专利名称：：包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1,2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐和聚乙烯吡咯烷酮的口服组合物。
背景技术：
：3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)曱氧基]苯基]丙酸(以下称为T-5224)或其盐是针对转录因子AP-1研发的用作炎症疾病治疗剂的化合物(专利文献l)。T-5224是在胃肠道内的分泌物中具有低溶解度的难溶性药物(从酸性到中性的范围内)。因此，当固体T-5224口服给药时，由胃肠道的吸收是不充分的。另外，当T-5224的碱性溶液口服给药时，由于胃肠道内分泌物对溶液性质的改变，T-5224会沉淀，不能获得充分的吸收。为了改善难溶性药物的溶解度，研究了不同的制药技术。例如，(1)通过制备难溶性药物的盐改善溶解度的方法，(2)制备无定形物的方法，(3)通过形成环糊精包合物使溶解的方法，(4)通过添加表面活性剂使溶解的方法，(5)溶解于对难溶性药物有亲和力的溶剂的方法(例如，聚乙二醇和丙二醇等)，(6)制备细颗粒的方法(非专利文献l)。但是，(1)由于胃肠道内分泌物对溶液性质的改变，T-5224的盐会沉淀；(2)对于添加表面活性剂使溶解的方法，表面活性剂对胃肠道的损害受到关注；(3)对于制备无定形物的方法，制备环糊精包合物的方法，以及制备细颗粒的方法，这些需要特殊的生产设备和复杂的过程，生产并不容易；(4)对于溶解于对难溶性药物有亲和力的溶剂的方法，人们担心溶剂可能有副作用，并且进一步对于制备软胶囊等，特殊的生产设备和复杂的过程是必需的，生产并不容易。口服具有良好吸收并且可以容易生产的T-5224或其盐的制剂是未知的。专利文献l:国际<^布号03/042150小册子非专利文献1:TheSocietyofPowderTechnology编辑，Japan/DivisionofParticulateDesignandPreparations"ParticleDesignandPharmaceuticalTechnologythatareusefulnow"第一版，Jiho，Inc.，2003年9月1日，第205-211页。发明公开期望的是(l)不需要新型的设备可以生产的；(2)通过简单的过程可以生产的；(3)即使胃肠道中的pH值变化，组合物也保持稳定的溶解度，并且其胃肠道吸收得到改善的口服组合物。解决问题的方式在这些情况下，本发明人进行了深入地研究，发现对于聚乙烯吡咯烷酮加入至T-5224的口服组合物，即使在溶解度低的中性范围内，T-5224的吸收也得到极大地改善。特别地，对于聚乙烯吡咯烷酮和5w/v。/。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质加入至T-5224的口服固体组合物，以及聚乙烯吡咯烷酮加入至T-5224的口服水溶液，发现T-5224的吸收得到极大地改善，本发明人完成了本发明。发明优点本发明包含聚乙烯吡咯烷酮的T-5224的口服组合物作为(1)不需要新型的设备可以生产的；(2)通过简单的过程可以生产的；(3)即使胃肠道中的pH值变化，也保持稳定的溶解度，并且其胃肠道吸收得到改善的口服药物组合物是有利的。实施发明的最佳方式下面将详细地描述本发明。除非另有说明，本说明书使用的％是重量％。w/v"/。是20X:下的重量/体积％。pH是2(TC下的值。本发明的医药组合物是包含T-5224或其盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的口月良组合物。更具体地，本发明是包含T-5224或其盐、聚乙烯吡咯烷酮和5w/v%的水溶液具有10或更大pH的碱性物质的口服固体组合物。本发明也是包含T-5224或其盐和聚乙烯吡咯烷酮的口服水溶液。与不含聚乙烯吡咯烷酮和碱性物质的医药组合物相比，本发明的口服固体组合物改善和保持了在中性范围内难溶的T-5224的溶解度，且吸收得到极大的改善。本发明使用的T-5224或其盐可以通过例如国际公布号03/042150小册子描述的方法生产。本发明口服固体组合物包含的T-5224的量是组合物的0.1-50%,优选1-30%。对于T-5224或其盐，当存在异构体时(例如，几何异构体和互变异构体等)，本发明包括这些异构体，并且本发明也包括溶剂化物、水合物和不同的晶体形式。"5w/vy。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质"的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、葡甲胺、精氨酸和精氨酸水合物，及其盐等。优选的例子包括L-精氨酸及其水合物，和碳酸钾。更优选的例子包括L-精氨酸及其水合物。对于例如精氨酸等具有光学异构体的物质，可以是其光学异构体，例如L-异构体或D-异构体，其混合物，及其水合物。碱性物质混合物的量相对于T-5224是0.1-30重量份，优选0.5-IO重量份，更优选1-6重量份。本发明口服固体组合物使用的聚乙烯吡咯烷酮没有特别地限制，但其例子包括聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯吡咯烷酮K-25和聚乙烯吡咯烷酮K-17等。聚乙烯吡咯烷酮混合物的量相对于T-5224是0.1-30重量份，优选0.1-6重量份，更优选0.3-3重量份。在本发明的口服固体组合物中，可以进一步添加赋形剂。赋形剂的例子包括糖醇，例如赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇等；糖，例如绵白糖、蔗糖粉、乳糖和葡萄糖等；环糊精，例如ct-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、羟丙基P-环糊精和磺丁基醚P-环糊精钠等；纤维素，例如晶体纤维素和微晶纤维素等；和淀粉，例如玉米淀粉、土豆淀粉、预胶化淀粉等。对于这些赋形剂，可以添加一种类型或两种或多种类型的组合物。优选的赋形剂包括水溶性赋形剂，例如糖醇、糖和环糊精等。对于糖醇、甘露醇，对于糖、乳糖，对于环糊精、P-环糊精和幾丙基P-环糊精都是进一步优选的。添加的赋形剂的量没有特别地限制，添加相应于制剂的量。在本发明的口服固体组合物中，可以在不干扰本发明效果的范围内使用药物中通常使用的添加剂。对这种添加剂，其例子包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、包衣剂和增塑剂等。崩解剂的例子包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧曱基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和部分预胶化淀粉等。