛霉属、副球霉菌属(例如，巴西芽生菌)、青霉菌(例如，马尼弗(氏)青霉菌、瓶霉属、卵状糠渗痺菌、肺孢子虫属(例如，卡氏肺嚢虫)、足肿菌(例如波氏足肿菌)、酒曲菌属(例如，跟足状小孢根霉变体和稻根霉菌)、酵母(例如，g良酒酵母)、足放线病菌属(例如尖端足分支霉)、帚霉属、分支孢菌属(例如，申氏孢子丝菌)、木霉属、发癣菌(例如，须发癣菌和深红色发癣菌)、和毛孢子菌属(例如，阿萨希毛孢子菌、白色毛孢子菌和皮肤毛孢子菌)。本发明化合物可以同时用于治疗原生虫引起的感染，所述原生虫例如弓形虫属、隐孢子虫、利什曼虫、锥体虫、贾第鞭毛虫和毛滴虫属。本发明化合物不仅仅能够有效的用于抗有机体引起的系统性人类病原霉菌感染，而且能够有效抵抗有机体引起的表面真菌传染，所述真菌例如木霉菌、及其他念珠菌。本发明化合物在抗黄曲霉、烟曲霉、白色念珠菌、近平滑假丝酵母、新型隐J求菌、酿酒酵母和须发癣菌中尤其有效。鉴于他们的抗真菌性，式I化合物可以用来治疗和/或预防在皮肤、眼睛、头发、指曱、口腔粘膜、胃肠道、支气管、肺心内膜、脑、脑膜、泌尿器、子宫颈阴道部、口腔、眼、全身性、肾、支气管、心脏、外耳道、骨骼、鼻腔、鼻侧腔、脾、肝、皮下组织、淋巴管、胃肠间、关节、肌肉、腱、肺空隙浆细胞、血液等等处发生的多种表面、皮肤、皮下和全身性霉菌感染。所以，本发明化合物能够有效的用于预防和治疗多种传染'I"生疾病，例如皮月夫真菌病(例4口，发裤菌病、裤或裤感染)、扭P裤、甲沟炎、变色性皮痺、红痺、擦烂红斑、真菌尿布瘆、念珠菌外阴炎、念珠菌龟头炎、外耳炎、念珠菌病(皮肤念珠菌病和黏膜与皮肤念珠菌病)、慢性念珠菌症(例如口腔白色念珠菌病和阴道念^朱菌症)、隐^求菌病、；也丝菌病、毛"J包子菌病、曲霉病、青霉病、镰刀菌病、4妄合菌病、^包子丝菌病、着色真菌病、^求《包子菌病、组织力包浆菌病、芽生菌病、巴西芽生菌病、〗叚霉纟羊真菌病、足分枝菌病、霉菌性角膜炎、.耳真菌病、肺嚢虫病和真菌血症。本发明化合物也可以;波用作预防制剂用来预防全身性和局部真菌感染。作为预防制剂的用法可以是例如，在防止免疫能力纟皮损害的病人(例如，爱滋病病人、承受肺瘤治疗或移纟直器官的病人)感染时一皮适当的用作选择性肠管去污染食物疗法的一部分。在一些疾病并发症状或医原性状态中，也需要在抗生素治疗期间防止真菌过度生长。可以与本发明化合物一起使用在结合物中的氮杂茂环的例子包括，但不仅限于氟康唑、伏立康哇、埃他康唑、酮康哇、双氯苯咪哇、雷夫康哇、s同康哇、克霉唑、和泊沙康哇。可以与本发明化合物一起使用在结合物中的多烯烃的例子包括，但不仅限于，两性霉素B、制霉菌素、liposamal和他的脂质形式，例如，两性霉素B脂质体复合物(Abelcet)、两性霉素B脂质体注射剂(AmBisome)和两性霉素B的月交质分散体(Amphocil)。可以与本发明化合物一起4吏用在结合物中的嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂的例子包括但是不仅限于，氟胞嘧啶或多抗霉素例如尼柯霉素，尤其是nikkomycineZ或nikkomycineX。可以与本发明化合物一起使用在结合物中的另一类治疗剂包括几丁质抑制剂。可以与本发明化合物一起^f吏用在结合物中的延长因子抑制剂的例子包括，但是不仅限于，粪壳菌素及其类似物。可以与本发明化合物一起仅限于，西洛芬净、阿尼芬净、米卡芬净、和卡泊芬净。可以与本发明化合物一起使用在结合物中的甘露聚糖抑制剂的例子包括但不仅限于predamycin.可以与本发明化合物一起^吏用在结合物中的灭菌性/渗透性-诱导的(BPI)蛋白质产品的例子包括但不仅限于XMP.97和XMP.127。可以与本发明化合物一起使用在结合物中的免疫调节剂的例子包括，但是不仅限于，一种干扰素，(例如，IL画1、IL画2、IL-3和IL画8)、defensines、他克莫司和G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。如这里使用的，术语"烷基"涉及任意具有特定碳原子范围的直链烷基或支链烷基基团。因此，例如，"Cl-6烷基"(或者"C1-C6烷基，)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体，以及正-、异-、仲_、叔-和丁烷基，正-和异丙基，乙烷基和曱烷基。在另一种实施例中，"Cl-4烷基，，是指正-、异-、仲-、叔-和丁烷基，正-和异丙基，乙烷基和曱烷基。术语"烷氧基"涉及一种-O-烷基基团，其中烷基如上面的定义。术语"环烷基"涉及任意具有固定范围碳原子数的链烷的环状环。因此，例如，"C3-6环烷基，，(或者"C3-C6环烷基，)涉及环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。术语"卣素"(或者"卣代，)涉及氟、氯、溴和^f典(作为选^^,涉及氟代、氯代、溴代和碘代)。术语"囟代烷基"涉及一种上面定义的烷基基团，其中一个或一个以上的氢原子被卤素(即，氟、氯、澳和^5典)所取代。因此，例如"Cl-6卣代烷基，《或者"Ci-C6囟代烷基，)涉及如上所述的具有一个或一个以上卣素取代基的Ci到C6直链或者支链烷基基团。合适的卣代烷基包括(CH2)0-5CF3系列(即三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、3,3，3-三氟-正-丙基，等等)。术语"甲硅烷基"涉及如上所述的一个或一个以上石友原子^皮石圭原子取代的烷基。除非另有明确指出的相反意思，下面所陈述的所有范围都包^括在本发明范围内。例如，这里描述的杂环环基具有"1到4个杂原子"的意思是，环基上可以含有1、2、3或4个杂原子。还应该理解的是在此名又述的所有范围还包4舌该范围内所有的亚范围。因此，例如，这里描述的杂环环基具有"1到4个杂原子"的意思还可以包括，环基上含有2到4个杂原子、3或4个杂原子、l到3个杂原子、2或3个杂原子、l或2个杂原子、l个杂原子、2个杂原子和4个杂原子。各种各样的环烷基和杂环/杂芳基环基以及这里所定义的环基体系中的任意一种可以通过4壬何环原子(即，4壬意石友原子或4壬意杂原子)与化合物其它的部分相附着，/人而得到稳定的化合物。合适的5-元或6元杂芳基环包括但不仅限于吡啶基、吡咯基、吡溱基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、p比峻基、三峻基、四口坐基、口惡p坐基、异噁p坐基、口惡二口坐基、口惡三唑基、噻唑基、异p塞峻基、和瘗二哇基。合适的三元到六元杂环基包括，但不仅限于，氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噻86唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、。米唑烷基、p底口秦基、四氮p夫喃基、四氬p塞"分基、p比唾火克基、六氢嘧口定基、thiazinanyl,碌d戈六氢氧氮杂卓，石克代二六氢氧氮杂卓、二石克代六氢氧氮杂卓、六氢氧氮杂卓，二六氢氧氮杂卓、p塞二。秦、四氢吡喃、四氢碌"^吡喃和二噁烷基。一种"稳定"的化合物是指一种能够被制备并分离的化合物，且化合物的结构和性质能够被保留，或者在足够长的时间内化合物的结构和性质基本上保持不变，从而允许将所述化合物用于本发明所述的目的(例如，对主体治疗性或者预防性给药)。由于选择的取代基和取代方式不同，本发明的某些化合物具有不对称中心且产生立体异构体混合物、或者产生单独的非对映异构体或者对映异构体。除非另有指明，这些化合物所有的异构体形式，无论是单独的异构体还是混合物，都包括在本发明范围之内。还包括在本发明范围之内的有这里所描述的本发明化合物的互变异构体形式。当任何要素、式I或者I-a、或者这里所描绘或描述的本发明化合物的任<可其它结构式中的任意变量发生一次以上的变化时，每种情况下化合物的定义与其他情况下化合物的定义是相互独立的。而且，只有这些耳又代基和/或变量的结合能够得到稳定的化合物，这些结合才是允许的。术语"耳又代的"包括由一种指定的:f又代基进行单耳又代作用和多取代作用，4吏这种单:f又代作用和多:f又代作用(包括在一个位点上的多取代作用)达到化学上允许的程度。除非明确指出相反的情况，被指定的取代基进行的取代作用在环(例如，芳基、环烷基、杂芳基或杂环基)上的任意原子上都是允许的，前提是这种环取代作用在化学上是可行的，且能够得到稳定的化合物。本发明化合物还可以有效的用于制备抗真菌化合物或者进行抗真菌化合物筛选试验。例如，本发明化合物能够有效的分离突变体，是用于更有效的筛选抗真菌化合物的最佳筛选工具。本发明所有的化合物都可以以合适的药学上可4姿受盐或水合物的形式给药。术语"药学上可接受的盐"是指一种具有其母体化合物大致相同的效力的盐，并且，这种盐适合对病人给药。合适的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可以通过，例如，将本发明化合物的溶液与一种药学上可接受的酸的溶液相混合的方法来制备，其中，所述药学上可接受的酸例如、盐酸、碌u酸、醋酸、三氟乙酸和苯曱酸。一些本发明化合物携带酸性基团，在这种情况下，其合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐(例如，钠盐或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钓盐或者镁盐)、和由合适的有机配体，例如季铵盐所形成的盐。而且，在酸(-COOH)或醇基团存在的情况下，可以-使用药学上可4妄受的酯来调节化合物的溶解性质或者水解性质。术语"给药"及其同义词(例如"给药化合物")将本发明化合物或所述化合物的前体药物对需要治疗的患者给药。当本发明化合物或其前体药物与一种或者一种以上其它活性试剂(例如，其他的能够有效治疗真菌/细菌感染的抗真菌/抗微生物试剂)结合给药时，"给药"及其同义词应当被理解为包括将本发明化合物或其前体药物与其他试剂同时给药和顺序给药。如这里使用的术语"组合物"包括一种产品，这种产品包括指定的成分还包括直4妄或间*接由所述指定成分结合而成的任何产口口口o"药学上可接受的"是指药物组合物的成份之间必须相互兼容且不会对其受体有害。如这里〗吏用的术语"主体，，(作为选4奪，在这里还可以叫估文"患者")是指作为治疗、观察或试验对象的一种动物，优选一种哺乳动物，更优选一种人。如这里^f吏用的术i吾"有效剂量"意思指在组织、系统、动物或者人体内能够引起生物反应或者医学反应的活性化合物或者药物试剂的量，所述组织、系统、动物或者人是,皮研究员、兽医、临床医生或者其他的临床医师找到的。在一个实施方案中，所述有效量是指能够减轻治疗的疾病症状或者病况的"治疗有效量，。，在另一个实施方案中，所述有效量是指能够预防需要预防的疾病量，。'在这里该术语还包括足够抑制(1,3)-P-D-葡聚糖合成酶并因此引起所需反应的活性化合物的量(即，一种"抑制有效量，)。当所述活性化合物(即，活性成分)作为一种盐被给药时，所述化合物活性成分的量是指化合物中游离酸或者游离碱的量。为了抑制(1,3)-p-D-葡聚糖合成酶或者预防或治疗真菌感染，本发明化合物任选以盐或者水合物的形式以任意方式纟合药，所述给药方式能够<吏活性试剂与试剂作用位点相接处。他们可以以^壬〗可适于与药物一起^f吏用的传统方法被纟会药，所述一起〗吏用即包括作为单独的治疗剂也包括与治疗剂结合使用。本发明化合物还可以被单独给药，^f旦是通常与一种药物载体一起给药，所述药物载体是根据所选择的给药途径个标准药物手册来选择的。例如，本发明化合物可以被口服给药、肠胃外给药(包括皮下注射、静月永注射、月几内注射、胸骨内注射或者llr液4支术)、通过吸入法(例如，鼻喷雾或者口力空吸入剂喷雾、来自测定剂量的吸入剂中的气雾剂和干粉吸入器)喷雾给药、眼部给药、局部给药、经皮肤给药或者直肠给药，且给药形式是药物组合物的单位剂量形式，所述药物组合物包含有效量的化合物和常用的无毒性药学上可接受的载体、辅剂和々某介物。适用于口服给药的液体制剂(例如，悬浮剂、糖浆剂、酏剂等等)可以根据本领域已知技术制备，同时可以使用4壬4可常用的介质，例如，水、乙二醇、油剂、醇等等。适合于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、药丸、胶嚢剂和片剂)可以根据本领域已知技术制备，同时可以使用一些固体赋形剂，例如，糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。胃肠外给药的组合物可以根据本领域已知的技术制备，同时使用无菌水和任选的其他成分作为载体，例如，为了提高溶解度为目的加入添加剂。可以才艮据本领域已知的方法制备可注射的溶液，其中，载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或者包含盐和葡萄糖混合物的溶液。由A.R.Gennaro,Mack出片反^>司1995出片反的Remington药物科学手册第十九版提供了关于适用于制备本发明药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述。本发明化合物可以以0.0Q1到1000毫克/公斤哺乳动物(例如，人)体重每天的剂量范围或者以等分的剂量口服给药。一个优选的剂量范围是单一剂量形式或者分离的剂量中0.01到500毫克/公斤体重每天。在口服给药的单一或分离的剂量中，另一个更优选的剂量范围是O.l到100毫克/公斤体重每日。为了口服给药，本发明组合物可以以片剂或胶嚢剂的形式被提供，其中包含1.0毫克到500毫克的活性成分，尤其是1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克和500毫克的活性成分，根据接受治疗的病人的症状调节给药剂量。根据各种因素，对任意病人给药的特定剂量水平和给药频率是可以变化的，所述因素包括使用的特异性化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长度、病人的年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药方式和给药次数、排出速率、药物结合方式、特定病况的严重程度和进4于治疗的宿主。90本发明还包括用于制备式I或Ia化合物的过程。本发明化合物可以乂人起始物津+enfumafupgin4艮才居下面的反应流#呈和实施例或其改进方法来制备。Enfumafungin是一种由黑菌酶的菌系产生的天然产物(按照布达佩斯条约中关于菌种保藏的规定保藏在美国标准菌库中，保藏号为ATCC74360),所述菌种是乂人西班牙马德里省Navalquejigo地区的一种未经鉴定的灌木叶子中分离出来的，如美国专利第5，756，472号所述，该专利的所有内容在此通过引证全部并入本文。基本方案方案A方案A扭克括了制备enfumafunginC-3书亍生物(化合物A)的方法。4吏用合适的还原剂，例如三乙基石圭烷在酸性条件下(例如，三氟乙酸)处理enfumafungin能够减少enfumafungin的C-25氢氧基基团。乂人而得到A(参见文献Shafieeetal.，J.MolecularCatalysisB:Enzymatic，2001(16),pp.27-32)。与三氟乙酸(TFA)一起加热A能够实现2-乙酰基基团选择性的水解。在一种合适的液相緩沖液中用(3-葡萄糖苷酸酶处理所得中间产物(参见文献Shafieeetal.,J.MolecularCatalysisB:Enzymatic,2001(16),pp.27-32)可以水解3-葡萄糖基团从而产生一种二醇，使用苯曱基溴(BnBr)和一种合适的碱对所述二醇的C-18羧酸进行选4奪性保护，/人而产生C,所述合适的石咸例如石友酸氪钠或》友酸铯。4吏用大量的亲电子试剂和一种酸性催化剂和》威，或者^f吏用乙酰基氯和碱可以进行2-氯氧基基团的选4奪性保护，其中所述亲电子试剂例如三苯曱基氯，所述酸性催化剂例如叔丁基二苯甲硅烷基氯。一旦2-位点(基团P)被适当的保护起来，使用亲电子试剂处理D会在3位点产生书f生作用。随后，经过乙酰化作用和水解作用对2-位点进行去保护，从而在3-位点产生类似的取代。作为选择，通过用苯甲基溴和石咸处理A可以-f呆护A的C-18欺基位点。随后，水解2-醋酸之后水解3-葡萄#唐，从而产生二醇C。使用乙酰基氯进行的选择性乙酰化作用能够产生D,D在其3-氢氧基基团处具有反应活性，能够与多种亲电子试剂和衍生试剂反应，所述衍生剂在水解C-18笨甲基氧基羰基基团之后能够产生3-取代的enfumafungin类似物和A。方案BR可以是仿J嗦口Cl-C4火克基。估文为选4奪，如方案B的扭ii舌，化合物C由enfumafungin通过一种方法来制备，所述方法包括最初的环状半乙缩醛还原脱水步骤，随后用苯曱基溴和碱处理还原后的enfumafungin衍生物，所述石咸例如溶解于适当的溶剂中，例如溶解在二曱基曱酰胺中的碳酸氢钠。然后用溶于合适溶剂中的弱酸处理所得的苯曱基酯混合物，同时可任选的加热，来除去葡萄糖环同时产生化合物C。所述弱酸可以是p-曱苯磺酸、樟脑磺酸等等，所述溶剂可以是甲苯或苯。最优选的，所述酸是溶解于甲苯中的樟脑磺酸且所得反应混合物在大约60。C下加热1小时。在酸性、中性或者轻微的碱性条件下可以引入所述亲电子试剂(R+)。方案C93在方案C中，使用过量的苯曱基溴进行预苯曱基化，随后用石威水解，产生2-氢氧基化合物E。氧化所述化合物E的2-氢氧基基团产生酮类中间产物F。利用还原剂还原经过充分保护的2-含氧中间产物F，/人而产生一种2p-氢氧基类似物，所述还原剂例如DIBAL-H，从而产生G。通过使用三氟曱基磺酸盐或其他离去基团的衍生作用活化所述化合物G的氢氧基基团，并用胺类，例如苯曱胺取代所述氢氧基基团从而产生2-苯曱基氨基类似物。苯曱基基团的水解作用产生一种伯胺并同时除去苯曱基保护基团，乂人而产生H。-使用相对无反应性的试剂，例如五氟苯基酯等等完成对氨基基团的选才奪性酰化作用，从而产生enfumafungin的2-氨基衍生物。方案DAcCIl)水解2)AcCIH方案D和ii舌了一种制备12-含氧书t生物的方法，其中，中间产物C可以在2-和3-位点乙酰基化，从而保护所述氢氧基基团不进行意外发生的氧化作用。用烯丙基氧化剂，例如三氧化铬和二曱基吡唑处理所得产品，产生期望的12-氧代修饰。在3-位点进行水解、选^奪性乙酰化、书f生作用，随后通过苯甲基酯或4壬何一种其他可分裂的保护基团进行水解作用从而产生enfumafungin的12-氧〗汙生物或其3-书f生物。方案ER3—方案E概括了一种选4奪性的途径，这种途径将12-氧代取代基直接引入最终产品或一种被适当保护的前体。用烯丙基氧化剂，例如三氧4b4各和二曱基吡唑处理enfumafungin书f生物，可以95产生期望的产品。在这些步骤中可以进行去保护作用来暴露任何一种期望的功能基团。方案F变量R5，R6和R7如之前的定义或者是其相应的前体基团。X是卤素或者一种离去基团。方案F描述了一种用于制备本发明尤其有效的化合物另一种子集的路线，其中化合物A在亚曱基位点用硫酸处理，从而水解所述醋酸盐和葡萄糖，在2-位点发生曱基乙醚的取代作用。使用苯曱基溴和合适的碱，例如碳酸钠处理所述羧酸可以实现歡酸的保护，从而产生J。^吏用烯丙基卣化物或其他活化烯丙基类化合物进行烷基化作用能够产生2-烯丙醚。所述乙烯基的氧化裂解能够产生酮乙醚类似物，在标准大气条件下进行的还原胺化作用能够产生3-(2'-氨基醚)衍生物。2-曱氧基基团与醋酸盐进行交换，随后用羧苯曱基氧基基团或其他合适的胺保护基团对所述氨基进行保护，从而用三氧化4各对12-位点进行氧化作用。所述羧苯曱基氧基基团的水解作用产生氨基乙基乙醚类似物。所述胺可以进一步通过标准方法进^f于书f生。方案g变量r6，r7,r8和r9如之前的定义或者是其相应的前体基团。方案g相X^括了一种方案f的补充方法，这种方法对制备方案f中表示的2',2'-双取代的2'-氨基乙基乙醚非常有效。j与n-磺酰氮丙咬和碱的反应产生2'-氨基乙基乙醚，随后还原除去n-磺酰基团。然后，使用如上所述的方法制备2'-氨基乙基乙醚衍生物。方案j97EDCI=N-乙基-N，-(3-二曱胺基丙基)碳化二亚胺变量R8和R9如之前的定义或者是其相应的前体基团。使用本领域内已知的多种试-验可以显示本发明化合物的抗真菌活性，所述本发明已知的试验例如，葡聚糖合成抑制活性(IC50)、最低抑菌浓度(MIC-100)或抗酵母的最低显著抑制作用(MIC-80)和在微量肉汤稀释法中抗丝状霉及皮肤真菌的最低有效浓度(MEC)、或老鼠体内抗念珠菌属活性(TOKA)。已经发现，本发明化合物在<0.03-32微克/毫升的范围内能够抑制念珠菌的生长，从而使抗烟曲霉的最低有效浓度在<0.03-32微克/毫升范围内。葡聚糖合成酶抑制剂在96孔模板中进行聚合试验从而测定化合物葡聚糖合成酶抑制活性的体外评价。在96孔模板的每一个小孔中包含100微升0.5毫摩尔(6000到8000dpm/nmol)的3H-尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)、50毫摩尔pH值为7.5的HEPES(Sigma^>司)、10%w/v甘油(Sigma7>司)、1.5毫克/毫升牛血清白蛋白(Sigma^>司A9647丄ot44H0190)、25mMKF(Fisher乂>司)、1毫摩尔乙二胺四乙酸(GibcoUltrapure公司)、25微摩鸟苷三磷酸-，S、在22"C下培育60分钟之后能够促^f吏3到6纳摩尔结合产生的足够的酶、检验化合物用100%二曱亚砜(1微升/微孔)稀释3倍之后力口入孑L中。通过加入IO(H鼓升的20%三氯乙酸终止反应。冷却平板至少10分钟，之后通过在GF/C平板(PackardUnifilter-96)上过滤，收集葡聚糖，在PackardFiltermate收集器中用水洗涤5次(大约1毫升/孔每次)。加入40微升/孔的闪烁液体(PackardUltimaGoldTM-XR)，将此密封的平板在Wallac(3计数管中以顶点计凄t的方式计lt，效率大约为40%。.将以10毫克/毫升的浓度溶于二曱亚￥1的贮备溶液储藏在-20。C条件下。对于每一种新型酶制剂，在1毫克/毫升时开始进行滴定，所述滴定使用的是用二曱亚砜(5樣i升到5(H效升)进行10倍稀释之后产生的溶液。将40微升所述贮备溶液放入圓底96-孔樣i量滴定板的柱12中，向相同行的柱1到柱11中加入40微:升的二曱亚砜，同时通过/人柱12分别加入到柱11等等中20樣i升二甲亚石风进行10个3倍连续稀释，在每次加入前搅拌4次。4旦是不将才企测化合物乂人柱2加入柱1中。随后将1孩i升等量的12种稀释液体样品加入到96孔4反的侧壁上，生物密封1.1毫升的平板(Fisherbrand)从而产生两排。将所得结果制成表格，并减去标准感光板的背景值，将净计算值与以ng/mL为单位的化合物最终浓度一起输入Prismfile程序中。4吏用Prism软件，以及两种测定结果平均^直，利用Prism，s曲线求率方法制备图表(S型弯曲点代表非线性退化)。通过白色念珠菌MY1055制备葡聚糖合成酶(GS)，使用所述葡聚糖合成酶(GS)按照下列步骤进行常^见分析在10升YPD培养基(10g酵母抽提物、20g胰蛋白胨、20g葡萄糖每升)中培养白色念珠菌MY1055,同时在3CTC条件下剧烈摇晃直到早期的生长稳定期。通过离心作用收集细胞，洗涤收集物并在-7099。C条件下冷冻。在40。C条件下，将收集物解冻并与等量的破坏緩冲液(50毫摩尔HEPES,pH^直为7.4,10%甘油，lmM乙二胺四乙酸，lmMPMSF,lmMDTT)和4倍于其重量的用0.5毫摩尔酸洗涤过的玻璃珠一起摇晃2小时。40倍;故大后观察可以评定破坏程度。对于近平滑假丝酵母菌株，摇晃要持续3小时从而使破坏最大化，之后低速离心除去细胞碎片。以100，OOOxg条件下离心上清液60分钟，将细月包膜和核糖体乂人细月包质成分中分离出来。使用相同的离心条件，用破坏緩冲液进一步地洗涤细胞膜两次，并最终悬浮在^C坏緩沖液中，浓度为25到30毫克/毫升蛋白质(Biorad公司)，在-7(TC下储存。当提取緩冲液(50毫摩尔NaP04,pHj直为7.5、0.1摩尔KC1、0.1M牙宁檬酸钠、20%甘油、5微摩鸟香三磷酸-Y-S、lmM二硫苏糖醇、1毫摩尔PMSF、3微克/毫升抑肽素)加上0.25%W1中蛋白浓度为5毫克/毫升时，在4。C下轻轻混合60分钟，随后在100，000xg条件下离心60分钟，从细胞膜中提耳又葡聚糖合成酶活性。离心之后，从收集物中除去上清液，收集物由一种硬质层组成，通常在其上有少量凝胶状的未提取的细胞膜。在捕获緩冲液(50毫摩HEPESpH为7.5、10毫摩KF，1毫摩乙二胺四乙酸、2毫克/毫升BSA)加上2.5毫摩二石粦酸尿苷葡萄糖和10毫摩鸟苷三磷酸-Y-S中5倍稀释之后马上开始捕获反应。在25。C下培养60到90分钟之后，在低速离心(3,000xg,10分钟)条件下收获葡聚糖。用洗涤緩沖液(50毫摩HEPES、20%的甘油、1毫摩乙二胺四乙酸)加上2.5毫摩尔二磷酸尿苷葡萄糖和5毫摩鸟苷三磷酸-S洗涤柔软的收集物三次，不加二磷酸尿苷葡萄糖再洗涤一次。使用杜恩斯匀浆器将收集物悬浮在大约5倍体积的PE提取緩冲液(50毫摩HEPES,30%甘油，1毫摩乙二胺四乙酸，20毫摩鸟苷三磷酸-y-S,0.4%CHAPS，0.08%半琥珀酸胆固醇)中。将悬浮物在-70。C下冷冻过夜，然后在100，OOOxg条件下沉淀IO分钟。每文感性试-验向96孔板的每个小孔中加入IOO微升适当的试验介质(例如包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o石友酸氢钠的RPMI-1640,或者包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和3.2%二甲亚石风的RPMI-1640或者包含0.33摩尔MOPS+6克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和6.4%二甲亚石风的2XRPMI-1640,向孔板中加入的最终浓度为50%血清)。将4企测化合物溶解到二曱亚石风中浓度为10毫克/毫升，4要照1:78的比例分别用不含二曱亚砜、含有1.92%的二甲亚石风和含有5.12%的二曱亚砜的合适的检测介质稀释4企测化合物。例如向1925樣i升包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和1.92%二曱亚^5风的RPMI-1640中加入25微升10毫克/毫升化合物储备溶液。检测化合物的浓度达到128微克/毫升，二曱亚砜浓度达到3.2%。向检验介质平板每排第一个孔中加入100微升化合物储备溶液(128微克/毫升)。穿过孔板到第11栏，化合物被连续稀释2倍(第12栏是生长参照孔)并丢弃最后的100微升，产生化合物浓度为64到0.06微克/毫升。在带有皮藓菌的孔板中，最后的100微升放于第二孔板的第一排，并连续稀释两倍，产生化合物浓度为64-0.00004微克/毫升。在二甲亚石风中制备参照化合物两性霉素B和卡泊芬净(caspofungin)的储备溶液，浓度为10毫克/毫升。在如上所述的微型滴定盘中制备上述溶液用于纟企测4匕合物。在酵母、^叚丝酵母樣i:生物的孩t量肉汤法试-验中，选择新型隐5求菌(MY2062)和酉良酒酵母(MY2255)在萨布罗右^走沣唐;京月旨(SDA)中进行酵母培养，在35-37。C下培养24-48小时，此后，选择1个特征菌落转接到新的孔板上，在相同条件下培养。在再生长的菌落中，选择3到5个菌落并将其悬浮在5毫升灭过菌之后的生理盐水(BBL)中，<吏用Dade/Behring浊度计调整从而匹配0.5McFarland标准液的浑浊度(优选OD值为0.06到0.12)。所得溶液的浓度大约为l-5xl(fCFU/毫升。将4妄种体按照1:1000的比例进一步稀释到包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和3.2%二甲亚砜的RPMI-1640中。之前的试验孔板用在包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o石友酸氢钠和3.2%二曱亚石风的RPMI-1640中的4全测化合物滴定，然后培养100毫升/孔的培养物稀释液。最后有机物的浓度为5xl025'J2.5xl03CFU/毫升，化合物的终浓度为32到0.03微克/毫升。另外，使用0.22微米GP表达加微孔过滤系统过滤两次热失活(在55。C下加热1小时)的鼠血清，使用这种鼠血清检测白色念珠菌(MY1055)。将标准化悬浮也按照1:1000的比例用鼠血清进行稀释。前述试验孔板用位于包含0.33摩尔MOPS+6克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和6.4%二甲亚石风的2XRPMI-1640中的药物滴定，并随后4要照100毫升/孔的浓度培养培养物稀释液。所得有机物的最终浓度为5乂102到2.5xl(^CFU/毫升，且化合物的最终浓度为32到0.03毫克/毫升和50%鼠血清。在35-37。C下培养孔板，对于假丝酵母，在24小时之后测定MICs,对于新型隐球菌在48小时之后测定。丝状真菌在烟曲病丝状真菌(MF5668)和皮藓菌须发癣菌(MF7004)的微量肉汤法试验中，这些化合物在倾斜的萨布罗右旋糖琼脂(S102DA)中生长，对于烟曲病的i咅养温度为35-37°C，对于须发癣菌的培养温度为30°C,在使用前培养7天。通过向斜面中加入5毫升无菌生理盐水制备丝状真菌的接种体，随后使用无菌涤纶药签轻轻地捏碎倾斜生长的菌体表面，将孢子(分生孢子)悬浮在盐水中。然后将每种孢子悬液转入另一个试管中，4吏用Dade/Behring法度计调整/人而匹配0.5McFarland标准液的浑浊度，对于;l:因曲病(^尤选OD<直为0.06至ij0.09),乂于于皮藓菌(<尤选OD<直为0.13-0.17)。这一结果产生的浓度大约为l-5xl(^CFU/毫升。使用血细胞计数器在每种培养悬浮液中进^^包子计凄t,/人而^f呆i正完整的接种体。烟曲病的标准化悬浮液在包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和3.2%二曱亚石风的RPMI-1640中按照1:500的比例稀释。须发裤菌的标准化悬浮液在包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氩钠的RPMI-1640中按照1:500的比例稀释。使用在包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠和3.2%二曱亚石风的RPMI-1640中的才全测化合物或者在包含0.165摩尔MOPS+3克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠的RPMI-1640中的4企测化合物滴定之前所述试-验孔一反，随后与100升/孔稀释液一起培养。另外，-使用0.22微米GP表达加微孔过滤系统过滤热失活的人血清，用所述人血清测定烟曲病(MF5668)。所述标准化悬浮液在人血清中按照1:500的比例稀释。用位于包含0.33摩尔MOPS+6克/升谷氨酰胺w/o碳酸氢钠的2XRPMI-1640中的检测化合物滴定之前所述的试验孔板，随后将所述孔板与100升/孔培养物稀释液一起培养。对于烟曲病，在35。C条件下培养所述平^1,48小时后测定MICs值，对于皮藓菌须发癣菌，在30。C条件下培养平板，96小时后测定MICs值。在上述测试中，在0.5McFarland样品上进4亍活细月包计凄丈，,人而测定CFU/毫升。在盐水中与0.5McFarland—起进行连续稀释(1:10)。将每个稀释液的一百微升(104、105、106)接种在萨布罗右旋糖琼脂(SDA)平^反上，随后在35。C或者3(TC下培养24到48小时，或者24到96小时(皮肤真菌)。培养之后，计算并记录菌落数。同时进行生长和灭菌参照物。第12栏是生长参照，不包含4企测化合物。H行不与有机物或4企测化合物一起培养，因此作为每个^反的无菌参照。与不含有4企测化合物的生长参照相比，不产生可见生长的化合物最低浓度^皮定义为所有^r测化合物的最〗氐抑菌浓度(MIC-100)。生长的最低显著抑制(MIC-80)表示与不含有检测化合物的生长参照相比能够抑制80%生长的浓度。对于曲霉和皮藓菌须发裤菌，作为粗大或者细小的菌丝形态都需要测定最低有效浓度(MEC)。体内抗々支丝酵母活性通过向小鼠尾部静脉中静脉接种0.2毫升包含3.0xl04CFU白色念珠菌MY1055的酵母细胞悬浮液，在DBA/2鼠体内引起传染性的^f艮丝酵母感染。感染之后的15到30分4中开始进4亍治疗。用检测化合物治疗小鼠，或者1)腹腔注射2天，1天2次；或者2)口服给药2天，l天2次。对于每种给药途径和稀释剂，都进行一种适当的假治疗的对照组。在使用无菌4支术接种4天之后，从安乐死的鼠体内耳又出肾脏(4-5/组)，称重并放入包含5毫升无菌盐水的WhirlPak无菌采样袋中。在袋中将肾脏均质化，在盐水中连续稀释，进行等分，等分后的成分涂布在萨布罗右碌糖琼脂(SDA)平4反上。在35匸下培养平板在培养30到48小时后计算白色念珠菌菌落数(CFU)。治疗组中一对肾的CFU/克的平均数与假治疗参照组的平均数相比。通过没有4企测到酵母的老鼠数目表示杀菌百分比，其中由于稀释方案不同，每双肾脏的检测极限是50酵母细胞。从在肾脏中没有检测到酵母的老鼠个体中获得数据，向微软电子棋盘式分析表表格公式[LoglO((5x原始数据)/一对肾脏重量)]中输入9.8,从而计算结果将会小于检测极限(49细胞每双肾脏)。在德U欠电子表格系统中4吏用T枱r-验(Student'st-test)(双侧枱r验、未配对)将一对肾脏的平均loglO酵母CFU/g与假治疗的参照组相比。在p=0.05时4企测结果是重要的。相乂于于参照组，计算在接种4天之后治疗组的成对肾脏CFU/克的平均还原率。当剂量和CFU都以loglO比例表示时，线性趋势尤其明显。随后，4吏用逆回归(2)4古i十ED90和ED99的4直，ED90和ED99的定义分别是能够使每个器官上CFU的数目减少90和99%的剂量(毫克/千克)。本发明化合物的葡聚糖合成酶ICso小于500nM，且最低抑菌浓度为<0.03-32微克/毫升(例如，0.03-8微克/毫升)。本发明化合物的MIC-80在O.03-32微克/毫升范围内(例如，0.03-4微克/毫升)，且MEC为<0.03-32微克/毫升(例如，0.03-2微克/毫升)。对于传染型々支丝酵母感染的活性，与々I治疗参照组相比，有效化合物能够使肾脏中CFU/克降低超过lloglO个单位，能够使CFU/克降^f氐21ogl0个单位的化合物尤其有效。如下所示，实施例编号对应于实施例部分的实施例所描述的中间产物<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>下面的实施例只起到解释和实践本发明的目的。所述实施例并不构成对本发明范围和精神的限制。苯曱基(1&2凡3/,4a/,6a5,77，87,10ai，lObA,-3-(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-2-氢氧基-l，6a,8,lOa-四曱基-l,3,4，6,6a,7,8，9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐向烧瓶中加入enfumafungin(16克，22.5豪摩)和三乙基硅烷(120毫升)，并搅拌混合物直到完全溶解。加入三氟乙酸(180毫升)并在室温条件下搅拌10分钟。加入曱苯(150毫升)并蒸发溶剂从而产生可直接4吏用的固体。用苯曱基溴(16毫升)和碳酸氢钠(28克)处理上面所得的固体(22.5豪摩)在二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液。将混合物在70。C下加热48小时。爿夺反应混合物冷却到室温，随后通过硅藻土垫片过滤。用二氯曱烷、甲苯和亚曱基洗涤所述硅藻土。浓缩所得溶液成一种油质残余物，使用快速色谱法(硅胶、100%二氯曱烷到92:8二氯曱烷亚曱基)纯化，得到白色粉末状的苯曱基酯。向上述固体(11豪摩)在甲苯(500毫升)的溶液中加入樟脑磺酸(4.2克)并在70。C下加热混合物大约1小时。将反应冷却到室温并加入吡，定(20毫升)。在减少的压力下浓缩反应混合物，使用快速色谱法(硅胶、100%二氯甲烷随后是92:8二氯曱烷亚曱基，随后是95:5的CH2C12:亚曱基)纯化残余物，得到白色粉末状的标题化合物(6.2克)。！HNMR(400MHz,CDC13,ppm)SO.71-0.74(m，6H)，0.78(d,J=6.83Hz,3H),0.80-0.84(m,6H),1.15(s,3H),1.16-1.21(m,1H),1.23(s,3H),1.25-1.29(m,1H)，1.33-1.63(m,7H),1.70-1.82(m，3H),1.89(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.08(s,3H),2.09-2.16(m,IH)，2.33-2.39(m,1H),2.87(s,IH)，3.32(d，J=4.69Hz，IH)，3.34(br.S,IH)，3.43(m，2H),3.81(d，J=11.91Hz,IH)，4.96(d,J=12.25Hz,1H),5.12(d,J=12.25Hz,IH),5.39(d，J=5.81Hz,1H)，5.66-5.74(m,1H),和7.35(s,5H)。中间产4勿2苯曱基(1S，2几3几4a/,6aS，7i，87，10W，IOW,12a/0画8画[(1R)-1，2画二曱基丙基]画2，3画(二氢氧基)-1,6a,8,10a一四曱基画l,3,4，6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐向苯曱基(1S,2i,3A,4aR，6aS,7A,8i,10ai，10bA,12aiO-3-(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]2-氢氧基-1，6a,8,10a-四曱基國l，3,4，6，6a,7,8,9，10,10a,10108b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(中间产物1,1.2毫摩；750毫克)在亚曱基(30毫升)的溶液中加入碳酸钾(198毫克)。在室温条件下搅拌反应混合物大约16小时。在减少的压力下浓缩反应物到大约IO毫升并用二氯曱烷稀释。用水和々包和氯化钠溶液洗涤所得溶液，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂从而产生白色固体状的标题化合物(7OO毫克)。iHNMR(400MHz，CDC13，ppm)S0.72(s，3H),0.73(d,3H)，0.78(d，J=6.87Hz,3H)，0,80(s，3H)，0.81(d，J=6.70Hz，3H)，1.14(s，3H),1.14-1.21(m，2H),1.23(s,3H),1.24-1.27(m，1H),1.47(m，6H)，1.69-1.82(m,3H),1.84-1.93(m,1H),1.99-2.06(m,1H)，2.07-2.15(m，1H),2.28-2.35(m，1H),2.87(s，1H),3.15(d,J=8.95Hz,1H),3.32(d,J=11.92Hz，1H),3.37-3.46(m，2H)，3.71(d,J=ll.98Hz，1H),4.57(m，1H),4.98(d,J=12.25Hz,1H),5.13(d，J=12.25Hz,1H)，5.37-5.41(m,1H),和.36(m，5H)。中间产物3苯甲基(1S，2W，3W，4a/，6aS,7W，8/，10a/,10bi,12ai)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-2-(氢氧基)-3-(甲氧基)-1，6a，8，lOa画四曱基-l,3,4,6,6a,7,8，9,10，10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐109向苯曱基(1S，2A，3A，.4a^，6a51,7i,8/,10ai,IOW,12ai)-8画[(1R)-1，2-二曱基丙基]画2，3國(二氪氧基)-l,6a，8，lOa-四曱基-l,3，4,6,6a,7,8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(中间产物2，0.26毫摩；150毫克)在二氯曱烷(8毫升)中搅拌后的溶液中加入亚曱基(800微升)和三氟曱基磺酸(1.02豪摩)。在室温条件下搅拌反应混合物大约16小时。加入三乙胺(400微升)并在减少的压力下蒸发溶剂。通过快速色谱法(硅胶，90:10到80:20庚烷乙酸乙酯)纯化残余物从而产生标题化合物(122毫克)。输MR(400MHz,CDC13,ppm)SO.71-0.74(m,6H)，0.78(d,J=6.83Hz,3H),0.80-0.83(m,6H),1.15(s，3H),1.16-1.21(m,1H),1.23(s,3H),1.24-1.29(m,2H)，1.32-1.53(m，4H),1.56-1.62(m,1H),1.70-1.81(m,3H),1.87-1.95(m,1H)，1.99-2.04(m,1H),2.07-2.16(m,1H)，2.30(d,J=2.25Hz，1H)，2.40-2.47(m，1H),2.88(s，1H)，3.18(d,J=8.88Hz,1H)，3.31(d,J=11.76Hz，1H),3.40-3.42(m,2H)，3.43(s,3H),3.77(d，J=11.81Hz,1H),4.09-4.19(m,1H),4.98(d,1H),5.12(d,1H)，5.39-5.43(m，1H),和7.32-7.39(m,5H).中间产物3(可选4奪的方法)向enfumafungin(90.0克，126.9豪摩)在846毫升甲苯的浆液中加入一部分Et3SiH(202.2毫升，1269.5豪摩)同时在室温条件下机械搅拌。然后快速逐滴加入三氟乙酸(202.4毫升，2627.8豪摩)。一旦三氟乙酸完全加入，在室温条件下搅拌淡黄色溶液2.5小时。然后浓缩三氟乙酸/曱苯溶液到干燥。加入新鲜的曱苯(300-500毫升)并再一次浓缩到干燥。在重复曱苯搅拌过程2次。然后在高度真空条件下干燥天然固体整夜，能够产生120克的紫褐色固体。这种材料可以在下一步中直接使用而不经过任<可进一步的纯4匕。像上述固体(120克原料，~126.9豪摩)在曱醇(1.27升)的溶液中以较快的速率逐滴加入H2S04(31.2毫升，585.3豪摩)同时进行机械搅拌。一旦完全加入，将所得溶液加热至65摄氏度并剧烈搅拌4.5小时。在反应过程中，沉淀出一种白色固体。将反应冷却到室温并过滤分离所述白色固体。然后用曱醇(2x200毫升)和CH3CN(2x200毫升)洗涤所述固体。从原来的滤液中分离其他的材料并随后进行如下洗涤。在真空中蒸发〗吏液体总体积减少为三分之一。加入过量的水和一种紫白色固体沉淀物。过滤固体，用3:7曱醇水(2x100毫升)和CH3CN(2x100毫升)洗涤固体并干燥，从而产生另一种呈褐色的白色固体产品。产品的联合产量为55.21克(86.5%)。.所得产品(55.21克，109.8毫摩)、NaHC03(147.5克、1756.8毫摩)和苯甲基溴(65.29毫升，549.0毫摩)通过机械搅拌在550毫升二曱基曱酰胺中结合。将所得混合物加热到65。C并进行4.5小时搅拌。在真空中除去二曱基曱酰胺，并将所得原料溶于1升的3:2水/曱醇中。剧烈搅拌所得混合物2-3小时。在这期间，形成一种呈褐色的白色固体。过滤所得沉淀物并用另外的3:2水/曱醇(2x250毫升)洗涤。然后用庚烷冲洗所得固体并允许暴露与空气中进行最初的干燥。然后回收所得白色固体，放入重结晶盘中，一起放入真空干燥炉中在3(TC下干燥四个小时，产生52.2克的白色固体。从水曱醇和庚烷滤液中分离其他的材料并随后进行如下洗涤。用乙酸乙酯提取所得溶液。使用Na2S04干燥结合的乙酸乙酯洗涤液并浓缩至干燥。所得材料用Si02色谱法纯化(3:7乙酸乙酯DCM)从而产生另一种5.42克的白色固体产品。中间产物3的总结合产量是57.6克(88.5%)。中间产物4苯曱基(1S,2W，3尺，4a/,6aS,7A，8A,10a/,10bW，12ai)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-2-(氢氧基1)-3-(三苯曱氧基)-1,6a，8,10a-四曱基-l，3，4，6,6a,7,8,9,10，10a，10b,11，12,12a-十四氮-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐向苯甲基(1S，2i,3i，4ai，6aS，7A,8A，10ai,10bi,12ai)-8-[(1R)画l，2-二甲基丙基]-2，3-(二氢氧基)-l，6a,8，10a-四曱基-l，3,4，6,6a,7,8,9，10,10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐(中间产物2、230毫克；0.4毫摩)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入二异丙基乙胺(348微升)、三苯甲基溴(646毫克)和二曱基氨基嘧啶(10毫克)。在室温条件下搅拌反应物大约16小时。在减少的压力下除去易挥发物质并用快速色谱法(石圭胶、100:0至70:30庚》克乙酉臾乙酯)纯4匕残余物，/人而产生才示题4b合物(330亳克)。iHNMR(400MHz，CDC13,ppm)S0.59(s,3H),0.67(d，J=7.13Hz,3H),0.71(s,3H),0.73(d，J=6.83Hz,3H),0.76(d,J=6.69Hz，3H)，1.06(s,3H)，1.07-1.17(m，2H),1.18(s，3H),1.20-1.30(m,5H),1.32-1.51(m，2H)，1.58-1.66(m，3H),1.67-1.76(m,1H),1.84(d，J=2.20Hz,1H)，1.90(d，J=12.84Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),2.79(s,1H)，2,82(d,J=11.52Hz,1H)，3.06-3.12(m,2H),3.38-3.47(m,2H),4.37-4.46(m,1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.93(d,J=12.30Hz，1H)，5.13(d，J=12.30Hz，1H)，7.10-7.37(m,15H)，和7.44-7.52(m,.5H).中间产物5苯曱基(IS,27,3A，4a/,6a5"，77,8A,10a/,10bA,12ai)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-2-(2-曱烷磺酰基氧基-乙氧基)國3國(曱氧基)画l，6a,8,lOa-四曱基画l,3,4，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，11,12,12a画十四氮國2H画1，4a國(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐向中间产物3(835毫克；1.4毫摩)在二曱基甲酰胺(10毫升)中的溶液中加入氢化钠(170毫克)。