专利名称：：含有氨基酸组合物的抗疲劳剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有由特定种类的氨基酸组成氨基酸组合物的抗疲劳剂。
背景技术：
：对于生活在现代社会的人们来说，"疲劳"这一现象已经渐渐成为不容忽视的现状。根据近年的调查结果显示，全国民的近60%有疲劳感，其中将近40%的人有持续6个月以上的疲劳感。若将其换算为就业人口，则近3000万人的劳动者在伴随持续疲劳感的状态下从事工作。此外，在严重的慢性疲劳的情况下还会给日常生活带来影响。而且，由这些疲劳引起的经济损失，包括康复措施相关的费用在内，可推测为自数千亿日元至一万亿日元规模。疲劳，从发生来进行分类时，可大致分为急性疲劳和慢性疲劳，前者多以数分钟至数小时为单位发生，通过比较短时间的休息即可恢复。后者为急性疲劳蓄积时，不易恢复，是要通过数曰进行恢复，更长时则要以周为单位进行恢复，这样一种水平上的疲劳，像上述那样地长期度过时也就形成了持续6个月以上的疲劳的情况。此外，从疲劳产生的部位进行分类时，可大致分为肉体疲劳和精神(神经)疲劳。但是，对于这些疲劳虽然能以肌肉疲劳和神经疲劳来进行分类，但从它们的压力来看，实际上相互间通常存在着复杂的关联。因此，以上述的简单分类，并不能找出唯一的应对方法，如果能得到有关这一点的见解，则将能够构建有效的疲劳恢复措施。作为疲劳防止或恢复的方法，从沐洛等简易的压力缓解方法到药剂给药，对治疗方法进行了种种讨论。这些方法以恢复上述肌肉疲劳和神经疲劳的各种疲劳为目的，但实际中还尚未取得能够同时解除两种疲劳的方法。同样，这些方法中有包含施予某种药剂或补品的情况。给药时需要根据医生等的诊断或处方等，因此比较繁瑣。另一方面，作为补品的食物应对方法，由于其简便且在曰常生活中又易于施予，近年来其研究开发、商品开发日益发展，补品巿场正不断扩大。例如，以柠檬酸、维生素、辅酶Q10为例的疲劳恢复用的补品在便利店等也有出售。但是，即使是这些补品，也不能明显起到恢复上述肌肉疲劳和神经疲劳的各种疲劳的效果，实际中还未能找到同时解除上述两种疲劳的明确方法。一方面，主要以提高运动能力为目的而引人注目的、商品名为"VAAM"(明治乳业株式会社制造)的大胡蜂的幼虫分泌的唾液中含有的多种氨基酸组合物，在疲劳恢复上也具有效果(如专利文献l),进而就由此项技术派生出的种种氨基酸组合物的开发也正在进展中。例如专利文献2中，公开了一种快速恢复肌肉本身的疲劳以及其伴随的倦怠感等精神疲劳的氨基酸组合物。此外，有关以BCAA著称的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，认为它们中除了具有提高运动能力的用途以外，还具有中枢神经系统的疲劳(脑力疲劳)预防或脑疲劳恢复效果，从而提供了使用上述氨基酸的中枢神经系统用疲劳预防/恢复剂(专利文献3)。另一方面，由一些有关疲劳的研究结果显示，疲劳会伴随着某种氨基酸的血中浓度的下降和向特定组织的摄入。例如，非专利文献l中公开了对于釆用自行车的方式施加了长时间负荷的人来说，脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸等氨基酸被有意消耗而降低。此外，非专利文献2中，在运动时有无补充碳水化合物的条件下，对血浆中成分的浓度变化进行了讨论。该文献中显示甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸在血浆中的浓度下降，尤其是组氨酸的下降率较大。4非专利文献3中也公开了运动时有无供给食物的体系中，有关各种血浆中成分的浓度变化的研究结果。其中尤其公开了色氨酸的浓度下降率较大。与各氨基酸的含量下降有关的运动和疲劳现象间的因果关系尚未明确，但是能推测出能量代谢循环中这些氨基酸是存在着某些关联并被消耗的。因此，容易想到通过补充这些浓度下降的氨基酸来恢复疲劳。但是，肉体疲劳、精神疲劳后，只通过补充上述氨基酸也无法恢复疲劳，同样即使事前摄入这些氨基酸，也不能确知是否能取得疲劳恢复的效果。专利文献l:专利第2518692号公报专利文献2:特开平8-198748号公报专利文献3:再表2002/034257号公报非专禾U文献1:G..Ahlborgetal，TheJournalofClinicalInvestigation,第53卷，1974年4月，p.1080-1090非专禾'J文献2:T.L.bazzareetal，JournaloftheAmericanCollegeofNutrition,1992年，第11卷，第5期，p.501-511非专禾U文献3:A.H.Forslundetal，Am丄PhysiolEndocrinolMetab.,2000年，第278卷，p.857-867