粘合剂的例子包括羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素等。润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钩、滑石粉、水合二氧化硅、轻质无水硅酸和脂肪酸蔗糖酯等。矫味剂的例子包括阿司帕坦、糖精、密叶糖(stevia)、索马汀(thaumatin)和乙跣氨基碌酸钾(acesulfamepotassium)等。着色剂的例子包括二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、黑色氧化铁、食品红102号、食品黄4号和食品黄5号等。调味剂的例子包括精油，例如橙油、柠檬油、薄荷油和松油等；香精，例如橙香精、薄荷香精等；香料，例如樱桃香料、香草香料、果味香料等；粉末芳香材料，例如苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉和橙微粉等；以及香草醛和乙基香草醛等。表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠、硫酰丁二酸二辛钠、聚山梨醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等。包衣剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、曱基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和曱基丙烯酸共聚物S等。增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精和丙二醇等。这些添加剂可以单独使用或两种或多种类型组合使用。添加剂的量没有特别地限制，取决于目的，这些添加剂可以混合以使它们的作用充分发挥。如果需要，使用制剂添加剂，例如医药上允许的赋形剂、栽体和稀释剂等，本发明的口服固体组合物可以作为片剂、胶嚢、颗粒、细粉、粉末、快速崩解片、使用前溶解的制剂、干糖浆或粉末剂等制剂使用。对于本发明的组合物，为了使难溶性物质T-5224溶解于胃肠道并保持这种情况，组分T-5224、碱性物质和聚乙烯吡咯烷酮优选紧密接触。例如，片剂、胶嚢、通过制粒过程的制剂(颗粒、微粒剂、粉末、快速崩解片、使用前溶解的制剂、干糖浆或粉末剂等)是优选的。更优选的是片剂和胶嚢。进一步优选的是片剂。根据病人的年龄、体重和症状选择给药方法、剂量和剂量频率。正常地，显示医疗效果的量每天一次或分为数次给药。对于正常成年人，T-5224，l-2000mg分为每天一次或数次给药。将本发明口服固体组合物制成制剂的方法没有特别地限制并且可通过正常的方法实现。对于片剂，其例子包括通过流化床制粒、湿法制粒、搅拌制粒、干法制粒、挤出制粒等制备颗粒材料后进行压片的方法，以及组合物混合后直接进行压片的直接压片法。对于胶嚢，其例子包括颗粒材料或组合物直接装胶嚢的方法。如果必要，本发明的口服固体组合物可以粉碎使用。当生产片剂时，直接压片法是优选的，使用水溶性直接可压性赋形剂的直接压片法是更优选的。水溶性直接可压性赋形剂包括直接可压性乳糖、直接可压性甘露醇、直接可压性山梨醇等。对于直接可压性赋形剂，直接可压性甘露醇是优选使用的。当使用L-精氨酸作为5w/vy。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质通过直接压片法生产时，优选地，使用L-精氨酸水合物或L-精氨酸加湿的产品进行压片，然后将其干燥。进一步优选地是使用L-精氨酸水合物或L-精氨酸加湿的产品和聚乙烯吡咯烷酮加湿的产品进行压片，然后将其干燥。通过使用L-精氨酸水合物或L-精氨酸加湿的产品压片，例如片剂硬度等的物理稳定性得到改善。与包含例如幾丙基甲基纤维素和聚乙二醇6000的助溶剂或增溶剂的口服水溶液相比，本发明的口服水溶液具有极大改善的溶解度保持作用和对pH的变化稳定性，并且进一步地，T-5224的吸收得到极大的改善。本发明口服水溶液中使用的T-5224或其盐根据国际公开号03/042150小册子描述的方法生产。本发明口服水溶液中包含的T-5224的量是口服水溶液的0.001-50wM。，优选0.01-20w/v%。对于T-5224或其盐，当存在异构体(例如，几何异构体和互变异构体等)时，本发明包括这些异构体，并且本发明包括溶剂化物、水合物和不同的晶体形式。本发明的口服固体组合物中使用的聚乙烯吡咯烷酮没有特别的限制，但其例子包括聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯吡咯烷酮K-25和聚乙烯吡咯烷酮K-17等。聚乙烯吡咯烷酮的混合量相对于T-5224或其盐是O.1-100重量份，优选0，5-20重量份，更优选1-IO重量份。本发明的口服水溶液可以通过标准方法制剂并且没有限制。例如，T-5224或其盐和聚乙烯吡咯烷酮溶解于水溶剂中。优选地，其溶解于碱性物质溶解的水溶剂中。碱性物质的例子包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、乳酸钠、柠檬酸钠和L-精氨酸等。另外，所得水溶液的pH可以使用pH调节剂调节。本发明口服水溶液的pH优选为1-10，更优选3-9。接下来，通过下列试验实施例解释本发明的优点。试验实施例1:溶出度试验(口服固体组合物)对于样品，使用实施例1的组合物和比较实施例1-3的组合物。所有样品为包含10mgT-5224的片剂。按照日本药典溶出度试验桨法进行试验，桨转数是50rpm。样品置于250mL用于日本药典崩解试验的第一液体中，搅拌30分钟(测试溶液pH1.2)。这是通过30分钟后添加125mL的0.2mol/L砩酸氢二钠(测试溶液pH5.6)并经过进一步的30分钟添加125mL(测试样品pH6.8)随时间改变pH的方法。定时收集样品溶液。T-5224的溶出度(％)通过光密度法测定。结果显示于表l中。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>比较实施例6和比较实施例7的组合物相比，添加L-精氨酸作为碱性物质的实施例2的组合物和添加碳酸钾的实施例3的組合物显示改善的溶出度。试验实施例3:溶出度试验(口服固体组合物)对于样品，使用实施例8-11的组合物和比较实施例9和比较实施例10的组合物。所有样品为包含10mgT-5224的片剂或胶嚢。按照日本药典溶出度试验桨法进行试验。桨转速为50rpm。样品置于900mLpH6.8的Mcllaine緩冲液中并搅拌30分钟。定期收集测试溶液，通过分光光度法测定T-5224的溶出率(％)。使用0.lmol/L的柠檬酸和0.2mol/L的磷酸氢二钠并调节至pH6.8制备pH6，8的Mcllaine緩沖液，结果显示于表3中。