加入2-氯代乙基4-曱氧基苯曱酯(948毫克；2.8毫摩)并在室温条件下搅拌反应物1小时。在48小时的时间内向搅拌的反应溶液中分部分加入氢化钠(500毫克)和2-氯代乙基4-曱氧基苯曱酯(1.9克)直到通过薄层色语(TLC)分析断定反应完全。向反应溶液中慢慢地加入乙酸乙酯、亚曱基和水直到所有气泡沉淀。向反应混合物中加入乙酸乙酯(170毫升)和水(150亳升)，用乙酸乙酯.洗涤水相113两次，结合有机相并用水和饱和NaCl洗涤，之后用碌u酸钠干燥和浓缩。将残留物进行快速色谱纯化(硅胶；95:5庚烷乙酸乙酯)。将纯化后的材并牛(1.4克)溶于二氯甲烷(66毫升)并加入水(4毫升)和2，3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(576毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液16小时并通过薄层色"i普(TLC)分才斤判断反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙酯(20毫升)和水(70毫升)。用水和々包和NaCn容液洗:条有才几相，并用為乾酸钠干燥和浓缩。将残留物进行快速色谱纯化(硅胶；95:5庚烷乙酸乙酯)从而产生纯化的材并牛(578毫克)。将一部分纯化的材料(5OO毫克)溶于二氯甲烷(30毫升)中并加入三乙胺(277樣吏升)。将反应溶液冷却至4。C并加入甲烷磺酰基氯(84微升)。搅拌反应溶液2小时，加热至室温。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。用水和饱和NaCl溶液洗涤反应溶液，用石克酸钠干燥并浓缩。将残留物进行快速色i普纯化(石圭胶；93:7至80:20庚烷乙酸乙酯)从而产生标题化合物(456毫克)。^NMR(400MHz，CDC13,ppm)S0.59(s,3H),0.67(d,J=7.13Hz,3H),0.71(s，3H),0.73(d，J=6.83Hz,3H)，0.76(d，J=6.69Hz,3H),1.06(s,3H),1.07-1.17(m,2H)，1.18(s,3H),1.20-1.30(m,5H),1.32-1.51(m,2H)，1.58-1.66(m，3H),1.67-1.76(m,1H),1.84(d，J=2.20Hz，1H),1.90(d,J=12.84Hz,1H),2.00-2.12(m,1H)，2.79(s,1H),2.82(d，J=11.52Hz，1H),3.06-3.12(m,2H)，3.38-3.47(m，2H),4.37-4.46(m，1H),4.69-4.75(m，1H),4.93(d,J=12.30Hz,1H)，5.13(d,J=12,3OHz,1H)，7.10-7.37(m,15H),和7.44-7.52(m，5H)。中间产物6苯曱基(2i，3A，4ai，6a5,7见8A，10a/,lOhR，)-3-(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-2-(氢氧基)-1,6a，8,10a誦四甲基-6-氧-l，3,4,6，6a，7，8,9，10,10a，1Ob,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐a)苯甲基(1S，2A，3i,4a/,6aS,7A，8A，10aW，10bW,12aA)-2,3-二(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a-四曱基画l，3,4，6，6a,7,8,9,10，10a,10b，11,12,12a-十四氢國2H画1,4a國(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘陽7画羧酸盐向苯曱基(1S，2i，3A,4ai，6a5"，7A,8A，10ai,lObA,-3-(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-2-氢氧基-1,6a,8，lOa-四曱基陽l,3，4，6,6a，7,8,9，10，10a，10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐(中间产物1,2:2克，3.5毫摩)在二氯曱烷(150毫升)的搅拌后的溶液中加入吡啶(5毫升)、乙酰基氯化物(2.1毫升)和二曱基氨基嘧啶(200毫克)。在室温条件下搅拌反应混合物大约2小时。加入二氯曱烷(200毫升)并用水相HC1(1.0N)、々包和碳酸氢钠溶液和々包和NaCl〉容液洗涤有才几:容液。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并在降低的压力下蒸发溶剂。残余物用快速色谱法纯化(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)从而产生苯甲基(1S，2i,3/，4aR,6a51，77,8W，10aA,10b7,12ai)-2,3-二(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，115lOa-四甲基-l,3，4,6，6a,7,8，9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐(2.0g).b)(151,2W,3A,4ai，6a51,7A，8i,10ai,10b/,12a7)画2，3-二(乙酰基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，lOa-四甲基-l,3,4，6,6a，7,8，9,10，10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸上述所得的双乙酸盐(2.0克)溶解于亚曱基(120毫升)中并加入氢氧化钯(700亳克)。保持氢气条件(气球)并在室温条件下搅拌反应混合物大约1小时。之后，通过过滤除去钯催化剂，蒸发溶剂从而产生一种羧酸(1.7克)。c)将上述羧酸(1.7克)加入已经冷却(-20。C)的圓底烧并瓦中，所述圓底烧弁瓦中含有三氧化4各(12克)和二曱基吡唑(11.4克)在二氯曱烷(400毫升)中的溶液。将此反应溶液搅拌16小时并允许其温度上升至室温。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。再4吏用另外的二氯曱烷(400毫升)稀释反应物并用饱和石灰酸氬钠溶液洗涤。-使用另外的二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤水相。混合所有的有才几相，同时在浓缩前用石危酸钠干燥。3夺残余物进行快速色谱纯化(硅胶，80:20庚烷乙酸乙酯)。将纯化后的材利-溶解于二氯曱烷中，并用水相盐酸(10%的溶液)和々包和NaCl溶液洗涤，随后，用石危酸钠干燥并浓缩。纯化后的材并牛(820毫克)被溶解于含有苯甲基溴(1.7毫升)和碳酸氢钠(2.3克)的二曱基曱酰胺(70毫升)中。在50。C下搅拌反应混合物16小时并通过薄层色谦(TLC)分析判断反应完全。将反应混合物冷却至室温同时加入乙酸乙酯。用水洗涤有才几相之后用10%水相氯4b铵溶液洗涤有才几相两次，随后^f吏用碌^酸钠进4亍干燥并浓缩。将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，88:12庚烷乙酸乙酯)从而产生纯化的材料(560毫克)。将纯化的材料溶解于亚曱基(50亳升)中并加入石友酸钾(112毫克)。在室温条件下搅拌反应，容液3小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙酯并用水和々包和NaCl溶液洗涤有才几相，之后用硫酸钠干燥并浓缩。将所得材料(450毫升)溶解于乙酸(27毫升)中并加入浓缩的硫酸(270微升)。在室温条件下搅拌反应物2小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入水(1毫升)和乙酸乙酯。^吏用々包和碳酸氢钠溶液和々包和NaCl溶液轻轻地洗涤有机相(搅拌Erlenmayer烧瓶)之后使用石危酸钠干燥并浓缩。将残余物进行快速色谱纯化(86:14庚烷乙酸乙酯)从而产生标题化合物(300毫克)。^NMR(400MHz，CDC13,ppm)50.70(d,J=7.14Hz,3H)，0,73(d,J=6.70Hz，3H)，0.78-0.82(m，6H),0:85(s,3H)，0.85-0.91(m,1H),1.10(s,3H)，1.20-1.41(m,3H),1.43-1.72(m,4H),1.73(s,3H),1.81-1.94(m，3H),2.09(s,3H),2.13-2.20(m,1H),2.38(dd，J=13.38，7.11Hz,1H),2.51-2.59(m,1H),3.14(s,1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.43-3.57(m，2H),3.87(d，J=12.03Hz,1H)，5.00(d，J=12.31Hz,1H),5.26(d,J=12.25Hz,1H),5.69-5.78(m,1H),5.79(d,J=2.58Hz,1H),7.29-7.40(m,3H),和7.45-7.51(m,2H)中间产物7向冷却的中间产物3(410毫克；0.69毫摩)在无水二曱基甲酰胺(6毫升)的溶液中加入氩化钠(110毫克；8.6毫摩)和3氯代2曱氧基甲氧基.丙烷(188毫克)。搅拌反应溶液l6小时，逐步的使其回暖至室温。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。逐滴加入水直到停止起泡，浓缩反应物。将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，80:20庚烷乙酸乙酯)。将纯化材料(440毫克)溶解于四氢呋喃(17.6毫升)中，并加入水(4.4毫升)和N-溴代琥珀酰亚胺(130毫克)。在室温条件下将反应物搅拌4小时并通过薄层色镨(TLC)分析判断反应完全。对反应物进行浓缩并将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，80:20庚烷乙酸乙酯)从而产生一种白色固体(370毫克)。MS:727,发现651(M-Br)HNMR(楊MHz,CDC13,ppm)S0.65(s,3H),0.66(s，3H),0.71(d,J=6.83Hz,3H),0.72-0.73(m,3H),0.74(d,J=6.74Hz,3H),1.07(s,3H)，1.16(s，3H)，1.17-1.21(m,2H),1.26-1.51(m,5H)，1.57-1.74(m，4H)，1.80-1.88(m，1H),1.90-1.98(m,1H),1.99-2.11(m,1H),2.37(dd,J=13.40,6.91Hz,1H)，2.80(s,1H)，2.85(d，J=8.40Hz，1H)，3.27(s，3H),3.29-3.38(m，4H),3.67(d，J=11.76Hz,1H)，4.08(d,J=14.6Hz，1H),4.14(d,J=14.6Hz,1H),4.17-4.24(m，1H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),4.46(d,J=15.2Hz,1H)，4.91(d，J=12.3Hz，1H),5.04(d,J=12.3Hz，IH)，5.35(s，IH)，和7.23-7.42(m,5H)。中间产物82-异丙基-2-甲基-l-「(4-曱基苯基)磺酰基l环乙亚胺(2S)-2-异丙基-2-甲基-1-「(4-曱基苯基)磺酰基l环乙亚胺(a)^!夸NaBH4(94.5克，2.498摩尔)倒入5升三颈烧并瓦中，所述三颈烧瓶包含540毫升的干燥THF。冰浴冷却所得溶液。向119氯胺.PTAB在90分钟内，向2，3-二曱基丁烯(300毫升，2.42摩尔)在7.8升的干燥乙腈的溶液中分部分加入氯胺-T(749.9克，l.leq)。温度维持在大约2(TC左右。在90分钟内向反应混合物分部分加入苯基三曱铵三溴化物(91.4克，O.leq),每次加入10克。在加入期间将温度升高到26°C。在室温条件下搅拌反应混合物2天。将反应混合物浓缩到初始体积的15%,然后进行过滤，用1升乙腈洗涤所;彈固体。浓缩有才几液体相，将残余物:容于2.5升的乙酸乙酯中。用水洗涤所得;容液两次，用MgS04干燥并浓缩产生一种固体。使用5%到25%乙酸乙酯/庚烷进行溶剂梯度洗提法，在大量的硅藻土上纯化粗品，.得到317克固体状的2-异丙基-2-甲基_1_[(4-甲基苯基)磺酰基]环乙亚胺。中间产物91.TsCI/Et3N2.MsCI/Et3N1.NaBH4/H2SO.THF,Et202.NaOH,100°C所得溶液中加入L--Me-Val-OH(75克，0.572摩尔)。在氮气条件下搅拌混合物20分钟，然后在3.5小时的时间内逐滴加入H2S04(66.7亳升，1.252摩尔)在160毫升干醚中的溶液。搅拌反应混合物一'卜时，同时进4亍冰浴，然后允许温度回升至室温，维持整夜。在CH2Cl2/MeOH(70/30)中进4亍的TLC表明反应完全。冰浴冷却反应物并通过45分钟内緩'f曼加入250毫升甲醇淬火反应。然后在室温条件下^拌混合物15分钟，然后尽可能慢的加入NaOH(5N,700毫升)。将蒸镏设备装在所述烧并瓦上并用加热罩加热到100。C。通过蒸馏除去易挥发物质(bp<100°C)。将所得混合物加热到IO(TC(内部温度)维持3小时，然后冷却到室温。加入水(1L)并用CH2C12(6x500毫升)提取混合物。用Na2S04干燥结合的有机层，过滤并浓缩从而产生黄色油状的氨基醇(64.2g)。HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.87(d，J=6.93Hz,3H)0.91(d,J=6.93Hz,3H)0.95(s，3H)1.57-1.68(m,1H)3.30(d，J=10.30Hz,1H)3.34(d，J=10.30Hz,1H)。(b)用冰浴冷却上述氨基醇(32克，273.5毫摩)在干燥的CH2C12(1.7升)中的溶液，并加入Et3N(198毫升，1422毫摩)。在3个小时的时间内逐滴加入p-曱苯磺酰基氯化物(62.5克，328.2毫摩)在CH2Cl2(250毫升)中的溶液。除去;水浴并在室温条件下整夜搅拌所得溶液。冰浴冷却混合物并加入Et3N(61.6毫升，442毫摩)随后逐滴加入曱烷石黄酰基氯(40毫升，516.8亳摩)。搅拌反应混合物四小时同时保持温度低于12°C。向反应混合物中加入水(600毫升)，之后加入盐水(350毫升)。用CH2C12(3x500亳升)提取水层。用Na2S04干燥结合的有机层，过滤并浓缩。用硅胶垫片(乙酸乙酯/庚烷5/95之后10/90)纯化4且产品乂人而产生白色固体状的环乙亚胺(36克)。iHNMR(400MHz,CDC13)5ppm0.94(d,J=6.78Hz，3H)0.98(d，J=6.78Hz,3H)1.44-1.53(m,1H)1.59(s,3H)2.20(s,1H)2.42(s，3H)2.60(s，1H)7.30(d，J=7.90Hz,2H)7.83(d，J=7.90Hz,2H)。中间产物10苯曱基(2i,3i，4W,6aS，7i，8/,10a/,10bi,12a/)國8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-2-[[(2S)-2，3-二甲基-2-[(p-曱苯磺酰基)氨基]丁基]氧基]-3-(曱氧基)-1,6a,8,lOa-四曱基-1,3,4,6，6a,7，8,9，10，10a,10b,11，12,12a-十四氩-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐向中间产物3(60克，101毫摩)在无水二曱氧基乙烷(800毫升)搅拌后的溶液中加入18-冠-6(67.4克，255毫摩)和环乙亚胺(42.8克，169.2毫摩)。在氮气条件下搅拌混合物30分钟直到所有的固体都溶解。奉大约1个小时的时间内分部分(例如，每部分5克)加入氢化钾(油质状态下30%，34.0克，255毫摩)。将反应温度乂人18。C增力口到27°C。在完全加入之后，在室温条件下搅拌所得悬浮液大约3小时。通过逐滴加入亚曱基(80毫升)小心地将反应淬火。在鼓泡的初始时期，可以增加加入亚曱基的加入速度，从而得到一种上清液。然后用水(600毫升)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(900毫升)提取。用CH2C12(1升)稀释有机溶液并用无水MgS04干燥。通过过滤除去干燥剂同时在减少的压力下除去有才几溶剂，乂人而产生并且品^1合物(143.1214克)。-使用乙酸乙酯/庚烷在石圭月交上纯化所得材料乂人而产生所需化合物(75.4克)。(1S，2A,3A,4a7,6aS，7尺，8i,10aW，IOW,12ai)-3画(乙酰基氧基)-2-(2誦氨基乙氧基)画8國[(1R)画l,2画二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四甲基画l，3，4，6,6a，7,8，9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-25)a)苯甲基(15"，2i,3A,4a/，6aS,7W，8W，10a/,IOKR，12ai)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-2-(烯丙氧基)匪l,6a,8,lOa-四曱基-l,3，4,6，6a,7，8,9，10,10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐向中间产物3(611毫克；1.025毫摩)在二甲基曱酰胺(9毫升)的冷却的溶液中加入氢化钠(328毫克；8.2毫摩)和烯丙基溴(355微升)。在室温条件下搅拌反应物16小时。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。浓缩反应物并^吏用快速色i普分离(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。得到纯化的材料(529毫克)。实施例实施例1b)苯曱基(lS，2i,3i，4W,6aS，7i,8A,10ai,10bA，-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-2-(2-氧基乙氧基)画l,6a,8，lOa國四曱基-l,3,4,6，6a,7，8，9，10，10a,10b，11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘_7-羧酸盐将上述所得材料(529毫克)溶于丙酮(6.8亳升)和水(0.8毫升)中。加入四氧化锇(4%溶液；531樣吏升；0.08毫摩)和4-曱基吗啉N-氧化物(196毫克)同时在室温条件下搅拌反应物16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。加入硅酸镁载体(550毫克)和亚^5克酸氩钠(550毫克)在室温条件下搅拌反应物溶液l小时。用一种硅藻土垫片过滤反应物并浓缩。将残余物溶于四氬呔喃(12毫升)和水(3毫升)中，同时加入高石典酸钠(490毫克)。在室温条件下搅拌反应物溶液2小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。加入水(5毫升)并且用乙酸乙酯洗涤水相三次。使用硫酸镁干燥有机相并浓缩。用快速色谱法纯化残余物(硅胶；70:30庚烷乙酸乙酯)/人而产生标题化合物(550毫克)。c)苯曱基(1&2A，3凡4W，6aS，7/,8A，IOW，10bA，12aiO-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-3-(甲氧基)-2-(2-氨基乙氧基)扁l，6a，8，10a画四曱基画l，3,4,6，6a，7,8，9,10,10a,10b，11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐向实施例1(b)所得的化合物(0.373克，0.59毫摩)在异丙醇(33毫升)的溶液中加入乙酸^l妄(2.8克，35毫摩)。加入氰硼氢化钠(0.55克，8.23毫摩)并在氮气条件下，回流加热(lO(TC)搅拌混合物。一'J、时之后，TLC(在DCM中含量为10%的亚甲基)试验表明反应完全。蒸发溶剂，并用碳酸氢钠(40ml)稀释混合物。用二氯曱烷(3x20亳升)才是耳又溶液。用盐水(20毫升)洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。使用二氯曱烷/亚甲基作为洗脱液进行柱状色镨分离法(SepPack,10g,>法胶)纯化4且品材料从而的到所需化合物(94.6毫克)。d)苯曱基(1S，2A,3A,4ai，6aS,7i，8凡10aW，10b几12a7)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基乙氧基)-l，6a,8,lOa-四曱基-l,3,4，6，6a,7，8，9,10，10a,10b,11,12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘_7-羧酸盐向实施例1(C)的^f匕合物(0.095克，0.15毫摩)在乙酸(13毫升)的搅拌后的溶液中加入p-曱苯磺酸(0.072克，0.3毫摩)，将溶液加热到大约ll(TC维持60分钟。在减少的压力下蒸发溶剂，向残余物中加入曱苯(10毫升)在真空条件下再一次除去易挥发物质。用乙酸乙酯(20毫升)稀释所得黄色油状物质并用碳酸氢钠(2x10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。用乙酸乙酯(3xl0毫升)提取水层并用硫酸钠干燥结合的有机相并进行蒸发。使用二氯曱烷/亚甲基作为溶剂进行柱型色谱(SepPack,2克，硅胶)分离纯化粗品油质，得到标题化合物(33.6毫克)。e)(1S,2i,3A，4ai,6a5，7A，肌10a/，10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-l，3，4,6,6a,7，8,9,10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸向实施例1(d)所得的化合物(0.034克，0.05毫摩)在亚甲基(5毫升)的溶液中通入几次氮气，然后加入氢氧化把(0.06克)。将溶液放置于氢气条件下并搅拌大约3小时直到通过薄层色谱(TLC)分析断定反应完全。使用短的硅藻土垫片过滤混合物并用亚曱基和二氯曱烷洗涤所述垫片。蒸发所得溶剂从而产生白色固体状的标题化合物，0.022克。计算值C34H55N06:573;观测值:574(M+H)VHNMR(400MHz,亚甲基l-d4)5ppm0.77(s，3H)，0.78(d,J=7.22Hz,3H)，0.83(s,3H),0.87(d，J=6.64Hz，3H)，0.91(d,J=6.69Hz,3H),1.18(s,3H)，1.22(s,3H)，1.24-1.90(m，13H)，1.93(s，6H),2.06(s，3H),2.08-2.13(m，1H),2.16-2.26(m,1H)，2.40-2.49(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，3.05-3.12(m,2H)，3.17-3.23(m,1H),3.34-3.40(m,1H)，3.41-3.50(m,2H),3.72-3.81(m,2H),3.84-3.93(m,1H)，5.45-5.50(m,1H),和5.72-5.84(m,1H)。实施例2(1S，2A，3W，4a/,6W,7/,8W,10ai，10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基丙氧基).-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基-l，3,4,6,6a，7,8，9，10，10a,10b，11,12,12a-十四氳-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(F-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>a)按照实施例1(a)中描述的相似的方法，从苯曱基(1S，2W，3i，4W,6aS，7i,8A，10a/,10bi,12aA)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-2-(氢氧基)-3-(曱氧基)-1，6a，8,10a-四曱基画l,3,4,6,6a，7,8,9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐(中间产物3,1.48克，2.48毫摩尔)和3-溴代-2-曱基丙烯(9.9毫摩尔)制备苯甲基(1S,27,3W,4ai,6aS，7A,8W,10aW,10bA,12aZO-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-3-(曱氧基)-2-(2画曱基画烯丙氧基)画l，6a,8,lOa-四曱基-l,3，4,6，6a,7,8，9，10,10a,10b,11,12，12a画十四氢-2H画l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(1.89克)。b)按照实施例1(b)中描述的相似的方法，从苯曱基(1S，2i,3i,4a/,6aS,7i,8W,10ai,10bi,12aA)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-2-(2-曱基-烯丙氧基)-1,6a，8,lOa-四曱基隱l,3,4，6，6a，7,8,9，10,10a，10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(3.3克，5.1毫摩)制备苯曱基(151，2i,3A，4ai,6a5"，78A,10a/,10b/,12ai)-8-[(1R)-l，2-二曱基丙基]-3画(甲氧基)-2-(2-氧代丙氧基)-1,6a，8，lOa-四甲基-l,3,4,6，6a,7,8,9，10,10a，10b,11,12,12a-十四氢画2H國1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(2.8克)。c)"l安照实施例1(c)中描述的相4以的方法，乂人实施例2(b)中得到的酮(2.8g)被溶解于异丙醇(200亳升)中并加入乙酸胺(20克)和氰硼氢4t钠(3.75g)。^!寻反应物溶液回流加热大约16小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。将反应物冷却至室温并浓缩。将残余物悬浮在水中，并4吏用固体石灰酸钠和々包和石友酸氢钠溶液调节溶液的pHY直到10。用二氯曱》克(5x)才是耳又水相，并用硫酸镁干燥结合的有机提取物，浓缩产生白色固体状的苯曱基(1S,2A，3A,4ai，6aS,7i，8i，lOaA,10b/,12ai)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-2-(2-氨基丙氧基)-l,6a，8，lOa-四曱基-l,3，4,6，6a,7,8,9，10,10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(2.9克)。d)4姿照实施例1(d)中描述的相似的方法，将上述氨基化合物(2.9克)溶于乙酸(250毫升)中并加入p-甲苯^t酸(1.33克)。在110。C下搅拌反应溶液2小时，通过薄层色语(TLC)分析判断反应完成。将反应溶液冷却至室温并浓缩。将残余物溶于二氯曱烷中并用饱和石友酸iL钠溶液洗涤，用石克酸4美干燥，并浓缩产生白色固体状的苯曱基(1S,2A,3W，4ai，6aS,7A，8W,lOaR,10bi，12a^)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]誦1,6a，8,10a画四曱基画l，3,4，6,6a,7，8,9，10,10a，10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a画(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(2.15克)。e)按照实施例1(e)中描述的相似的方法，将上述步骤得到的苯曱基酯(2.15克)溶于亚曱基(80毫升)和二氯曱烷(1毫升)中。加入氢氧化钯(1.2克)并保持处于氢气条件下(气球)。在室温条件下搅拌反应混合物1小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。通过石圭藻土垫片过滤反应混合物并浓缩滤液从而产生标题化合物(1.8克)。计算得到C35H57N06:587;只见领寸至ij:588(M+H)+。HNMR(400MHz，亚曱基-d4)5ppm0.75-0.77(m,3H),0.82-0.84(m,3H),0.85(d，J=6.69Hz，3H)，0.91(d，J=6.78Hz,3H)，1.15-1.23(m,3H),1.24(s,3H)，1.27-1.41(m,6H)，1.44-1.66(m,6H),1.70-1.87(m,4H),2.03-2.09(m,3H),2.21-2.32(m,1H),2.36-2.47(m,1H),2.75-2.81(m,1H),2.86(s,1H),3.10-3.22(m，1H),3.22-3.36(m,3H),3.35-3.50(m，J=55.01Hz,4H)，3.61-3.81(m,3H),5.45-5.54(m,1H),和5.67-5.87(m,1H)。实施例3(1S，2i，3A，4a/,6aS，7A,87,lOaA，lObA,12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(2，6-二氨基己基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基画l，3,4，6,6a，7，8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢画2H醒1,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-16)H将苯甲基(15",2W,3i，4ai,6aS,7/,8i，10ai,10bi,12aiO画3國(乙酰基氧基)画2画(2國氨基乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-四甲基國l，3,4，6,6a,7,8，9,10，10a,10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐，实施例1(d)(5毫克)溶解于二甲基甲酰胺(1.5毫升)和Cbz-(-Cbz)-Lys-OH(12.5毫克；0.03毫摩)中，加入二环己基石灰化二亚胺(6.2毫克；0.03毫摩)和二曱基氨基嘧啶(3毫克)。在室温条件下搅拌反应物大约16小时并通过薄层色i普(TLC)分4斤判断反应完成。浓缩反应物并寸吏用反向高岁丈液相色i普法(40:60至100:o亚甲基水)纯4b。将一部分纯化的材料(7.4毫克)溶于亚甲基(2毫升)中并加入乙酸(15微升)。加入氢氧化钯(65毫克)并维持氢气环境(气^求)。在室温条件下搅拌反应30分钟并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。使用硅藻土过滤反应物并浓缩从而产生作为醋酸盐形式的标题化合物(1.8毫克)。计算得到C4。H67N307:701;128》见观U至'J:702(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚甲基-(14)SppmO.76(s,3H)，0.78(d，J=7.17Hz,3H),0.82(s,3H),0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H)，1.24-1.38(m，3H),1.41-1.57(m，3H),1.57-1.71(m，5H),1.72-1.87(m，3H),1.95(s,3H),2.06(s,3H),2.09(s，3H)，2.10-2.13(m,1H),2.16-2.24(m，1H),2.32-2.41(m,1H),2.85(s，1H),2.91-2.99(m，2H),3.08-3.17(m,1H),3.23-3.28(m，2H),3.34-3.38(m，2H),3.39-3.54(m，4H)，3.56-3.65(m，1H),3.70(d,J=11.23Hz，1H)，3.73-3.83(m，1H),4.41(s，1H),5.47(d,J=6.20Hz,1H),和5.71-5.84(m,1H)。(1S，2W，3W,4ai，6aS,7W，8i，10a/,10bA，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(2,5-二氨基戊基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)画l,2-二曱基丙基]-l，6a,8,lOa画四曱基画l,3,4，6,6a,7,8,9，10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-17)按照实施例3种所描述的相似的方式，使用Cbz-(S-Cbz)-Orn-OH产生醋酸盐形式的标题化合物，4.8毫克。计算得到C39H65N307:687;只见观寸亚ij:688(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚实施例4曱基-(14)5ppm0.76(s,3H),0.78(d,J=7.17Hz,3H),0.82(s，3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=6.83Hz,3H)，1.17(s,3H),1.22(s,3H)，1.23-1.46(m,5H)，1.46-1.68(m,5H)，1.69-1.90(m,5H)，1.91-1.95(m,1H),2.06(s，3H)，2.07-2.15(m，2H),2.17-2.25(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.85(s,1H),2.93-3.01(m,1H)，3.08-3.16(m,1H)，3.34-3.39(m，3H),3.39-3.54(m,5H),3.56-3.65(m,1H)，3.67-3.83(m,2H)，5.47(d,J=5.61Hz，1H),和5.69-5.80(m,1H)。(IS,2A,3W,4a7，6a51,7A，8i,10a/，lObi,12aA)画3-(乙酰基氧基)-2-[2-(2,3-二氨基二乙酮基氨基)-乙氧基]-8-[(IR)-I，2-二曱基丙基]画1,6a,8，lOa-四甲基画l,3,4，6,6a,7,8,9，10,10a，10b，11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-18)才要照实施例3中所述的相似的方法，<吏用N-a-N-p-二-Cbz-二氨基丙酸产生8.4亳克以醋酸盐形式存在的标题化合物。计算4寻到C37H61N307:659;》见测到660(M+H)+。，HNMR(400MHz，亚甲基-d4)Sppm0.76(s，3H),0.78(d，J=7.22Hz，3H),0.81(s,3H)，0.87(d，J=6.69Hz，3H)，0.91(d,J=6.83Hz,3H)，1.17(s,3H),1.22(s，3H)，1.24-1.45(m,5H)，1.45-实施例1.69(m,4H),1.72-1.90(m,3H)，1.98-2.00(m,1H),2.05(s，3H),2.07-2.14(m,1H)，2.17-2.26(m，1H)，2.31-2.41(m,1H),2.85(s,1H),2.89-2.97(m，1H),3.07-3.22(m,2H)，3.33-3.41(m,2H),3.43-3.47(m,2H),3.48-3.55(m,1H),3.57-3.66(m,2H),3.68-3.82(m,2H),3.83-4.22(m,2H),5.47(d,J=5.76Hz,1H),和5.70-5.84(m，1H)。实施例6(IS,2i,37，4ai,6aS,7A，87,10a/,10bW,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-胍基-乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-四曱基-l，3,4,6,6a,7,8,9,10，10a,10b,11，12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-21)H将实施例1(d)中描述的化合物(15毫克；0.022毫摩)溶于二曱基曱酰胺(2毫升)中并加入l，3-双(苯甲基氧基羰基)-2-曱基-2-硫代异尿素(40毫克)和三乙胺(30微升)。在室温条件下搅拌反应物16小时。加入二氯化汞(2毫克)并在室温条件下搅拌反应物2小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，随后使用反向高效液相层析法(60:40至100:o亚曱基水)纯化。将纯化后的材料(15毫克)溶于亚曱基(2毫升)和乙酸乙酯(2毫升)中。加入乙酸(10微升)和氢氧化钯(25毫克)并维持氢气环境(气球)。在室温条件下搅拌反应混合物1小时并通过薄层色"i普(TLC)分析判断反应完成。〗吏用石圭藻土过滤反应物并浓缩产生醋酸盐形式的标题化合物(1.5毫克)。计算4寻到C35H57N306:615;只见测到616(M+H)+。'HNMR(400MHz,亚甲基-山)Sppm0.77(.s,3H)，0.78(d,J=7.22Hz,3H)，0.82(s，3H),0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d，J=6.83Hz,1H)，1.17(s,3H),1.22(s，3H),1.23-1.45(m,5H)，1.45-1.70(m,4H),1.69-1.91(m,3H),1.92-1.96(m，1H)，1.97(s，3H)，2.05(s,3H),2.06-2.14(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.35-2.45(m,1H)，2.86(s，1H),3.16(d，J=9.08Hz，1H),3.33-3.52(m,5H)，3.64-3.74(m,2H),3.77-3.84(m，1H)，5.47(d,J=5.86Hz，1H),和5.74-5.84(m,1H)。实施例7(15*，27,3W，4a/,6aS，7W，8i,10ai，lObi,12aR)-3-(甲氧基)-2-[2-(3-氨基丙基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]國l,6a，8,lOa画四曱基-l,3,4，6，6a,7,8，9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-25)H(a)向中间产物5(80毫克；0.11毫摩)在四氢呋喃(4亳升)和亚曱基(4毫升)的溶液中加入1,3-二氨基丙烷(2.3毫升)。加热反应溶液至70'C并搅拌2小时。通过薄层色谱(TLC)132分析判断反应完全。浓缩反应物并通过反向高效液相层4斤法(40:60至100:0亚曱基水)纯化从而产生纯化后的材料(77毫克)。(b)按照实施例l(e)中描述的相似的方法，将得自步骤(a)的一部分材料(15毫克)进行水解，产生作为醋酸盐形式的标题化合物(12.9毫克)。计算得到C36H62N205:602;观测到603(M+H)V丽MR(400MHz，亚曱基國(14)Sppm0.75-0.82(m,9H),0.87(d，J=6.69Hz，3H),0.92(d，J=6.83Hz,3H),1.19(s,3H),1.23(s,3H),1.24-1.35(m,3H),1.38-1.69(m,5H),1.69-1.89(m，3H),1.96-2.03(m,4H),2.06-2.14(m,1H),2.16-2.26(m，1H),2.48-2.58(m,1H),2.86(s，1H),2.92-3.16(m,5H)，3.34-3.36(m，1H),3.41(s,3H),3.43(s,2H),3.62-3.77(m,2H),3.82-3.89(m，1H),3.91-4.09(m，2H)，4.17-4.28(m，1H),和5.55(d,J=5.71Hz,1H)。实施例8(IS,2i,3A,4a/,6aS，7A，8i,10a/，10bW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(3-氨基丙基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]誦1,6a,8,lOa-四曱基-l,3，4,6，6a,7,8,9，10,10a,10b,11，12,12a-十四氮-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula><吏来自实施例7(a)的化合物(30毫克)经历实施例1(d)和实施例1(e)所描述的条件从而产生曱苯磺酰盐形式的标题化合物(27.4毫克)。计算得到C37H62N206:630;观测到631(M+H)+。iHNMR(400MHz,亚曱基画(14)Sppm0.71-0.82(m,9H),0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d，J=6.78Hz，3H)，1.17(s，3H)，1.22(s，3H),1.24-1.45(m，5H),1.46-1.70(m,4H)，1.71-1.90(m,3H),1.92-1.96(m,1H),2.06(s,3H),2.09-2.16(m，2H)，2.17-2.25(m,1H)，2.38(s，6H)，2.39-2.45(m,1H),2.86(s，1H)，2.90-2.96(m，1H)，3.02-3.27(m,5H)，3.39-3.50(m,2H)，3.63-3.71(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.78-3.97(m,2H)，3.98-4.12(m，1H)，5.47(d,J=5.76Hz，1H),5.72-5.86(m，1H)，7.25(d,J=7.91Hz,4H)，和7.71(d,J=8.20Hz,4H)。实施例9(16",2A，3A，4ai,6aS,7A，8i，lOW,IOW,12a/0画3-(乙酰基氧基)-2誦[2-(3-胍基丙基氨基)-乙氧基]國8-[(1R)國l，2-二曱基丙基]-1,6a,8，lOa-四甲基-l,3,4,6,6a,7,8,9,10，10a，10b，11,12，12a國十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>4吏得自实施例7(a)的化合物(85mg)经历实施例1(d)中描述的条件。4吏用实施例6中所描述的相似的方法将产物转化为胍衍生物从而产生曱苯磺酸盐形式的标题化合物(3.0毫克)。计算得到C38H64N406:672;乂见测到673(M+H)+。'HNMR(4OOMHz,亚甲基國d4)Sppm0.77(s，3H),0.78(d，J=7.22Hz，3H),0.83(s,3H)，0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.91(d，J=6.78Hz，3H)，1.18(s,3H)，1.22(s,3H)，1.24-1.33(m,3H),1.32-1.46(m，3H)，1.45-1.69(m,3H)，1.70-1.91(m,5H)，2.05(s,3H),2.06-2.09(m,3H),2.10-2.14(m,1H)，2.15-2.26(m,1H),2.33-2.44(m,5H),2.51-2.57(m,1H)，2.85(s,1H)，2.92-3.00(m,1H),3.09-3.19(m，2H),3.34-3.41(m，2H)，3.42-3.51(m,4H),3.57-3.82(m,3H),3.82-3.93(m,1H)，5.45-5.51(m,J=5.42Hz,1H)，5.73-5.87(m,1H),7.24(d,J=7.96Hz，2H),和7.71(d,J=8.20Hz，2H)。实施例10(1S，2W,3A,4aW,6aS,7A,8A，10a7,IOW,12aZO陽3國(乙酰基氧基)-2-{2-[N-(3画胍基丙基)-胍基]陽乙氧基}-8画[(1R)一l，2画二甲基丙基]-1,6a,8,lOa画四曱基國l,3,4,6,6a,7，8，9，10，10a,10b，11,12，12a-十四氢画2H國1，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-22)H7.5毫克的以醋酸盐的形式存在的标题化合物乂人实施例9中作为一种第二产物一皮分离。计算得到C39H66N606:714;观测到715(M+H)+。^NMR(400MHz，亚甲基-(14)Sppm0.77(s,3H),0.78(d，J=7.22Hz,3H)，0.81(s，3H)，0.86(d，J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.78Hz,3H)，1.18(s,3H)，1.23(s,3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.35-1.45(m,2H)，1.46-1.70(m,4H)，1.71-1.88(m,3H),1.93(s,9H),1.94-1.97(m,2H)，1.97-2.02(m,1H),2.05(s,3H)，2.07-2.15(m,1H)，2.18-2.26(m，1H)，2.33-2.42(m,1H)，2.83(s,1H),3.16(d,J=9.03Hz,1H),3.21(t，J=6.81Hz,2H)，3.40(d，J=12.06Hz，1H),3.42-3.51(m，4H)，3.53-3.60(m，2H),3.62(d，J=ll.81Hz,1H),3.74-3.83(m，1H),3.84-3.93(m,1H),5.48(d,J=5.61Hz,1H),和5.73-5.86(m,1H)。