发明内容发明要解决的技术问题如上所述，这些以往的氨基酸组合物，以运动能力的提高为主要目的，从抗疲劳效果、防止疲劳的观点的探讨研究还并不充分。此外，也有专门主张有关疲劳恢复或防止的效果的技术，但它们对肌肉疲劳和神经疲劳的防止效果的探讨研究都不充分，还称不上能解决问题。而且，这些以往的氨基酸组合物必须提供多种且多量的氨基酸作为组合物，必然暗藏着高成本的问题。本发明人等锐意研究的结果，用过去没有的组成和重量比构成氨基酸组合物，以弥补以往的疲劳防止效果的不足，而完成了本发明。因此，本发明的目的是提供一种抗疲劳剂，其含有由特定种类的特定量的氨基酸组成的氨基酸组合物的抗疲劳剂。解决上述技术问题的技术方案即，本发明提供一种含有由如下的氨基酸组成的氨基酸组合物的抗疲劳剂脯氨酸30-200重量份；甘氨酸60-140重量份；丙氨酸25-260重量份；赖氨酸40-130重量份；色氨酸20-75重量份；组氨酸15-40重量份。此外，抗疲劳剂优选地在上述构成的氨基酸组合物中，进一步含有如下的氨基酸苏氨酸35-65重量份；酪氨酸15-65重量份；精氨酸25-45重量份。此外，组合物抗疲劳剂优先地在上述构成的氨基酸组合物中，进一步含有如下的氨基酸缬氨酸30-55重量份；亮氨酸35-60重量份；异亮氨酸25-45重量份。进而，本发明所述的抗疲劳剂，同时防止肌肉疲劳和神经疲劳。此外，本发明所述的抗疲劳剂，通过行动量测定来评价肌肉疲劳，通过血中生物标记测定来评价神经疲劳。进而，本发明所述的抗疲劳剂，在釆用行动量测定的评价中，当非给药组的行动量为100时，给药组的行动量(相对值)在110以上，并且，在釆用血中生物标记测定的评价中，当非给药组的测定浓度为100时，给药组的测定浓度(相对值)在96以下，则评价为具有肌肉疲劳和神经疲劳的防止效果。发明的效果本发明的抗疲劳剂中使用的组合物，为釆用以往没有的组成和重量比的氨基酸组合物。由此，对于以往不完善的疲劳防止能够得到更高的效果。即通过本发明首次做到同时实际地防止肌肉疲劳和神经疲劳。本发明中，作为评价体系特别使用了疲劳时的行动量测定和疲劳时的血中生物标记测定的两种评价体系，分别作为肌肉疲劳和精神疲劳的指标。其结果，有关本发明的氨基酸组合物，尤其在两个评价体系中能够取得显著的疲劳防止效果。此外，本发明，釆用比以往的氨基酸组合物更少种类的氨基酸就能够取得更好的疲劳防止效果，因此，减少了制备中必须的原材料的种类，在工业上和经济上都取得了很好的效果。进而，与以往的氨基酸组合物相比，本发明的抗疲劳剂通过少量的氨基酸就能够取得较高的疲劳防止效果，因此从这一点来说，在工业上和经济上都取得了很好的效果。此外，为了取得与以往同等的效果而进行调制时，各种氨基酸的使用量少，当将其应用在饮料等中而进行调制时，作为饮料，可实现低容量化，特别是当制成运动饮料等携带用饮料时尤其有效。本发明的最佳实施方式以下，对本发明进行具体说明，但是本发明不局限于如下所述的各个实施方式。本发明的抗疲劳剂中所含有的氨基酸组合物，优选含有按如下重量比的氨基酸。脯氨酸30-200重量份；甘氨酸60-140重量份丙氨酸25-260重量份赖氨酸40-130重量份色氨酸20-75重量份组氨酸15-40重量份上述组成的氨基酸组合物，优选地还含有如下的氨基酸。苏氨酸35-65重量份；酪氨酸15-65重量份；精氨酸25-45重量份。此外，上述组合物的氨基酸组合物，优选地还含有如下的氨基酸。缬氨酸30-55重量份；亮氨酸35-60重量份；异亮氨酸25-45重量份。本发明的抗疲劳剂中所含有的氨基酸组合物，优选含有按如下的重量比的如下的氨基酸。脯氨酸40-150重量份；甘氨酸75-110重量份；丙氨酸30-220重量份；赖氨酸55-95重量份；色氨酸25-65重量份；组氨酸20-35重量份；苏氨酸35-65重量份；酪氨酸15-65重量份；精氨酸25-45重量份。