___^_溶出时间__^_15分钟一30分#实施例8^ri~~实施例986.085.1实施例1074.891.7实施例1178.776.1比较实施例957.861.3比较实施例10__^_与以T-5224的3倍重量添加L-精氨酸并且不添加聚乙烯吡咯烷酮的比较实施例9的组合物和胶嚢装有T-5224的比较实施例10的组合物相比，以重量比0.3倍重量(实施例11)、0.5倍重量(实施例8)、l倍重量(实施例9)、3倍重量(实施方案IO)添加聚乙烯吡咯烷酮的组合物显示改善的溶出度。试验实施例4:溶出度试验(口服固体组合物)对于样品，使用实施例17和18的组合物。二者均为包含20mg的T-5224的胶囊。按照日本药典溶出度试验桨法进行试验。桨转速为50rpm。样品置于900mL使用0.025mol/L柠檬酸和0.05mol/L磷酸氢二钠调节至pH6.8的緩冲液中，搅拌30分钟。定期收集测试溶液，通过分光光度法测定t-5224的溶出率(％)。结果显示于表4中。J^4]__溶出时间开口口-15分钟30分钟实施例1790.993.2实施例1884.086.5添加直接可压性甘露醇作为赋形剂的实施例17和添加玉米淀粉的实施例18的组合物都显示良好的溶出度。试验实施例5:溶出度试验(口服固体组合物)对于样品，使用实施例19、20和22的组合物。它们是包含80mg和40mgT-5224的胶嚢和包含40mgT-5224的片剂。进行与试验实施例4中相同的溶出度试验。结果显示于表5中。J^5]__^溶出时间砰口口-15分钟30分钟实施例1992.6实施例2093.1实施例2282.885.497.599.2包含40mgT-5224的实施例22的片剂和实施例20的胶嚢，包含80mgT-5224的实施例19的胶囊都显示良好的溶出度。试验实施例6:犬口服给药试验(口服固体组合物)对于样品，使用实施例4-10和比较实施例8的组合物。10-15kg重的雄性比格犬(n-4到6只犬)自给药前日禁食约17小时。对于实施例4-10的样品，10mg/kg的T-5224以及对于比较实施例8的样品，30mg/kg的T-5224口服给药。给药后，犬摄入20mL水。由前腿静脉定时取血，使用乙腈从获得的血浆中除去蛋白质后，通过LC-MS/MS法测定T-5224的浓度。测定0-6小时的血浆浓度-时间曲线曲线下面积(AUC)值。AUC值的单位是jaghr/mL。结果显示于表6中。样品给药组合物(所含材料的比例)T-5224:PVP:L-精氨酸给药剂量(mg/kg)AUC。-6(iaghr/mL)实施例41:3:6100.72实施例51:3:3100.66实施例61:3:2100.35实施例71:3:1100.25实施例81:0.5:3100.83实施例91:1:3100.71实施例101:3:3100.52比较实施例8装有原药的胶囊300.13与口服给药30mg/kg的剂量的比较实施例8相比，10mg/kg口服给药的本发明口服固体组合物(实施例4-10)极大地提高了AUC值。试验实施例7:中性中的溶解度(口服水溶液)对于样品，使用实施例27-29的组合物和比较实施例11-13的组合物。所有均为包含10mg/mL的T-5224的溶液。每个样品使用PH6.8緩沖液(使用0.lmol/L柠檬酸和0.2mol/L磷酸氢二钠制备)稀释以使T-5224的浓度为大约100yg/mL。这些溶液于37。C水浴中静置，l小时后进行离心分离。使用高效液相色谱法测定上清液中T-5224的浓度(jug/mL)。结果显示于表7中。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>与不包含添加剂的比较实施例11的溶液、包含羟丙基甲基纤维素的比较实施例12和包含聚乙二醇6000的比较实施例13相比，即使使用pH6.8緩沖液稀释，所有包含聚乙烯吡咯烷酮的实施例27-29的溶液也保持溶解度。试验实施例8:溶出度试验(口服水溶液)对于样品，使用实施例30-35的组合物和比较实施例14-15的组合物。按照日本药典溶出度试验桨法进行试验，桨转数是50rpm。包含10mgT-5224的样品置于250mL用于日本药典崩解试验的第一液体中，搅拌30分钟(测试溶液pH1.2)。这是通过30分钟后添加125mL的0.2mol/L磷酸二氢钠(测试溶液pH5.6)并经过进一步的30分钟添加125mL(测试样品pH6.8)随时间改变pH的方法。定时收集样品溶液。T-5224的溶出率(％)通过光密度法测定。结果显示于表8中。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>与水混悬液的比较实施例14和碱性溶液的比较实施例15相比，包含聚乙烯吡咯烷酮的酸性溶液的实施例30、31、33、34，和包含聚乙烯吡咯烷酮的碱性溶液的实施例32和35保持良好的溶解度。试验实施例9:犬口服给药试验(口服水溶液)对于样品，使用实施例36、37和比较实施例16的组合物。10-15kg重的雄性比格犬(n-4到5只犬)自给药前日禁食约17小时。对于实施例36和37的样品，10mg/kg的T-5224和对于比较实施例16的样品，30mg/kg的T-5224口服给药。给药后，犬摄入20mL水。由前腿静脉定时取血，使用乙腈从获得的血浆中除去蛋白质后，通过LC-MS/MS法测定T-5224的浓度。测定0-6小时的血浆浓度-时间曲线曲线下面积(AUC)值。AUC值的单位是pghr/mL。结果显示于表9中。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>与30mg/kg的剂量口服给药的比较实施例16相比，10mg/kg口服给药的本发明口服固体组合物(实施例36、37)极大地提高了AUC值。接下来，本发明将描述给出的实施例和比较实施例。但是，本发明不限于这些。另外，在口月l固体组合物的实施例和比较实施例中，T-5224和L-精氨酸都使用粉碎的粉末。比较实施例1下列物质称重并混合T-5224150mg、直接可压缩性乳糖(Meggle公司的Tabletose80)2400mg、交联聚维酮(BASF公司的Kol1idonCL)52.5mg和硬脂酸镁22.5mg。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。使用直径8.Omm的沖压机压制175mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例2下列物质称重并混合T-5224150mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂A司的PlasdoneK29/32)450mg、直接可压缩性乳糖(Meggle公司的Tabletose80)1950mg、交联聚维酮(BASF乂〉司的Kol1idonCL)52.5mg和硬脂酸镁22.5mg。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.Omm的冲压机压制175mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例3下列物质称重并混合T-5224150mg、L-精氨酸(Ajinomoto乂>司)450mg、直接可压缩性乳糖(Meggle乂/^司的Tabletose80)1950mg、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)52.5mg和硬脂酸镁22.5mg。