(IS,2A,3i,4a/,6aS,7A，8A,10aW，10bi,12a/)-3-(曱氧基)-2画[2-(N;N，画二曱基联氨基)-乙氧基]-8-[(1R)画1,2画二甲基丙基]画1，6a，8，lOa-四甲基-l,3,4，6,6a,7，8,9,10,10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-28)向中间产物5(60毫克；0.08毫摩)在亚曱基(3毫升)和乙酸乙酯(3毫升)的溶液中加入乙酸(10孩i升)和氢氧化把(50毫克)。维持氢气的环境(气球)并在室温条件下搅拌反应混合物30分钟。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，并使用石圭藻土垫片过滤反应混合物。浓缩滤出液乂人而产生一种白色固体实施例11(55毫克)。将一部分所得材料(28毫克)溶于四氢呋喃(2毫升)和亚曱基(3.5毫升)中并加入N,N-二曱基联氨(170微升)。加热反应溶液到65。C并搅拌16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并浓缩反应物。使用反向高效液相层析法(40:60至100:o亚曱基水)纯化残余物，从而产生标题化合物(l4毫克)，将此化合物作为醋酸盐被分离。计算得到C35H6()N205:588;》见观'J至iJ:589(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚曱基画(14)5ppm:0.76-0.80(m,6H)，0.82(s，3H),0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.92(d,J=6.83Hz，3H),1.19(s,3H),1.23(s，3H)，1.25-1.37(m,3H)，1.37-1.70(m，6H),1.72-1.88(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.06-2.14(m,1H)，2.17-2.28(m，1H),2.57(dd,J=13.28,6.74Hz,1H),2.85(s,1H)，2.98(d,J=8.64Hz，1H)，3.34-3.36(m,1H),3.38(s,3H)，3.39-3.41(m,6H)，3.43(s，2H),3.57-3.71(m,2H)，3.74-3.82(m,1H),3.99-4.08(m,1H),4.19-4.28(m,1H),4.29-4.38(m,1H),和5.55(d,J=5.86Hz,1H)。(IS,2A,3A,4a/,6a5"，7i,8A,10ai，10bi，12aA)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-甲基氨基乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8,lOa画四甲基-l,3，4,6,6a,7，8,9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-30)实施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>按照实施例1(c),(d)和(e)中描述的相似的方式，利用乙醛化的实施例1(b)化合物(50毫克)和曱胺获得甲苯石黄酰盐形式的标题化合物(8毫克)。计算得到C35H57N06:587;观观'j至'j:588(M+H)+。！HNMR(400MHz，亚甲基-(14)Sppm0.77(s，3H)，0.83(s，3H),0.87(d，J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.74Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.29(s,3H),1.37-1.67(m,7H),1.79(s，6H),2.06(s,3H)，2.15-2.25(m,3H),2.37(s，3H)，2.43-2.50(m,1H),2.71(s，3H)，2,86(s，1H)，3.10-3.23(m,3H),3.32-3.51(m,3H),3.72-3.83(m,1H),3.89-4.00(m,1H)，5.47(s,1H)，5.69-5.88(m,1H),7.24(d,J=8.00Hz，2H)，和7.71(d,J=8.15Hz，2H).(15",2i,3A,4a/,6aS,7A,8i，10ai,10bi，12a7)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-异丙基氨基乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]國l,6a，8,lOa-四曱基-l,3,4,6，6a，7,8，9，10,10a，10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-31)4要照实施例1(c),(d)和(e)中描述的相似的方式，利用乙醛化的实施例1(b)化合物(30毫克)和2-丙胺获得曱苯磺酰盐形式的标题化合物(24毫克)。计算得到C37H61N06:615;乂见测到616(M+H)+。！HNMR(400MHz，亚曱基-(14)SppmO.实施例1313875-0.78(m，3H),0.83(s,3H)，0.87(d，J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H)，1.17(s，3H),1.22(s，3H),1.24-1.31(m,3H)，1.34(d，J=6.49Hz，3H)，1.46-1.66(m,5H),1.72-1.85(m,6H),1.88-2.03(m,3H),2.07(s,3H),2.14-2.26(m,2H),2.37(s，3H),2.40-2.49(m,1H)，2.85(s，1H)，3.13-3.23(m，3H),3.46(s,6H)，3.81-3.89(m,2H),3.88-4.05(m,1H),5.47(s,1H)，5.68-5.92(m，1H),7.24(d,J=7.91Hz，2H)，和7.71(d,J=8.10Hz,2H)。(15"，2i,3W,4a/,6a5"，7A,8A,lOW,10b/，12ai)曙3-(曱氧基)-2-[2-(I-2-氨基-3-氢氧基丙基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2画二曱基丙基]-l，6a，8,10a國四甲基画l，3,4,6,6a，7,8,9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氢画2H國1,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-37)(a)向实施例1(b)描述的醛(30毫克)在亚曱基(1.6毫升)的溶液中加入(R)-(l-氨基曱基-2-苯甲基氧基乙基)-氨基曱酸泎又-丁基酯(16毫克)和三乙酰氧基硼氲化钠(20毫克)。加入乙酸(2毫升)并在室温条件下搅拌反应物16小时。另外加入(R)-(l-氨基曱基-2-苯曱基氧基乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(6毫克)和三乙酰氧基硼氢化钠(64毫克)并在60。C条件下搅拌2小时。通过薄层色i普(TLC)分对斤判断反应完全并浓缩反应实施例14物。用快速色谱分离法(硅胶；97:3二氯曱烷亚曱基)纯化残余物。(b)将上述步骤所得的材料(21毫克)溶于二氯曱烷三氟乙酸(1:1,2毫升)，在室温条件下搅拌反应物30分钟/人而起到Boc基团的去〗呆护作用。通过薄层色谱(TLC)分一斤判断反应完全并浓缩所4寻反应物。(c)将残余物溶于亚甲基(2毫升)中并加入氢氧化钯(100毫克)。保持氢气条件(气球)并在室温条件下搅拌反应物4小时。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全并4吏用硅藻土垫片过滤反应物。浓缩滤出液/人而产生三氟乙酸盐形式的标题化合物(12毫克)。计算4寻到C36H62N206:618;乂见测到619(M+H)+。输MR(權MHz，亚曱基画(14)Sppm0.75-0.78(m,3H)，0.78-0.82(m,3H),0.87(d,J=6.64Hz，3H),0.92(d,J=6.74Hz，3H),1.18(s，3H)，1.22(s,3H)，1.25-1.34(m,J=7.37Hz，3H),1.38-1.48(m,3H),1.48-1.68(m,7H),1.69-1.87(m,5H),1.93-2.01(m,1H)，2.12-2.28(m,3H)，2.46-2.57(m,1H),2.85(s,1H)，2.93-3.05(m,1H),3.07-3.16(m,1H),3.18-3.23(m，1H),3.31(s,3H),3.34-3.50(m,4H),3.55-3.73(m,2H),4.01-4.13(m，1H),4.52-4.58(m,1H)，和5.48-5.63(m,1H)。实施例15(1S，2i，3i,4a/,6a51，7W，8i,10a/，IOW，12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(2-氨基乙基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四曱基國l，3,4,6,6a，7,8,9，10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-20)H(a)苯曱基(2/,3W，4a/,6a51，7i,8A,10ai，10bA，12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-(烯丙氧基)-8誦[(1R)-1,2誦二甲基丙基]-l,6a，8，10a-四甲基-l，3,4，6，6a，7,8,9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氮-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐.按照实施例1(a)和(b)中描述的相似的方法，使用中间产物3(2克，3.2毫摩)和烯丙基溴(16.1毫摩)制备所需的烯丙基醚(1.1克)。iHNMR(400MHz,氯仿-d)Sppm0.65(d,3H)，0.64(s,3H),0.69(s，3H),0.71(d，J=6.88Hz，2H),0.74(d,J=6.64Hz，3H),0.77-0.86(m,3H),0.99-1.28(m,3H),1.07(s，3H),1.16(s，3H),1.20(s,6H)，1.28-1.45(m，7H)，1.48(s，3H)，1.55-2.12(m，.2H),2.80(s,1H),3.25-3.38(m,2H)，3.43(s,1H),3.93-4.37(m，2H),4.86-4.94(m，1H),5.00-5.09(m,1H),5.20-5.35(m,2H),5.82-5.96(m，1H)，and7.26-7.35(m,5H).(b)向上面步骤所得的烯丙基醚(70毫克)在四氢呋喃(7毫升)和水(i毫升)的溶液中加入四氧化锇(4%溶液；43樣史升)和高石典酸钠(84毫克)。在室温条件下4觉拌反应纟容液3小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。向反应溶液中加入乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相。混合有机相并用石克酸镁干燥和浓缩。通过反向高效液相层析法纯化残余物直到产生纯化材料(35毫克)。将一部分纯化的材料(15141毫克)溶于亚曱基(0.5毫升)，向此溶液中加入乙酸(3樣t升)、1,2-二氨基乙烷(12毫克)和氰硼氢化钠(20毫克)。在室温条件下搅拌反应物3小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入浓缩的氢氧化铵(0.1毫升)和水(15毫升)，并用乙酸乙酯洗涤水相三次。用石危酸4美干燥有才几相并浓缩。用反向高效液相层析法纯化残余物从而产生所需的化合物，5.6毫克。(c)将上述步骤所得的苯曱基酯(5.6毫克)溶于乙酸乙酯(3毫升)和亚甲基(3毫升)中，加入乙酸(1滴)和氢氧化钇(10毫克)。维持氢气环境(气球)。在室温条件下搅拌反应物1小时并通过薄层色"i普(TLC)分神斤判断反应完成。用石圭藻土过滤反应物乂人而产生醋酸盐形式的标题化合物(4毫克)。计算得到C36H6。N206:616;7见测到617(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚甲基画d4)Sppm0.77(s,3H)，0.78(d，J=7.37Hz，3H),0.82(s,3H),0.87(d，J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H)，1.18(s，3H),1.22(s,3H)，1.27-1.50(m,4H)，1.51-1.71(m,6H),1.72-1.89(m，J=6.54Hz,3H),2.01(s,3H)，2.03-2.16(m,3H),2.15-2.27(m，1H)，2.27-2.43(m,1H),2.78-2.99(m，3H),3.00(s,1H)，3.01-3.16(m,2H)，3.38-3.58(m,3H),3.59-3.80(m,3H),5.48(s,1H)，和5.72-5.97(m，1H)。实施例16(2i,3A，4ai,6a^，7A，8i,10ai,IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-{2-[4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-8-[(IR)-I,2-二曱基丙基]-l，6a,8,lOa画四甲基-l,3,4,6，6a，7，8,9,10，10a，10b,11,12,12a-十四氢國2H画1,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>4姿照实施例15中描述的相^f以的方法，^吏用烯丙基醚(80毫克)和3-哌嗪-l-基丙腈(20.2毫克)制备标题化合物(1.5毫克)。计算得到C41H69N306:699;观测到700(M+H)+。！HNMR(4OOMHz,氯仿國d)5ppm0.67(s,3H)，0.71(s，3H)，0.78(d,J=6.59Hz，3H),0.84(d,J=6.78Hz，3H)，1.08(s,3H)，1.13(s,3H),1.15-1.25(m,7H)，1.28-1.35(m，4H),1.43-1.59(m,5H),1.55-1.78(m,6H),1.82-1.94(m,J=17.67Hz，4H),1.99(s,3H),2.06-2.16(m，2H)，2.31-2.50(m，1H)，2.81(s，1H),3.02(d,J=8.98Hz,2H)，3.20-3,52(m，8H)，3.50-3.72(m，3H),5.38(s,1H),和5.63-5.86(m,1H)。实施例17(15"，2i,3A，4aW,6aS,7W，肌10ai，10bA，)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(I-2-氨基-3-氢氧基丙基氨基)-乙氧基]-8-[(IR)画I,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-l，3,4,6，6a，7,8，9,10，10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>4姿照实施例15(a)和(b)、实施例14(b)和实施例15(c)所描述的相似的方式，j吏用烯丙基醚(430毫克；0.65毫摩)和I-(l-氨基曱基-2-苯曱基氧基乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯(21毫克)制备三氟乙酸盐形式的标题化合物(10毫克)。计算得到C37H62N207:646;7见观'J至U:647(M+H)+。HNMR(400MHz，亚甲基國(14)5ppm0.73-0.78(m，3H),0.84(s,3H),0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=6.78Hz，3H),1.17(s，3H),1.22(s，3H),1.24-1.31(m,4H),1.31-1.46(m,4H)，1.48-1.68(m，5H)，1.71-1.98(m，7H)，2.09(s，3H)，2.11-2.27(m，3H),2.31-2.54(m,1H)，2.86(s,1H),3.10-3.25(m,2H),3.35-3.53(m,3H)，3.68-3.92(m,3H),3.95-4.06(m，1H),5.48(s，1H),和5.71-5.91(m，1H)。实施例18<15"，2W,3A，儲，7i，8i,1滅，1麵，12a^)-3-(乙酰基氧基)-2-{2-[N-(I-2-氨基-3-氢氧基丙基)-胍基]-乙氧基}-8-[(1R)-1,2画二曱基丙基]國1，6a，8,lOa-四曱基画l,3,4,6，6a,7,8,9,10，10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-27)将实施例17中描述的苯甲基酯化合物(53毫克)经历实施例6所描述的胍基化过程，随后按照实施例14(b)中描写的方法进行Boc基团脱保护和实施例实施例15(c)所描写的脱苯甲基化作用，从而产生三氟乙酸盐(16毫克)形式的标题化合物。计算得到C38H64N407:688;^见测到689(M+H)+。iHNMR(4OOMHz，亚曱基-d4)Sppm0.75-0.79(m,3H)，0.78-0.82(m，3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=6.69Hz,3H)，1.17(s,3H)，1.22(s，3H),1.36-1.58(m,8H),1.46-1.75(m,7H)，1.73-2.00(m，6H)，2.06(s，3H)，30-2.46(m,1H)，2.70-2.92(m,1H),36-3.51(m,5H)，3.54-3.97(m，4H),-5.97(m,1H)。2.15-2.24(m，1H),2.3.09-3.19(m,1H),3.5.49(s，1H),和5.70实施例19(1S,2W,3A，4ai，6a51，7A,87,10ai,10bW，12aW)画3-(乙酰基氧基)-2-[2-((S)-5-氨基-2-亚氨基四氢-嘧啶-1-基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基陽l，3，4，6,6a，7,8,9，10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-28)H按照实施例15(a)和(b)中描述的类似的方式，使用烯丙基醚(439毫克，0.66毫摩)和I-(l-氨基曱基-2-苯甲基氧基乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯制备受保护的氨基醚。将所得材料(80毫克)溶于四氢呋喃(9.8毫升)并加入1,3-二(叔-丁氧基羰基)-2-曱基-2-硫代异尿素(67毫克)。加入二氯化汞(65毫克)145和三乙胺(120孩t升)并在室温条件下搅拌反应物16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并浓缩反应物。将残余物悬浮在水中并用二氯曱*克洗涤三次。用石克酸4美干燥有才几相并浓缩。使用快速色谱分离法(石圭月交；80:20庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化后的材料(43毫克)溶于亚甲基(2毫升)中并加入氢氧化钯(100毫克)。维持氢气条件(气球)并在室温条件下搅拌反应物1.5小时。通过薄层色i普(TLC)分析判断反应完全并用硅藻土垫片过滤反应物。浓缩滤出液从而产生26毫克的材料。将所得材料的一部分(13毫克)溶于四氢呋喃(500微升)。加入三苯基三氢化磷(10毫克)和二异丙基氮杂二羧酸盐(8樣i升)并在室温条件下搅拌反应物16小时。通过薄层色谱(TLC)分才斤判断反应完全并浓缩反应物。-使用反向高岁文液相层4斤法纯化残余物。将纯化后的材料(13毫克)溶于三氟乙酸二氯曱烷(1:1;2毫升)并在室温条件下搅拌反应物1小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，浓缩反应物含量乂人而产生三氟乙酸盐形式的标题化合物(1.5毫克)。计算得到C38H62N406:670;观测到671(M+H)+。输MR(楊MHz,亚曱基-(14)Sppm0.76-0.78(m,3H),0.83(s,3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=5.86Hz，3H),1.18(s,3H),1.21",3H),1.26-1.49(m，7H)，1.49-1.72(m,6H),1.72-1.89(m,7H),2.06(s,3H)，2.10-2.26(m,1H),2.26-2.39(m，1H),2.84-2.89(m，1H),3.12-3.24(m,1H)，3.34-3.53(m,3H)，3.58-3.68(m，3H)，3.69-3.95(m，3H),4.21(d,1H)，5.38-5.55(m,1H),和5.76-5.94(m,1H)。实施例20(15"，2A,37,4ai,6a51,7i,8A,10a/,10bW，12aW)-3-(曱氧基)-2-[2-((S)-2,6-二氨基己基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,lOa-四甲基-l,3，4,6,6a,7，8,9，10，10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(C-23)按照实施例1(c)和(e)中描述的相似的方法，使用实施例1(b)中描述的醛类化合物(100毫克)和(S)-l-氨基曱基-5-苯甲基氧基羰基氨基-戊基)-氨基曱酸苯甲基酯(75毫克)制备标题4匕合物(16毫克)。计算4寻到C39H69N305:659;7见测到660(M+H)+。HNMR(楊MHz,亚曱基-(14)Sppm0.77(s,3H)，0.80(s,3H)，0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.92(d,J=6.78Hz，3H)，1.19(s,3H)，1.23(s，3H),1.22-1.34(m,4H),1.38-1.60(m，7H),1.58-1.84(m,7H),1.93(s,3H)，2.01-2.16(m,1H),2.17-2.26(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.62-2.84(m,3H),2.85(s,1H),2.88-3.00(m,4H),2.98-3.13(m,1H)，3.32-3.39(m,1H),3.41(s,3H),3.51-3.71(m,2H),3.72-3.82(m,1H)，3.86-3.99(m,1H),4.01-4.10(m,1H)，4.05-4.26(m,2H),和5.55(s，1H)。(1S,2A，37，4ai,6aS,7/，8W，10a/，10bi，12aZO-3國(乙酰基氧基)-2画[2-((S)画2，6画二氨基己基氨基)-乙氧基]画8-[(IR)画I，2國二甲基丙基]-l，6a，8，lOa画四曱基画l,3,4,6，实施例216a，7,8，9，10，10a,10b，11，12,12a陽十四氢画2H画1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-12)4安照实施例1(c),(d)和(e)中描述的相似的方法，4吏用醛类化合物(100毫克)和(S)-1-氨基曱基-5-苯曱基氧基羰基氨基-戊基)-氨基曱酸苯曱基酯(75亳克)制备标题化合物(36毫克)。计算得到C4()H69N306:687;，见测到688(M+H)+。1HNMR(400MHz,亚甲基-(14)Sppm0.77(s,3H)，0.83(s，3H),0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.83Hz，3H),1.18(s，3H)，1.22(s,3H),1.21-1.42(m,6H),1.48-1.75(m,7H),1.70-1.85(m，4H)，1.98(s,3H)，2.02-2.14(m,3H),2.15-2.24(m,1H),2.31-2.44(m,1H)，2.66-2.78(m,1H),2.85",1H),2.86-2.91(m，2H),2.93-3.08(m，3H)，3.14(d,J=8.83Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H),3.24-3.41(m，3H),3.40-3.54(m,J=4.73Hz,3H),3.62-3.75(m，2H),3.78-3.94(m,1H),5.48(s，1H)，和5.74—5.89(m，1H)。(2W,3W,4ai,6aS,7W，8i,10a7,10bW,12aA)-3画(乙酰基氧基)-2-[2-(3-氨基p比咯烷基画l画基)-乙氧基]画8画[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-l，3,4,6，6a,7,8,9，10,10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H画l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-19)实施例22148<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>4安照实施例1(c)所描述的类似的方式，通过醛类化合物(38毫克，0.06毫摩)的还原胺化作用和吡咯烷基-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(14毫克)制备需要的氨基化合物(23亳克)。这一过程会经历实施例14(b)所描述的去^f呆护反应、实施例1(d)所描述的醋酸盐交换作用、最后经历实施例1(e)所描述的去保护作用，从而产生三氟乙酸盐形式的标题化合物(1.5毫克)。计算才寻到C38H62N206:642;7见测到643(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚曱基-(14)Sppm0.68(s，3H)，0.70—0.73(m，3H)，0.78(d,J=6.74Hz，3H)，0.83(d,J=6.78Hz,3H),1.06—1.10(m,3H),1.13(s，3H)，1.14—1.26(m,4H)，1.29—1.43(m，3H),1.39—1.55(m，3H),1.59—1.81(m，7H),1.77—1.97(m,4H),2.03(s,3H)，2.09—2.17(m，3H)，2.24—2.39(m,1H),2.77(s,1H)，3.02-3.17(m,1H)，3.22-3.42(m，5H),3.48-3.72(m，2H),3.78(s,1H),3.98(s,1H)，5.38(s,1H)，且5.65—5.85(m,1H)。实施例23(1S,2A，3i，4ai，6aS,7A,8/,10ai,IOW,12aW)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(N，-叔-丁基-N，，-氰-胍基)-乙氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-l，6a,8，lOa画四曱基-l,3，4，6,6a,7,8,9,10，10a，10b,11,12，12a-十四氩國2H-1,4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>将实施例1(d)中描述的化合物(50毫克)溶于异丙醇(2.5毫升)和二甲基曱酰胺(0.5毫升)，向其中加入二苯基氰碳亚氨(20毫克)和三乙胺(42纟效升)，并在室温条件下进行反应3小时。通过薄层色"i普(TLC)分析判断反应完全并浓缩反应物。用快速色谱分离法(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)纯化所得残余物。将纯化后的材料(60毫克)溶于异丙醇(4毫升)和二曱基曱酰胺(0.5毫升)。加入叔丁基胺(0.3毫升)，回流加热反应物3小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应将近完成，冷却反应物至室温。浓缩反应物并用快速色谱分离法(硅胶；50:50至0:100庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化后的材冲牛(41毫克)溶于亚曱基(3毫升)和二氯曱烷(0.5毫升)中。加入氢氧化钯(60毫克)并保持氢气环境(气球)。在室温条件下搅拌反应混合物30分钟并通过薄层色i普(TLC)分析判断反应完成。使用硅藻土垫片过滤反应混合物并浓缩滤出液。使用快速色语分离法(石圭胶；90:IO二氯曱烷亚曱基之后是63:34:3二氯甲烷亚曱基氢氧化铵)纯化残余物，/人而产生标题化合物(11毫克)。计算4寻到C40H64N4O6:696;》见测到697(M+H)十。1HNMR(400MHz，氯仿-d)Sppm0.72(s,3H),0.79(s,3H),0.83(d,J=6.69Hz，3H),0.89(d,J=6.78Hz，3H)，1.13(s,3H)，1.16(s,3H)，1.19-1.27(m，3H),1.36(s,9H),1.43-1.65(m,5H),1.66-1.82(m,5H)，1.86(s，3H),1.92-2.19(m,3H),2.44-2.61(m,1H)，2.80(s，1H),3.06(d,J=9.37Hz,1H)，3.26-3.39(m,5H),3.43-3.68(m，4H)，3.77-3.92(m，1H)，5.37(s,1H),和5.59-5.74(m,1H)。'买施例24(1S，2i,3A，4a/,6aS,7i，8i,10a/,IOW,12aA)-3画(乙酰基氧基)-2誦[2-(N,-叔-丁基胍基)-乙氧基]誦8-[(1R)画l,2画二甲基丙基]-1,6a，8,lOa-四甲基國l,3,4，6，6a,7,8,9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-35)作为实施例23(22毫克)的副产品分离化合物。计算得到C39H65N306:671;》见测到611(M-HOAc)屮？HNMR(400MHz,亚甲基-(14)Sppm0.77(s,3H),0.82(s,3H)，0.87(d，J=6.64Hz，3H)，0.91(d，J=6.78Hz,3H),1.18(s,3H),1.22(s,3H),1.25-1.37(m,5H),1.42(s,9H),1.63(s,5H)，1.81(s,3H),2.03(s，3H),2.06-2.14(m,2H),2.15-2.29(m,1H)，2.32-2.53(m，1H),2.85(s，1H),3.18U，J=8.83Hz,1H)，3.35-3.56(m,7H),3.67(d，J=11.86Hz，1H)，3.78(s,1H),5.47(s,1H)，5.66-5.92(m，1H),且7.92(s，1H)。.实施例25(2i,3A，4a/,6aS,7A,8i,10ai,IOW,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(N，-异丙基-N，，-氰-胍基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四甲基-l，3，4,6，6a,7,8，9,10，10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-36)4安照实施例23相似的方式，^f吏用异丙基胺耳又代^又-丁基胺乂人而制备标题化合物(7毫克)。计算得到C39H62N406:682;观测到721(M+K)+。！HNMR(400MHz，亚曱基画d4)Sppm0.75國0.78(m,3H)，0.81(s,3H)，0.87(d，J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.78Hz，3H),1.17(s，3H),1.22(s，3H),1.23(s，3H)，1.25(s，3H),1.27-1.44(m，3H)，1.52-1.68(m,4H),1.70-I.88(m,4H)，1.94(s,3H),2.04(s,3H),2.07-2.13(m,1H)，2.15-2.25(m,1H),2.28-2.48(m,1H),2.85(s，1H),3.12(d,J=8.83Hz,1H)，3.38-3.52(m，4H)，3.62-3.76(m,J=II.62Hz,3H)，3.73-3.83(m，2H),5.47(s，1H),5.69-5.87(m,1H)，7.28-7.48(m,1H)，和7.93(s,1H)。(1S,2/,3/，4aA，6a51，7A,8A,10ai，IOW,12ai)-3國(乙酰基氧基)-2國[2-(N，-异丙基胍基)-乙氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]誦l，6a，8,10a-四曱基-l，3,4，6,6a，7，8,9,10,10a，10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-37)实施例26V0:作为实施例25(27毫克)的副产物分离化合物。计算得到C38H63N306:657;7见观寸至'j:696(M+K)+。1HNMR(400MHz,亚甲基-山)5ppm0.75-0.77(m,3H),0.80(s，3H),0.87(d,J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.78Hz，3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.23(s,3H),1.25(s,3H)，1.31-1.49(m,4H),1.48-1.68(m，6H),1.72-1.90(m，5H)，2.03(s,3H),2.07-2.16(m,1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.33-2.46(m,1H),2.85(s,1H),3.12(d，J=8.30Hz,1H),3.38-3.52(m，5H),3.61-3.87(m，J=41.34Hz,4H),5.34-5.52(m,1H),5.64-5.86(m,1H),和7.93(s，1H)。(1S,2A，3W,4ai,6a5",77,8A,10ai，10bi,12aW)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(N，-苯曱基-N"-氰-胍基)-乙氧基]-8-[(1R)國l,2-二曱基丙基]-1,6a，8,lOa-四曱基-l,3,4，6，6a,7，8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l,4a画(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-38)实施例27按照实施例23相似的方式，使用苯曱基胺取代叔-丁基胺从而产生标题化合物(1.5毫克)。计算得到C43H62N406:730;观观'J至)J:660(M-HOAc)十,HNMR(400MHz,氣仿-d)Sppm0.65(s，3H),0.71(s,3H)，0.77(d,J=6.59Hz,3H),0.84(d，J=6.74Hz,3H),1.08(s,3H),1.10(s，3H),1.14-1.35(m,3H)，1.41-1.57(m，5H)，1.60-1.79(m，4H),1.89(s,3H)，1.92-2.01(m,3H),2.01-2.20(m,1H)，2.26-2.45(m,1H)，2.77(s,1H),2.95(d,J=9.18Hz,1H)，3.15-3.23(m,1H),3.29(s，4H)，3.39-3.56(m,3H),3.65-3.79(m，1H),4.09-4.24(m,1H),4.37-4.55(m，1H),5.29-5.43(m,1H),5.66-5.87(m,1H)，6.27(s，1H),和7.27(s，5H)。(1S,2A,3W,4ai,6aS,7i，8W,10a/,10bi，12aR)誦3-(乙酰基氧基)-2-[2-(N，-曱基胍基)-乙氧基]-8-[(1R)-1，2画二曱基丙基]-l,6a，8，lOa-四曱基画l,3,4,6，6a，7，8，9，10，10a,10b,11,12，12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-43)向实施例1所描述的化合物(50毫克；0.08毫摩)在二甲基曱酰胺(2毫升)中得溶液中加入N，N'-双(苯曱基氧基羰基)-1，2-二曱基-异硫脲(122毫克)和三乙胺(110毫升)。在室温实施例28条件下搅拌反应溶液16小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。使用反向高效液相层析法(60:40至100:o亚曱基水)纯化反应溶液。将纯化后的材料(23毫克)溶于亚曱基(2.5毫升)中并加入乙酸(20毫升)。加入氢氧化4巴(34毫克)并维持氢气环境(气球)。在室温条件下搅拌反应溶液1小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完成。使用硅藻土垫片过滤反应物，浓缩滤出液。用快速色谱分离法(ds树脂；60:40至100:0亚曱基(0.05%乙酸/水)纯化残余物，乂人而产生醋酸盐形式的标题化合物(16.4毫克)。计算得到C36H59N306:629;》见测到630(M+H)+。i丽MR(楊MHz，亚曱基-(14)Sppm0.77(s，3H),0.78(d,J=7.22Hz,3H)，0.81(s，3H),0.86(d，J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.78Hz,3H)，1.18(s，3H),1.23(s,3H),1.24-1.45(m,5H),1.45-1.70(m，5H),1.71-1.89(m，3H),1.92(s，3H)，1.93-2.01(m,1H)，2.04(s,3H),2.06-2.13(m,1H),2.17-2.27(m，1H),2.38(dd,J=13.25,7.05Hz,1H),2.81-2.86(m,4H),3.16(d,J=8.98Hz,1H)，3.33-3.51(m,5H),3.66(d，J=11.76Hz,1H)，3.69-3.81(m,2H),5.47(d，J=5.81Hz,1H),和5.74-5.84(m,1H)。实施例29(IS,2A,3A，4ai,6aS，7A,8W,10a/,lObA,12aW)-3-(甲氧基)-2-[2-((S)-1,5-二氨基戊基)-噻唑-4-基曱氧基]-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]誦1，6a,8,lOa画四甲基-l,3，4,6,6a,7，8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H画l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-30)155<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>将中间产物7(73毫克)溶解于丙酮(4毫升)中并加入((S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-1-硫代氨基甲酰-戊基)-氨基甲酸叔-丁基西旨(36毫克)。将反应溶液加热回流21小时并通过TCL分析判断反应完全。将反应物进行浓缩并使用快速色谱法(硅胶；90:IO庚烷乙酸乙酯)纯化，从而产生一种白色固体(45毫克)。将所得白色固体中的一部分(10毫克)溶解于三氟乙酸(1毫升)和二氯曱烷(l毫升)中。在室温条件下搅拌反应物30分钟，并通过TCL分析判断反应完全。向所得〉容液中加入氢氧化4巴并维持氢气条件(气球)。将反应混合物在室温条件下进行30分钟的搅拌并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。通过一种硅藻土垫片过滤反应物并将滤出液进^f亍浓缩乂人而产生以三氟乙酸盐形式存在的标题化合物(15毫克)。计算得到C4。H65N305S:699;只见领'J至'J:700(M+H)+。iHNMR(400MHz,亚甲基-(14)SppmO.77(s,3H)，0.79(s，3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H)，0.92(d，J=6.78Hz，3H),1.19(s，2H),1.20-1.26(m,3H),1.25-1.32(m，4H),1.33-1.64(m,6H)，1.61-1.85(m,7H),1.92-2.02(m，1H),2.02-2.15(m,2H)，2.21(s,1H)，2.42-2.65(m，1H),2.87(s，1H),2.88-2.96(m，1H),3.02-3.20(m，J=12.15Hz，2H),3.31(s，3H)，3.33-3.51(m，6H),3.60-3.77(m,2H),4.10-4.35(m,1H),4.63-4.80(m，2H)，5.03(d,J=12.50Hz,1H),5.55(s,1H)，和7.55(s，1H)。实施例30(15"，2A，3A,4ai，6a51，7i,87，10aR，10bi,12a7)國3-(曱氧基)-2-(2-氨基曱基-噻唑-4-基曱氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8，10a-四曱基-l，3,4,6,6a,7,8,9，10,10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-31)按照实施例29所述的相似的方法，使用硫代氨基曱酰曱基氨基酸叔-丁基酯制备以三氟乙酸盐形式存在的标题化合物三氟乙酸盐(16毫克)。计算得到C36H56N205S:628;观测到629。!HNMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.76(s,3H),0.77(s，3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.92(d,J=6.78Hz,3H),1.19(s，3H),1.22(s,3H),1.24-1.34(m,4H),1.37-1.47(m,1H)，1.47-1.65(m，4H)，1.69-1.87(m,4H)，1.92-2.05(m，2H)，2.05-2.14(m,2H),2.14-2.25(m,1H)，2.47-2.59(m，1H)，2.86(s，1H)，3.07(d，J=8.44Hz,1H),3.40(s,3H),3.40-3.52(m,3H),3.69(d,J=11.71Hz,1H),4.27(dd，1H),4.47(s,2H)，4.73(d,J=12.50Hz,1H),5.02(d,J=12.49Hz,1H),5.54(s,1H),和7.53(s,1H)。实施例31(2A,3W,4a/，6aS,7A,8i，10a/,lObA,12ai)-3-(甲氧基)-2-[2-((S)-l-氨基乙基)-噻唑-4-基曱氧基]-8-[(1R)画l,2画二曱基丙基]-1，6a，8，lOa國四曱基-l,3，4,6,6a，7，8，9,10,10a，10b,11,12,12a陽十四氢國2H-1，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-33)按照实施例29中描述的相似的方法，使用(S)-l-硫代氨基曱酰-乙基)-氨基曱酸苯曱基酯可以观察到以三氟乙酸盐形式存在的标题4匕合物(22mg).计算4寻到C37H58N205S:642;7见测到643(M+H)HNMR(楊MHz,亚曱基-cU)Sppm0.77(s,3H),0.79(s，3H),0.87(d，J=6:69Hz,3H)，0.91(d,J=6.83Hz,3H),1.18(s,3H),1.22(s，3H),1.24-1.34(m,5H),1.41(s，3H),1.46-1.67(m,4H)，1.72(d,J=6.88Hz，3H)，1.74-1.89(m,J=13.67Hz,3H),1.92-2.05(m，1H),2.05-2.14(m,1H)，2.14-2.28(m，1H)，2.46-2.57(m,1H),2.86(s，1H),3.08(dd,J=8.59Hz,1H),3.40(s，3H)，3.69(d,J=11.67Hz，1H)，3.98(s,2H)，4.05-4.14(m,1H),4.17-4.32(m,1H)，4.73(d,J=12.45Hz，1H)，4.84(d,1H),5.02(d,J=12.54Hz,1H),5.55(s，1H),且7.52(s,1H)。(1S,2W,3A，4ai，6aS，7A,8A,lOW,10bW，12aA)-3-(曱氧基)-2-(2-胍基曱基-噻唑-4-基曱氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-l,6a，8，lOa画四甲基誦l,3，4,6,6a,7,8,9,10，10a,10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(C-34)实施例32将从实施例30中衍生得到的苯曱基酯化合物(40毫升)溶解于四氢呋喃(2毫升)中并向其中加入1，3-双(苯甲基氧基羰基)-2-甲基-2-异硫脲(23毫克)和三乙胺(40微升)。向反应5容液中加入氯化汞(18毫克)并在室温条件下4觉4半反应溶液3小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并对反应溶液进行浓缩。将残余物进行快速色谱(85:15庚烷乙酸乙酯)纯化从而产生一种白色粘性固体(50毫克)。将所得材料的一部分(25毫克)溶解于三氟乙酸(2毫升)和二氯曱烷(2毫升)中。向其中加入氢氧化钯(150毫克')并维持氢气条件(气球)。将反应混合物在室温条件下进行1小时搅拌并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。通过一种石圭藻土垫片过滤反应物并将滤出液进行浓缩乂人而产生一种以三氟乙酸盐形式存在的标题化合物(16毫升)。