此外，抗疲劳剂优选地含有只由这9种氨基酸组成的氨基酸组合物抗疲劳剂。进而，本发明的抗疲劳剂中所含有的氨基酸组合物，还优选含有按如下的重量比的如下的氨基酸。脯氨酸40-150重量份；甘氨酸75-110重量份；丙氨酸30-220重量份；赖氨酸55-95重量份；色氨酸25-65重量份；组氨酸20-35重量份；缬氨酸30-55重量份;亮氨酸35-60重量份;异亮氨酸25-45重量份。此外，抗疲劳剂优选地含有只由这9种氨基酸组成的氨基酸组合物抗疲劳剂。此外，本发明的抗疲劳剂中所含有的氨基酸组合物，还优选含有按如下的重量比的如下的氨基酸。脯氨酸40-120重量份；甘氨酸60-85重量份；丙氨酸25-170重量份；赖氨酸40-75重量份；色氨酸20-50重量份；组氨酸20-30重量份；苏氨酸35-55重量份；酪氨酸15-55重量份；精氨酸25-40重量份；缬氨酸30-40重量份；亮氨酸35-50重量份；异亮氨酸25-40重量份。本发明中，抗疲劳剂特别优选地含有只由这12种氨基酸组成的氨基酸组合物抗疲劳剂。再者，在上述构成的氨基酸组合物中，酪氨酸进一步优选地为35-55重量份。此外，本发明的抗疲劳剂，通过疲劳时的行动量测定和疲劳时的血中生物标记测定的两种评价体系，在肌肉疲劳及神经疲劳的两方面，被评价为具有疲劳防止效果。釆用行动量测定的评价，如，对给药组(施予氨基酸组合物)和非给药组(对照组)的两组，采用活动平板等施加运动负荷，分别测定两组的行动量，将非给药组的行动量设定为100时，计算出给药组的相对行动量。给药组的行动量(相对值)超过100时，优选地为110以上，更优选地为120以上，最优选地为190以上时，施予的氨基酸组合物，可以评价为具有肌肉疲劳的防止效果。此外，给药组的行动量(相对值)的数值越大，肌肉疲劳的防止效果可以评价为越高。通过血中生物标记测定的评价，如，对给药组(施予氨基酸组合物)和非给药组的两组，釆用活动平板等施加运动负荷，经过一定时间后进行釆血，分别测定两组的血中生物标记的浓度，将非给药组的测定浓度设定为100时，计算出给药组的相对测定浓度。以任意的血中生物标记(含有皮质醇、干扰素-Y(IFN-Y)、白细胞介素-10(IL-IO))为指标时，给药组的的测定浓度(相对值)不满100时，优选地，当为96以下时，可以评价为具有神经疲劳的防止效果。特别是以皮质醇为指标时，给药组的测定浓度(相对值)，优选地，为95以下，更优选地，为80以下时，可以评价为具有神经疲劳的防止效果。其次，以IFN-Y为指标时，给药组的测定浓度(相对值)，优选地为60以下，更优选地为45以下时，可以评价为具有神经疲劳的防止效果。再者，以IL-10I为指标时，给药组的测定浓度(相对值)，优选地为70以下，更优选地为50以下时，可以评价为具有神经疲劳的防止效果。此外，给药组的测定浓度(相对值)的数值越小，神经疲劳的防止效果可以评价为越高。本发明的抗疲劳剂中除了上述的氨基酸外，根据需要还可含有蛋氨酸(优选0.3-0.7mol%，更优选0.4-0.6mol%)、天冬氨酸(优选0.1-0.3mol%)、牛磺酸(优选3mol。/。以下)、磷酸乙醇胺(优选2mol%以下)、胱氨酸(优选0.5mol。/。以下)、P-丙氨酸(优选lmol。/。以下)、Y-氨基丁酸(优选0.5mol。/。以下)、鸟氨酸或乙醇胺(优选3mol。/。以下)、氨(优选2mol。/。以下)、1-甲基组氨酸(优选3mol。/。以下)、3-甲基组氨酸(优选lmol。/。以下)。本发明中使用的氨基酸组合物中的氨基酸特别优选L-氨基酸。本发明中使用的各种氨基酸，优选各个单品均为高纯度的氨基酸。如，使用"食品添加物公定书"中规定纯度以上的氨基酸。此外，作为这些氨基酸，也可以使用生理学上所能允许的盐的形态。制造本发明的氨基酸组合物时，将巿面上出售的上述氨基酸按照上述的既定比例混合即可。此外，作为溶液使用时，将其溶解在蒸馏水中即可。通常以粉末状混合均勻而作为组合物备用，使用时溶解在蒸馏水中即可。制造、保存本发明的组合物的温度没有特别的限定，但优选地在室温以下制造、保存。作为本发明的抗疲劳剂的施予形式，可以列举如片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液、糖浆剂、乳液等经口施予形式。上述的各种制剂，可以按照常规的方法在本发明的氨基酸组合物中使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、助溶剂、混悬剂、涂膜剂等医药制剂