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.Omm的冲压机压制175mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例4下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)300mg、碳酸氢钠1000mg、0-环糊精(NihonShokuhinKako有限公司的CelldexB-IOO)1000mg、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)50mg和石更脂酸镁25mg。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的冲压机压制247.5mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-52"的片剂。比较实施例5下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)300mg、甘氨酸600mg、P-环糊精(NihonShokuhinKako有限/>司的CelldexB-100)1000mg、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的冲压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例6下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯垸酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)300mg、无水磷酸氬4丐(FujiKagaku的FujicalinSG)600mg、P-环糊精(NihonShokuhinKako有限公司的CelldexB-lOO)1000mg、交联聚维酮(BASF/>司的Kol1idonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的沖压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例7下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)300mg、硅酸铝镁(FujiKagaku的NeusilinVS2)600mg、P-环糊精(NihonShokuhinKako有限公司的CelldexB-IOO)1000mg、交联聚维酮(BASF/^司的KollidonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5匪的冲压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有lOmgT-5224的片剂。比较实施例8T-5224过60目筛,所得450mg装入000号胶囊。得到含有450mgT-5224的胶嚢。比较实施例9下列物质称重并混合T-5224100mg、L-精氨酸(Ajinomoto公司)300mg、直接可压缩性甘露醇(Merck/>司的ParteckM100)910mg、羧曱基淀粉钠(Matsutani7>司的Primogel)27mg和石更脂酸镁14mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7mm的沖压机压制135mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。比较实施例11800mg的T-5224溶解于40mL的0.lmol/L氢氧化钠中。向4mL该溶液加入4mL的纯水得到含有10mg/mLT-5224的溶液。比较实施例12800mg的T-5224溶解于40mL的0.lmol/L氢氧化钠中。720mg羟丙基甲基纤维素(ShinetsuKagaku的TC-5E)溶解于4mL该溶液中，然后加入4mL的纯水，得到含有10mg/mLT-5224的溶液。比较实施例13800mg的T-5224溶解于40mL的0.lmol/L氢氧化钠中。720mg的聚乙二醇6000溶解于4mL该溶液中，然后加入4mL的纯水，得到含有10mg/mLT-5224的溶液。比较实施例1410mgT-5224混悬于5mL的纯水中，得到含有10mgT-5224的混悬液。比较实施例1512.7mg的T-5224三钠盐溶解于5mL的纯水中，得到含有10mgT-5224的水溶液。比较实施例16T-5224过60目筛，450mg所得装入000号胶囊，得到含有450mgT-5224的胶嚢。实施例1下列物质称重并混合T-5224150mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)450mg、L-精氨酸(Ajinomoto公司)450mg、直接可压缩性乳糖(Meggle/^司的Tabletose80)1500mg、交联聚维酮(BASF/〉司的KollidonCL)52.5mg和硬脂酸镁22.5mg。30目筛(500微米孔)过篩后，混合形成压片粉末。使用直径8.0mm的冲压机压制175mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例2下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)300mg、L-精氨酸(Ajinomoto/>司)600mg、|3-环糊精(NihonShokuhinKako有限/>司的CelldexB-100)1000mg、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的沖压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例3下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)300mg、碳酸钾600mg、P-环糊精(NihonShokuhinKako有限公司的CelldexB-IOO)1000mg、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的沖压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例4下列物质称重并混合T-52241.2g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)