计算得到C37H58N405S:670;7见测到671(M+H)+。1HNMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.77(s，3H),0.79(s，3H),0.86(d,J=6.69Hz，3H)，0.91(d,J=6.78Hz,3H),1.18(s，3H),1.22(s，3H)，1.25-1.31(m,4H),1.30-1.46(m,2H)，1.45-1.68(m,4H),1.70-1.84(m，3H)，1.92-1.97(m，1H),2.04-2.13(m,1H),2.16-2.27(m,1H)，2.47-2.59(m，1H)，2,86(s，1H),3.06(d,J=8.49Hz,1H),3.40(s,3H)，3.41-3.45(m,5H),3.64-3.81.(m，2H),4.19-4.31(m,1H),4.64-4.77(m,2H)，4.98(d，J=12.45Hz,1H),5.53(s，1H)，和7.44(s，1H)。实施例33(IS,2A，3A,4aR,6aS,7i，8A,10a/,10bW，12aiO國3-(曱氧基)-2國[2-((S)-l画胍基乙基)隱噻唑-4-基曱氧基]画8画[(1R)-1,2画二甲基丙基]-1，6a，8，lOa画四曱基-l,3,4，6,6a，7,8，9，10，10a,10b,11，12,12a-十四氢画2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-35)丫NH4姿照实施例32中所描述的相^f以的方法，4吏用实施例31中所述的苯曱基酯化合物(14毫克)制备以三氟乙酸盐形式存在的标题化合物(5毫克)。计算得到C38H60N4O5S:684;观测到685(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚甲基-(14)5ppm0.76(s,3H),0.79(s,3H),0.87(d，J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz，3H),1.18(s，3H),1.22(s，3H),1.26-1.36(m，6H)，1.40-1.54(m，4H),1.56-1.63(m,2H)，1.75-1.85(m，2H),2.01-2.13(m，1H)，2.13-2.27(m,1H),2.47-2.59(m，1H),2.99(s，1H),3.01-3.13(m,1H)，3.35(s,3H),3.37-3.49(m，J=13.62Hz，3H),3.64-3.74(m,J=11.67Hz，1H),3.98(s,2H)，4.04-4.21(m，1H),4.20-4.31(m,1H)，4.31-4.46(m,1H),4.71(dd,J=12.40Hz，1H)，5.08(s，1H),5.54(s，2H),7.43(s，1H)，和7.99(s,1H)。实施例34(2A,3i，4ai,6aS,7/，8i，10a/,IOW,12a/)國3-(乙酰基氧基)-2-[2-((S)-1,5-二氨基戊基)-噻唑-4-基甲氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l，6a,8,lOa-四甲基-l,3,4，6,6a,7,8,9,10,10a，10b，11,12，12a-十四氮國2H陽1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(C-29)将中间产物7(73毫克)溶解于丙酮(4毫升)中并向其中加入(S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-1-硫代氨基曱酰-戊基)-氨基曱酸诈又-丁基酯(36毫升)。将反应溶液加热回流21小时并且通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。将反应物进行浓缩并^f吏用快速色语法(硅胶；90:10庚烷乙酸乙酉旨)纯化，从而产生一种白色固体(45毫克)。将所得材料的一部分(35毫克)溶解于三氟乙酸(2亳升)和二氯曱烷(2毫升)中，并在室温条件下搅拌反应物30分钟。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全并且将反应物进^f亍浓缩。将残余物i容解于乙酸(3毫升)中并加入对曱苯磺酸(20毫克)。将反应混合物加热到115。C并进行2小时的搅拌。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，之后将反应冷却至室温，然后进4亍浓缩。将残余物重新溶解在曱苯中两次并且进行浓缩。随后将残余物溶解于二氯曱烷(2毫升)和三氟乙酸(2毫升)中并加入氢氧化钯(150毫克)。维持氢气条件(气球)并在室温条件下对反应物进行30分钟的搅拌。判断反应完全之后，通过一种石圭藻土塾片过滤反应物。将滤出液进行浓缩并使用反向高效液相层析法(40:60亚甲基水)进行纯化，从而产生作为曱苯磺酸盐形式存在的标题化合物(7毫克)。计算得至UC41H65N306S:727;》见观'J》j:728(M+H)+。iflNMR(400MHz,亚曱基-d4)Sppm0.76-0.78(m，3H)，0.81(s,3H)，0.87(d,J=6.64Hz,3H),0.92(d,J=6.78Hz，3H)，1.14-1.20(m,3H)，1.21(s,3H)，1.26-1.33(m,2H)，1.35-1.50(m,3H),1.58-1.73(m，3H),1.79(s,3H)，1.99(s，3H),2.05-2.16(m,2H),2.14-2.25(m，2H)，2.36-2.39(m,2H)，2.41-2.47(m,1H),2.86(s，1H)，2.88-3.00(m，1H),3.14(s，1H),3.27-3.44(m,5H),3.43-3.55(m，1H),3.70(d，J=12.59Hz,1H),4.67-4.84(m，3H),4.83-4.96(m，1H),5.49(s，1H),5.VISA"m,1H)，7.24(d,J=7.91Hz,2H)，7,54(d,J=2.88Hz,1H),和7.71(d,J=8.20Hz,2H)。(IS,2A,3A,4a/,6aS,7i,8i,10a7,10bW,12a/)-3画(乙酰基氧基)-2-(3-氨基丙氧基)-8-[(1R)画l,2國二曱基丙基]-l,6a,8,lOa-四甲基-l,3,4，6,6a,7，8，9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酉史(K-32)(a)4姿照实施例1(a)中描述的相似的方法，4吏用中间产物3和烯丙基溴化物来制备需要的丙基-2-乙基醚化合物。实施例35162(b)将上面步骤得到的丙基-2-乙基醚化合物溶解于干燥的THF(20毫升)中并加入硼烷四氢吹喃复合物(浓度为l.OM;加入1.2毫升)。在室温条件下搅拌反应溶液2.5小时然后加入氢氧化钠水溶液(3.0M;20毫升)随后加入过氧化氢水溶液(30%;0.5毫升)。将反应溶液在室温条件下搅拌16小时。另外加入过氧化氢(1毫升)并将反应物加热回流两小时。将反应溶液冷却至室温，并加入乙酸乙酯(60毫升)和水(60毫升)。用乙酸乙酯洗涤水溶液两次。将有机相相结合并用硫酸镁干燥，然后进行浓缩。将残余物溶解于二氯曱烷(30毫升)和三乙胺(600毫升)中并加入曱烷磺酰基氯(0.14克)。在室温条件下搅拌反应溶液1.5小时并通过薄层色i普(TLC)分4斤判断反应完全。向反应溶液中另外加入二氯曱烷(30毫升)和水(30毫升)。用二氯曱烷洗涤水相两次。^吏用好u酸4美进行干燥，并进4亍浓缩。残余物用快速色i普法纯化(80:20庚烷乙酸乙酯)，/人而产生需要的曱烷石黄酰基氧基乙氧基衍生物(0.24克)。(c)在一种高压容器中，将上述步骤得到的甲磺酸化合物(240毫克)溶解于四氢呋喃(5毫升)和亚曱基(15毫升)中。冷却反应溶液并将氨水鼓泡穿过溶液进行5分钟。将容器密封，将反应溶液加热到45。C并搅拌6小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。结合所得有才几相并用碌^酸4美进^f亍干燥，然后进行浓缩。使用快速色语法纯化残余物(50:50庚烷乙酸乙酯，之后是90:10二氯曱烷亚甲基)从而产生所需的氨基化合物(190毫克)。(d)将上述步骤得到的氨基衍生物的一部分(50毫克)溶于乙酸(6毫升)中并加入对曱苯磺酸(31毫克)。将反应加热到1l(TC并搅拌15分钟。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。浓缩反应物并将残余物进4亍反向高岁丈液相层4斤法纯4匕。纯4匕后的材料(35毫克)溶解于亚曱基(7毫升)和乙酸乙酯(7毫升)中。加入乙酸(0.1毫升)和氬氧4匕4巴(35mg),并且维持氢气条件(气球)。再室温条件下搅拌反应物1小时，并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，使用一种硅藻土垫片过滤反应混合物并且将滤出液进行浓缩。将残余物进行反向高效液相层析法(50:50至100:0亚甲基水)纯化，从而产生曱苯磺酸盐形式的标题化合物(31毫升)。计算得到C35H57N06:587;只见测到588(M+H)"HNMR(400MHz，亚甲基-(14)Sppm0.77(s,3H)，0.78(d，3H)，0.81(s,3H)，0.87(d,J=6.69Hz，3H),0.91(d，J=6.78Hz,3H)，1.18(s,3H),1.22(s，3H)，1.24-1.32(m,3H)，1.32-1.49(m,3H)，1.49-1,71(m,3H)，1.73-1.95(m，5H),1.98(s,3H),2.08-2.14(m,1H)，2.15-2.24(m,1H)，2.30-2.37(m,1H),2.37(s,3H),2.86(s，1H),2.96-3.05(m,2H),3.10(d，J=8.74Hz，1H),3.38(d,J=11.76Hz，1H)，3.42-3.51(m,2H),3.66(d,J=11.76Hz,1H)，3.69-3.77(m,2H),5.48(s,1H),5.71-5.88(m,1H),7.23(d，J=7.96Hz,2H),和7.71(d，J=8.20Hz,2H)。实施例36(1S，2W，3i,4aW，6aS,7A,8W,10a/,lObA,12a/)國3-(乙酰基氧基)-2-(3-胍基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]画l,6a，8,10a國四曱基-l，3，4,6，6a,7,8,9，10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-42)H将实施例35(c)中描述的氨基丙基醚衍生物(50毫克)溶解于二甲基曱酰胺(4毫升)中，并且加入三乙胺(58孩i升)和1，3-双(苯曱基氧基羰基)-2-曱基-2-异硫脲(102毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液72小时并且通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。将反应溶液进行浓缩并使用反向高效液相层析法(50:50到100:o亚甲基水)对残余物进行纯化。将纯化后的材料(11毫克)溶解于亚曱基(3毫升)和乙酸乙酯(3毫升)中。加入醋酸(50微升)和氢氧化钯(12毫克)并且维持氢气条件(气球)。在室温条件下搅拌反应物1.5小时，并且通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。通过一种硅藻土垫片过滤所得反应混合物并且进4于浓缩，,人而产生醋酸盐形式的标题化合物(6.1毫克)。计算4寻到C36H59N306:629;只见测到630(M+H)+.1HNMR(400MHz,亚曱基-山)Sppm0.77(s，3H),0.78(d,J=7.22Hz,3H),0.81(s,3H)，0.87(d，J=6.69Hz，3H),0.91(d,J=6.83Hz,3H),1.15-1.19(m,3H),1.22(s，3H),1.27-1.52(m，3H)，1.52-1.71(m,4H),1.73-1.90(m，6H)，1.90-1.95(m，1H),1.98(s,6H),2.01(s,3H)，2.05(s,3H),2.06-2.14(m,1H),2.17-2.4(m，1H)，2.36-2.43(m，J=20.35Hz,1H),2.86(s，1H)，3.11(d，J=8.54Hz,1H),3.22-3.3O(m,1H),3.42-3.52(m,2H)，3.63-3.70(m,2H),3.70-3.80(m，3H)，5.45-5.49(m，J=5.76Hz，1H),且5.76(s,J=26.94Hz,1H)。实施例37(1S，2i，3A，4a/,6aS,7i,8i，10a/,10b/，12aiO画3-(曱氧基)-2-(3-氨基-2-曱基丙氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8,lOa-四曱基-l,3,4,6，6a,7,8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘画7國羧酸(C-27)H按照实施例1(a)所描述的相似的方法，使用中间产物3(0.67克，1.1毫摩尔)和3-氯代-2-氯代曱基丙烯(650毫克)制备所需的2-氯代曱基-2-丙烯基衍生物。在高压容器中，将所得氯代曱基衍生物的一部分(200毫克)溶解于四氢呋喃(2毫升)和亚甲基(6毫升)中并且将溶液冷却至-50。C。向反应溶液中鼓泡通入氨气5分钟并且将反应容器密封。加热容器至室温并搅拌48小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，并且打开密封状态的容器。将反应物进行浓缩并使用快速色谱法纯化残余物(50:50庚烷乙酸乙酯；之后是85:15二氯曱烷亚曱基(0.02%浓缩的氢氧化铵)乂人而产生所需的氨基4汙生物(158毫克)。将所得材料的一部分(40毫克)溶解于亚甲基(4毫升)和乙酸乙酉旨(4亳升)中。加入醋酸(3滴)和氢氧化4巴(40毫克)并且维持氢气条件(气球)。在室温条件下搅拌反应物1小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。通过一种硅藻土垫片过滤反应混合物并进4于浓缩/人而产生作为醋酸盐形式存在的标题化合物(40毫克)。计算得到C35H59N05:573;观测到574(M166+H)+。力NMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.77(s,3H)，0.78(d,J=5.08Hz,3H),0.79(s，3H),0.87(d,J=6.69Hz,3H)，0.92(d,J=6.78Hz,3H),0.99(d，J=6.93Hz，1H),1.05(d,J=6.93Hz，2H)，1.18(s,3H)，1.23(s,3H)，1.23-1.35(m，4H),1.35-1.66(m,5H),1.66-1.89(m，3H),1.96(s,3H),2.00(s,1H),2.05-2.15(m,2H)，2.16-2.28(m,1H)，2.44-2.56(m,1H)，2.86(s,1H)，2.87-2.94(m，1H),2.98-3.14(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.38-3.40(m，3H)，3.42(s,2H)，3.51-3.59(m，1H),3.59-3.70(m，2H)，3.69-3.85(m,1H)，4.10-4.27(m，1H)，且5.54(m，1H)。实施例38(1S,2i,3i,4ai，6aS,7W,8W,10ai，10bi,12aiO画3-(乙酰基氧基)-2-(3-氨基-2-曱基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,lOa國四曱基-l,3，4，6,6a,7，8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(G-22)H向实施例37所将4匕合物(15毫克；0.02毫摩尔)在乙酸(1.5毫升)中的溶液中加入对曱苯磺酸(13毫克)。将反应溶液加热到ll(TC并维持50分钟，通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。冷却反应物并浓缩；通过反向高效液相层坤斤法纯化残余物，从而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(5.9毫升)。计算得到C36H59N06:601;XC测到602(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚甲基-d4)Sppm0.77(s,3H)，0.78(d,J=7.22Hz，3H),0.81(d，J=2.54Hz，3H)，0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz，3H)，0.96(d,J=6.88Hz,1H)，1.05(d,J=6.98Hz,2H),1.18(s,3H),1.22(s，3H)，1.23-1.32(m，3H),1.32-1.52(m,4H),1.52-1.69(m，3H),1.69-1.91(m,3H),1.95(s,3H)，1.97-2.04(m,1H)，2.06(s，2H),2.09(s，1H),2.10-2.14(m,1H),2.14-2.26(m，1H)，2.30-2.36(m,1H),2.37(s,3H),2.80-2.96(m,2H)，3.02-3.14(m,2H),3.35-3.59(m,4H),3.61-3.71(m,2H)，5.47-5.49(m,1H),5.76-5.89(m,1H),7.21-7.26(m,2H),和7.68-7.74(m,J=8.25Hz，2H)。实施例39(15"，2A,3A,4ai,6aS,7A,8i,lOaA,10bA，12ai)-3画(乙酰基氧基)-2-(3-乙酰基氨基-2-曱基-丙氧基)-8-[(1R)-1,2画二曱基丙基]-1,6a,8,10a画四曱基-l，3,4,6,6a，7，8,9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氢國2H画1,4a國(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(G-21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>作为实施例38的副产物，分离化合物。计算得到C38H61N07:643;，见观J至寸644(M+H)+。iHNMR(400MHz,li/f方-d)dppm0.69-0.69(m,3H)，0.70-0.76(m，6H),0.78-0.83(m，6H),0.83-0.92(m,3H)，1.10(s,3H),1.15(s,3H),1.25-1.45(m,4H),1.45-1.60(m,4H),1.63-1.78(m,5H)，1.88(s，1H),1.92(s,3H)，1.94(s,3H)，2.07-2.12(m，2H),2.27-2.41(m,1H)，2.81-2.85(m,2H)，2.90-2.97(m，2H),3.23-3.36(m，2H),3.37-3.52(m，2H)，3.57-3.70(m，2H),5.39(s，1H),5.75-5.86(m，1H)，和6.12-6.36(m，1H)。(1S，2/，3A,4ai,6aS，7A,8i,10aW，IOW,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(4-氨基丁氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8,lOa-四甲基-l,3,4，6，6a,7，8,9，10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-29)向实施例1(b)所述化合物(71毫克，0.11毫摩)在乙烯基乙二醇二甲醚(4毫升)的溶液中加入氢化钠(24毫克；0.55毫摩尔)。将反应溶液冷却到-78。C然后加入二乙基氰曱基磷酸酯(IO(H效升；0.55毫摩)。搅拌反应物并加热至室温两小时，通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应混合物中加入饱和爿碳酸氢钠溶液并用二氯曱烷洗涤水相三次。结合有才几相，4吏用减^酸镁干燥并浓缩，用快速色谱法(硅胶；75:25庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化后的材料(64毫克)溶解于亚曱基(5毫升)和氲氧化铵(1毫升)中，并加入雷内镍(Raney-Ni)(100毫克)。实施例40维持氢气环境(气球)并在室温条件下将反应混合物搅拌16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，使用硅藻土垫片过滤反应产物。浓缩滤出液并将残基溶解于二氯曱烷(50毫升)和水中。用二氯曱烷洗涤水相三次。结合有才几相并用辟u酸4美干燥，浓缩有才几相。将残余物(50毫克)经历实施例1(d)和(e)所描述的条件，从而产生甲苯磺酸盐形式存在的标题化合物(18毫克)。计算得到C36H59N06:601;观测值602(M+H)+。NMR(400MHz，亚曱基l-d4)Sppm0.76(s，3H),0.79-0.81(m，3H),0.87(d,J=6.64Hz,3H),0.91(d，J=6.74Hz,3H)，1.17(s，3H),1.22(s，3H),1.26-1.44(m,6H)，1.56-1.65(m，5H),1.69-1.88(m,5H),1.99(s，3H)，2.11-2.13(m，1H),2.14-2.28(m,3H),2.37(s,3H)，2.85(s,1H)，2.89-3.02(m,2H)，3.08(d，J=8.93Hz,1H),3.32-3.50(m，5H)，3.54-3.80(m，3H)，4.03-4.25(m,1H),5.47(s,1H)，5.78(s，1H),7.24(d,J=7.91Hz,2H),和7.71(d,J=8.10Hz，2H)。实施例41(1S,2A,3A,4a/,6a51，7A,8W,10a/,10bW，12a/0-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-.3-甲基丁氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]國l,6a,8,lOa-四曱基-l,3,4，6,6a，7,8，9,10，10a,10b，11，12，12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>按照实施例1(a)中描述的相似的方法，使用中间产物3(2.5克)和2-溴代甲基-3-曱基-丁基-2-单烯制备所需的丁烯基衍生物。所得衍生物经历实施例1(b)-(e)所概括的条件，从而产生标题化合物(1.09克)，所得化合物一皮转化成醋酸盐的形式。计算得到C37H61N06:615;只见测^f直为616(M+H)"HNMR(4OOMHz，氯仿画d)ppm0.73(s，3H),0.77(d,J=7.13Hz，6H),0.80-0.82(m，3H),0.82-0.87(m，J=6.54Hz，6H),0.88-0.93(m，3H),0.94(dd，J=6.74，2.44Hz，1H)，1.01-1.06(m,J=6.64Hz,2H),1.11-1.16(m,6H),1.20(s,3H),1.22-1.29(m,3H)，1.33-1.42(m,2H),l:43-1.50(m，3H)，1.53-1.64(m,2H),1.69-1.79(m,4H),1.90-1.94(m，1H)，2.02-2.06(m,1H),2.10(s,1H),2.15(s，3H),2.17(s,3H)，2.19-2.27(m,1H),2.44-2.52(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.10-3.17(m,1H)，3.25-3.40(m,1H)，3.72-3.80(m,1H),3.82-3.91(m，1H),和5.40-5.48(m,1H)。实施例42(15"，2W，3i,4aR，6aS，7i，87，10a/,10bi,12ai)國3-(乙酰基氧基)-2-[2-(5-氨基-2H-[1,2，4p塞哇-3-基氨基)-3-曱基丁氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四曱基-1,3,4，6，6a,7，8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-7)向实施例41化合物(50'毫克)在异丙醇(3毫升)和二曱基曱酰胺(6.5毫升)的溶液中加入二苯基氰碳化亚胺(26毫克)和三乙基胺(26微升)。在室温条件下搅拌反应溶液60小时并通过薄层色i普(TLC)分一斤判断反应完全。浓缩反应溶液并且用快速色谱法(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化后的材料(36毫克)溶于乙醇(2.5毫升)中并加入水合联氨(在乙醇中浓度为l.OM;193微升)。在室温条件下4觉拌反应溶液16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并且对反应物进行浓缩。用快速色谱法(95:5二氯曱烷:亚曱基)纯化残余物，从而产生标题化合物(33毫克)。计算得到C39H63N506:697;观观J5)J:698(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚甲基-<14)Sppm0.74-0.77(m,6H)，0.79(s,),0.81(s，3H)，0.86(d,J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.83Hz,3H),0.93-1.00(m,6H)，1.16(s，3H)，1.22(s,3H),1.24-1.34(m,3H),1.54-1.65(m,3H)，1.72-1.83(m,2H),1.89-1.99(m，3H),2.01(s,3H),2.05-2.11(m，1H)，2.20(s,1H),2.36-2.44(m,1H),2.84(s，1H)，3.03-3.13(m,1H),3.25-3.31(m，1H)，3.38-3.51(m,2H),3.56-3.67(m,1H),3.72(d，J=11.76Hz,1H)，3.81-3.90(m,1H),4.10(dd,1H)，5.46(s,1H),和5.66-5.83(m,1H)。实施例43(1S，2A,3i,4ai,6aS,7A,8A，10ai,IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(S)-2，3-二氢氧基-丙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,lOa画四曱基-l,3，4,6，6a，7,8，9，10,10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-22)H4姿照实施例1(d)中4笛述的相4以的方式，^1寻实施例1(a)中描述的烯丙基醚转化为一种醋酸盐衍生物。在ot:下向这种烯丙基醚(120毫克；0.18毫摩尔)在丙酮(1毫升)中的溶液中加入叔丁醇(10毫升)、水(10毫升)和AD-混合-P(500毫克)。在O'C下搅拌反应溶液16小时。另外加入AD-混合-(3(250毫克)并且在15。C下搅拌反应物16小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。加入亚硫酸钠(300毫克)并且搅拌反应物30分钟，l吏反应物回暖至室温。用乙酸乙酯萃耳又反应溶液三次。将有机相相结合并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并进行浓缩。用快速色谱法(硅胶；80:20二氯曱烷:亚曱基)纯化残余物，从而产生一种白色粉末(85毫克)。将所得材料的一部分(5毫克)进行如实施例1(e)所描述的水解条件，从而产生标题化合物(5毫克)，随后将此标题化合物转化为其醋酸盐型式。计算4寻到C35H5606:604;7见测到627(M+23)+。iJiNMR(400MHz，氯仿-d)Sppm0.73(s，3H)，0.77(d,J=7.13Hz，3H)，0.79-0.82(2s,3H),0.85(d,J=6.64Hz,3H)，0.90(d，J=6.69Hz,3H)，1.14(s，3H),1.20(s,3H),1.21-1.31(m,3H)，1.31-1.51(m,4H)，1.51-1.65(m,3H),1.69-1.82(m3H),1.89-2.05(m,2H)，2.05-2.08(2s，3H),2.11-2.21(m,2H),2.38-2.47(m,1H),2.87(s,1H)，3.07(d，J=9.13Hz,1H),3.28-3.42(m,2H),3.48-3.53(m,2H)，3.54-3.62(m，1H),3.65-3.75(m,3H),3.75-3.88(m,1H),5.42-5.46(m,1H)，和5.78-5.89(m,1H)。实施例44(15",2A，3A,4a/，6aS,7A,8A，10a/,10bW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2，3-二氢氧基-2-氪氧基甲基丙氧基)-8-[(1R)陽l，2-二曱基丙基]-l，6a，8，10a-四曱基-l，3,4，6,6a，7,8,9,10,10a,10b,11，12,12a画十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(C-14)HHO按照实施例1(a)中描述的相似的方法，使用3-氯-2-氯代甲基丙烯制备需要的丙烯基醚。向上述步骤获得的丙烯基醚(0.2毫摩尔)溶于二曱基曱酰胺(10毫升)的溶液中加入苯曱基醇(0.22克)和氢化钠(0.12克)。在室温条件下搅拌反应溶液1.5小时并且通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中緩緩的加入乙酸乙酉旨(40毫升)、亚甲基(5毫升)和水(20毫升)。将所得水相用乙酸乙酯洗涤两次。将所得的有4几相相结合，用石克酸4美干燥并且浓缩。用反向高效液相层析法(50:50到100:0亚甲基:水)纯化残余物，从而产生所需的烯丙基苯曱基醚。将所得的烯丙基苯曱基醚(120毫克)溶于乙酸(24毫升)中。加入对甲苯磺酸(24毫克)并搅拌，将搅拌后的反应溶液加热到11(TC并维持20分钟。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。将反应物冷却至室温，并浓缩。用快速色i普法(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化后的材料(43毫克)溶于四氢呋喃(8毫升)和四氧化锇174(4%;300微升)中。之后加入4-曱基吗啉N-氧化物(60毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液4小时并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙S旨(50毫升)和水(20毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。混合所4f的有4几相并用？K洗涤、用石克酸4美干燥并且进4亍浓缩。将残余物用反向高效液相层析法纯化。将纯化后的材料(46毫克)溶于亚曱基(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)中。加入氢氧化钯(80毫克)并维持氢气环境(气球)。在室温条件下搅拌反应混合物1.5小时并且通过薄层色i普(TLC)分析判断反应完全。4吏用石圭藻土垫片过滤反应物，并对滤出液进行浓缩。用快速色谱法(C18;60:40到100:0亚甲基:水)纯化残余物，乂人而产生标题化合物(16毫克)。计算得到C36H5809:634;乂见观'J亚U;657(M+Na)+。iHNMR(400MHz，亚曱基-(14)Sppm0.76(s,3H)，0.78(d，J=7.22Hz，3H),0.84(s,3H),0.87(d，J=6.69Hz，3H)，0.91(d，J=6.78Hz，3H)，1.17(s,3H),1.22(s,3H)，1.24-1.32(m，4H),1.32-1.45(m,2H),1.46-1.69(m,3H),1.69-1.87(m,3H)，1.87-2.02(m,1H)，2.05(s，3H),2.06-2.15(m，1H),2.15-2.27(m,1H),2.30-2.44(m,1H)，2.86(s,1H)，2.98(d，J=21.92Hz,2H)，3.10(d,J=8.83Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),3.39-3.50(m,2H)，3.50-3.62(m,3H),3.65-3.76(m,2H),5.42-5.49(m，1H)，和5.70-5.83(m,1H)。实施例45(1S,2i,3/,4W，6aS，7A，8A,10a/,lObA,12aZO-3-(乙酰基氧基)-2-(2,3-二氢氧基-2-甲氧基羰基丙氧基)-8-[(1R)-l,2-二甲基丙基]-1,6a,8,lOa-四曱基画l,3，4，6，6a,7,8，9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>按照实施例1(a)所描述的相似的方式，使用中间产物1(100毫克，0.12毫摩尔)和甲基-2-溴代乙基丙烯酸盐(125毫克)制备所需的丙烯基醚(86毫克)。将一部分所得的化合物(20毫克)溶于四氬呋喃(1毫升)和水(1毫升)中。加入四氧化锇(4%;62微升)。并且加入4-甲基吗啉N-氧化物(13毫克)，在室温条件下搅拌反应物3.5小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并且对反应物进4于浓缩。4吏用反向高效液相层坤斤法纯化残余物。将纯化后的材料(7毫克)溶于亚曱基(2毫升)和乙酸乙酯(2毫升)中。加入氢氧化4巴(10毫克)并且维持氢气环境(气J求)。在室温条件下搅拌反应物1小时并且通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。使用娃藻土垫片过滤反应物并浓缩，,人而产生标题化合物(4.2毫克)。计算得到C37H58O10:662;，见观'J至'J:685(M+Na)+。HNMR(400MHz，亚曱基-d4)SppmO.76(s，3H),0.77(s,3H),0.79-0.82(m,3H)，0.86(d,J=6.69Hz,3H)，0.91(d,J=6.78Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s，3H),1.24-1.68(m，7H),1.68-1,87(m，4H),1.89-2.04(m，2H)，2.05-2.07(m，3H),2.07-2.13(m，1H),2.16-2.26(m,1H)，2.33-2.43(m,1H),2.83-2.87(m,1H),2.99-3.14(m,1H),3.33-3.49(m，2H),3.53-3.66(m,2H)，3.69-3.74(m,4H),3.74-3.99(m,2H),3.97(d,J=8.74Hz,1H),5.40-5.49(m，1H),和5.65-5.80(m,1H)。实施例46(1S，2i，3W,4ai,6aS，7A,8A,10ai,10b/,-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-2-噻唑-2-基-乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a誦四曱基-l，3，4,6,6a，7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氮-2H画l，4a國(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-6)将实施例1(b)中所描述的醛类化合物(200毫克)溶于无水二氯曱烷中并在氮气条件下冷却至0°C。加入2-三甲基硅烷-噻唑(200孩(升)。将反应溶液搅拌16小时并且经过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。加入四丁基铵氟化物溶液(在四氢呋喃中的浓度为1M;4毫升)并且在室温条件下搅4半反应溶液7小时。加入水和々包和石i酸氢钠::容液；用二氯曱》克洗涤水相。用石克酸钠干燥有机相并且浓缩。用快速色谱法(70:30庚烷乙酸乙酯)纯化残余物从而产生一种白色固体(175毫克)。将纯化后的材料溶于无水四氢呋喃(5毫升)中加入三苯基三氢化磷(307毫克)。将反应溶液冷却到-20。C并且加入二乙基氮杂二羧酸盐(213微升)和二苯基磷酰基叠氮化物(253微升)。搅拌反应物16小时，加热至室温。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全并且对反应物进行浓缩。将残余物再溶解在四氢吹喃(2毫升)中并且力口入水(2毫升)。加入三苯基三氢化磷(70毫克)，在室温条件下搅拌反应溶液60小时。通过薄层色i普(TLC)分析判断反应完全并且对反应物进^f亍浓缩。用快速色"i普法(95:5二氯曱烷:亚曱基)纯化残余物从而产生一种橙色胶状物质(80毫克)。然后使材料经历实施例1(e)中概括的情况从而产生橙色、玻璃状固体型式存在的标题化合物(52毫克)，随后将此标题化合物转变成一种三氟醋酸盐。计算4寻到C37H56N206S:656;，见测到657(M+H)+。力NMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.77(s，3H),0.79(s,3H)，0.86(d,J=6.64Hz，3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H),1.19(s,3H)，1.23(s,3H)，1.27-1.39(m,5H),1.44-1.55(m，2H)，1.53-1.67(m,4H)，1.68-1.86(m,3H)，1.89-1.96(m,1H),1.98(s,3H)，2.06-2.13(m，1H),2.17-2.29(m，1H),2.41(dd，2H),2.81(s,1H),3.21(d,J=8.54Hz,1H)，3.38-3.47(m,2H),3.65(d,J=11.71Hz，1H),3.72(d,J=ll.81Hz，1H)，3.86-3.97(m,1H),3.99-4.12(m，1H),4.50-4.67(m,1H),5.45(s，1H)，5.66-5.89(m，1H),7.57(d,J=3.27Hz,1H),和7.77(d,J=3.22Hz,1H)。(IS,2i，3i,4a/，6aS,7A，8A,10a/,10bA，12aA)-3画(乙酰基氧基)-2-(2-氨基乙氧基)画8画[(1R)-1,2画二曱基丙基]-l,6a，8，10a画四曱基-6-氧-l，3，4,6，6a,7，8，9,10,10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-25)实施例47178向实施例1所得化合物(260毫克；0.41毫摩尔)溶于二曱基曱酰胺(50毫升)的溶液中加入吡，定(1.325亳升)和苯甲基氯曱酸酯(1.17微升)。在室温条件下搅拌反应物1小时并且经过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。将所得有才几相相结合，用々包和氯化钠溶液洗涤，用石危酸钠千火喿并浓缩。用快速色谱法(硅胶；99:1二氯曱烷亚曱基)纯化残余物。使上述被保护的氨基衍生物(117毫克)经历中间产物6(c)步骤中所描述的氧化程序，使用三氧化4各(0.68克)和二曱基吡唑(0.66克)制备所需的烯酮化合物(32毫克)。将上述所得的烯酮化合物(32毫克)溶于亚曱基(4毫升)和乙酸(15微升)中并加入氢氧化钯(25毫克)。维持氢气条件(气球)并在室温条件下搅拌反应混合物1小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。使用硅藻土垫片过滤反应物，并对滤出液进行浓缩乂人而得到一种醋酸盐形式的标题化合物(25.3毫克)。计算得到C34H53N07:587;只见测到588(M+H)+。力NMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.77-0.81(m,3H)，0.81(s，3H)，0,86-0.92(m,6H)，0.97(d，J=6.69Hz,3H),1.11(s，3H),1.15-1.37(m,3H),1.37-1.61(m,4H),1.72(s,3H),1.73-1.83(m,2H)，1.84-1.94(m，2H)，2.03-2.06(m，1H),2.07(s，3H),2.20(s,3H),2.22-2.30(m,1H)，2.42-2.54(m，1H),2.71(s,1H),3.08-3.16(m,3H)，3.25(d,J=8.83Hz，1H),3.40(d，J=11.76Hz,1H),3.46-3.57(m,2H),3.75-4.0O(m,3H),5.76(d,J=2.64Hz,1H)，和5.78-5.89(m,1H)。买施例48(1S，2A,3i，4ai,6a^，7A，8A，10ai，10bi，12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-胍基乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]國l,6a，8，10a画四曱基-6-氧-l，3，4，6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11，12，12a-十四氪-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-40)4姿照实施例6中所描述的相4以的方法，^吏用买施例47所描述的化合物制备以醋酸盐形式存在的标题化合物(13.6毫克)。"i十算4寻到C35H55N307:629;，见观'J到630(M+H)+。iHNMR(4OOMHz，亚曱基-d4)Sppm0.76-0.80(m,3H),0.81(s,3H),0.85(s,3H)，0.88(d，J=6.59Hz，3H)，0.97(d,J=6.69Hz，3H),1.11(s，3H),1.17-1.24(m,1H)，1.29-1.41(m，3H)，1.41-1.59(m，3H)，1.72(s，3H),1.72-1.83(m，3H),1.84-1.92(m，2H),1.94(s,6H)，2.05(s,3H)，2.19-2.29(m,1H)，2.43(dd,J=13.30,7.10Hz,1H),2.64-2.73(m,1H),3.11(s，1H),3.20U,J=8.93Hz,1H),3.33-3.44(m，4H),3.52(s,2H),3.67-3.76(m，2H),3.78-3.85(m，1H)，5.76(d，J=2.49Hz，1H),和5.78-5.87(m，1H)。实施例49(IS,2i，3i,4ai,6a51，7i,8i，10a/,10bW,12aW)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-曱基氨基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]画1,6a，8,10a-四曱基-6-氧-l，3,4，6,6a,7，8，9，10,10a,10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-47)向实施例47中所描述的化合物(100亳克；0.15毫摩尔)在亚曱基(6毫升)中的溶液中加入多聚曱醛(4.6毫克；0.15毫摩尔)和石友酸氢钠(19毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液40分钟，然后将反应溶液加热到60。C并搅拌一个小时。将反应物溶液冷却至室温，并加入氢氧化把(80毫克)和乙酸(30孩t升)。维持氢气环境并在室温条件下搅拌反应混合物1小时。使用硅藻土垫片过滤反应混合物并且对滤出液进行浓缩。用快速色谱法(硅胶；95:5二氯曱烷亚曱基)纯化残余物从而产生醋酸盐形式的标题4匕合物(27毫克)。计算4寻到C35H55N07:602;》见测到603(M+H)+。^NMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.78(d,J=7.17Hz，3H),0.82(s,3H),0.84-0.94(m,6H),0.97(d,J=6.64Hz，3H),1.11(s,3H)，1.15-1.58(m,5H),1.65-1.71(m,1H),1.73(s,3H),1.75-1.89(m,2H),1.90(s,3H),1,91-1.98(m，1H),2.07(s，3H),2.08-2.13(m,1H)，2.19-2.31(m,1H),2.39-2.51(m,1H),2.63(s，3H),2.65-2.71(m,1H),3.02-3.09(m,2H)，3.09(s,1H)，3.23(d，J=8.98Hz,1H),3.39(d,J=11.96Hz，1H),3.45-3.60(m，2H),3.73-3.84(m，3H),3.88-3.96(m,1H),5.76(d,J=2.49Hz，1H),和5.78-5.87(m，1H)。实施例50(15"，2A，3i,4ai,6aS,7A，8A，10a/,IOW,12ai)隱3-(乙酰基氧基)-2-(2-二曱基氨基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a國四甲基-6-氧画1,3，4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b，11，12，12a画十四氢-2H-l,4a画(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(K-48)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>作为实施例49的副产品，分离化合物(5毫克)，并将所述化合物转化成醋酸盐形式。计算得到C36H57N07:616;观测到617(M+H)+。