技术领域：
中通用的已知助剂来制剂。作为本发明的抗疲劳剂的主成分的氨基酸组合物安全性很高，可以大范围设定其给药量。一般，要考虑给药途径、给药对象动物(包括人)的年龄、体重、症状等各种因素，适当地进行设定。本发明不限定于此，但作为有效成分，以lg-8g/kg/day为合适。本发明的组合物不只在防止疲劳时作为事前施予的抗疲劳剂使用，还可以在感到疲劳时作为事后施予的疲劳恢复剂使用，0.3-6.0重量％溶液，以每次施予100-500ml，每日1-3次为佳。作为注射剂的0.3-6.0重量％溶液，每次施予100-400ml，优选150-300ml。此外，本发明的抗疲劳剂，可以用经口施予或非经口施予(肌肉内、皮下、静脉内、栓剂、经皮等)的任一方式进行。具有上述组成的本发明的抗疲劳剂也可以做成包括特定保健用食品等的特别用途食品，也可将本发明的抗疲劳剂用在食品组合物中，作为营养功能食品等功能性食品直接摄取，可以容易地取得疲劳防止效果。具体地，作为食品组合物使用时，各种饮食品(牛奶、清凉饮料、发酵乳、酸奶、奶酪、面包、饼干、苏打饼干、比萨饼、调制奶粉、流质食品、患者用食品、婴幼儿奶粉等食品、哺乳妇女用奶粉等食品、营养食品等)中，按其组成添加本发明的抗疲劳剂，而摄取之。进一步，例如与其他食品或食品成分混合等，可以按照通常的食品组合物的常规方法使用。此外，对其性状而言，通常使用的饮食品的状态，如，固体状(粉末、颗粒状及其它)、糊状、液状甚至悬浮状均可。作为食品组合物使用时，对其它的成分也没有特别的限定，但上述食品组合物，例如饮食物中也可使用水、蛋白质、糖质、脂质、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、香料类等作为成分。作为蛋白质，可以列举如全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪朊、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、a-酪蛋白、P-酪蛋白、k-酪蛋白、P-乳球蛋白、oc-乳清蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、鸡蛋蛋白、肉蛋白等的动植物性蛋白、它们的水解物；黄油、乳清矿物质、奶油、乳清、非蛋白态氮、唾液酸、磷脂质、乳糖等各种乳原料成分等。可以列举糖类、加工淀粉(除了糊精以外，还有可溶性淀粉、英国淀粉、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纤维等。12作为脂质，可以列举如猪油、鱼油等、它们的分离油、氢化油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、它们的分离油、氢化油、酯交换油等植物性油脂等。作为维生物类，可以列举如维生素A、胡萝卜素类、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、烟酸、烟碱酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等，作为矿物质类，可以列举如钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等。作为有机酸，可以列举如苹果酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸等。上述的成分可以两种以上组合使用，也可利用合成品和/或富含上述成分的食品。实施例以下，列举了本发明的实施例，对本发明进行了详细的说明，但是本发明不局限于这些具体的实施例。将小鼠(雄、8周龄，C57BL/6N、在询养环境23士3。C下明暗12小时循环)按照各组的体重尽可能均匀地进行分配，分成每组3-4只小鼠组成的受试组(实施例)和对照组(对比例)。