3.6g、L-精氨酸(Ajinomoto公司)7.2g、直接可压缩性乳糖(Meggle公司的Tabletose80)3.6g、交联聚维酮(BASF/>司的KollidonCL)0.312g和石更脂酸镁0.156g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7.5mm的冲压机压制133.9mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例5下列物质称重并混合T-522410g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)30g、L-精氨酸(Ajinomoto公司)30g、直接可压缩性乳糖(DMV公司的PharmatoseDCL-14)61.lg、羧曱基淀粉钠(Matsutani/>司的Primogel)2.6g和石更脂酸镁1.3mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7.0mm的冲压机压制135mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例6下列物质称重并混合T-52241.2g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)3.6g、L-精氨酸(Ajinomoto/>司)2.4g、直接可压缩性乳糖(Meggle公司的Tabletose80)8.4g、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)0.312g和硬脂酸镁0.156g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7.5mm的沖压机压制133.9mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例7下列物质称重并混合T-52241.2g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂>司的PlasdoneK29/32)3.6g、L-精氨酸(Ajinomoto公司)1.2g、直接可压缩性乳糖(Meggle乂厶司的Tabletose80)9.6g、KollidonCL(BASF公司)0.312g和硬脂酸镁0.156g。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7.5mm的冲压机压制133.9mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例8下列物质称重并混合T-522420g、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)10g、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto公司)60g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckMlOO)129.7g、羧曱基淀粉钠(Matsutani/>司的Primogel)4.6g和石更脂酸镁5.8g。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用直径6.5mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后40。C干燥得到含有10mgT-5224片重115mg的片剂。实施例9下列物质称重并混合T-522420g、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/^司的PlasdoneK29/32)20g、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto7>司)60g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck/>司的ParteckMlOO)119.6g、羧甲基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)4.6g和硬脂酸镁5.8g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径6.5mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后40。C干燥得到含有10mgT-5224片重115mg的片剂。实施例10下列物质称重并混合T-522420g、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)60g、力口湿的L-精氨酸(Aji議oto公司)60g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckMlOO)79.6g、羧曱基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)4.6g和硬脂酸镁5.8g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径6.5mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后40'C干燥得到含有10mgT-5224片重115mg的片剂。实施例11下列物质称重并混合T-522410g、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)3g、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto/>司)30g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckMlOO)67.4g、羧甲基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)2.3g和硬脂酸镁2.3g。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。使用直径6.5mm的沖压机压制压片粉末形成片剂，然后40。C干燥得到含有10mgT-5224片重115mg的片剂。实施例12下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-25(ISP公司的PlasdoneK25)300mg、L-精氨酸(Aji誦oto公司)600mg、p-环糊精(NihonShokuhinKako有限乂^司的CelldexB-100)1000mg、交联聚维酮(BASF/〉司的KollidonCL)40mg和硬脂酸镁20mg。