i丽MR(楊MHz,亚曱基-(14)Sppm0.78(d，J=7.22Hz,3H),0.81(s,3H)，0.85-0.92(m,6H),0.97(d,J=6.74Hz,3H)，1.11(s，3H),1.14-1.37(m,3H)，1.36-1.58(m,3H),1.65-1.71(m，1H)，1.72(s,3H),1.82-1.92(m,3H),1.94(s,3H),2.07(s,3H)，2,08-2.12(m，1H),2.20-2.29(m,1H),2.41-2.50(m，J=20,26Hz,1H)，2.65-2.72(m,7H)，2.98-3.15(m,3H),3.23(d,J=8.98Hz，1H),3.40(d,J=11.91Hz,1H)，3.49-3.56(m,2H)，3.74-3.86(m,2H),3.93-4.03(m,1H)，5.76(d，J=2.59Hz,1H),and5.78-5.89(m,m)。实施例51(1S，2i,3A，4aW,6a51，7A，8W,10a/,10bi,12aA)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(3-氨基丙基氨基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四甲基-6画氧-1,3,4,6，6a,7,8，9，10，10a，10b，11,12,12a-十四氢-2H國l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-46)向实施例47中所述的化合物(100毫克；0.15毫摩)在亚甲基(8毫升)的溶液中分部分的加入(3-氧-丙基)氨基曱酸苯甲基酯(32毫克)，并分部分的加入硼氢化氰钠(29毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液1小时并且通过薄层色谱法(TLC)分析判断反应完成。加入乙酸乙酯(80毫升)和々包和石友酸氢钠溶液(20毫升)。用乙酸乙酯洗涤水溶液两次。并结合有机相，用饱和氯4匕钠〉容液洗涤，用碌u酸钠干燥并进4亍浓缩。对残余物进4亍快速色谱分离方法(硅胶；97:3二氯曱烷亚曱基)纯化。将纯化后的材料(38.2毫克)溶于亚曱基(3亳升)中并且加入氢氧化钯(25毫克)和乙酸(20微升)。维持氢气环境(气球)并在室温条件下对反应物进行搅拌30分钟。通过薄层色谱法(TLC)分析判断反应完全并使用一种硅藻土垫片过滤反应物。将滤出液进行浓缩从而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(33毫克)。计算《寻至,』C37H60N2O7:645;只见效'J多J:646(M+H)+。if!NMR(400MHz，亚甲基画(14)Sppm0.78(d，J=7.22Hz，3H)，0.81(s,3H),0.86-0.91(m,6H),0.97(d,J=6.69Hz，3H)，1.05(d,J=19.87Hz,1H),1.11(s,3H)，1.14-1.58(m，5H),1.70(d,J=8.49Hz，1H),1.72(s,3H)，1.73-1.92(m，3H)，1.96(s,6H)，1.97-2.04(m，2H)，2.08(s,3H)，2.09-2.13(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.40-2.47(m，1H)，2.65-2.73(m,1H),2.98-3.13(m，7H)，3.22(d,J=8.83Hz，1H)，3.40(d，J=ll.86Hz，1H),3.49-3.57(m，2H),3.76-3.86(m,2H)，3.88-3.99(m,1H)，5.77(d,J=2.54Hz,1H),和5.80-5.89(m，1H)。实施例52(2/,3A，4W,6a51,7i，8i,10ai,10bi,12aW)-3-(乙酰基氧基)-2-{2-[双-(3-氨基-丙基)-氨基]-乙氧基}-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8，10a-四甲基-6陽氧-l，3，4,6,6a,7,8,9,10,10a，10b，11,12，12a画十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-49)从实施例51中分离作为副产物的化合物(5毫克)并将此化合物转化为醋酸盐形式。计算得到C4qH67N307:702;观测到703(M+H)+。力NMR(400MHz,亚甲基-(14)5ppm0.79(d,J=7.22Hz,3H),0.81(s，3H),0.85-0.91(m，6H),0.97(d,J=6.69Hz,3H)，1.11(s,3H),1.13-1.59(m，7H),1.65-1.71(m，1H)，1.72(s,3H),1.73-1.92(m,7H),1.96(s，9H),2.09(s，3H)，2.10-2.13(m,1H),2.19-2.29(m，1H)，2.33-2.41(m,1H)，2.61-2.73(m,6H)，2.99(t,J=7.20Hz,4H),3.11(s,1H)，3.17(d，J=8.64Hz,1H)，3.42(d,J=11.62Hz，1841H),3.49-3.59(m,2H),3.61-3.75(m,2H),3.77-3.86(m，1H),5.76(d,J=2.54Hz,1H),和5.78-5.87(m，1H)。(IS,2i，3A，4ai,6a51,7i，8A，10a/,10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-{2-[双-(2-氢氧基乙基)-氨基]-乙氧基}-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1，6a，8,10a-四甲基-6國氧-l，3,4,6,6a,7，8,9,10，10a,10b，11,12,12a画十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-50)4姿照实施例51中所描述的相似的方法，4吏用氢氧基乙醛(15毫克)、氰硼氢化钠(20.2毫克)和醋酸(21孩￡升)制备作为醋酸盐形式存在的标题化合物(22毫克)。计算得到C38H61N09:675;7见观'J至ij:676(M+H)+。iHNMR(400MHz,亚甲基画d4)Sppm0.81(s,3H),0.87(s,3H),0.89(d，J=6.74Hz，3H),0.97(d,J=6.69Hz，3H),1.11(s，3H)，1.18-1.26(m，3H),1.24-1.37(m，4H)，1.39-1.57(m,4H),1.72(s,3H),1.75-1.91(m,3H),1.94(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，2.07(s,3H)，2.14-2.29(m,2H),2.37-2.51(m,1H)，2.63-2.74(m,1H)，2.95-3.06(m,3H)，3.07-3.13(m,1H)，3.19(d，J=8.83Hz，1H)，3.32-3.45(m,3H),3.65-3.83(m,6H),3.88-4.01(m，1H)，5.76(s，1H)，和5.79-5.87(m,1H)。实施例53实施例54(IS,2A，3i,4a/,6aS,7A,8i,10ai,10bi,12aR)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l,6a,8，10a画四甲基-6-氧-l，3，4，6,6a，7,8，9,10，10a,10b,11,12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-3)才姿照实施例47中所描述的相似的方式，首先利用实施例2所述的化合物制备37毫克的标题化合物。计算得到C35H55N07:601;观测到602(M+H)+。^NMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.81(s，3H),0.85-0.92(m，J=6.93Hz,6H),0.97(d，J=6.69Hz,3H)，1.11(s,3H),1.22-1.36(m，J=6.88Hz,3H),1.35-1.52(m,3H),1.52-1.60(m，2H)，1.64-1.76(m,3H)，1.64-1.76(m,3H),1.73-1.81(m，2H)，1.90(s,3H),2.02-2.11(m，3H)，2.17-2.32(m，2H),2.40-2.53(m,1H)，2.62-2,77(m,1H),3.11(s,1H),3.26(d，J=8.98Hz，1H)，3.34-3.49(m,3H),3.53(s,2H),3.70-3.90(m,J=46.76Hz，2H)，5.77(s,1H)，和5.80-5.92(m,1H)。实施例55(15",27，3i,4a7，6aS,7A，8i，lOaA,IOW，12a7)國3-(乙酰基氧基)-2-(2-胍基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-四甲基画6-氧國l，3,4,6，6a,7，8,9,10,10a,10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二茶-7-羧酸(D-2)按照实施例48中描述的相似的方法使用实施例54中描述的化合物(75亳克)制备标题化合物(23毫克)。计算得到C36H57N307:643;》见观'J至ij:644(M+H)+。1HNMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.81(s,3H),0.86(s,3H),0.89(d，J=6.64Hz,3H),0.97(d,J=6.74Hz，3H),1.11(s,3H)，1.15-1.26(m,3H),1.27-1.40(m,2H)，1.42-1.57(m,5H)，1.63-1.82(m，3H),1.70-1.80(m,2H),1.82-1.93(m,4H),2.06(s,3H),2.16-2.28(m,1H)，2.32-2.52(m，1H),2.69(d，J=12.79Hz,1H)，3.11(s，1H),3.20(t,J=8.86Hz，2H),3.41(d,J=ll.76Hz，1H),3.52(s,2H),3.64(d,1H)，3.68-3.85(m,3H),5.76(s,1H),和5.80-5.94(m,1H)。(1S,2/,3i,4ai,6a5",7A,8/,lOaA,lObA,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-乙酰亚氨基氨基丙氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6，6a，7,8,9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-59)实施例56向实施例54中所描述的化合物(90毫克)在乙腈(5毫升)的溶液中加入二氯化汞(560毫克)、三乙胺(2.5毫升)、和曱基-2-甲基-硫代异尿素三氟曱酸盐(650微升)。将本发明反应溶液回流加热7小时。向反应溶液中另外加入曱基-2-曱基-硫代异尿素(3毫升)、二氯化汞(400毫克)和三乙胺(1毫升)并将反应)容液回流加热3小时并通过薄层色"i普法(TLC)分—斤判断反应完成。使用硅藻土过滤反应混合物并将滤出液进行浓缩。用碳酸氢钠溶液洗涤有才几相，用石克酸钠干燥并进行浓缩。最后^f吏用反向高效液相层析法纯化残余物，乂人而产生标题化合物(1.5毫克)。计算4寻到C37H58N207:642;7见测到643(M+H)+。iHNMR(4OOMHz,亚甲基國(14)5ppm0.81(s,3H),0.85(s,3H)，0.88(d，J=6.69Hz，3H),0.97(d,J=6.74Hz,3H)，1.11(s,3H),1.24(d,J-6.69Hz,3H),1.26-1.41(m,4H),1.41-1.61(m,5H),1.71(s,3H),1.75-1.81(m,1H),1.89-1.96(m,3H)，1.92(s,3H)，2.21(d,J=5.03Hz，3H)，2.25-2.29(m,1H),2.31-2.45(m,1H)，3.11(s,1H),3.17(d，J=8.74Hz,1H),3.34-3.45(m，2H)，3.47-3.57(m,2H),3.69-3.76(m，2H)，3.82-3.87(m,1H),3.87-3.98(m,1H),5.76(s,1H),5.82-5.92(m,1H)，且8.34-8.69(m，1H)。实施例57(1S，2i,3/,4ai,6aS,7W，8i，10ai,lObA,12aR)-3-(乙酰基氧基)-2-{2-[(2-氨基-亚氨代乙酰基)-氨基]-丙氧基}1888画[(1R)画1，2國二曱基丙基]-1，6a,8,10a國四曱基-6画氧-l，3,4，6,6a,7，8,9,10，10a,10b,11，12，12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-6)向实施例54所描述的化合物(99亳克，0.16毫摩)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中加入2-苯甲基氧基羰基氨基-亚氨代乙酸乙基酯(92毫克)和三乙胺(1004鼓升)。在室温条件下搅拌反应溶液16小时。通过LCMS分析判断反应几乎完成，对反应物进行浓缩。使用反向高效液相层析法(75:25至100:0亚甲基(0.05%乙酸水)对残余物进行纯化。将纯化后的材料(37毫克)溶于亚曱基(3毫升)中并加入氢氧化钯(80毫克)。维持氢气条件(气球)并在室温条件下搅拌反应物1小时。判断反应完成并使用一种硅藻土垫片过滤反应物。将滤出液进行浓缩从而产生标题化合物(28毫克)。计算得至ijC37H59N307:657;乂见观'J至)J:658(M+H)+。iflNMR(400MHz，亚曱基國(14)5ppm0.81(s,3H),0.86(s，3H)，0.89(d，J=6.69Hz，3H)，0.97(d,J=6.69Hz,3H)，1.11(s,3H)，1.21-1.33(m,6H),1.38-1.61(m，J=38.22Hz,4H),1.61-1.76(m,3H),1.72-1.81(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，1.93(s，3H)，2.07(s,3H)，2.18-2.31(m,1H)，2.27-2.44(m,1H)，2.59-2.75(m,1H)，3.11(s,1H)，3.19(d，J=8.88Hz，1H),3.39(d,J=11.86Hz，1H)，3.59(s,2H)，3.67-3.80(m,3H)，4.10-4.33(m,2H),5.75(s,1H),5.81-5.97(m,1H),且7.98(s,1H)。实施例58(15",2A,3A,4ai,6aS,7i,8i,10aR，lObA,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(N，-甲基胍基)-丙氧基]8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]画l,6a,8,10a画四曱基國6-氧画l，3,4,6,6a，7,8,9,10,10a,10b，11,12，12a-十四氬隱2H画1，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(D-5)按照实施例28中所描述的相似的方法，使用实施例54中所描述的化合物(100毫克)制备标题化合物(23毫克，作为醋酸盐形式^皮分离)。计算得到C37H59N307:658;只见测到659(M+H)+。iHNMR(400MHz,亚曱基画(14)5ppm0.78(d,J=7.17Hz,3H),0.81(s,3H),0.83-0.87(m,3H),0.88(d,J=6.69Hz,3H),0.97(d,J=6.69Hz,3H)，1.11(s，3H)，1.16-1.25(m,4H),1.25-1.58(m,IOH)，1.64-1.80(m,5H),1.90(s，5H),2.04(s，3H)，2.18-2.33(m,1H)，2.34-2.48(m，1H),2.62-2.74(m，1H)，2.84(s,3H),3.07-3.12(m，1H),3.20(t,1H),3.36-3.45(m,1H),3.47-3.54(m，2H),3.55-3.63(m,1H)，3.67-3,82(m,3H)，5,71-5.78(m,1H),且5.77-5.94(m,1H)。实施例59(15*，2i,3A，4ai，6aS，7i,8i,10aW，10bi，12a7)画3-(乙酰基氧基)-2-[2-(3-氨基丙基氨基)-丙氧基]-8-[(1R)画l,2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a國四甲基-6画氧國l，3,4,6，6a，7，8，9，10,10a,10b,11,12，12a画十四氢画2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-31)H4安照实施例51中所4笛述的相合乂的方法，4吏用实施例54中所描述的化合物(85毫克)制备标题化合物(24毫克，作为醋酸盐形式^皮分离)。计算得到C38H62N207:658;乂见测到659(M+H)+。J丽MR(400MHz,亚曱基國(14)5ppm0.78(d，J=7.22Hz,3H),0,81(s,3H),0.86(d,J=2.98Hz，3H)，0.88(d,J=6.74Hz,3H)，0.91-0.94(m,2H)，0.97(d,J=6.64Hz，3H)，1.1l(s,3H)，1.14-1.20(m,J=6,49Hz,1H),1.21-1.44(m,5H),1.45-1.59(m,3H),1.64-1.72(m,2H)，1.73(s，3H)，1.76-1.82(m，2H),1.82-1.90(m,3H)，1.91(s,6H),2.07(s，4H),2.17-2.32(m，2H)，2.34-2.48(m，1H)，2.63-2.74(m,1H),2.80-2.97(m,1H),2.96-3.06(m,2H),3.07-3.12(m，1H),3.14-3.24(m，2H),3.35-3.45(m，1H),3.47-3.56(m，2H),3.55-3.67(m,2H),3.68-3.84(m,2H),5.76-5.81(m,1H),且5.81-5.90(m，1H)。'买施例60(IS,2A，3i,4a/,6a5",7W,8i,lOW,10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[2-(5-氨基-2H-[1,2，4]-噻唑-3-基氨基)-丙氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基-6國氧画l,3,4,6,6a，7,8，9,10，10a，10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-9)按照买施例43中所描述的相似的方法，使用买施例55中所描述的化合物制备标题化合物。计算得到C37H57N507:683;见观'J至'J:684(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚曱基-(14)5ppmO.79(s,3H)，0.81(s，3H),0.88(d，J=6.64Hz，3H)，0.96(d,J=6.69Hz,3H)，1.11(s,3H),1.16-1.24(m,J=5.76，5.76Hz，5H),1.26-1.36(m,2H),1.45-1.59(m，4H),1.71(s，3H)，1.73-1.76(m，1H)，1.83-1.98(m,4H)，2.04(s,3H),2.26(s，1H)，2.37-2.48(m,1H),2.62-2.72(m,1H)，3.11(s,1H),3.15(d,J=9.08Hz,1H)，3.38(s,1H)，3.46-3.57(m,2H),3.54-3.60(m，1H),3.64-3.73(m,3H)，3.74-3.83(m,1H)，5.76(s，1H)，且5.79-5.86(m，1H)。实施例61(15",2i，3A，4ai,6aS，7i,8W,10ai，10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-2-苯基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二192曱基丙基]-l,6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3,4，6,6a,7,8，9，10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-1,4a画(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(D-13)(a)在氩气条件下，向圓底烧并瓦中加入二氯化4各(216毫克)和二氯化镍(其催化作用)，同样加入无水二曱基曱酰胺(5毫升)并在室温条件下搅拌混合物十五分钟。向化合物中加入实施例1(b)中所描述的化合物(200毫克)和碘苯(110微升)在无水二曱基曱酰胺(5毫升)中的溶液。在室温条件下搅拌反应混合物22小时并通过薄层色语法(TLC)判断反应完成。向反应溶液中加入乙酸乙酯(50毫升)并用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用石克酸钠进行干燥，并进行浓缩。用快速色谱分离法纯化残余物(硅胶；91:9庚烷乙酸乙酯)从而产生一种苯曱基醇(100毫克)。使用365毫克上述所得材料重复这种转变并产生261毫克材料。(b)向上述步骤所得的醇(361毫克)在四氢呋喃(15毫升)中得溶液中加入三苯基三氢化磷(640毫克)。将反应溶液搅拌15分钟，之后冷却到-25。C。向反应溶液中加入二乙基氮杂二羧酸盐(384微升)和二苯基磷醉基叠氮化物(525微升)。在-25。C条件下搅拌反应溶液6小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。将反应溶液进行浓缩，对残余物进行快速色谱分离法(94:6庚烷乙酸乙酯)纯化。(c)将上述步骤得到的苯曱基胺化合物(640毫克)溶于乙酸乙酯(5毫升)并加入10%在碳(500亳克)上的4巴。向混合物中加入二碳酸二*又丁酯(BOC-酸酐)(700毫克)在乙酸乙酯(25毫升)中的溶液，维持氢气环境(气球)并在室温条件下搅拌反应混合物60小时，通过薄层色i普法(TLC)分析判断反应完成。-使用一种石圭藻土垫片过滤反应混合物并对滤出液进4亍浓缩。对残余物进行快速色谱分离方法(88:12庚烷乙酸乙酯)，乂人而产生所需的二石友酸二^又丁酯(BOC)保护的胺类化合物(260毫克)。按照中间产物6(c)中描述的类似的方式，使上述得到的被保护的氨基化合物经历三氧化铬氧化作用并除去二碳酸二叔丁酉旨(BOC)保护基，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的标题化合物(19亳克)。计算4寻到C40H57NO7:663;7见测到664(M+H)+。力NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm0.73-0.78(m,6H),0.79(s,3H),0.85(d,J=6.59Hz，3H),0.94(d,J=6.64Hz,3H),1.13(s，3H),1.23-1.40(m,5H),1.44-1.93(m,10H),2.02(d，J=9.76Hz，3H),2.13-2.27(m,1H)，2.40-2.58(m,2H)，3.07(d，J=8.88Hz,2H),3.16(s,1H),3.31(d,J=11.76Hz,1H),3.43(d，J=11.47Hz，1H),3.57(d,J=11.18Hz，1H),3.63-3.87(m，3H),4.07-4.25(m，1H)，5.80(s，1H),5.81-5.96(m,1H),且7.29-7.42(m,5H)。实施例62(1&2A,3A，4ai,6aS,7i,8i,10ai,10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2，5-二氨基戊基氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-^曱基-6-氧-l，3,4，6,6a,7,8,9，10,10a,10b,11，12,12a画十四氩-2H國l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-46)4安照实施例61(a)中描述的相合乂的方式，l吏用如实施例1(b)所述的醛类化合物(700毫克)和三丁基-((E)-3-碘代-烯丙氧基)-硅烷(1.05克)制备所需的烯丙基醇类化合物(400毫克)。才安照实施例61(b)中所描述的相似的方式，将醇类化合物转化为一种氨基基团。将上述步骤所得的氨基化合物(572毫克)溶解于无水四氢呋喃(10毫升)中并加入四丁基铵氟化物(在四氢呋喃中的浓度为l.OM;3毫升)。在室温条,下搅拌反应溶液16小时并且通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。向反应混合物中加入水(50毫升)并将水相溶液用乙酸乙酯洗涤两次，将有4几相相结合，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁进行干燥，并进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；84:16庚烷乙酸乙西旨)，从而产生所需的醇类化合物(477毫克)。使用实施例61(b)中描述的相似的方式，将上述所得氨基醇类化合物转化为一种二氨基化合物。按照实施例61(c)中得描述，将所得的二氨基化合物进行二碳酸二^又丁酯(BOC)保护步骤，4妾照中间产物6(c)中描述的相似的方法，将这一步艰《所得的被保护的氨基化合物经历三氧化铬氧化作用，之后除去二碳酸二^又丁酯(BOC)保护基团/人而产生以三氟乙酸盐形式的标题195化合物(18毫克)。计算得到C37H60N2O7:644;观测到645(M+H)+。！HNMR(400MHz，亚甲基画d4)Sppm0.79(d,J=7.32Hz,3H),0.81(s,3H)，0.84-0.91(m,6H)，0.97(d,J=6.54Hz,3H)，1.11(s,3H),1.15-1.60(m，5H),1.63-1.82(m,8H)，1.82-1.98(m,2H)，2.03-2.11(m，3H),2.17-2.30(m,1H)，2.32-2.55(m，1H)，2.90-3.03(m,1H),3.08-3.19(m，1H),3.20-3.28(m,1H)，3.34-3.62(m，3H),3.62-3.95(m，3H)，5.75-5.78(m,1H)，且5.78-5.92(m,IH)。实施例63(IS,27,37，4ai，6aS,7A，10a/，10bA，12aW)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-氢氧基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a画四曱基画6-氧-l，3，4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12，12a-十四氬-2H画l，4a國(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-23)(a)将实施例1(a)中所描述的烯丙基醚化合物(494毫克；0.76毫摩尔)溶解于丙酮(32毫升)和水(8毫升)中。向所得溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(230毫克)和四氧化锇(4%;0.95毫升)。将反应溶液在室温条件下进行搅拌16小时，并通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入水(40毫升)并在减少的压力下除去丙酮。将水相溶液用乙酸乙酯(75毫升)进行洗涤；将有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，用硫酸196钠进行干燥并浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(^^胶；60:40庚烷乙酸乙酯)/人而产生所需的二醇化合物(490毫升)。(b)将上述步骤所得的二醇化合物(490毫克)溶解于二氯甲烷(15毫升)中，并将反应溶液冷却到(TC。向反应溶液中加入a又-丁基二苯基曱石圭烷基氯化物(2104效升)；向反应溶液中加入咪唑(110毫克)和4-二曱基氨基嘧啶(催化作用)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，并搅拌两小时。将反应溶液逐步加热到室温，并搅拌一'h时。通过薄层色镨(TLC)分析判断反应完全，同时加入二氯甲烷(30毫升)和水(50毫升)。将水相溶液用二氯曱烷进行洗涤，将有机相进行结合，用々包和氯化钠溶液进4亍洗涤，并进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；88:12庚烷乙酸乙酯)从而产生一种单-曱硅烷基醚(600毫克)。(c)按照实施例61(b)中描述的相似的方法，将上述步骤所得的氢氧基醚化合物(600毫克)转化为一种氨基衍生物。(d)按照实施例61(c)中描述的相似的方式，将上述步骤所得的氨基化合物转化为一种二石灰酸二^又丁酯(BOC)保护的衍生物。(e)将上述所得材料的一部分(250毫克)溶解于二氯曱烷(10毫升)中，并且将所得溶液冷却到0°C。向反应溶液中逐滴加入三氟乙酸(10毫升)并将反应溶液搅拌45分钟。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全，并且将反应物进行浓缩。将残余物溶解于丙酮(IO毫升)和水(5毫升)中，并加入石友酸苯曱基酯2,5-二氧化-吡咯烷基-l-基酯(80毫克)和碳酸氢钠(250毫克)。将反应溶液在室温条件下进行搅拌3小时，并通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。在减少的压力下除去丙酮并加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)。将有才几相用々包和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠进行干燥和浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；80:20庚烷乙酸乙酯)。上述步骤得到一种被保护的氨基衍生物，使用三氧化铬(0.82克)和二曱基吡唑(0.79克)，将所得氨基衍生物(200毫克)经历中间产物6(c)中所描述的相似的氧化作用过程，^人而产生所需的烯酮化合物(55毫克)。下一步转化作用被进行两次将一部分所得材料(27毫克)溶解于四氢呋喃(3毫升)中，并将所得溶液冷却至0°C。向反应溶液中加入乙酸(16微升)和四丁基铵氟代物(在四氢p夫喃中的浓度为1.0M;加入140樣t升)并搅拌反应溶液，将反应溶液逐步加热至室温并维持6小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全并将反应物进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(1:1庚烷乙酸乙酯；然后是95:5二氯曱烷亚曱基)从而产生一种总共33毫克的纯化后的材料，将所得材料进行实施例1(e)中所相克括的水解过程，从而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(22毫克)。计算得到C35H55N08:617;观测到618(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.78(d，J=7.17Hz,3H)，0.82(s,3H)，0.87(s,3H),0.88(d，J=6.88Hz,3H)，0.97(d，J=6.59Hz,3H),1.12(s,3H),1.18-1.60(m,6H)，1.65-1.83(m，5H),2.07(s,3H)，2.18-2.35(m,1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.63-2.73(m，1H)，3.53(s,2H)，3.59-3.94(m,6H),5.76(d,J=2.49Hz,1H),且5.78-5.88(m，1H)。实施例64(1S，2A,3A,4ai,6a51,7A，8i,10ai,10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-曱氧基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l,6a,8，10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6,6a,7，8,9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(D-60)4要照实施例1(a)中所描述的相似的方法，^吏用中间产物3(2.25克；3.7毫摩尔)和3-氯代-2-氯代曱基丙烯(4.8克)制备所需的氯代曱基化合物(1.37克)。这种氯代曱基衍生物(1.37克)被溶解于二甲基曱酰胺(43毫升)中并加入亚甲基(408微升)。向反应溶液中加入氢化钠(416毫克)并且在室温条件下对反应溶液进行搅拌1.5小时。通过薄层色i普(TLC)分析判断反应完全并向反应溶液中緩慢的加入乙酸乙酯直到停止气体进入。向反应;容液中加入额外的乙酸乙酯和水；用水洗涤有机相，用石危酸镁进行干燥并浓缩。将所得材料(1.36克)经历实施例1(b)，(c)和(d)中所概括的条件，从而产生一种氨基酸。按照实施例47种所描述的相似的方式，4吏用苯曱基氯甲酸酯对所得化合物的氨基基团进行保护、氧化和去保护作用从而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(66毫克)。计算得到C36H57N08:631;观J至,J:632(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚曱基國cU)Sppm0.78(d，J=7.22Hz,3H)，0.81(s,3H)，0.85-0.90(m,6H),0.97(d,J=6.69Hz,3H),0.99-1.10(m，1H),1.11(s，3H)，1.20-1.58(m，4H),1.67-1.71(m,1H),1.72(s,3H)，1.73-1.91(m，4H),1.91(s，3H),2.06(s,3H)，2.07-2.11(m,1H),2.17-2.29(m，1H),2.40-2.50(m,1H),2.63-2.73(m，1H),3.11(s，1H)，3.21(d，J=8.79Hz,1H),3.38(s,3H)，3.46-3.56(m，5H)，3.65-3.87(m,4H),5.76(d，且5.78-5.87(m，1H)。:2.54Hz,1H):实施例65(2i,3W,4a/,6aS,7i,8A，10ai,10bi，12a/)誦3-(乙酰基氧基)-2-(2-二曱基氨基-3-曱氧基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-1,6a,8,10a画四甲基画6-氧画l，3，4,6,6a,7，8，9,10，10a,10b,11,12,12a-十四氪-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-41)按照实施例49中所描述的相似的方式，4吏用实施例64中描述的化合物制备标题化合物，并将所得的标题化合物作为一种醋酸盐而分离出来。计算4寻到C38H61N08:659;7见测到660(M+H)+。^NMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.79(d,J=7.17Hz,3H)，0.81(s,3H),0.85-0.94(m,6H),0.97(d，J=6.74Hz,3H),1.11(s，3H),1.17-1.25(m,1H),1.28-1.59(m,5H)，1.72(s,3H),1.73-1.82(m,2H),1.85-1.95(m，2H),1.96(s,3H),2.08(s,3H),2.09-2.13(m，1H),2.20-2.29(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.65-2.73(m，H),3.11(s,1H),3.20-3.26(m，1H),49-3.57(m,2H),3.65(d，.J=5.32Hz,H)，3.83-3.91(m,1H),4.00-4.00(m,Hz,1H),且5.78-5.88(m，1H)。1H)，2.75-2.81(m，63.37-3.45(m,4H),3.2H),3.68-3.77(m,21H),5.76(d,J=2.64买施例66(1S，2A,3W,4a/，6aS,77,8W,10a/,10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-异丙氧基丙氧基)-8-[(1R)曙l,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a-四甲基-6-氧-l，3，4，6，6a,7,8,9，10,10a，10b,11,12,12a-十四氬-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-44)才安照实施例64中所描述的相似的方式，^吏用异丙醇耳又^亚曱基从而制备标题化合物，并将所得的标题化合物作为一种醋酸盐而分离出来。计算得到C38H61N08:659;)現测到660(M+H)+。力NMR(400MHz,亚甲基'-(14)Sppm0.78(d，J=7.22Hz，3H),0.81(s，3H)，0.87(s,3H)，0.89(d,J=6.74Hz,3H),0.97(d，J=6.74Hz,3H),1.11(s,3H)，1.15-1.19(m,6H),1.20-1.35(m,3H),1.36-1.58(m,4H),1.72(s,3H),1.74-1.90(m,4H),1.91(s,3H),2.06-2.08(m,4H),2.21-2.29(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.65-2.72(m,1H),3.10(s，1H),3.21(d,J=8.83Hz,1H)，3.39(d,J=11.91Hz，1H)，3.47-3.55(m,3H),3.55-3.71(m,3H)，3.71-3.87(m，3H),5.76(d,J=2.59Hz，1H),且5.78-5.86(m,1H)。201实施例67(IS,2i，3A，4ai，6aS,7i，8A,10a/,10bW，12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-(2-二曱基氨基-3-异丙氧基丙氧基)-8-[(1R)-1，2画二曱基丙基]画1，6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6，6a,7，8,9,10,10a,10b,11,12，12a國十四氢-2H國l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-47)按照实施例49中所描述的相似的方式，使用实施例66中所描述的化合物质#1标题化合物，并将所得的标题化合物作为一种醋酸盐而分离出来。计算得到C40H65NO8:687;，见测到688(M+H)+。输MR(400MHz，亚曱基-(14)Sppm0.78(d，J=7.22Hz,3H)，0.81(s,3H)，0.86-0.93(m,6H),0.97(d，J=6.69Hz,3H),1.11(s,3H),1.17(s，3H),1.19(s，3H),1.20-1.35(m，5H),1.36-1.58(m，3H),1.72(s，3H),1.73-1.93(m,3H)，1.94(s,3H)，2.08(s,3H)，2.09-2.13(m，1H),2.19-2.28(m,1H),2.40-2.52(m,1H),2.73(s,3H),2.76(s,3H),3.11(s,1H)，3.16-3.27(m,1H),3.41(d,J=11.37Hz，1H),3.51-3.55(m,2H),3.59-3.77(m,5H),3.80-3.92(m，1H),3.98-4.06(m，1H),5.76(d，J=2.39Hz,1H),和5.79-5.89(m,m)。202实施例68(IS,2A,3W,4aW，6a51,7A,8i,10ai，lObA,12aA)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基曱基-3-二曱基氨基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l，6a,8，10a-四曱基-6-氧画l，3,4，6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(E-l)(a)向中间产物6(1.26克；2.0毫摩尔)在二曱基甲酰胺(70毫升)中的溶液中加入溴代曱基丙烯腈(2.19克)和氢化钠(1.12克；在矿物油中以60%的分散体存在)。将反应溶液在室温条件下进行搅拌11分钟，并且通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入二氯甲烷(200毫升)并用一种硅月交垫片过滤反应溶液。将滤出液用水进行洗涤；用乙酸乙酯洗涤水相。将有机物进行结合，用硫酸镁对反应溶液进行干燥，并且进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；95:5庚烷乙酸乙酯)乂人而产生所需的化合物(840毫克)。(b)将一部分所得材料(0.23克)溶于乙酸乙酯(6毫升)和亚曱基(6毫升)中。向反应溶液中加入二甲基胺(在四氢呋喃中的浓度为2.0M;加入4毫升)并且将反应溶液在室温条件下进行搅拌1小时。通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全然后将反应物进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶过滤203层析管柱(5克)；100:0到97:3二氯甲烷亚曱基)从而产生所需的化合物(211毫克)。(c)将一部分上述所得的化合物(0.12克)经历实施例1(e)中所描述的条件乂人而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(31毫克)。计算得到C38H62N07:658;只见测到659(M+H)+。illNMR(400MHz，亚曱基-(14)Sppm0.74-0.85(m，9H)，0.89(d,J=6.59Hz,3H),0.97(d,J=6.69Hz,3H),1.11(s,3H)，1.16-1.58(m,6H),1.72(s,3H),1.73-1.81(m，2H),1.83-1.92(m,3H),1.95(s,6H),2.04-2.10(m,3H),2.19-2.28(m，1H)，2.32(s，6H),2.33-2.52(m,2H),2.57-2.72(m，1H),2.98-3.18(m，5H)，3.35-3.43(1H),3.47-3.60(m，4H),3.62-3.76(m,2H),5.76-5.79(m，1H),且5.79-5.88(m，1H)。实施例69(16"，2A,3A，4aW,6a^，7W,8i,lOaA，10b/,12ai)國3-(乙酰基氧基)-2-(3-氨基-2-氢氧基-2-氢氧基曱基丙氧基)-8-[(IR)-I，2-二甲基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6，6a,7,8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H画l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(B-l)HH。T:将实施例68(a)中所描述的化合物(100毫克)溶解于四氩呋喃(8毫升)和水(2毫升)中。向反应溶液中加入四氧化锇(4%;400微升)和4-甲基吗啉N-氧化物(192毫克)并将反应物搅拌14小时。另外加入四氧化锇(4%;20(H效升)并将反应溶液搅拌8小时；通过薄层色i普(TLC)分神斤判断反应完全。相反应溶液中加入乙酸乙酯(50毫升)和硫酸钠溶液(25毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。将有机物进行结合，用硫酸镁对反应溶液进行干燥，并且进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；97:3二氯甲烷亚曱基)。纯化后的材料(61毫克)经历实施例1(e)中所相克括的水解条件，乂人而产生以醋酸盐形式存在的标题^f匕合物(32毫克)。计算4寻到C36H57N09:648;》见测到649(M+H)+。^NMR(楊MHz,亚甲基-(14)Sppm0.70(d,J二7.22Hz,3H),0.73(s，3H),0.76-0.83(m，6H),0.88(d,J=6.69Hz，3H),1.03(s，3H)，1.08-1.33(m，3H),1.33-1.50(m,2H),1.63(s,3H)，1.64-1.75(m,2H)，1.74-1.84(m,3H)，1.86(s，3H)，1.99(s,3H)，2.00-2.07(m，1H)，2.10-2.21(m,1H),2.26-2.37(m，1H)，2.50-2.66(m，1H),2.87-2.99(m,1H)，2.99-3.04(m,2H),3.04-3.12(m,1H),3.29-3.36(m，1H)，3.44(m,3H)，3.49-3.55(m，2H)，3.55-3.63(m,1H)，3.62-3,71(m,1H),5.69(d，J=2.54Hz，1H),且5.72-5.83(m，1H)。使用一种常规的方法制备表1中所列的化合物，该方法包括使用合适的烯丙基卣化物对中间产物3进行烷基化作用；将所得化合物转化为一种酮类化合物；^吏用合适的胺类化合物进^f亍还原氨化作用；将曱氧基转化为醋酸盐；对酸保护基团进行除苯曱基化作用；保护氨基基团；进行烯丙基氧化作用和最后的脱保护作用。