不让小鼠绝食，强制经口施予本发明的抗疲劳剂或用作控制剂的生理盐水。给药l小时后通过活动平板运动试验(以25m/min进行60分钟)施加运动负荷。此外，给药量以氨基酸换算后为500mg/kg体重(以10]iL/g体重的量施予5%的悬乳液)。其中施予的本发明的抗疲劳剂的氨基酸组成如表l所示(氨基酸组成的数值用重量份表示)。实验1疲劳时的行动量测量釆用活动平板运动试验施加运动负荷后进行行动量测定。在红色灯照明下测定30分钟内行动的总路程。以控制组(对比例1)的行动量为100时，表示各个实施例中的行动量。即，可以认为数值越大,肌肉疲劳越少。实验2疲劳时的血中生物标记测定平板活动运动试验结束后，在经过一定时间后进行釆血，测定作为血液中的免疫学指标的皮质醇、干扰素-Y(IFN-Y)、白细胞介素-IO(IL-IO)。以控制组的浓度为100时，表示各个实施例中的浓度。即，可以认为数值越小，疲劳感越低，精神疲劳越小。此外，上述评价方法是根据大阪巿立大学医学部生化学'分子病态学讲座井上正康教授等人在2005年的日本生化学会上发表的方法(演讲题目运动疲劳的免疫应答系统的性差解析，生化学，2005，第77卷，p.1056)进行的。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本发明的实施例l-6的抗疲劳剂，与对比例l相比，在施加活动平板运动试验的运动负荷后还能够构进行运动，可知肌肉疲劳的防止效果高。特别是实施例5和实施例6，表现出了非常高的运动后的行动量。此外，基于血中生物标记测定的结果，在本发明的实施例l-6中皮质醇、IFN-Y、IL-10的浓度上升明显得到了抑制。由于这些化合物的浓度的提高，与疲劳感的上升成比例，所以能够作为精神疲劳的代替指标进行评价。即，可以看出本发明的实施例1-6，在精神疲劳的防止效果上也具有很好的效果。进一步而言，可以看出该倾向在实施例5和实施例6中表现更显著。工业实用性综上所述，本发明涉及的含有氨基酸组合物的抗疲劳剂，能同时防止肌肉疲劳和精神疲劳两种疲劳，提供很高的疲劳防止效果。此外，与以往的以运动能力等的提高为目的的氨基酸组合物相比，由更少种氨基酸种类组成，使得在制造中减少了必需的原材料种类，在工业上和经济上都取得了优良的效果。因此，生产上的利用价值很高。权利要求1、一种抗疲劳剂，含有由如下的氨基酸组成的氨基酸组合物脯氨酸30-200重量份；甘氨酸60-140重量份；丙氨酸25-260重量份；赖氨酸40-130重量份；色氨酸20-75重量份；组氨酸15-40重量份。2、如权利要求l所述的抗疲劳剂，还含有如下的氨基酸苏氨酸35-65重量份；酪氨酸15-65重量份；精氨酸25-45重量份。3、如权利要求l或2所述的抗疲劳剂，还含有如下的氨基酸缬氨酸30-55重量份；亮氨酸35-60重量份；异亮氨酸25-45重量份。4、如权利要求1-3任一所述的抗疲劳剂，同时防止肌肉疲劳和神经疲劳。5、如权利要求4所述的抗疲劳剂，通过行动量测定来评价肌肉疲劳，通过血中生物标记测定来评价神经疲劳。6、如权利要求5所述的抗疲劳剂，在釆用行动量测定的评价中，当非给药组的行动量设定为100时，给药组的行动量(相对值)在110以上，并且，在釆用血中生物标记测定的评价中，当非给药组的测定浓度设定为100时，给药组的测定浓度(相对值)在96以下，则评价为具有肌肉疲劳和神经疲劳的防止效果。全文摘要本发明提供一种能够同时防止肌肉疲劳和神经疲劳的抗疲劳剂。本发明采用含有由特定种类和特定数量的氨基酸组成的氨基酸组合物的抗疲劳剂，能够同时防止肌肉疲劳和神经疲劳。优选含有氨基酸种类和重量比为脯氨酸30-200重量份、甘氨酸60-140重量份、丙氨酸25-260重量份、赖氨酸40-130重量份、色氨酸20-75重量份、组氨酸15-40重量份的氨基酸组合物。优选还含有苏氨酸35-65重量份、酪氨酸15-65重量份、精氨酸25-45重量份的氨基酸组合物，优选还含有缬氨酸30-55重量份、亮氨酸35-60重量份、异亮氨酸25-45重量份的氨基酸组合物。文档编号A61K31/198GK101454000SQ200780019510公开日2009年6月10日申请日期2007年6月13日优先权日2006年6月13日发明者土田博,斎藤真人,有田宏行申请人:明治乳业株式会社