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。4吏用直径8.5mm的冲压机压制206mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例13下列物质称重并混合T-52241,2g、聚乙烯吡咯烷酮K-17(BASF/〉司的Kollidon17PF)3.6g、L-精氨酸(Ajinomoto/>司)2.4g、直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckM100)8.4g、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)0.312g和硬脂酸镁0.156g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径7.5mm的冲压机压制133.9mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例15下列物质称重并混合T-5224100mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP7>司的PlasdoneK29/32)300mg、L一精氨酸(Ajinomoto乂>司)300mg、P-环糊精(NihonShokuhinKako有限公司的CelldexB-IOO)300mg、羧甲基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)20mg和硬脂酸镁10mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径6.5mm的冲压机压制103mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例16下列物质称重并混合T-52245g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP7>司的PlasdoneK29/32)5g、L—精氨酸(Ajinomoto/>司)15g、直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckM100)1.68g、羧曱基淀粉钠(Matsutani/>司的Primogel)0.55g和石更脂酸镁0.28g。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。通过干法制粒将混合粉末制粒，得到T-5224颗粒。实施例17下列物质称重并混合T-52242g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/〉司的PlasdoneK29/32)2g、L-精氨酸(Ajinomoto7>司)6g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckM100)12.lg、羧曱基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)0.5g和硬脂酸镁0.5g。30目筛过篩后，混合形成压片粉末。使用圆形胶嚢充填器将230mg混合粉末装入2号胶嚢，得到含有20mgT-5224的胶嚢。实施例18下列物质称重并混合T-52242g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/>司的PlasdoneK29/32)2g、L—精氨酸(Ajinomoto7>司)6g、玉米淀粉12.lg、羧曱基淀粉钠(Matsutani乂>司的Primogel)0.5g和硬脂酸镁0.5g。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用圆形胶嚢充填器将230mg混合粉末装入2号胶嚢，得到含有20mgT-5224的胶嚢。实施例19下列物质称重并混合T-52248g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/〉司的PlasdoneK29/32)8g、L-精氨酸(Ajinomoto/〉司)24g、羧甲基淀粉钠(Matsutani乂^司的Primogel)0.8g和硬脂酸镁0.8g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用圆形胶嚢充填器将416mg混合粉末装入0号胶嚢，得到含有80mgT-5224的胶囊。实施例20下列物质称重并混合T-52244g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂>司的PlasdoneK29/32)4g、L-精氨酸(Ajinomoto7〉司)12g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckM100)24.2g、羧曱基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)0.9g和硬脂酸镁0.9g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用圆形胶嚢充填器将460mg混合粉末装入Q号胶囊，得到含有40mgT-5224的胶嚢。实施例21下列物质称重并混合T-5224lg、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂〉司的PlasdoneK29/32)lg、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto公司)3g、羧曱基淀粉钠(Matsutani乂>司的Primogel)0.lg和硬脂酸镁0.lg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径10mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后40C干燥得到含有80mgT-5224片重416mg的片剂。实施例22下列物质称重并混合T-522410g、加湿的聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂^司的PlasdoneK29/32)10g、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto公司)30g、羧甲基淀粉钠(Matsutani公司的Primogel)lg和硬脂酸镁lg。30目篩过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后40r千燥得到含有40mgT-5224片重208mg的片剂。