最后所得的氨基化合物可以任选的进行还原烷基化作用，乂人而产生烷基化的氨基书f生物。所述方法与实施例1和实施例49中所描述的方法相似。实施例号/化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>MS^NMR(400MHz,Sppm)70/D-12甲基(15"，2i，3i，4ai，6a51，7i,8i,10ai,，12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-漆p分丁[2,3-c]-吡咯-5-基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l,6a，8，10a-四曱基國6-氧-1,3,4,6,6a，7，8,9,10，衡，10b,11，12，12a-十四氩-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧708(M+H)+(氯仿-d)0.71(s,3H),0.73(s，3H),0.79(d,J=6.64Hz,3H),0.88(d,3H)，1.07(s,3H)，1.19(s,5H)，1.36-1.54(m,3H),1.51-1.61(m，2H),1.67-1.83(m,3H),1.89(s,3H)，2.13(s,1H),2.27(s，3H),2.36-2.52(m，2H),2.94(dd,1H)，3.11(s,1H)，3.23(d,1H),3.37(d,1H)，3.49(d,1H),3.69(s,3H)，3.82(s，2H)，4.20-4,36(m,1H)，6.77(d,J=1.71Hz，1H),6.82(s，2H),和6.88-6.90(m，1H).71/D-20曱基H(1S,2及，3i,4a/,6aS，7i,8i,10ai，10bi,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2隱{2-[(5-氢氧基甲基呋喃-2-基曱基)-氨基]-丙氧基}-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8，10a-四甲基711(M+H)+(亚曱基-d4)0.81(s，3H)，0.86(s，2H),0.89(d，3H),0.97(d，3H),1.11(s,3H)，1.14(d，3H)，1.31(d,5H),1.43-1.60(m>3H)，1.62-1.79(m,5H),1.74-1.80Cm,2H),1.84-1.92(m,3H),1.90-1.96(m,3H),1.99-2.10(m,3H),206<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>异丙基0(IS,2/,37,4a/,6a5,7i,8/,10a/,10b/，12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(3-甲基-2-哌啶-l-基丁氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四甲基-6-氧-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a，10b，11,12，12a-十四氬-2H-1,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸698(M+H)+(亚曱基-d4)0.79(s，3H),0.81(s,3H),0.87(d,J=3.27Hz,3H)，0.89(d，J=3.47Hz,3H),0.93(d,J=6.69Hz,3H)，0.97(d,J=6.69Hz,3H)，1.01(d,J=6.74Hz,3H)，1,11(s,3H)，1.27-1.38Cm，2H),1.45-1.53(m,4H),1.58-1.67(m，4H)，1.72(s，3H)，1.73-1.80(m,J=10.93Hz,2H),1.84-1.98(m,3H),2.06(s，3H),2.20-2.28(m，1H),2.39-2.51(m,1H),2.61-2.75(m,2H),2.83-2.96(m,2H),3.11(s，1H),3.15(d,J=8.83Hz，1H),3.38(d,J=11.71Hz,1H)，3.46-3.60(m,2H),3.65-3.80(m,2H),3.86-4.04(m,1H)，5.70-5.81(m，1H)，和5.78-5.85(m，1H).90/D-7丙基HH(IS,2凡3i,4a/，6a5,7i，8i，10a/,IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基戊基氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8，10a-四甲基-6-氧-1,3,4，6,6a，7，8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸630(M+H)+(亚曱基-d4)0.78(d,J=7.17Hz,3H),0.81(s,3H),0.85-0.91(m,6H),0.94-1.00(m,J=6.37,6.37Hz,6H),1.11(s，3H),1.15-1.7Km,10H),1.73(s,3H)，1.74-1.88(m，4H)，1.90(s,3H),2.06(s，3H)，2.07-2.11(m,1H)，2.18-2.32(m,1H)，2.42-2.51(m,1H),2.64-2.72(m,1H)，3.10(s,1H),3.17-3.27(m,2H)，3.36-3.43(m,1H),3.53(d，J=27.38Hz,2H),3.70-3.76(m,2H)，3.78-3.86(m,1H)，5.76(d,J=2.29Hz,1H),和5.78-5.88(m,1H).<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>-6-氧-1,3,4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸1,69-1.76(m,3H)，1.74-1.83(m,6H)，1.86-1.95(m，3H)，2.06(s，3H)，2.19-2.29(m，1H),2.42-2.5"m，1H),2.57(s，6H)，2.63-2.75(m,1H),3.10(s，1H),3.19(dd,J=8.76,3.73Hz,1H),3.40(dd，J=11.76，4.39Hz,1H),3.52(s,2H),3.72(d，J=11.81Hz，1H)，3.80(dd，J=16.08，5.10Hz,1H),3.98(dd,J=10.84,6.39Hz，1H)，5.75(s，1H)，和5.77-5.87(m，1H).106/D-32环丙基HH(1S,2及，3及，4aJ,6aS,7i,8/,10ai,IOW，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氛基-2-环丙基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a,8，10a-四甲基-6-氧-1,3，4,6，6a,7,8,9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氩-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7,羧酸628(M+H)+(亚曱基-d4)0.29-0.50(m,2H),0.56-0.73(m,2H),0.77(d,J=7.17Hz,3H)，0.82(s，3H)，0.87(s，3H),0.89(d,J=4.54Hz，3H),0.97(d,J=6.59Hz,3H),1.13(s，3H),1.22-1.61(m,5H)，1.64-1.84(m,5H),2.03-2.10(m,3H),2.20-2.34(m,1H)，2.38-2.53(m,2H),2.64-2.75(m,1H)，3.45-3.62(m,2H)，3.69-4.00(m，3H),5.73-5.78(m,1H),和5.78-5.95(m,1H).实施例107(IS,2几3i，4ai，6aS，7W,87,10a/，10bi,12a/)画3-(乙酰基氧基)-2-[2-氨基-2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙氧基]-8-[(1R)-1,2画二甲基丙基〗隱1，6a,8,10a-四曱基-6-氧匿1,3,4，6,6a，7,8,9，10,10a，10b，11,12，12a國十四氢-2H陽l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-25)使用碘代-4-(三氟甲氧基)苯甲基，通过实施例61所描述的相似的方法制备标题化合物。计算《寻到C41H56N08F3:747;观观'J至'J:748(M+H)—^HNMR(400MHz,氣Y方-d)SppmO.70-0.78(m，6H)，0.79(s,3H),0.85(d，J=6.59Hz,3H),0.94(d，J=6.69Hz，3H),1.12(s,3H)，1.15-1.92(m,13H),1.98-2.05(m,3H)，2.12-2.30(m,1H)，2.41-2.58(m，1H),2.87-3.09(m,1H)，3.15(s,1H),3.30(d，J=11.62Hz,1H),3.42(d,J=11.57Hz，1H)，3.53-3.97(m,6H),4.11-4.26(m，1H),5.80(s,1H),5,82-6.00(m,1H)，7.17(d，J=7.66Hz，2H),和7.41(d，J=8.59Hz,2H).实施例108(1S，2i，3A,4ai,6a5"，7A,8i,10ai,10bW,12aiO画3画(乙酰基氧基)画2画[2-氨基画2画(4國氟苯基)誦乙氧基]誦8画[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8，10a-四甲基-6-氧-l，3，4,6,6a,7，8，9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(D-39)225使用p-氟代碘代苯曱基，通过实施例61所描述的相似的方法制备标题化合物。计算得到C4。H56N07F:681;》见测到682(M+H)HNMR(權MHz,亚曱基-(14)Sppm0.68-0.73(m,3H),0.77(d,3H),0.80(s，3H),0.88(d，3H)，0.96(d，3H),1.10(s，3H)，1.18-1.57(m,8H)，1.64-2.07(m，11H),2.18-2.31(m，1H),2.43(dd,1H)，2.60-2.72(m,1H),3.09(s，1H),3.17(d，1H),3.34(d，1H),3.44-3.58(m，2H),3.63-3.79(m，2H),3.80-3.91(m,1H),4.08-4.21(m,1H),5.75(s,1H),5.75-5.85(m,1H),7.02-7.13(m,2H)，和7.33-7.48(m,2H).从实施例35和实施例38的化合物按照与实施例36和实施例49所描述的相似的方法制备表2中的4匕合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table>实施例113(1S,2A，3i,4ai,6aS,7A，87,10a/，10bi，12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-2-曱基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6,6a，7,8，9，10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l,4a画(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(J-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>(a)向中间产物3所得的化合物(1.5克；2.5毫摩尔)在二甲基曱酰胺(30毫升)中的溶液中加入氢化钠(l.O克；60%分散体，25.3毫摩尔)和1-苯磺酰基-2,2-二曱基-环乙亚胺(2.67克；12.5毫摩尔)。将反应混合物加热到70。C并进行1小时搅拌；通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。将反应溶液冷却至室温，并向其中加入乙酸乙酯(100毫升)、亚曱基(10毫升)和水(50毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。将有机物进行结合，用硫酸镁对反应溶液进行干燥，并且进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；90:10庚烷乙酸乙酯)从而产生一种白色固体(1.75克)。(b)将一部分上述步骤所得的纯化后的材冲牛(800毫克)溶解于二曱基曱酰胺(20毫升)中并且将反应溶液冷却到-7(TC。向反应溶液中加入氨水(20克)并且在一个半小时内加入钠金属(加入量足够使溶液呈现蓝色)。在-60。C条件下将溶液搅拌2小时，随后加热进行30分钟的氨水回流。判断反应完全并緩慢的加入亚曱基(15毫升)。随后将反应物加热至0°C,并向其中加入水。用乙酸乙酯(75毫升)洗涤水相三次；将有才几物进4亍结合，用石克酸4美对反应溶液进4亍干燥，并且进4于浓缩/人而产生一种白色固体(1.14克)。将所得的氨基衍生物经历实施例47中所描述的相似的条件，/人而产生才示题4匕合并勿。i十算4寻至UC36H57N07:675;》见观'J至'j:676(M+H)+。^NMR(400MHz，亚甲基-山)Sppm0.78(d,3H),0.82(s，3H),0.86-0.90(m，6H)，0.90-0.95(m,1H),0.97(d,3H)，1.11(s,3H)，1.12-1.29(m,2H),1.30(s,3H)，1.32(s,3H)，1.39-1.59(m,3H),1.72(s，3H),1.74-1.83(m，2H),1.84-1.96(m,2H),2.06(s,3H),2.07-2.11(m,1H)，2.20-2.29(m,1H)，2.44-2.51(m，1H),2.65-2.72(m,1H),3.11(s,1H),3.27(d,1H)，3.42(d,J=12.18Hz，1H)，3.52-3.55(m，1H),3.57-3.67(m,3H),3.85(d,1H),5.77(d,1H),且5.82-5.90(m,1H)。实施例114(IS,2A，3W，4ai，6a51，7i，8i,10a/,10bA，12ai)國3-(乙酰基氧基)-2-(2-二氨基-2-甲基丙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-四曱基-6-氧國l，3,4，6,6a，7,8,9，10,10a，10b，11,12,12a-十四氢隱2H國1,4a匿(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(J-2)使用实施例112所描述的化合物和多聚甲醛，按照实施例50所描述的相似的方法制备标题化合物。计算得到C38H61N07:643;只见观J至'J:644(M+H)十,HNMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.76-0.83(m,6H)，0.84-0.95(m，6H),0.95-0.99(m，3H),1.11(s,3H),1.14-1.23(m,1H),1.23-1.32(m，2H)，1.33(s,3H),1.34-1.42(m，1H)，1.43(s，3H),1.46-1.59(m,2H),1.72(s，3H),1.73-1.93(m，2H),2.07(s,3H),2.08-2.13(m,1H),2.19-2.29(m,1H)，2.44-2.54(m，1H)，2.64-2.73(m，1H),2.80(s，6H)，.3.11(s,1H),3.38-3.49(m，1H),3.50-3.58(m,1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.78-3.91(m，3H),4.20-4.42(m,1H)，5.76(d,J=2.59Hz，1H),和5.79-5.91(m，(IS,2A,3J，4ai，6aS,77,8i,10ai，10bW,12a/)-3画(乙酰基氧基)-2-(2-氨基画2-曱基丙氧基)陽8-[(1R)國l,2-二实施例113(作为选择)甲基丙基]國l，6a,8，10a-四甲基-6國氧國l，3,4，6,6a，7,8，9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氪-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(J-l)(a)向中间产物3(1.5克；2.5毫摩尔)在二曱基甲酰胺(3O毫升)中的溶液中加入氢化钠(l.O克；60%分散体，25.3毫摩尔)和1-苯磺酰基-2,2-二曱基-环乙亚胺(2.67克；12.5毫摩尔)。将反应混合物加热到70。C并搅拌1小时；通过薄层色谱(TLC)分析判断反应完全。将反应物冷却至室温并向反应溶液中加入乙酸乙酯(100毫升)，亚曱基(IO毫升)和水(50毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。将有机物进行结合，用硫酸镁对反应溶液进行干燥，并且进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(硅胶；90:IO庚烷乙酸乙酯)乂人而产生一种白色固体(1.75克)。(b)将所得纯化后的材料的一部分(800毫克)溶解于二甲氧基乙烷(20毫升)中并将溶液冷却至-70。C。向反应溶液中加入氨水(20克)并在1.5个小时的时间内向反应;容液中加入钠金属(加入量足够4吏溶液呈现蓝色)。在-60。C条件下将反应溶液才觉拌2小时，随后加热进行30分钟的氨水回流。判断反应完全并緩慢的加入亚曱基(15毫升)。随后将反应物加热至0°C,并向其中加入水(50毫升)。用乙酸乙酯(75毫升)洗涤水相三次；将有机物进行结合，用碌u酸镁对反应溶液进行干燥，并且进行浓缩/人而产生一种白色固体。(c)向上述步骤(b)所得白色固体在醋酸(100毫升)中的搅拌后的溶液中加入p-TsOH-H20(0.93克)并将反应混合物加热到113。C并维持1.5小时。随后允i午反应混合物冷却至室温并在减少的压力下将乙酸蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(200毫升)中并用々包和》友酸氢钠溶液(IOO毫升)小心地洗涤。将水相用乙酸乙酯(2x100毫升)重新萃耳又，^吏用无水石克酸4美干燥结合的有机溶液。将所得物进行过滤并蒸发溶剂之后，可以分离得到一种白色固体形式存在的所需产物(0.87克)。(d)向步骤(c)所得胺类化合物(0.81克，1.38毫摩尔)在丙酮(24毫升)中的搅拌后的;容液中加入水(12mL),曱醇(MeOH)(5亳升)、碳酸氢钠(NaHC03)(1.18克，14毫摩尔)和CBz-OSu(0.41克，1.65毫摩尔)。将反应混合物在室温条件下进行搅拌过夜。在真空条件下将溶剂蒸发并将残余物平均放入乙酸乙酯(80毫升)和水(40毫升)中。将水相分离出来并用乙酸乙酯(2x30毫升)进行提取。使用无水硫酸镁(MgS04)对结合的有机溶液进行干燥，过滤并蒸发除去溶剂，从而产生一种淡黄色固体形式存在的所需产品(1.14克)。使用曱醇/二氯曱烷(才)(1-5%)作为洗脱液进行快速色谱法纯化所得固体，从而产生一种灰白色固体状的所需化合物(0.74克)。(e)向一升的火克并瓦中力口入Cr03(9.63克，96毫摩尔)和二氯曱烷(450毫升)。将反应混合物冷却至-40。C(内部温度)并作为单独的部分加入3，5-二甲基吡唑(9.24克，96毫摩尔)。在-20。C条件下搅拌反应混合物一'J、时。按照上述步骤(d)的描述制备CBz保护的胺类化合物(1.60克，2.18毫摩尔)，将此化合物溶解在二氯曱烷(30毫升)的溶液中并作为一种单一的部分加入，随后允i午反应物回暖至室温。用々包和碳身复氢钠卩容液洗卩条反应混合物。分离有才几层并将结合的水相部分用二氯甲烷(2x200233毫升)重新提取。使用硫酸镁(MgS04)干燥结合的有机部分。过滤除去干燥剂，并且通过小心蒸发(水浴蒸发，温度<25匸)除去溶剂，/人而产生一种褐色的固体。将所得固体立刻溶于二氯曱烷中并装载在快速色谱柱上进行纯化。使用乙酸乙酯/庚烷(10-30%)作为洗提液，对所述固体进行快速色谱法纯化。除去溶剂之后，将残余物溶于乙酸乙酯(300毫升)中。用1N的HC1(2x150毫升)洗涤有积^容液，用碌iJ臾4美对有才几溶液进行干燥，过滤并除去干燥剂，使用蒸发的方法除去溶剂，从而产生一种灰白色固体状的所需化合物(0.34克)。(f)向上述步骤(e)中所述12-酮类中间产物(0.17克，0.23毫摩尔)在亚曱基(20毫升)的溶液中加入HOAc(0.17毫升)和20%潮湿的氧化钯/碳(Pd(OH)2/C)(0.17克)。随后通入氮气5分钟对反应溶液进4子脱气。将烧并瓦中充入氢气并且在气球条件下进行水合作用。在大约30分钟之后，通过一种硅藻土薄层过滤混合物。蒸发除去溶剂并将残余物溶解到少量体积的二氯甲烷中并使用硅胶色谱进行纯化(5克装载量)。洗脱液是溶解在二氯甲烷中的曱醇，浓度梯度由1%到7.5%。所需的胺类化合物作为一种亮黄色固体被分离(0.15克)。计算得到C36H57N07:675;，见观寸多J:676(M+H)+。iHNMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.78(d，3H),0.82(s,3H)，0.86-0.90(m,6H)，0.90-0.95(m,1H)，0.97(d,3H),1.11(s,3H),1.12-1.29(m,2H),1.30(s，3H),1.32(s,3H),1.39-1.59(m,3H),1.72(s,3H)，1.74-1.83(m,2H)，1.84-1.96(m，2H)，2.06(s,3H)，2.07-2.11(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.65-2.72(m,1H),3.11(s，1H),3.27(d，1H),3.42(d,J=12.18Hz,1H),3.52-3.55(m,1H)，3.57-3.67(m,3H),3.85(d,1H),5.77(d,1H),和5.82-5.90(m,1H)。实施例114(作为选才奪)(15",27,3W,4ai，6a51，7A,87，10a/,lObi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-二氨基-2-曱基丙氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]國l,6a,8,10a-四甲基-6-氧-l，3，4，6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(J-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage235</formula>向实施例113所得的氨基类化合物(60毫克，0.089毫摩尔)在曱醇(4毫升)中的溶液中加入多聚曱醛(9毫克)和石友酸氢钠(NaHC03)(14毫克)，将反应混合物加热到60。C并维持1.5小时。随后将反应混合物冷却至室温并向其中加入醋酸(0.06毫升)和氧化钯/碳(Pd(OH)2/C)(20%潮湿，60毫克)。随后对反应溶液进行脱气，并且在室温条件下，在气^求条件下进行水合作用。通过一种硅藻土薄层过滤混合物。蒸发除去溶剂并将残余物使用硅胶色谱进行纯化(5克装载量)。洗脱液是溶解在二氯曱烷中的甲醇(2.5-15%),从而产生淡黄色固体形式存在的所需化合物(40毫克)。计算得到C38H61NO:643;观测到644(M+H)+。iHNMR(400MHz，亚曱基-(14)Sppm0.76-0.83(m，6H),0.84-0.95(m,6H),0.95-0.99(m,3H)，1.11(s，3H),1.14-1.23(m，1H)，1.23-1.32(m，2H)，1.33(s,3H),1.34-1.42(m,1H)，1.43(s,3H),1.46-1.59(m,2H),1.72(s,3H),1.73-1.93(m,2H),2.07(s,3H)，2.08-2.13(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.44-2.54(m,1H)，2.64-2.73(m，1H),2.80<table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table>-2-曱基丁氧基)-8隱[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8,10a-四曱基-6-氧-1,3，4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,.12a-十四氬隱2H-1，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸715(M+H)+(m，2H),1.27-1.36(m,3H)，1.38-1.58(m，6H)，1.58-1.68(m，3H),1.72(s,3H)，1.73-1.81(m,3H),1.84-1.95(m,3H)，2.07"，3H),2.17-2.29(m，1H),2.42-2.54(m,1H),2.68(d，J=12.64Hz,1H)，2.85-3.04(m,2H),3.11(s,1H)，3.43(d，J=11.86Hz，1H),3.53(s,2H),3.58-3.70(m，1H),3.69-3.96(m，2H),5.70-5.82(m,2H)，和5.79-5.87(m,1H).实施例142(1S,2i,37，4a/,6aS,77,8A,10a/,10bA,12aW)隱3-(N-曱基氨基曱酸盐)-2-(2-氨基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a,8,lOa-四曱基-l,3,4，6，6a,7,8，9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氢國2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(K-39)中间产物1(300毫克；0.45毫摩尔)经历实施例1(a)中所概括的情况。在反应过程中，可以分离到2-OH化的副产品(160毫克)。所得材料溶解于四氢呋喃(4毫升)和嘧啶(84微升)中。向反应溶液中加入三光气(154毫克；0.52毫摩尔)并且将反应溶液在室温条件下进行搅拌30分钟。向反应溶液中逐滴加入曱基胺(在四氢呋喃中的浓度为2.0M的溶液)直到通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。^f象反应溶液中加入二氯曱烷(10毫升)和水(10毫升)。用二氯曱烷和乙酸乙酯洗涤水相，结合有才几相并用盐酸水溶液(l.OM)、々包和氯化钠溶液洗涤有才几相，使用疏酸钠进行干燥并进行浓缩。将残余物进行快速色谱法纯化(87:13庚烷乙酸乙酯)。4吏纯化后的材料U10毫克)经历实施例1(b)所概括的条件，从而产生所需的醛类化合物。将一部分所得材料(60毫克)溶于亚甲基(6毫升)中。向反应溶液中加入氢氧基胺盐酸(62毫克)和碳酸氢钠(302毫克)并且在室温条件下搅拌反应物1小时。通过薄层色i普(TLC)分冲斤判断反应完全并且向反应;容液中加入二氯甲烷(6毫升)和水(6毫升)。用乙酸乙酯洗涤水相两次。结合有才几相，用水和々包和氯化钠〉容液洗涤有才几相，-使用石危酸钠进行干燥并进4于浓缩。随后使材料经历实施例1(e)中概括的水解条件。将一部分所得材料(10毫克)溶于亚甲基(1毫升)中，并向所得反应混合液中加入拉内镍(Raneynickel)(100孩i升浆液)和氢氧化钠水溶液(5%;5(H效升)并在室温条件下4觉拌反应物3小时。通过薄层色i普法(TLC)分析判断反应几乎完成并JU吏用一种石圭藻土垫片过滤反应物。将滤出液进行浓缩并且将残余物进行快速色谱法纯化(C18填充柱；50:50到100:0亚曱基水)从而产生以醋酸盐形式存在的标题化合物(3毫克)。计算所得值C34Hs6N206:588;乂见观'J至'J:589(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚甲基-d4)Sppm0.76-0.78(m,J=2.25Hz,6H),0.81(d,J=13.18Hz,3H),0.87(d,J=6.69Hz,3H),0.91(d，J=6.83Hz，3H),1.17(s,3H)，1.22(s,3H),1.24-1.52(m,6H),1.53-1.68(m，3H)，1.72-1.89(m,3H),1.94(s,3H),2.04-2.14(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.37-2.49(m,1H),2.71(s，3H),2.85(s,1H),3.01-3.18(m，3H),3.36(d,J=12.25Hz,1H)，3.40-3.52(m,2H)，3.73-3.82(m,2H),3.84-3.93(m,1H),5.49(d,J=5.37Hz，1H),和5.60-5.72(m，1H)。实施例143(1S,2i,3A,4a/,6aS,7A,8W,10a/,10bi,12ai)-3-(乙酰胺)-2-(2-氨基乙氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a,8,lOa-四甲基-l,3,4,6，6a,7,8,9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(C-39)H将所得材料经历实施例1(a)中所概括的条件，将所述材料(100毫克；0.15毫摩)溶于曱苯(2毫升)和乙腈(3毫升)中并加入三氟亚曱基石克酸(12樣t升)。在室温条件下搅拌反应物1小时。向反应溶液中另外加入三氟亚曱基硫酸(10微升)并且在室温条件下搅拌反应物2小时。通过薄层色谦(TLC)分析判断反应完全并且向反应溶液中加入三乙胺(100微升)。将反应物进行浓缩并且将残余物进行快速色谱法纯化(50:50庚烷乙酸乙酯)。将纯化后的材并+(100毫克)经历实施例1(b)所扭克况的条件，乂人而产生所需的醛类化合物。将纯化后的材料(70毫克)溶于亚曱基(4毫升)中。向反应混合物中加入苯曱基胺(52微升)、乙酸(150微升)和钠硼氢化氰(25毫克)并且在室温条件下搅拌反应物72小时。通过薄层色语(TLC)分析判断反应完全。向反应溶液中加入二氯曱烷(6毫升)和水(6毫升)。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，使用硫酸钠进行干燥并进行浓缩。将残余物进行快速色语法纯化(ioo:o到78:22乙酉吏乙酯亚甲基)。将纯化后的材并+(12毫克)经历实施例1(e)中所扭ii舌的水解条件，从而产生一种作为醋酸盐形式存在的标题化合物(6毫克)。计算得到C34H56N205:572;》见测到573(M+H)+。1HNMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.75-0.83(m,9H)m0.87(d，J=6.69Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H)，1.18(s，3H),1.22(s,3H)，1.24-1.69(m，8H),1.71-1.92(m，4H)，1.93-1.96(m,1H)，1.97(s，3H),2.05-2.14(m,1H),2.15-2.26(m，2H)，2.86(s,1H)，2.98(d,J=9.76Hz，1H),3.01-3.15(m,2H),3.38(d,J=11.62Hz,1H),3.43-3.56(m,2H)，3.74-3.85(m，2H),4.92-5.02(m,1H)，和5.51(s，1H)。实施例144(15"，2W,3A，4a7,6aS,7W,8T,10ai,10bi,12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基己基氧基)-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l,6a，8，lOa-四甲基-l,3，4,6,6a，7,8,9，10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-2)4安照实施例1(a)中所描述的相似的方法，4吏用中间产物3和2-澳代曱基己基-l-烯制备所需的己烯衍生物。将所得衍生物经历实施例1(b)-(e)中所概括的条件从而得到标题化合物，将所得的标题化合物转化为一种醋酸盐。计算得到C37H61N06:615;，见测到616(M+H)+。1HNMR(400MHz,亚曱基-(14)5ppm0.77(s,3H)，0.78(d，J=7.27Hz,3H),0.83-0.85(s,3H)，0.87(d，J=6.74Hz，3H),0.89-0.98(m，6H)，1.18(s,3H)，1.23(s，3H),1.24-1.52(m,10H),1.52-1.70(m，4H),1.71-1.92(m，4H)，1.93(s,3H),1.94-2.01(m，1H),2.06(s,3H),2.07-2.14(m，1H),2.17-2.26(m,1H),2.41-2.49(m，1H)，2.85(s,1H),3.22(d,J=8.93Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),3.41-3.51(m，2H),3.64-3.90(m,4H),5.48(d，J=5.61Hz,1H),且5.72-5.82(m,1H)。实施例145(IS,2A,3A，4ai,6aS，7/,8A，lOaA,IOW，12a/)画3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基庚基氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]画l，6a，8，lOa画四甲基陽l,3,4,6,6a,7,8，9,10，1Oa，10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-8)才安照实施例1(a)中所描述的相似的方法，^吏用中间产物3和2-溴代曱基己基-l-烯制备所需的己烯衍生物。将所得衍生物经历实施例1(b)-(e)中所概括的条件从而得到标题化合物，将所得的标题化合物转化为一种醋酸盐。计算得到C37H61N06:615;》见测到616(M+H)+。！HNMR(400MHz,亚曱基-d4)Sppm0.72-0.79(m,6H),0.80-0.83(m,3H),0.85(d,J=6.83Hz，3H)，0.88-0.94(m，6H),1.17(s，3H),1.22(s，3H)，1.40(m，9H),1.43-1.68(m,7H)，1.68-1.86(m,4H)，1.89(s,2H),1.91-2.01(m,1H),2.04(s，3H),2.05-2.14(m，1H),2.16-2,27(m,1H)，2.38-2.49(m,1H),2.81(s，1H),3.16-3.23(m,2H),3.35-3.49(m，3H)，3.70-3.78(m，2H)，5.43-5.49(m,1H),和5.70-5.83(m,1H)。实施例146(1S，2凡37,4a/,6aS，77,8凡10a/，10bW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-2-环戊基-乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l,6a，8，10a-四曱基-l，3，4，6,6a,7，8,9，10，10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-4)4要照实施例1(a)中所描述的相似的方法，4吏用中间产物3和1-溴代曱基乙基-环戊烷制备所需的己烯衍生物。将所得衍生物经历实施例1(b)-(e)中所概括的条件从而得到标题化合物，将所得的标题化合物转化为一种醋酸盐。1HNMR(400MHz，亚曱基扁d4)Sppm0.76(d，J=2.73Hz,6H),0.83(s,3H),0.85(d,J=6.64Hz，3H),0.90(d，J=6.83Hz，3H),1.18(s，3H),1.22(s,3H),1.24-1.35(m,3H),1.34-1.43(m，1H),1.44-1.52(m,1H),1.56-1.67(m，7H)，1.68-1.86(m，6H),1.91-1.98(m,2H)，1.98-2.02(m，1H),2.00-2.06(m,3H),2.07-2.13(m,2H)，2.23(s,1H)，2.38-2.49(m,1H),2.80",1H),2.95-3.10(m，1H)，3.14-3.26(m，J=8.59Hz,1H),3.39-3.50(m,3H)，3.75(s,2H)，3,81-3.94(m，1H)，5.46(d,J=5.47Hz,1H)，和5.61-5.91(m,1H)。实施例147(1S，2A，3W,4aR,6aS，7A,8A,10bi,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-2-环己基-乙氧基)-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]画l,6a，8,lOa-四甲基-l,3,4,6，6a，7,8，9,10，10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(F-5)4姿照实施例1(a)中所描述的相似的方法，4吏用中间产物3和1-溴代甲基乙基-环戊烷制备所需的己烯衍生物。将所得衍生物经历实施例1(b)-(e)中所概括的条件从而得到标题化合物，将所得的标题化合物转化为一种醋酸盐。iHNMR(400MHz,亚曱基-(14)Sppm0.75-0.76(m,J=2.93Hz,3H),0.83(d,J=4.49Hz,3H),0.86(d,J=6.64Hz，3H),0.90(d,J=6.83Hz,3H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.23-1.34(m,5H),1.38-1.46(m，2H),1.53-1.87(m,17H)，1.90-1.97(m，2H),2.05(s,3H),2.05-2.12(m,2H)，2.14-2.24(m，1H),2.38-2.49(m，1H),2.85(s,1H),3.01-3.14(m,1H),3.21(d,J=8.98Hz,1H),3.38-3.52(m,3H),3.66-3.82(m,2H)，3.82-3.96(m,1H)，5.41-5.51(m,1H)，且5.68-5.86(m,1H)。实施例148(1S,2A,3凡4ai,6a^，7/，8/，10a/,lObA，12a/0-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-氨基-2,3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a画四曱基-6-氧-l，3,4，6,6a，7,8，9,10,10a，10b，11,12,12a-十四氢陽2H陽1，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸步一骤1:苯甲基(IS,2i，3W,4a/,6aS,7W,8i,10ai,10bi,12aW)-8画[(1R)-1,2-二曱基丙基]画2画[[(2S)-2，3-二曱基-2-[(p-曱苯磺酰基)氨基]丁基]氧基]-3-(曱氧基)-1,6a，8，10a-四甲基國l，3,4，6,6a,7，8，9，10,10a，10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐向搅拌后的苯曱基(1<S，2A，3W,4aA,6aS，7A,8W,10ai，10bW,12aiO-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-2-(氢氧基)-3-(曱氧基)画l,6a,8,lOa-四甲基-l,3，4,6,6a，7,8，9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐(30.2克，51毫摩尔)溶于无水二甲氧基乙烷(400毫升)中的溶液中加入18-冠醚-6(33.7克，127.5毫摩尔)和2-异丙基-2-甲基-l-[.(4-甲基苯基)磺酰基]环乙亚胺(21.4g,84.6亳摩尔，1.66当量)。在氮气条件下搅拌混合物10分钟直到所有的固体都溶解掉。在大约30分钟的时间内分部分(每部分加入1克)加入氢化钾(在油质中浓度为30%,17.0克、127.5毫摩尔、2.5当量)。在加入完成之后，在室温条件下搅拌所得悬浮液大约3小时。通过逐滴加入亚甲基(40毫升)小心地淬火反应。然后用水(300毫升)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(300毫升)提取反应混合物。用水(2x200毫升)洗涤有机溶液并且用无水碌u酸4美干燥。通过过滤方法除去干燥剂并且以减少了的压力下除去有才几溶剂，乂人而产生作为非对应异构体存在的所需的化合物(67.4克)。在硅胶(0-15%乙酸乙酉旨/庚烷)上使用色谱法将所得的非对应异构体混合物进行分离，从而得到更快洗脱的异构体，苯曱基(15",27,3A，4ai,6aS,7A,8i,10a/,1Ob7,12ai)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-2-[[(2R)-2，3-二曱基-2-[(p-曱苯磺酰基)氨基]丁基]氧基]-3-(曱氧基)-1，6a,8,lOa画四曱基-l,3,4,6,6a,7,8，9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐，且进一步等到较慢洗脱的异构体苯曱基(1S,2i,3i，4a/，6a5"，7i,8i,IOW，10bi,12aiO-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-2-[[(2S)-2，3-二甲基-2-[(p-甲苯磺酰基)氨基]丁基]氧基]-3-(曱氧基)-1,6a,8,lOa隱四曱基画l,3,4,6,6a，7,8,9,10，10a，10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸盐。步骤2:(16*，2W，3A,4aA，6a乂77,既10aW，10bi,12ai)-2-[[(2S)-2-氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-1,6a,8，10a-四曱基-l，3,4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸在大20分钟的时间内，向苯曱基(2i，3i,4a/,6a5"，78几10a/,10b/,12a/)画8-[(1R)-l,2-二甲基丙基]-2隱[[(2S)-2,3-二甲基-2-[(p-曱苯磺酰基)氨基]丁基]氧基]-3-(曱氧基)-1,6a,8,10a-四曱基-l，3,4,6，6a，7,8,9，10,10a，10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸盐(18.21克，21.60毫摩尔)在二甲氧基乙烷(300毫升)的溶液中加入液态氨水(大约400毫升)，将温度维持在-35。C到-50。C(水浴温度)之间。在30分钟内向氨水溶液中加入钠金属(4.0克，每次力。入0.2克，在加入前用庚烷快速洗涤)并确保反应温度维持在大约-35。C.(水浴温度)。允许深蓝色的反应混合物搅拌3小时。通过薄层色i昝法(TLC)(在庚烷中浓度为50%的乙酸乙酯和在二氯甲烷(DCM)中浓度为10%的甲醇)进行分析，表明反应不完全，所以在大约IO分钟的时间内，另外加入金属钠(l.O克，分成每份0.5克的部分)，如上所述。将反应混合物另外搅拌2小时，此后，通过薄层色谱法(TLC)和液相色谱法-质谱(LC-MS)分析判断反应完全。通过小心的加入异丙醇(IO毫升，在大约15分钟内逐滴加入)淬火反应，随后加入1:1异丙醇-曱醇(在30分钟内加入80毫升)和曱醇(在30分钟内加入40毫升)。搅拌反应混合物1小时并且在15分钟内加入水(15毫升)。允许氨水蒸发(几小时或者过夜)然后向反应溶液中加入水(300毫升)。用乙酸乙酯(3x350毫升)提取混合物。用无水石克酸4美对有才几溶液进行干燥。除去干燥剂并且将溶剂蒸发，从而产生一种白色固体(7.96克)。用盐水(400毫升)处理水溶液并且用二氯甲烷(3x300毫升)对水溶液进行再提取。对结合的二氯曱烷提取物进行干燥(使用硫酸镁)，过滤并蒸发从而产生一种另外的白色固体(4.53克)。所得的结合产物(1S,2凡3凡4W,6aS,7W，8A,10a/，10bi,12a/)画2-[[(2S)-2画氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-3-(曱氧基)-1,6a，8，lOa-四曱基-l,3,4,6,6a,7，8,9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，大约12.49克，这些产物可以直接被用于下一步骤中。步骤3:(1S，2A,3W,4aW,6aS，7i,8i,10ai,10W,12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(IR)-I,2-二曱基丙基]國1,6a,8,lOa-四曱基國l,3,4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b，11，12,12a画十四氢-2H画l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸向(IS,2i，3W,4a/,6aS,7A，8i，10ai，10bi,12a/0-2画[[(2S)-2-氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基〗-3-(曱氧基)画l，6a，8,lOa-四曱基画l,3,4，6,6a，7,8,9,10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(12.39克，20.61毫摩尔)在乙酸(970毫升)搅拌后的溶液中加入p-TsOH-H20(9.7克)并将反应混合物加热到ll(TC(内部温度)并维持5小时。然后允许反应混合物冷却到室温并且在减少的压力下蒸发乙酸。将反应残余物:容解于乙酸乙酯(400毫升)中并且用々包和^暖酸氢钠溶液(400毫升)小心地洗涤。用乙酸乙酯(3x250毫升)对水相进4亍再4是耳又。将结合的有才几溶液用无水碌u酸钠进4于干燥。在过滤和溶剂蒸发之后，将所需的化合物作为一种浅黄色固体(5.61克)进行分离。用曱醇在二氯甲烷(DCM)中浓度为10%的溶液(4x250毫升)对水溶液进行再提取并使用硫酸钠对结合的二氯甲烷提取物进行干燥，过滤并且蒸发溶剂，从而产生另外的所需产品(4.49克)。结合的(1S，2A,3A,4ai,6a5"，7W，8A，10a/,10bi,12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，lOa陽四甲基-l,3,4,6,6a,7，8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸产品(10.1克)在下面的步骤中可以直接4吏用。步骤4:(15"，2i,3i,4ai，6aS,7i,8i，10ai,10bi,12ai)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯甲基氧基)羰基]氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四曱基画l，3，4,6，6a,7,8，9,10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸256向(15*,2i,3A,4a/,6aS，7及，8凡10a/，lOb凡12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,lOa-四曱基-l,3,4，6，6a，7,8,9,10,10a，10b，11，12，12a-十四氬-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(9.68克，15.4毫摩尔)在丙酮(270毫升)中的搅拌后的溶液中加入水(55毫升)、MeOH(130毫升)，NaHC03(12.9克，128亳摩尔)，和CBz-OSu(5.06克，20.3毫摩尔)。将反应混合物在室温条件下进行搅拌过夜。在真空中将溶剂蒸发并且将残余物分别溶解于乙酸乙酯(350毫升)和水(250毫升)中。分离水相并且用乙酸乙酯(2x250毫升)提^^水相。使用无水石克酸钠干燥结合的有枳i溶液，过滤并且通过蒸发作用除去溶剂，从而产生作为浅黄色固体存在的所需产品U3.97克)。使用乙酸乙酯/庚烷(10-25%)作为洗脱液，对所得固体进4亍快速色谱法纯化，从而产生白色固体状的(15*,2i,3i,4a/，6W,7i，87,10a/，10W，12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)画2-[(苯甲基氧基)羰基]氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基H，6a，8，10a-四甲基國l，3,4,6，6a,7，8，9,10,10a，10b，11，12,12a-十四氬-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(8.61克)。步骤5:(1S，2/,3i,4ai，6aS，7i,8i,10ai,10bW,12ai)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-7-(氧基亚甲基)-1，6a，8，10a-四甲基-l，3,4，6,6a,7,8，9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘向(2A，37,4W,6aS，7i，8凡10a/,10bi，)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)誦l,2画二甲基丙基]國1，6a,8,10a-四曱基誦l,3,4,6,6a，7,8,9，10，10a，10b，11，12,12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(8.41克，11毫摩尔)在二氯曱烷(500毫升)中的溶液中作为单一的部分加入N-乙基-N，-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亚胺(17.0克，110毫摩尔)。将反应混合物在室温条件下在氮气环境中进行搅拌40分钟，直到所有的起始材料都被消耗完。使用水(3x200毫升)洗涤反应混合物并且使用污水碌u酸钠进行干燥。使用过滤方法除去干燥剂并使用蒸发的方法除去溶剂，从而得到亮黄色固体状的(1S，2凡3i，4a/,6a5,7i,8i，10a/，10bi，12a/)-3-乙酰氧基國2-[[(2S)-2-[(苯甲基氧基)羰基]氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-7-(氧代亚曱基)-1，6a,8，10a-四曱基-l，3，4,6,6a，7,8,9，10,10a，10b,11,12,12a誦十四氢隱2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘(8.15克)，所得材料可以直4矣在下一个步艰《中^f吏用。步骤6:(15",2W,3i，4aW，6a51,77,8i,10a/，10bi,12aZO-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基國l，3，4,6,6a，7,8,9,10,10a，10b,11,12，12a—十四氢—2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酰胺向250毫升压力反应期中加入(1S,2i,3A,4W,6a51，7W,8A，10a/,12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯甲基氧基)羰基]氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-7-(氧代亚曱基)-l，6a，8,10a-四曱基-l，3，4,6,6a，7,8,9,10，10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-1，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘(8.0克，10.7毫摩尔)和二氯曱烷(85毫升)。^夺反应器冷却到大约-60。C并向其中加入液态氨水(大约100毫升)。将反应器密封并且在室温条件下对反应溶液进4于搅拌大约68小时，在这段时间内将压力增加到98psi。当反应完全时，小心的将压力释放出来，并且在室温条件下允许氨水蒸发两小时。使用二氯甲烷(400毫升)稀释反应混合物，用水洗涤(3x150毫升)洗涤反应混合物，并用石克酸钠进行干燥。通过过滤将干燥剂除去，并将溶剂蒸发乂人而产生黄色固体状的(1S,2凡3/，4a/,6a51,7几8i，10ai,IOW，)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]画l,6a,8，lOa-四曱基-l,3,4，6,6a,7，8,9,10，10a,10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酰胺(7.85克)。所得产品在下一个步骤中可以直4妻使用。步骤7:(1S，2A，3/,4a/，6a51，7A,8i,10aW,10bA，-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基-6國氧國1，3，4，6，6a,7，8，9,10，10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酰胺向1升的烧瓶中加入003(14.76克，148毫摩尔，45当量，使用五氧化二磷(P2Os)做干燥剂在真空干燥器中干燥3天)和二氯曱烷(800毫升)。将反应混合物冷却到-20。C(内部温度)并作为单一的部分加入3，5-二曱基吡唑(14.19克，148毫摩尔，45当量)。在-20。C条件下搅拌反应混合物一^J、时。向反应混合物中作为单一的部分加入(is，2W,3i,4ai，6aS,7A,8W,10ai,1Obi，12aiO-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-1,6a，8,10a-四甲基陽l，3,4，6,6a，7,8,9,10,10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酰胺(2.50克，3.28毫摩尔)在二氯曱烷(150毫升)中的溶液，并且允许反应混合物回暖过夜。在大约19小时之后，丙酮浴温度达到15°C。^夸反应混合物倒入一种2升的烧并瓦中并JU吏用々包和石友酸氢钠(NaHC03)溶液(400毫升)淬火。分离有4几层并4吏用々包和碳酸氢钠(NaHC03)溶液(2x300毫升)洗涤。使用二氯甲烷(2x300毫升)对结合的水相部分进4于重新换_耳又。4吏用好u酸钠干燥结合的有机部分。通过过滤除去干燥剂并且蒸发除去溶剂从而得到一种棕色的固体。将所得的固体立刻溶解于二氯曱烷(2xl5毫升)中并且快速装载在一种硅胶快速色谱柱上进行纯化。起始洗脱斗弟度为5%的乙酸乙酯在庚》克中的:;容液，当洗脱液为45%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液时，将产品洗脱出来。除去溶剂之后，将残余物溶解在乙酸乙酯中(500毫升)。4吏用lN的盐g交(2x150毫升)和水(100毫升)洗涤有才几溶液。4吏用石克酸钠(Na2S04)对有机溶液进行干燥，之后过滤除去干燥剂并且蒸发溶剂从而产生淡黄色固体4犬的(15",2i,3凡4aW,6aS,7尺，8A，IOW，IOW,12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-l，6a，8,10a-四甲基画6画氧-1,3,4,6，6a，7，8,9，10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酰胺(2.36克)。步骤8:(15"，2W,3A，4ai，6aS，7i,8/,lOW,10bW，12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8,10a画四甲基画6國氧-1,3，4,6，6a,7，8，9,10,10a，10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸向快速4觉4半的(15*,2几3凡4W，6W,7几8几10bi,12aiO-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2，3-260二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基_6画氧-1，3,4,6,6a,7,8，9,10，10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酰胺(2.18克，2.68毫摩尔)在CH3CN(90毫升)/KF(198毫克，2.2毫克/毫升)/H20(0.9毫升，浓度为1%)的溶液中加入t-BuON0(1.59毫升、13.4毫摩尔、5当量)。在室温条件下搅拌反应混合物一'h时。在真空条件下除去溶剂并将残余物用快速色谱法在硅胶(洗提物乙酸乙酯和庚烷)纯化从而产生白色固体状的(151，2几3i,4a/,6a^，7A，8W，10a/,10bi,12aZO國3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯甲基氧基)羰基]氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四甲基-6-氧-l，3,4，6,6a,7，8,9，10,10a,10b，11,12,12a-十四氢画2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(1.66克)。步骤9:(15*,2W，3i,4a/，6aS,77,87，lOaA，10b/,-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(IR)-I，2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基-6画氧-l，3,4,6,6a,7,8，9，10,10a,10b,11,12，12a-十四氬-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸向(1S,2/,3A，4a/,6a5",7/,8A，10W，10W,)-3國乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[(苯曱基氧基)羰基]氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,1(^-四曱基-6-氧-1，3,4，6，6a，7，8,9,10，10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(1.06克，1.37毫摩尔)在亚曱基(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中加入醋酸(0.50毫升)和20%湿的Pd(OH)2/C(500毫克)。随后向溶液中通入5分钟的氮气对溶液进4亍脱气。向烧并瓦中充满氢气并将反应物经历气球条件下的氢化反应。在大约25分钟之后，通过一种硅藻土薄层过滤反应混合物。将溶剂进行蒸发，并将残余物溶解于小量的'二氯甲烷中并且使用硅月交色i瞽法(10克装载量；使用2%到10%在二氯甲烷中的甲醇溶液洗提)进行纯化，从而产生一种亮黄色的固体(0.83克)。将一部分所得固体(0.76克)溶解于二氯曱烷(300亳升)中并使用饱和碳酸氢钠溶液(2x50亳升)和水(50毫升)进行洗涤。然后4吏用碌l酸镁(Na2S04)对有机相进行干燥。在过滤和浓缩之后，产生作为明黄色固体4犬的(1S,2i,3i，4a/,6a51，7A，8W，10a^，lOb几12a^)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]國l，6a,8，10a國四曱基画6-氧画l，3,4，6,6a，7,8,9，10，10a,10b，11,12,12a-十四氩-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(0.71克)。转化为延胡索酸盐:向(1S,2i,3/,4W，6aS,7W，8i，10a/，IOW，12a/)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a，8，10a-四曱基-6扁氧-l，3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H國l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(0.71克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入延胡索酸(63.8毫克)在曱醇(50毫升)中的溶液。在室温条件下将溶液搅拌1小时，并且在真空条件下除去所得溶剂。将残余物溶解于CH3CN(6毫升)和水(7毫升)中。经过干冰-丙醇浴冷却反应物，将反应物冰冻之后，将其进行冷冻干燥过夜，乂人而产生亮黄色固体状的(1&2i,3i，4a7，6a5，77，8i,10ai,10bA，誦3國乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基画2,3画二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a國四曱基_6國氧-1,3,4,6,6a，7,8，9,10，10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(反丁烯二酸盐)(0.75克)。HNMR(CD3。D,600MHz,ppm)SO.77(d,J=7.2Hz,3H)，0.80(s,3H),0.87(s,3H)，0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz，3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H)，0.99(d,J=6.9Hz,3H),1.09(s,3H),1.18(s,3H),1.26-1.56(m,5H)，1.65-1.80(m,3H),1.70(s,3H)，1.83-1.95(m，3H)，2.04(s,3H),2.05-2.11(m，1H),2.18-2.27(m，IH)，2.48(dd，J=13.2,7.2Hz，1H),2.64-2.70(m,1H),3.09(s,1H),3.27(d，J=8.7Hz,1H)，3.39(d,J=12Hz,1H)，3.50(dd，J=12,L8Hz，1H),3.53(d,J=12Hz,1H),3.55(d，J=10Hz，IH)，3.84(d,J=10Hz,1H),3.84(d,J=12Hz，1H),5.74(d,J=2.6Hz,1H),5.76-5.82(m，IH)，6.64(s，1H).质谱(ESI)m/z=644.5(M+H).实施例149(15",2i，3i,4W,6a5，7i,8凡10ai，10b几)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-曱基氨基-2,3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基画6-氧-l，3,4，6,6a,7，8，9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢画2H画1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage263</formula>步骤1:(1S,2A,3A,4ai,6aS,7i，8i，10aA,10bi,12aiO-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[苯甲基(甲基)氨基]-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a陽四曱基画6-氧國l，3，4,6，6a,7，8，9,10,10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸向(1S，2i,3i,4W，6aS，7/,8A，10a/,IOW，12a/0-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2國二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四甲基-6-氧-l，3,4，6,6a,7，8，9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(2.00克，3.11毫摩尔)在MeOH(240毫升)中的溶液中加入醋酸(1.12毫升)、苯曱醛(14.5毫升)和NaCNBH3(3.60克)。将反应混合物加热到60°C并维持3小时，之后在室温条件下4觉4半5小时。之后加入另外的NaCNBH3(1.80克)和37%甲醛在水(3.0毫升)中的溶液，并且在室温条件下将反应混合物搅拌过夜。在真空条件下除去溶剂并将所有残余物溶解于乙酸乙酯(400毫升)中。-使用々包和碳酸氢钠〉容液(3x100毫升)和水(150毫升)洗涤溶液。l吏用錄u酸钠(Na2S04)干燥有机溶液并使用过滤方法除去干燥剂。在真空条件下除去溶剂和苯甲醛之后，使用色谱法在一种小型快速色谱柱(20克硅胶装载量；用二氯曱烷洗提随后使用50%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗提)纯化残余物，乂人而产生一种(1S,2A,3W,4a/,6W,7A,8i，10b凡12ai)-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[苯曱基(曱基)氨基]-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基-6陽氧-l，3,4,6，6a,7，8,9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(1.49g)。步骤2:(1S,2A,37,4aA,6aS，7W,8A，lOai,lObA,12aZO-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-甲基氨基-2,3-二甲基丁基]氧基]一8-[(1R)-1，2-二甲基丙基〗-l，6a,8，10a-四甲基-6-氧-l，3,4,6，6a,7,8,9,10，10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸向(15*，2W,3A，4a/,6a51，77，87，10a/,10b/，12a/)-3画乙酰氧基-2-[[(2S)-2-[苯曱基(曱基)氨基]-2,3-二曱基丁基]氧基]國8國[(1R)画l，2画二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基-6画氧画l，3,4,6,6a，7,8,9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(1.29克，1.73毫摩尔)在亚曱基(120毫升)中的溶液中加入乙酸(5.4毫升)和20%湿的Pd(OH)2/C(1.82克)。然后通入5分钟氮气使反应溶液脱气。将烧瓶中充入氢气并且在气J求条件下进行水合作用。在大约90分钟之后，通过一种硅藻土薄层过滤混合物。蒸发除去溶剂并将残余物溶解到少量体积的二氯甲烷中并使用硅胶色谱进行纯化(IO克装载量，洗脱液是溶解在二氯甲烷中的曱醇，浓度梯度由2%到10%)乂人而产生一种亮黄色固体。将所得固体'溶解于二氯曱烷(300毫升)中并且用饱和石岌酸氢钠溶液(3x100毫升)和水(50毫升)洗涤，并且用石危酸钠(Na2S04)干燥有机溶液。在进行过滤和浓缩之后，可以分离出一种亮黄色固体形式的(1S,2i,3A，4a/,6aS,77，8i,lOW,10W，12ai)画3-乙酰氧基國2画[[(2S)-2-甲基氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基-6國氧-l，3,4,6，6a，7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(1.22克)。转化为延胡索酸盐向(1S,2i,3W，4ai,6a^，7i,8i,10b/，)-3國乙酰氧基-2-[[(2S)-2-曱基氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)國l,2-二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四曱基-6-氧-l，3，4，6，6a,7,8,9,10,10a，10b,11,12，12a画十四氢-2H画l,4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(1.14g)在亚曱基(20毫升)和二氯曱烷(5毫升)中的溶液中加入反丁烯二酸(100毫克)。在室温条件下搅拌反应溶液1小时，然后在真空条件下除去溶剂。将残余物溶解于CH3CN(7毫升)和水(7毫升)中。经过干冰-丙醇浴冷却反应物，将反应物冰冻之后，将其进行冷冻干燥过夜，/人而产生白色固体状的(2A，3凡4W,6a51,7i,8W，10a10bi,-3-乙酰氧基-2-[[(2S)-2-曱基氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]画8-[(1R)誦l,2画二曱基丙基]画1，6a，8，10a-四甲基画6-氧—1,3，4,6,6a，7,8，.9,10，10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(反丁烯二酸盐)(1.24克)。lHNMR(CD3OD,600MHz，ppm)50.77(d,J=7.3Hz,3H),0.80(s,3H)，0.87(d，3H，部分观测值)，0.88(s,3H)，0.95(d，J=6.8Hz,3H)，0.97(d,J=6.9Hz，3H),1.00(d,J=7.0Hz，3H),1.09(s,3H)，1.21(s,3H),1.27-1.56(m,5H),1.70(s，3H),1.65-1.80(m,3H),1.84-1.95(m,3H),2.05(s,3H),2.08-2.16(m，1H),2.18-2.28(m，1H),2.51(dd，J=13.2,7.1Hz,1H),2.59(s,3H)，2.64-2.69(m,1H)，3.09(s，1H)，3,32(d，J=8.8Hz,1H),3.41(d，J二1L9Hz，1H)，3.50(dd,J=12,1.9Hz,1H),3.53(d,J=12Hz,1H)，3.66(d，J=10.9Hz，1H)，3.83(d,J=11.9Hz,1H),3.86(d,J=10.8Hz，1H),5.75(d，J=2.6Hz,1H),5.76-5.82(m，1H)和6.65(s,IH)。质谱(ESI)m/z=657.6(M+H).实施例150(IS,2i，3i，4a7，6a5，7i,8/，10a/,10bW，)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二甲基氨基-2,3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1,6a，8,10a-四曱基-6-氧國l，3,4，6,向(2/,3A,4W,6aS，7i,8W,10ai,10b凡12a/)画3-乙酰氧基-2画[[(2S)-2-氨基-2，3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a醒四曱基-6隱氧國l，3，4，6,6a，7,8,9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸(1.66克)在曱醇(10毫升)和CH3CN(50毫升)中的溶液中加入醋酸(0.64毫升)、HCHO(在水中的溶度为37%，加入8.2毫升)和NaCNBH3(480毫克)。在室温条件下搅拌反应混合物15小时。使用液相色谱-质谱(LC-MS)分冲斤确定反应完全。之后，在真空条件下除去〉容剂并3夸残余物溶解于二氯甲烷(300毫升)中。4吏用々包和石友酸氢钠溶液(3x100毫升)和水(100毫升)洗涤所得溶液。^吏用碌u酸钠(Na2so4)干燥有4几相。在过滤并浓缩之后，4吏用曱醇在二氯曱烷中的溶液(2-10%)作为洗脱液，在一种小型硅胶快速色谱柱上使用色谱法纯化残余物，从而产生(1S,27,3i,4W，6a5,7几8i，IOW，10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二曱基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四甲基-6画氧-1,3,4，6,6a,7，8,9，10，10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(1.59克)。6a，7,8，9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢画2H國1，4a画(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸转化为延胡索酸盐向(2i,3i，4a7,6W,7A，8W,10a/,lOb几12a7)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二曱基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-l,2画二甲基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基画6-氧-l，3,4,6,6a,7，8，9，10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H誦1，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(1.43克，2.22毫摩尔)在曱醇(IOO毫升)中的溶液中加入反丁烯二酸(0.10克)。在室温条件下搅拌反应混合物l小时，随后在真空条件下除去溶剂。将残余物溶解于CH3CN(7毫升)和水(10毫升)中。在干冰-丙酮浴中;水冻之后，冻干过夜，乂人而产生淡黄色固体习犬的(1S,2i，3A,4ai，6a5，7i,8A，10a/,10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)画2國[(2S)-2-二曱基氨基-2，3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]画l,6a，8,10a-四甲基-6画氧-l，3,4，6,6a，7，8，9，10,10a，10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(反丁烯二酸盐)(1.49克)。^NMR(CD3OD，600MHz,ppm)50.77(d，J=7.2Hz,3H),0.80(s,3H),0.87(d,J=6.7Hz，3H),0.89(s,3H)，0.95(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),1.04(d,J=7.0Hz,3H)，1.09(s,3H),1.24(s，3H),1.26-1.56(m,5H),1.70(s,3H),1.65-1.80(m,3H)，1.84-1.95(m,3H),2,06(s,3H),2.18-2.32(m,2H),2.50(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.63-2.69(m，1H)，2.84(s，6H),3.09(s,1H)，3.29-3.32(d，1H，部分7见测4直)，3.42(d,J=11.9Hz,1H),3.50(dd,J=12,1.9Hz,1H),3.53(d,J=12Hz,1H)，3.74(d,J=11.6Hz,1H),3.76(d，J=11.6Hz，1H),3.95(d，J=11.7Hz,IH)，5.74(d，J=2.6Hz,1H)，5.75-5.81(m,1H)and6.65(s,1H).质谱(ESI)m/z=672.6(M+H).151rI=w(IS,2i,3i，4a/,6a5，7i,8i,10ai，10bi,12ai)-3-乙酰氧基-2-[[(2R)-2-氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(lR)-l，2-二曱基丙基]-l，6a,8，10a-四甲基國6-氧-l,3,4，6,6a,7，8，9,10，10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7—羧酸(反丁烯二酸盐)^NMR(CD3。D,600MHz,ppm)S0.77(d,J=7.3Hz,3H),0.80(s，3H),0.87(d，J=6.6Hz，3H),0.87(s，3H),0.95(d，J-6.8Hz,3H)，0.96(d，J=7.0Hz，3H)，1.00(d，J=7.0Hz，3H),1.09(s,3H),1.19(s,3H),1.26-1.56(m,5H),1.70(s,3H),1.65-1.80(m,3H),1.83-1.95(m，3H)，1.98-2.07(m，1H),2.04(s，3H),2.18-2.27(m,1H),2.48(dd,J=13.2，7.1Hz,1H)，2.64-2.70(m，1H)，3.09(s，1H),3.28(d,1H，部分观测值)，3.39(d,J=12Hz,1H)，3.50(dd,J=12，2.0Hz,1H)，3.53(d,J=12Hz,1H),3.69(s,2H),3.85(d，J=12Hz，1H),5.75(d，J=2.6Hz，1H),5.79-5.85(m,IH)，6.64(s,1H).质谱(ESI)m/z=644.5(M+H)买施例151-153^吏用与前述实施例相似的方法制备下列4匕合物:9YHf<table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table>(1S，27,3i,4a/,6a^，7i,8凡10ai,IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-二曱基氨基-2-乙基丁基氧基)-8-[(1R)-1,2國二甲基丙基]画1，6a,8，10a-四曱基画6-氧-l，3,4,6,6a，7，8,9，10，10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸HNMR(400MHz,亚甲基-(14,S，ppm)0.76(d，J=7.22Hz,3H)0.80(s,3H)0.87(s,3H)0.88(d，J=2.15Hz,3H)0.90-0.93(m，3H)0.96(d,J=6.64Hz，3H)1.07-1.13(m,3H)1.22-1.33(m,4H)1.34-1.44(m,3H)1.49-1.63(m，4H)1.64-1.70(m,3H)1.73(s,3H)1.81-1.93(m,3H)2.05(s,3H)2.20-2.31(m，1H)2.44-2.48(m,2H)2.50(s,3H)2.52(d,J=5.08Hz,1H)2.61-2.68(m,1H)3.07(s，1H)3.16(d，J=8.79Hz,1H)3.39(d，JN11.71Hz,1H)3.46-3.55(m,2H)3.59(d,J=10.25Hz,1H)3.73(d,J=11.71Hz，1H)3.82(d，1H)5.73(d，J=2.44Hz，1H)5.75-5.81(m,1H)实施例编号155名称(1S，2凡3i，4a/,6aS，7凡8i,10ai,IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-二甲基氨基-2-曱基己基氧基)-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3,4,6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-l，4a國(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸力丽R(400MHz，亚甲基-d4,S,ppm)0.74-0.84(m，6H)0.84-0.92(m,6H)0.92-1.01(m,6H)1.11(s，3H)1.16-1.59(m，10H)1.62-1.83(m,6H)1.70-1.74(m,3H)1.83-1.99(m，6H)2.07(s，3H)2.18-2.30(m，1H)2.45-2.56(m,1H)2.68(d,J=12.54Hz,lH)2.75(s，3H)2.77(s,3H)3.11(s，1H)3.44(d，J=12.15Hz，1H)3.49-3.58(m,2H)3.63-3.98(m，3H)5.75(d，J=2.54Hz,1H)5.77-5.93(m，1H)实施例编号156名称(1S，2几3i,4W，6aS,7i,8i,10a/，10b/，12aiO-3-(乙酰基氧基)-2-[(±)-(2-二曱基氨基-3-甲氧基-2-曱基丙基氧基]-8画[(1R)画l,2-二曱基丙基]-l，6a，8，10&画四曱基-6-氧-1,3,4，6,6a，7,8，9,10,10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸-山，S，ppm)0.78(d，J=7.22Hz,3H)0.81(s,3H)0.84—0.93(m,6H)0.97(d，J=6.69Hz，3H)1.11(s,3H)1.18—1.60(m,10H)1.62—1.82(m，6H)1.85-1.92(m，6H)1.93(s,3H)2.07(d，J=1.46Hz,3H)2.17—2.32(m，1H)2.47(dd，J=13.15,7.15Hz,1H)2.64—2.69(m，J=4.59Hz,1H)2.71(s,3H)2.72(s，3H)3.11(s，1H)3.25(dd,J=9.18,2.54Hz,2H)3.38(s,3H)3.43(dd,J=11.84，3.15Hz，1H)3.47—3.67(m,4H)3.75(d，J=10.40Hz,1H)3.85—4.02(m,1H)5.76(d，J=2.49Hz,1H)5.78—5.89(m，1H)实施例编号157名称(15",2A，3i，4a/,6a51,7凡8i，10a/，10bW，12aW)画3-(乙酰基氧基)-2-[(±)-'(2-氨基-4-曱氧基-2-曱基丁基氧基]-8-[(lR)-l,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3，4,6,6a，7,8,9，10,10a,10b,11,12，12a-十四氪-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸1HNMR(400MHz,亚甲基-(14,S，ppm)0.78(d，J=7.22Hz，3H)0.81(s,3H)0.86-0.90(m，6H)0.97(d,J=6.69Hz,3H)1.11(s，3H)1.25-1.60(m,12H)1.64-2.02(m，12H)2.05-2.08(m,3H)2.13-2.31(m,1H)2.40-2.54(m,1H)2.68(d,J=16.25Hz,1H)3.11(s,1H)3.28(d,J=9.13Hz,1H)3.41(d，J=ll,81Hz，1H)3.50-3.80(m,7H)3.84(dd,J=11.93，1.59Hz，1H)5.76(d,J=2.59Hz,1H)5.79-5.90(m，1H)实施例编号158名称(IS,2A，3i，4a/，6W，7A,8i，IOW，lOhR，-3-(乙酰基氧基)-2-[(±)-2-二甲基氨基-4-乙氧基-2-曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10&-四曱基-6-氧-1,3,4，6，6a,7,8,9，10，10a,10b,11，12,12a-十四氩-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸力NMR(楊MHz,亚曱基-d4,S,ppm)0.78(d，J=7.22Hz,3H)0.81(s,3H)0.84-1.00(m,2H)1.01-1.16(m，2H)1.11(s,3H)1.22-1.60(m,10H)1.63—2.13(m,10H)1.72(s,3H)1.93(s,3H)2.06—2.08(m,3H)2.16—2.34(m，1H)2.44-2.55(m，1H)2.72-2.84(m,2H)2.75(s,6H)3.11(s,1H)3.33(d，3H)3.44(d，J=11.76Hz,1H)3.50-3.60(m,4H)3.74(d，J=10.79Hz，1H)3.80(d,J=11.18Hz,1H)3.85-3.90(m,1H)3.94(d，J=10.74Hz,1H)5.75(d,J=2.59Hz，1H)5.78—5.94(m,1H)实施例编号159名称(2i，3A，4a/,6a5,7i，8i,10a/，10b凡12a/)画3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-4-乙氧基-2-曱基丁基氧基)-8-[(1R)-1，2画二甲基丙基]國1，6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3,4,6，6a，7,8，9,10,10a，10b,11,12，12a國十四氢-2H画l，4a-(亚甲基氧基iHNMR(400MHz,亚曱基-(14,S，ppm)0.77(d,J=7.16Hz,3H)0.80(s,3H)0.84-0.90(m,9H)0.96(d,J=6.63Hz,3H)1.10(s,3H)1.19(t,J=7.01Hz,3H)1.26-1.34(m,4H)1.38-1.58(m,2H)1.71(s，3H)1.71-1.82(m,3H)1.81-1.97(m,3H)1.91(s,3H，HOAc)2.04-2.08(m，4H)2.19-2.27(m,1H)2.42-2.51(m,1H)2.63-2.71(m,1H)3.10(s,1H)3.11-3.14(m,1H)3.26(m，1H)3.41-3.54(m,4H)3.57-3.63(m,3H)3.63-3.75(m,1H)3.82(m，1H)5.75(d,J=2.40Hz,1H)5.78-5.88(m,1H)实施例编号160名称(15"，2A，3W,4a/,6a5，7i,8i，IOW，lObA，12aTO-3-(乙酰基氧基)-2-(2-二曱基氨基-4-乙氧基-2-曱基丁基氧基)-8-[(lR)-l，2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a画四曱基隱6-氧-l,3,4，6,6a,7,8，9,10,10a，10b,11,12,12a國十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基iHNMR(400MHz,亚曱基-(14,S,ppm)0.77(d,J=7.16Hz,3H)0.80(s,3H)0.85-0.90(m,6H)0.95(d，J=6.63Hz,4H)1.10(s,3H)1.14-1.21(m,6H)1.28(s,3H)1.29-1.57(m,5H)1.67-1.83(m,2H)1.70(s,3H)1.82-2.02(m，3H)1.89(s，3H，HOAc)2.05(s,3H)2.06-2.09(m,1H)2.19-2.28(m，1H)2.43-2.51(m,1H)2.56(s,6H)2.57-2.71(m,2H)3.09(s,1H)3.23(d，J=8.88Hz,1H)3.37-3.60(m,7H)3.64-3.71(m，1H)3.74-3.89(m,2H)5.74(d,J=2.40Hz,1H)5.76-5.85(m,1H)实施例编号161名称(1S，2i，3几4W，6a5，7几8i,IOW，10bW，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(±)-2-N-乙基氨基-4-乙氧基-2-曱基丁基氧基]画8-[(1R)-1,2画二甲基丙基]画1，6a,8,1(^画四曱基画6画氧-1，3,4,6,6a,7，8,9,10,10a,10b,11,12，12a-十四氬-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸(400MHz，亚甲基-d4,S，ppm)0.78(d,J=7.14Hz,3H)0.81(s,3H)0.84-0.91(m,6H)0.97(d,J=6.63Hz,3H)1.11(s，3H)1.11(s,3H)1.21-1.27(m,3H)1.27-1.60(m,8H)1.62-2.04(m,8H)1.72(s,3H)1.90(s,3H)2.07(s,3H)2.15-2.34(m,1H)2.41-2.56(m，1H)2.65-2.74(m,1H)2.83-3.04(m，2H)3.10(s,1H)3.25-3.29(m,1H)3.33-3.36(m,3H)3.43(d,J=11.85Hz，1H)3.46-3.71(m,4H)3.76U,J=9.93Hz,1H)3.78-3.83(m,1H)5.75(d，J=2.52Hz，1H)5.77—5.89(m，1H)实施例编号162名称(1S,2A，3A,4W，6a5*，7凡8A，10a/,10bi，12a/)國3-(乙酰基氧基)-2-[1-氨基环己基曱氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a，8，10a画四甲基-6陽氧-l，3，4,6,6a,7,8，9，10,10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸力NMR(楊MHz,亚曱基-(14,S,ppm)0.77(d,J=7.22Hz,3H)0.80(s,3H)0.86-0.87(m，3H)0.88(s,3H)0.95(d，J=6.64Hz,3H)1.10(s,3H)1.25-1.34(m,1H)1.41-1.53(m,5H)1.58-1.66(m,5H)1.68-1.69(m,1H)1.70(s,3H)1.72-1.79(m,2H)1.80-1.96(m,5H)2.06(s，3H)2.19-2.27(m，1H)2.47(dd,J=13.18,7.13Hz，1H)2.64-2.71(m,1H)3.10(s,lH)3.34(s,1H)3.39(d,J=11.91Hz,1H)3.48-3.56(m,2H)3.71(d，J=10.05Hz,1H)3.83(s，1H)3.86(d,J=1.85Hz，1H)5.75(d，J=2.54Hz,1H)5.77-5.85(m，1H)实施例编号163名称(15*,2i，37,4W，6aS，7A，8W,IOW，IOW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-N,N-二甲基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基-6國氧-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氬-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸]HNMR(400MHz,亚甲基画山，S,ppm)0.78(d,J=7.22Hz，3H)0.81(s，3H)0.86-0.90(m，3H)0.89(s，3H)0.97(d，J=6,74Hz,3H)1.02(t,J=7.61Hz,6H)1.06-1.59(m，14H)1.11(s,3H)1.62—1.98(m,7H)1.71(s，3H)2.07(s,3H)2.15-2.29(m,1H)2.47(dd，J=13.23,7.17Hz,1H)2.68(d，J=12.54Hz,1H)3.11(s,1H)3.24(br.S.,4H)3.24(d,J=9.13Hz,1H)3.42(d，J=11.62Hz，1H)3.49—3.58(m，2H)3.66—3.78(m，2H)3.83-3.91(m，1H)5.75(d,J=2.54Hz,1H)5.76—5.85(m,1H)6.68(s，1H)实施例编号164名称(2i，3i,4a/.