实施例23下列物质称重并混合T-5224铵盐106mg、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)300mg、L-精氨酸(Ajinomoto公司)300mg、直接可压缩性乳糖(Meggle公司的Tabletose80)1000mg、交联聚维酮(BASF/^司的KollidonCL)40mg和石更脂酸镁20mg。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8mm的冲压机压制176.6mg的压片粉末形成片剂，得到T-5224铵盐的片剂(含有10mgT-5224)。实施例24下列物质称重并混合T-5224lg、聚乙烯吡咯烷酮K-3Q(ISP公司的PlasdoneK29/32)3g、L-精氨酸(Ajinomoto乂>司)10g、羟丙基-P-环糊精(NihonShokuhinKako有限^>司的CelldexHP-P-CD)10g、交联聚维酮(BASF公司的KollidonCL)0.48g和硬脂酸镁0.24g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5咖的冲压机压制247.2mg的压片粉末形成片剂，得到含有10mgT-5224的片剂。实施例26下列物质称重并混合T-522420g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)21.5g、加湿的L-精氨酸(Ajinomoto公司)73.0g、粉碎的直接可压缩性甘露醇(Merck公司的ParteckM100)121.5g、羧甲基淀粉钠(Matsutani乂>司的Primogel)4.7g和石更脂酸镁4.6g。30目筛过筛后，混合形成压片粉末。使用直径8.5mm的冲压机压制压片粉末形成片剂，然后5(TC干燥得到含有20mgT-5"4片重230mg的片剂。实施例28800mg的T-5224溶解于40mL的0.lmol/L氢氧化钠中。480mg聚乙烯吡咯烷酮K-3G(ISP公司的PlasdoneK29/32)溶解于4mL该溶液中，然后加入4mL的纯水，得到含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例30160mg的T-5224溶解于8mL的0.lmol/L氢氧化钠中。480mg聚乙烯吡咯烷酮K-3Q(ISP7^司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后加入8mL的0.lmol/L盐酸得到pH3.5含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例31160mg的T-5224溶解于8mL的0.ltnol/L氩氧化钠中。480mg聚乙烯吡p各烷酮K-30(ISP/^司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后加入8mL的0.lmol/L酒石酸得到pH3.2含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例32160mg的T-5224溶解于8mL的0.lmol/L氢氧化钠中。480mg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP^^司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后向5mL该溶液中加入5mL的纯水得到pH10.8含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例33160mg的T-5224溶解于8mL的10mg/mLL-精氨酸水溶液中。480mg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂^司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后加入8mL的0.lmol/L盐酸得到pH5.2含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例34160mg的T-5224溶解于8mL的10mg/mLL-精氨酸水溶液中。W0mg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK"/32)溶解于该溶液中，然后加入8mL的0.lmol/L酒石酸得到pH3.3含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例35160mg的T-5224溶解于8mL的20mg/mLL-精氨酸溶液中。480mg聚乙烯吡咯烷酮K-3Q(ISP乂〉司的PlasdoneH9/32)溶解于该溶液中，然后加入8mL的纯水得到pH8.8含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例36lg的T-5224溶解于50mL的0.lmol/L氢氧化钠中。3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/〉司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后加入50mL的纯水得到pH10.8含有10mg/mLT-5224的溶液。实施例37lg的T-5224溶解于50mL的0.lmol/L氢氧化钠中。！3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/〉司的PlasdoneK29/32)溶解于该溶液中，然后加入27mL的0.3mol/L盐酸和23mL的纯水得到pH1.6含有lOmg/mLT-5224的溶液。实施例382g的T-5224溶解于15.5mL的0,5mol/L氢氧化钠和3.5mL的纯水中。向10mL该溶液中加入纯水得到100mL。然后，向10mL该溶液中进一步加入纯水得到100mL。在30mL该溶液中，溶解90mg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH7.5含有lmg/mLT-5224的溶液。实施例392g的T-5224溶解于15.5mL的0.5mol/L氩氧化钠和3.5mL的纯水中。向lOmL该溶液中加入纯水得到100mL。然后，向10mL该溶液中进一步加入纯水得到100mL。然后，向lOmL该溶液中进一步加入纯水得到100mL。在该溶液中，溶解30mg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH7.0含有0.lmg/mLT-5224的溶液。实施例40lg的T-5224溶解于43mL的0.lmol/L氢氧化钠中。在该溶液中，溶解3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP乂^司的PlasdoneK29/32)。向该溶液中加入2.5mL的lmol/L盐酸得到pH5.9含有20mg/mLT-5"4的溶液。实施例410.5g的T-5224溶解于3.9mL的0.5mol/L氢氧化钠和5.lmL的纯水中。在该溶液中，溶解1.5g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH8.3含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例420.5g的T-5224和0.5g的L-精氨酸溶解于9mL的纯水中。在该溶液中，溶解1.5g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)，加入0.8mL的lmol/L盐酸溶液得到pH7.8含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例43lg的T-5224溶解于7，7mL的0.5mol/L氢氧化钠和10mL的纯水中。在该溶液中，溶解0.5g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP7>司的PlasdoneK29/32)得到pH9.3含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例45lg的T-5224溶解于7.7niL的0.5mol/L氲氧化钠和10mL的纯水中。在该溶液中，溶解1.5g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH8.7含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例46lg的T-5224溶解于7.7mL的0.5mol/L氩氧化钠和10mL的纯水中。在该溶液中，溶解2g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH8.4含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例47lg的T-5224溶解于7.7mL的0.5mol/L氢氧化钠和lOmL的纯水中。在该溶液中，溶解3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH8.1含有50mg/mLT-5224的溶液。实施例482g的T-5224溶解于15.5mL的0.5mol/L氩氧化钠中。在该溶液中，溶解2g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP公司的PlasdoneK29/32)得到pH9.6含有lOOmg/mLT-5224的溶液。实施例492g的T-5224溶解于15.5mL的0.5mol/L氢氧化钠中。在该溶液中，溶解4g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/〉司的PlasdoneK29/32)得到pH8.8含有100mg/mLT-5224的溶液。实施例502g的T-5224溶解于7.7mL的lmol/L氢氧化钠中。在该溶液中，溶解lg聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP/^司的PlasdoneK29/32)得到pH10.0含有200mg/mLT-5224的溶液。实施例512g的T-5224溶解于7.7mL的lmol/L氩氧化钠中。在该溶液中，溶解2g聚乙烯吡咯烷酮K-30(ISP^^司的PlasdoneK29/32)得到pH9.4含有200mg/mLT-5224的溶液。工业实用性本发明包含聚乙烯吡咯烷酮的T-5224口服组合物可以通过简单的步骤无需新型生产设备生产。即使胃肠道内pH变化，其也保持稳定的溶解度并且其胃肠道吸收得到改善。权利要求1.一种口服组合物，包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐和聚乙烯吡咯烷酮。2.—种口服固体组合物，包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-幾基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)曱氧基]苯基]丙酸或其盐；聚乙烯吡咯烷酮；和5w/v。/。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质。3.根据权利要求2的口服固体组合物，其中5w/v。/。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质是L-精氨酸或碳酸钾。4.根据权利要求2的口服固体组合物，其中5w/v。/。的水溶液具有10或更大pH的碱性物质是L-精氨酸。5.根据权利要求2-4任一项的口服固体组合物，其中所述口服固体组合物包含水溶性的赋形剂。6.根据权利要求2-5任一项的口服固体组合物，其中所述口服固体组合物是片剂或胶嚢。7.根据权利要求2-5任一项的口服固体组合物，其中所述口服固体组合物是片剂。8.—种口服水溶液，包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯曱酰基]-2-[(3-羟基-i「2二笨并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐和聚乙烯吡咯烷酮。9.根据权利要求8的口服水溶液，其中3-[5-[4-(环戊氧基)-2-鞋基苯曱酰基]-2-[(3-羟基-l，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸的浓度为0.01-20w/v%。10.根据权利要求8或9的口服水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮的量是3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)曱氧基]苯基]丙酸的量的1-10倍。11.根据权利要求8-10任一项的口服水溶液，其中口服水溶液的pH是3-9。全文摘要一种口服组合物，包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐和聚乙烯吡咯烷酮。该口服组合物用作具有下列(1)-(3)性质的口服药物组合物(1)该组合物的生产不需要新型的设备；(2)该组合物可以通过简单的过程生产；以及(3)即使胃肠道中的pH值变化，该组合物也能稳定地溶解在胃肠道中，从而其胃肠道吸收得到改善。文档编号A61K31/423GK101454003SQ200780019338公开日2009年6月10日申请日期2007年5月25日优先权日2006年5月26日发明者八幡达人,角田佐保枝,金子将司申请人:富山化学工业株式会社