，6aS,77,8i,10a/，10bA，)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-N-乙基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-l,2國二曱基丙基]画1，6a，8，10a-四曱基-6画氧國1，3,4，6,6a，7,8,9,10,10a,10b,11,12，12a陽十四氪-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸i丽MR(400MHz,亚曱基-d4,S,ppm)0.78(d，J=7.22Hz,3H)0.81(s,3H)0.89(t,J=3.29Hz，6H)0.94-1.00(m,6H)1.02(d，J=6.83Hz，3H)1.11(s，3H)1.17(s,3H)1.31(t,J=7.22Hz,3H)1.33-1.60(m,6H)1.62-2.01(m,6H)1.72(s,3H)2.08(s,3H)2.15-2.33(m，2H)2.49(dd,J=13.13,7.22Hz，1H)2.68(d，J=13.37Hz，1H)2.96-3.09(m,2H)3.11(s,1H)3.33-3.36(m，1H)3.43(d,J=11.71Hz,1H)3.49-3.59(m,2H)3.78(s,2H)5.76(d,J=2.59Hz,1H)5.78-5.90(m,1H)6.68(s,1H)实施例编号165名称(IS,2W，3W,4a/,6aS,7i，8A,10a/,10bi，12a/)國3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-N-(2-曱氧基乙基)氨基-2，3-二曱基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a-四甲基画6-氧-l，3,4，6,6a，7，8,9,10,10a，10b,11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚甲基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸J冊MR(400MHz，亚曱基國d4,S，ppm)0.77(d,J=7.22Hz,3H)0.80(s,3H)0.86-0.89(m,6H)0.91(d，J=6.93Hz,3H)0.95(d,J=6.83Hz,6H)1.06(s,3H)1.10(s,3H)1.26-1.35(m,3H)1.43-1.56(m，2H)1.71(s,3H)1.71-1.78(m,3H)1.83-1.87(m,1H)1.89(s,3H)1.99-2.02(m,1H)2.04(s,3H)2.16-2.28(m，1H)2.42-2.50(m,1H)2.63-2.70(m,1H)2.87-2.94(m,1H)3.09(s，1H)3.23-3.27(m，1H)3.36(s,3H)3.36-3.40(m,1H)3.50-3.58(m，5H)3.66-3.70(m，2H)3.80(d,J=11.70Hz，1H)5.74(d，J=2.64Hz,1H)5.75-5.84(m，1H)实施例编号166名称(15*,2A,3A，4ai,6a5，77,8A，IOW，lOhR，)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-N-(2-曱氧基丙基)氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四甲基-6-氧國1,3，4,6,6a，7,8，9，10,10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸!HNMR(400MHz,亚曱基-(14，S，ppm)0.77(d,J=7,22Hz，3H)0.80(s，3H)0.86-0.88(m,6H)0.94-0.99(m,9H)1.10(d,J=2.25Hz，6H)1.24-1.41(m，4H)1.53(d，J=14.64Hz，4H)1.71(s,3H)1.72-1.78(m,3H)1.88(s，3H)1.89-1.95(m,2H)2.05(s，3H)2.06-2.13(m，1H)2.17-2.28(m,1H)2.43-2.51(m,1H)2.63-2.71(m,1H)2.85-3.01(m,2H)3.09(s,1H)3.35(s,3H)3.41(d，J=12.01Hz,1H)3.48-3.55(m,3H)3.71(s，2H)3.77(d，J=11.81Hz,1H)5.74(d，J=2.64Hz,1H)5.76-5.85(m，1H)实施例编号167名称(1S，2/，37,4a/，6W,7i，87,IOW，12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-正-丙基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]画8画[(1R)-1,2画二甲基丙基]國1，6a，8,10a-四甲基画6-氧画1,3,4,6，6a，7,8,9,10，10a，10b，11,12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸力NMR(400MHz，亚甲基-&,5,ppm)0.77(d,J=7.22Hz,3H)0.80(s,3H)0.86-0.89(m,6H)0.97(t，J=7.17Hz，6H)0.99-1.04(m，6H)1.10(s,3H)1.17(s,3H)1.28-1.42(m，3H)1.42-1.57(m,3H)1.71(s,3H)1.72-1.81(m,3H)1.84-1.90(m，2H)1.93(s，3H)2.07(s，3H)2.19-2.30(m,2H)2.48(dd,J=13.13,7.17Hz,1H)2.63-2.70(m,1H)2.83-2.98(m,2H)3.10(s,1H)3.33(d，J=9.18Hz，1H)3.42(d,J=11.91Hz,1H)3.46-3.59(m，2H)3.71-3.86(m，3H)5.75(d,J=2.54Hz，1H)5.79-5.91(m，1H)实施例编号168名称(1S，2i,3A，4a/,6aS,7i,8/，IOW，10bW,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2R)-2-!^-环丁基氨基-2,3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基-6-氧-1，3,4,6，6a,7，8,9,10,10a，10b,11,12，12a-十四氬-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸力NMR(楊MHz,亚曱基-(14，5，ppm)1丽MR(400MHz,氯仿-d)ppm0.69(d,J=7.60Hz，3H)0.72(s，3H)0.77(s,3H)0.79(s,3H)0.81(d，J=7.03Hz,3H)0.88(dd,J=6.74,4.98Hz,3H)0.97(s,3H)1.05(s,3H)1.16-1.29(m,2H)1.36-1.46(m,3H)1.49-1.56(m,2H)1.60(s,3H)1.62-1.66(m,2H)1.73-1.86(m，4H)1.97(s,3H)2.04-2.18(m,3H)2.45(dd，J=13.37，6.93Hz,1H)3.03(d,J=8.59Hz，1H)3.08(s,1H)3.24(d，J=12.10Hz,1H)3.32-3.37(m，1H)3.38-3.46(m，3H)3.45-3.51(m,2H)3.52-3.63(m,3H)3.77(d，J=11.91Hz,1H)3.88-3.98(m，1H)5.61-5.71(m,1H)5.71-5.75(m，1H)实施例编号169名称(1S，2i,3A,4a^，6W，7几87，10a/，10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-乙基氨基-2，3-二曱基丁基氧基)]-8-[(lR)-l,2-二曱基丙基]-1,6a，8,10a-四甲基-6-氧-l,3,4，6，6a,7，8,9,10，10a,10b，11,12,12a-十四氯画2H-1，4a-(亚甲基氧基iHNMR(400MHz,亚曱基-(14，S,ppm)0.77(d,J=7.17Hz，3H)0.80(s,3H)0.85-0.89(m，6H)0.91(d，3H)0.93-0.98(m，6H)1.00(d,J=6.8mz,3H)1.10(s，3H)1.23(s，3H)1.26-1.29(m，3H)1.29-1.49(m,4H)1.47-1.59(m,2H)1.70(s,3H)1.94(d,J=12.10Hz,2H)2.06(s,3H)2.09-2.18(m，1H)2.19-2.27(m,1H)2.46-2.55(m,1H)2.63-2.71(m,1H)2.89-2.99(m,1H)3.00-3.12(m,1H)3.10(s,1H)3.34(d,J=4.34Hz,1H)3.37-3.57(m,1H)3.67(d，1H)3.81-3.89(m,2H)4.18-4.23(m，2H)5.72-5.75(m，1H)5.75-5.84(m,1H)6.67(s,1H,)实施例编号170名称(15"，2i，3W，4a/，6a^，7/,8A,10a/，10b/,12a/0画3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-二乙基氨基-2,3-二曱基丁基氧基)]-8画[(1R)画l,2國二甲基丙基]-1,6a,8,10a画四曱基-6-氧-1,3,4,6,6a,7,8,9,10，10a,10b,11,12，12a-十四氢-2H-1,4a-(亚曱基氧基1HNMR(400MHz,亚甲基-(14,S,ppm)0.77(d,J=7.20Hz,3H)0.80(s,3H)0.85-0.90(m,9H)0.93-1.05(m,9H)1.09(s,3H)1.13-1.57(m,9H)1.70(s,3H)1.71-1.79(m,4H)1.82-1.97(m,3H)2.07(s,4H)2.18-2.28(m,2H)2.49(d，J=20.30Hz,1H)2.62-2.71(m,1H)3.10(s,1H)3.11-3.35(m，6H)3.37-3.56(m，3H)3.75(d，1H)3.93(d,J=16.64Hz，1H)5.69-5.83(m，2H)实施例编号171名称(1S,2W,3A,4W.，6a5，7A,8及，lOW,IOW,12a/)画3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-丙基氨基-2，3-二曱基丁基氧基)]-8-[(lR)-l,2-二曱基丙基]-1,6a,8,10a-四曱基-6-氧-l,3，4，6，6a,7,8，9,10,10a，10b,11,12,12a國十四氢画2H-1,4a-(亚甲基氧基输MR(400MHz,亚曱基-d4,S,ppm)0.77(d，J=7.22Hz,3H)0,80(s，3H)0.85-0.90(m，6H)0.92-0.97(m，6H)0.97-1.04(m，6H)1.10(s,3H)1.23(s，3H)1.24-1.69(m,7H)1.70(s,3H)1.71-1.98(m，4H)2.06(s,3H)2.09-2.17(m，1H)2.20-2.28(m,1H)2.49(dd,J=13.11,7.15Hz，1H)2.63-2.71(m,1H)2.74-2.83(m，1H)2.85-2.96(m,1H)3.10(s,1H)3.34(b.s，2H)3.38-3.58(m,3H)3.65(d,J=10.49Hz,1H)3.86(t,J=11.08Hz,2H)5.74(d,1H)5.75-5.84(m,1H)实施例编号172名称(1S，2A,3i,4W，6W,7i,8凡10ai，10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-环丙基甲基氨基-2,3-二曱基丁基氧基)]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l，6a,8，10a-四曱基-6画氧-1,3,4,6，6a,7，8,9,10,10a,10b，11,12，12a國十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸iHNMR(400MHz,亚甲基-(14，S,ppm)6.67(s,1H)5.70-5.86(m，2H)3.85(dd，J=16.94,11.13Hz,2H)3.65(d，J=10.49Hz,2H)3.38-3.60(m,3H)3.06-3.15(m,2H)2.79(dd,J=7.32,3.32Hz,2H)2.61-2.72(m,1H)2.50(dd,J=12.96,7.10Hz,1H)2,17-2.30(m,1H)2.01-2.15(m，5H)1.83-1.95(m,2H)1.71-1.83(m，2H)1.70(s，3H)1.35-1.61(m，3H)1.22-1.35(m,5H)1.10(s,3H)0.91-1.02(m,9H)0.84-0.91(m,6H)0.74-0.83(m,6H)0.67-0.75(m，2H)0.33-0.41(m,2H)实施例编号173名称(151，2i,3i，4a/,6aS,77,8i，10ai,10b7，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-N-曱基乙基氨基-2，3-二曱基丁基氧基)]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四甲基-6画氧-1,3,4,6，6a,7,8,9,10，10a,10b，11,12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸JHNMR(400MHz,亚甲基-d4，S，ppm)6.67(s，1H)5.68-5.82(m,1H)5.41-5.53(m,1H)3.96(d,J=11.57Hz，1H)3.65-3.83(m,2H)3.36-3.55(m，3H)2.80-2.91(m，4H)2.47(dd,J=13.35，7.05Hz,1H)2.28-2.41(m，1H)2.14-2.27(m，1H)2.02-2.14(m,4H)1.93(br.s.,1H)1.71-1.89(m，3H)1.37-1.72(m,3H)1.34(t,J=7.20Hz,4H)1.24-1.31(m,4H)1.21(s,3H)1.16(s，3H)1.03(t，J=6.15Hz,6H)0.82-0.95(m，9H)0.71-0.81(m，6H)实施例编号174名称(1S，2/，3i,4a/,6a^，7A,8几10a/,IOW，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-异丙基氨基-2,3-二甲基丁基氧基)]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-1,6a,8，1(^-四曱基-6-氧-1，3,4,6,6a,7,8,9，10,10a,10b，11，12,12a-十四氬-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸iHNMR(400MHz，亚曱基-(14，5，ppm)5.67-5.87(m，2H)3.77-3.94(m,2H)3.36-3.66(m，4H)3.09(s,1H)2.67(d，J=11.96Hz，1H)2.51(dd,J=13.28,7.13Hz,1H)2.15-2.32(m，1H)1.96-2.14(m,4H)1.82-1.97(m,4H)1.63-1.83(m，6H)1.28-1.61(m,5H)1.25(t,J=6.81Hz，6H)1.20(s，3H)1.10(s，3H)0.90-1.03(m，12H)0.83-0.91(m，6H)0.72-0.83(m,6H)实施例编号175名称(1S,2及，3i，4a/，6W,77,8A，10ai,10bi，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-丁基氨基-2，3-二甲基丁基氧基)]國8-[(1R)画1，2画二曱基丙基]-1,6a，8,10a画四曱基-6画氧國1,3,4，6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11，12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸!HNMR(權MHz,亚曱基-d4,S,ppm)5.70-5.85(m,2H)3.77-3.90(m，2H)3.62(d,J=10.49Hz,1H)3.45-3.58(m,2H)3.42(d,J=12.10Hz，1H)3.05-3.16(m,2H)2.82-2.93(m，1H)2.71-2.82(m,1H)2.67(d,J=10.54Hz,1H)2.49(dd,J=12.74，7.37Hz，1H)2.18-2.30(m,1H)2.06-2.17(m,1H)2.06(s,3H)1.89(d，J=0.88Hz,4H)1.72-1.83(m,2H)1.71(s，3H)1.53-1.64(m,3H)1.44-1.53(m,2H)1.35-1.44(m,4H)1.31(d，J=10.74Hz，2H)1.18(s,3H)1.10(s,3H)0.91-1.02(m,12H)0.87(t，J=3.05Hz,6H)0.74-0.82(m，6H)实施例编号176名称(2凡3A，4W，6a^，7凡8A，IOW，10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-异丁基氨基-2，3-二甲基丁基氧基)]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]画1,6a,8,10a-四曱基-6扁氧-1,3,4，6，6a,7,8,9,10,10a,10b,11，12，12a-十四氮-2H-1,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸!HNMR(400MHz,亚曱基画(14，S,ppm)5.71-5.84(m,2H)3.77-3.88(m,2H)3.49-3.61(m，3H)3.41(d,J=11.67Hz,1H)3.07-3.14(m，1H)2.63-2.72(m，2H)2.44-2.55(m,2H)2.17-2.29(m，1H)1.99-2.09(m，4H)1.90(s,5H)1.72-1.88(m,4H)1.71(s,4H)1.26-1.58(m，5H)1.18(s，3H)1.10(s，3H)1,00(d,J=6.64Hz,6H)0.94-0.98(m,6H)0.92(d,J=6.83Hz,3H)0.84-0.90(m，6H)0.74-0.82(m,6H)实施例编号177名称(1S,2A，3A,4ai,6aS,7A，8i，10a/，10bW,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-环丁基氨基-2,3-二曱基丁基氧基)]画8画[(1R)-1，2画二甲基丙基]-1，6a,8,10&画四甲基國6-氧-1，3，4，6,6a，7，8,9,10，10a，10b,11,12，12a漏十四氢-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸如MR(400MHz,亚曱基-d4,S,ppm)0.77(d，J=7.17Hz，3H)0.80(s,3H)0.85-0.89(m,6H)0.90(d，J=6.78Hz，3H)0.93-0.99(m，6H)1.10(s,6H)1.24-1.58(m,5H)1.71(s，3H)1.72-1.91(m，8H)1.89(s,3H，HOAc)1.90-1.97(m，1H)2.03-2.12(m,2H)2.07(s,3H)2.17-2.28(m,3H)2.48(dd,J=13.15,7.20Hz，1H)2.62-2.71(m,1H)3.09(s,1H)3.26(bs,1H)3.40(d,J=11.84Hz,1H)3.46-3.57(m,3H)3.60-3.70(m，1H)3.79(dd，2H)5.74(d,J=2.24Hz,1H)5.75-5.82(m,1H)实施例编号178名称(15",2A,3i,4ai，6W,7/，8i,10a/,10M,12a/0画3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-环戊基氨基-2,3-二甲基丁基氧基)]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l,6a，8,10a-四甲基-6-氧-1,3,4，6，6a，7,8,9,10，10a,10b，11,12,12a-十四氢-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸HNMR(400MHz,亚甲基-山，S，ppm)5.68-5.85(m,2H)3.88(dd,J=15.25，11.15Hz,2H)3.62(d,J=10.40Hz,1H)3.44-3.59(m,3H)3.32-3.45(m,2H)3.10(s,1H)2.67(d,J=13.42Hz,1H)2.51(dd,J=13.28,7.13Hz,1H)2.17-2.36(m，1H)2.00-2.16(m,6H)1.83-1.99(m,6H)1.72-1.83(m,4H)1.71(s,3H)1.56-1.68(m，4H)1.27-1.57(m，6H)1.22(s，3H)1.10(s,3H)0.91-1.05(m,8H)0.82-0.91(m，6H)0.71-0.83(m,6H)实施例编号179名称(15",2A，3/,4a7,6W,7i,8凡10a/,10bi,12ai)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-(2-环己基氨基-2,3-二曱基丁基氧基)]-8画[(1R)-1,2画二曱基丙基]-l，6a，8,10a-四曱基-6-氧-1，3,4,6,6a，7,8,9，10,10a，10b,11,12，12a-十四氢-2H-1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸输MR(400MHz，亚曱基-(14,S,ppm)5.66-5.84(m,2H)3.77-3.96(m,2H)3.36-3.63(m,5H)3.06-3.17(m,1H)2.98(br.s.,1H)2,67(d,J=12.45Hz,1H)2.51(dd，J=12.64,6.74Hz,1H)2.16-2.32(m,1H)2.08(s,3H)1.92-2.07(m,3H)1.83-1.93(m，6H)1.72-1.84(m，4H)1.68-1.72(m,3H)1.65(d，J=12.93Hz,1H)1.43-1.59(m,3H)1.24-1.44(m,7H)1.20(s，3H)1.10(s,3H)0.90-1.03(m，9H)0.84-0.91(m,6H)0.72-0.84(m,6H)权利要求1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O或H，H；R1是a)OH；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的OC(O)C1-C12-烷基，其中所述取代基选自OR0，N(R0)2，和CO2R0；c)OC(O)C1-C6-卤代烷基；d)OC(O)C3-C8-环烷基；e)未被取代的或用一种或两种取代基取代的O-C1-C6-烷基，所述取代基选自OR0和N(R0)2；f)未被取代的或用苯基取代的OC(O)NHC1-C6-烷基；g)OC(O)OC1-C6-烷基；h)未被取代的或用苯基取代的NHC(O)C1-C6-烷基；或i)(O)nCH2C(O)C1-C6-烷基；n是0或1；R2是a)CH2R4，b)CH2CHR5(CH2)mNR6R7，c)CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7，d)CH2C(R10)(R11)R12，e)CH2CH(OR0)CH2OR0，f)CHR13CHR5(CH2)mNR6R7，g)(CH2)pC(R8)(R9)NR6R7，或者h)CH2CHR5C(R8)(R9)NR6R7，m是0，1或2；p是2到6；R1和R2任选的一起形成一种未被取代的或用一个或两个取代基取代的亚甲基二氧基或乙烯基二氧基，所述取代基选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；R3是a)C(O)R14；b)CH2OH；或者c)CH2OC(O)C1-C6-烷基；R14是OH，OR15，H，N(R0)2，或者C1-C6-烷基；R15是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6-烷基，其中所述取代基选自苯基，OC(O)C1-C6-烷基，C(O)OR0，OR0，C(O)N(R0)2，和C(O)NH2(CH2)2-4NH2且其中所述苯基任选的用1到3个卤素基团所取代；R4是a)H；b)(CH2)1-6-R16；c)OC1-C6-烷基；d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，N(R0)2、OR0、C1-C6-烷基、CF3、OCF3、CO2R0、和C(O)N(R0)2；e)杂环基，其中杂环基是一种3-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自含氧化合物，N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用1个到2个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6-烷基和CO2R0；或f)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；R16是a)H；b)OH；c)NH2；d)NHC(O)R17；e)NHSO2R17；f)NHC(O)NHR0；g)NHC(O)CHR18NH2；h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、亚氨基、氧、OR0、CO2R0、CON(R0)2、和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基、OR0和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；i)NH-N(C1-C6-烷基)2；j)NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2；k)NRa(CH2)pNHRa；1)NRaRb；m)N(Rb)2；n)NHC(＝NRd)NH2；o)NHC(＝NRc)NH-C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用苯基，CF3或NHC(O)C1-C6-烷基取代的烷基；p)NHC(＝NRd)NH-C3-C6-环烷基；q)NHC(＝NRd)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1个或2个选自卤素和CF3的取代基取代的苯基；r)CO2C1-C6-烷基；s)OCOC1-C6烷基；t)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基，OR0和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；或者u)CN；p是1、2、3或4；Ra是H或C(＝NH)NH2；Rb是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2和OR0；Rc是H或CN；Rd是H或C3-C6-环烷基；R5是a)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2andOR0；b)OH；c)未被取代的或用苯基取代的OC1-C6-烷基；d)OC(O)C1-C6-烷基；e)C3-C6-环烷基；f)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或被1到3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、OCF3、CF3、N(R0)2和OR0；g)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0和C1-C6烷基；或者h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、OR0和C1-C6烷基；R6是H或者C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用5-元到6-元饱和环、不饱和环或芳环取代的，所述5-元到6-元饱和环、不饱和环或芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且环上不作为附着位点的碳原子或氮原子可以任选地被1个到2个取代基取代，所述取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、CON(R0)2和C1-C6-烷基，所述C1-C6-烷基是未被取代的或用一个到两个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自OR0、N(R0)2、NHC(＝NH)NH2、OC(O)C1-C6-烷基、CO2R0、C(O)N(R0)2和NHC(O)R0；R7是a)H；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)C1-C6-烷基、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中杂芳基如下(j)所述且所述杂环基如下(k)所述；c)C(O)H；d)C(O)C1-C6-卤代烷基；e)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C(O)C1-C6烷基，所属取代基选自CO2R0，OR0，OCH2CO2R0，N(R0)2，C(O)C1-C6-烷基，O(CH2)2OC1-C6-烷基，C(O)N(R0)2，OC(O)C1-C6烷基，和NHC(O)R0；f)C(O)OC1-C6-烷基；g)C(O)NH-C1-C6-烷基；h)SO2C1-C6-烷基；i)C3-C6-环烷基；j)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，N(R0)2，OR0，C1-C6-烷基，CF3，OCF3，CO2R0和C(O)N(R0)2；k)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，OC(O)C1-C6-烷基，CON(R0)2，NHC(O)R0和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基，OR0，CO2R0，C(O)N(R0)2和NHC(O)R0的取代基取代的C1-C6烷基；1)杂环基，其中杂环基是一种5-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自N(R0)2，亚氨基，氧，OR0，CO2R0，OC(O)C1-C6-烷基，CON(R0)2，NHC(O)R0，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6-烷基，OR0，CO2R0，C(O)N(R0)2和NHC(O)R0取代的C1-C6-烷基；m)C(＝NH)C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的，所述取代基选自卤素，CF3，N(R0)2，OR0，和NHC(O)C1-C6-烷基；n)C(＝NRd)NH2；o)C(＝NH)NH-C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到3个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CF3，N(R0)2，OR0，和NHC(O)C1-C6-烷基；p)C(＝NH)NH-C3-C6-环烷基；q)C(＝NH)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和CF3；或r)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2；R6和R7任选的与所附着的氮原子一起形成一种3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环，所述3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环上具有0-2个附加杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中，所述环任选地在非附着位点的碳原子或氮原子上被1到2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用1或2个选自OR0和N(R0)2的取代基所取代的C1-C6烷基，且其中，所述环上两个相邻的取代基任选地形成一种融合的5-元或6-元、具有0-2个选自N、O、S杂原子的饱和环、不饱和环或芳环，或R6和R9任选地与R6所附着的氮原子一起形成一种吡咯烷基环；R8选自由下列基团所组成的组中a)氢，b)未被取代的或用OR0或SO2R0取代的C1-C6-烷基，c)C3-C6-环烷基，和d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，OCF3，CF3，N(R0)2和OR0；R9是未被取代的或用OR0或SO2R0取代的C1-C6-烷基；R8和R9任选地一起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有0-1个选自N、O、S的杂原子；R10独立地选自由下列基团所组成的组中a)未被取代的或用OR0，N(R0)2，OC(O)C1-C6烷基或CO2R0取代的C1-C6-烷基，和b)CO2R0；R11是未被取代的或用OR0，OC(O)C1-C6烷基，OC(O)-苯基，CO2R0或N(R0)2取代的C1-C6-烷基；R12是OH或C1-C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或用OC(O)C1-C6烷基或OR0取代的烷基；R13是C1-C4-烷基；R17是a)未被取代的或用1到2个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自CO2R0，OR0，N(R0)2和OC(O)C1-C6-烷基；b)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-2个取代基取代的，所述取代基选自卤素，OR0和N(R0)2；或者c)C1-C6-卤代烷基；R18是H或C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的烷基，所述取代基选自OR0，N(R0)2，杂芳基，杂环基，CO2N(R0)2，和CO2R0，其中杂芳基如R16(t)的定义且杂环基如R16(h)的定义；且2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是C(O)R14。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R"是OH或者OR15。4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式II化合物5.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是H2。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R/是未被取代的或用一个或两个取代基取代的OC(O)Ci-Ci2-烷基，其中所述取代基选自ORG，N(R°)2，和C02R0。8，根据权利要求1所述的化合物，其中R'是未被取代的或用苯基取代的OC(O)NHCi-C6-烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是CH2CHR5(CH2)mNR6R7、CH2CR8R9(CH2)^116117或者CHR13CHR5(CH2)mNR6R7。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是式III-l，in画2，in画3或者m-4化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是式IV-1,IV-2，IV-3或者IV-4化合物12.才艮据^又利要求9所述的化合物，其中所述化合物是式V-l或者式V-3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>13.根据权利要求11所述的化合物，具有式IV-1结构，其中Rl3是-CH3;m是0;R8选自由一CH3，CH2CH3,CH20CH(CH3)2和CH(CH3)2所组成的组中；R9选自由CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3,CH(CH3)2,CH(CH3)(CH2CH3),CH2CH2CH2CH3,CH20CH3,CH2CH2OCH3,CH2CH2OCH2CH3,环己基，(R)CH(CH3)2,和(S)CH(CH3)2所组成的组中；R6是H，-CH3,CH2CH3，CH2CF3，CH2CH2CH3,CH2CH2OCH3，环丁基，CH2-环丙基，CH(CH3)2,CH2CH2CH2CH3,CH(CH3)(CH2CH3)，环戊基，和环己基；并且R7是H，-CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,和CH2CH2CH3。14.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物是式iv-1化合物，其中Rl3是-CH3，m是O,R8是-CH3,r9是-CH(CH3)2。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6是H或-CH3，且R7是H或-CH3。16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是式IV-la其中R6是H或-CH3，且R7是H或-CH3。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是H或-CH3，且R7是画CH3。18.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是-CH3，且R7是-CH3。19.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是式IV-lb化合物化合物:其中R6是H或-CH3，且R7是H或-CH3。20.根据权利要求19所述的化合物，其中r6是H或-CH3，且R7是國CH3。21.根据权利要求20所述的化合物，其中其中R6是-CH3，且R7是-CH3。.22.根据权利要求IO所述的化合物，其中m是0。23.才艮据4又利要求11所述的化合物，其中m是0。24.根据权利要求10-12中任意一项所述的化合物，其中Rn是曱基。25.根据权利要求23所述的化合物，其中118和119都是C厂C3烷基；或者118和W—起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有O-l个选自N、O、S的杂原子。26.根据权利要求25所述的化合物，其中rS是甲基且F^是甲基，乙基或者丙基；或者118和R"—起形成一种环丁基。27.根据权利要求23或25所述的化合物，其中W和R7都是H。28.才艮据权利要求23或25所述的化合物，其中116和R"分别是未被取代的C广C6-烷基。29.根据权利要求28所述的化合物，其中W和R7分别是曱基或乙基；或者R^是H且R7是丙基。30.才艮据权利要求10或者12所述的化合物，其中m是1。31.根据权利要求11所述的化合物，其中m是l。32.根据权利要求1所述的化合物，选自由下列化合物所组成的组中2i,3A,4W，6a<S,7凡8i,10ai,lObA，12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-l，2-二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四曱基-6-氧-l，3,4,6，6a，7，8，9，10，10a，10b,11，12，12a誦十四氬國2H画1，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，(151，2W，3W,4aW,6aS,7A，8W,10ai，10bi,12a/)-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-曱基氨基-2，3-二曱基丁基氧基]-8-[(lR)-l，2-二曱基丙基]-1,6a，8，10a-四曱基-6画氧-l,3,4,6,6a，7,8,9,10,10a，10b,11,12,12a-十四氩-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，(15",2W,37,4ai,6aS,7A，8A，10ai,IOW，12ai)誦3画(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二曱基氨基-2,3-二曱基丁基氧基]画8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-l，6a，8,10a画四曱基-6-氧-1，3，4，6,6a，7,8,9,10，10a,10b，11，12，12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，(2i,3A，4a/，6aS，7A，8i,10a凡10bW，12ai)画3画乙酰氧基-2-[[(2R)-2-氨基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-l，2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a-四曱基-6-氧-l，3,4,6，6a，7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a國十四氢-2H國1,4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，(1S,2W,3A，4ai，6aS,7i,8A，lOaA,10bW,12ai)-3-乙酰氧基-2-[[(2R)-2-曱基氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(1R)-l,2隱二曱基丙基]-1,6a,8，10a-四甲基-6-氧画l，3,4,6,6a,7,8,9,10,10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，和(1S，2i,3i,4a/，6aS,7/,8A，lOaA，10b7,12aA)-3-乙酰氧基-2-[[(2R)-2-二曱基氨基-2，3-二曱基丁基]氧基]-8-[(lR)-l，2-二曱基丙基]-l，6a,8,10a画四曱基-6-氧-l，3,4,6，6a,7,8，9，10,10a,10b,11,12,12a國十四氢-2H-l，4a-(亚曱基氧基亚甲基)稠二萘-7-羧酸，及其药学上可接受的盐。33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，可以是(15*,2i，3i,4ai,6aS,7A,8i,10ai，IOW,-3-(乙酰基氧基)-2-[(2S)-2-二甲基氨基-2，3-二甲基丁基氧基]-8-[(1R)-1，2-二曱基丙基]-l，6a,8，10&-四曱基画6-氧-1，3,4，6,6a,7,8，9，10，10a，10b,11，12,12a-十四氢-2H-l,4a-(亚甲基氧基亚曱基)稠二萘-7-羧酸，34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由表A-H和J-M和3a所组成的组中。35.—种组合物，包括_权利要求1所述化合物和一种载体、辅剂或者媒介物。36.治疗哺乳动物体内真菌感染的方法，包4舌对所述哺乳动物,合药治疗有效量的一又利要求1所述的化合物。37.才艮据^l利要求36所述的方法，其中所述真菌感染是由隐;求菌属、念珠菌或者曲霉、真菌引起的。全文摘要本发明涉及式I的新型enfumafungin衍生物和其药学上可接受的盐、它们的合成方法及其作为(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的应用。本发明化合物及其药学上可接受的盐、以及包括本发明化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物能够有效的用于治疗或者预防与抗真菌感染有关的疾病和病况中。文档编号A61K31/58GK101454010SQ200780019497公开日2009年6月10日申请日期2007年3月29日优先权日2006年4月3日发明者A·玛麦,B·泰瑟,F·A·鲍法德,J·M·鲍科维克,J·德罗平斯基,M·L·格林李,M·皮尔,昊刘,孟东方,李克强,范伟明申请人:默克公司;西尼克斯公司