治疗以及预防眼皮肿胀的组合物的制作方法

专利名称：治疗以及预防眼皮肿胀的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的眼用组合物，以及能够有效的预防以及治疗 眼皮肿胀的方法。具体的，本发明涉及一种眼用组合物，其包括 渗透活性剂，收敛剂，血管收缩剂，或者上述物质的组合，能够 有效的对眼皮肿胀进行预防以及治疗。本发明另外还涉及为有需 要的宿主施用这种组合物的方法。
背景技术：
眼皮肿胀以及眼险发炎在组织影响(histologic impact )、患 者的生活质量、以及通常的患者舒适度方面均会产生长期的以及 短期的影响。人类的眼皮是由才几体中最薄的表皮层、结构最明显 的组织层和^L肉层、以及最脆弱的月交原纤维构成的。正是由于这 些脆弱的表皮层，使得眼皮非常容易发生肿胀、急性炎症、以及 可能受到的长期损伤。
眼皮具有几项重要的职责，使得眼睛能够发挥其应当的功 能。眼皮能够通过反应性的闭合来保护眼睛并且防护眼角膜。正 是由于这种才几理，能够经常防止颗粒或者外来物体进入到眼睛中 去，并且可以避免可能受到的损伤。眼睑也可以控制进入眼睛中 的光线的多少，正如照相才几中的快门的功能。它们还能够增加泪 液膜的成分(经由眼睑外》彖)，并且在眨眼的过程中通过它们的 分散作用维持眼部的润滑液的分配。眼皮不^旦在^f呆持眼部健康中起到了非常大的作用，并且在维持视觉系统的整体功能中起到了 非常大的作用。当这一至关重要的保护系统产生了炎症，所述个 体的视觉健康就受到了威胁。
由多方面的病因学导致的肿胀所引起的对眼睑产生的不断 的拉伸以及损伤能够导致眼部上下表皮层形成临时性的+>垂和 下垂。这种眼睑的肺胀能够产生令人不快的外观，并且甚至能够 对视野产生限制。尽管这些迹象在通常情况下^f又仅是暂时性的， 但在生理学以及解剖学层面上形成的实际的损伤最终能够导致 永久性的病变，因为每 一 次复发的积累导致了这种永久性的病 变
当对视觉健康进行评价时，这种眼皮肺胀的症状通常不被i人 为是首要考虑的问题，尽管对于许多患者、医师以及研究者而言， 这是一项重要的问题。晨起的眼部肿胀是非常普遍的，并且除了 涉及到患者的健康之外，同样得到了广泛的社会关注。在美国， 在2002年里，双眼皮术(229092 )以及肉毒杆菌毒素的注射 (1658667 )成为整形外科医生们完成的最常见的两种#:作，这一 事实清楚的表明，患者对于膨胀、松垂的眼皮是烦恼的并且是完 全不能忍受的。尽管人们对于减少眼皮浮肿的出现具有强烈的欲 望，但对于这一症状仍然缺乏重视。眼皮肺胀通常被分类在其他 迹象以及症状当中，很少将其作为临床研究中的一个主要变量， 因为很难对眼皮肺胀进行组织学上的精确的测量。各种眼部过凝: 症的药物治疗，例如奥洛他定(olopatadine )0.1 %(帕坦洛Patanol) 是从减轻由过敏性结膜炎引起的眼皮肺胀开始的，但是没有 一种 药物治疗是能够用来直接并且有效的特异性的消除这种症状的。 鉴于社会上存在着如此多种形式的需求， 一种直"^妄抗击眼睑肿胀 的病症的治疗方法是必需的。

发明内容
本发明提供了新的组合物以及方法，用于治疗以及预防眼皮 肺胀。在某些实施方式中，提供了一种新的局部使用的眼用制剂， 所述的眼用制剂包括渗透活性剂和/或血管收缩剂和/或收敛剂。 在一个特定的实施方式中，本发明提供的局部使用的眼用制剂包 括渗透活性剂和/或血管收缩剂和/或收敛剂的组合，上述物质协 同作用，用于治疗以及预防眼皮肿"长。4壬选的，将所述的渗透活 性剂，和/或血管收缩剂，和/或收敛剂与各种其他试剂进行混合， 用于治疗以及预防眼皮肺月长。
在某些实施方式中，本发明所述的组合物包括一种渗透活性 剂，所述的渗透活性剂包括 f旦不局限于l交体渗透剂以及晶体;参透 剂。适合用于本发明所述组合物中的晶体渗透剂包括但不局限于
氯化钠，葡萄糖，蔗糖，甘油，甘露醇，山梨醇，聚乙二醇3350 NF，柠檬酸镁以及乳果糖。在某些实施方式中，有效剂量的晶体 渗透剂选自由下列物质构成的组大约1%至大约10%的氯化钠， 大约1%至大约10%的葡萄糖，大约1%至大约20%的甘油，大约 1%至大约20%的甘露醇，大约1%至大约95%的蔗糖，以及大约 1%至大约95%的山梨醇。优选的，所述的晶体渗透剂是氯化钠， 并且其有效剂量为大约1%至大约10%，更优选为大约2%至大约 5%。
适合用于本发明所述组合物中的月交体渗透剂包括^旦不局限 于羟乙基淀粉(六淀粉)，羟乙基淀粉(五淀粉)，与尿素交联 的明胶多肽，葡聚糖70，葡聚糖40，白蛋白，艾考糊精 (icodextrin),斑脱土 USP,美铝硅酸盐NF 2A型，海藻酸/海藻 酸钠NF,微晶纤维素以及羧甲基纤维素NF,卡波姆以及结冷胶。在某些实施方式中，有效剂量的月交体渗透剂选自由下列物质
构成的组大约1%至大约10%的羟乙基六淀粉，大约1%至大约 20%的羟乙基五淀粉，大约1%至大约10%的葡聚糖70，大约1% 至大约10%的葡聚糖40,大约1%至大约50%的白蛋白，以及大 约1%至大约50%的微晶纤维素。
在某些实施方式中，本发明所述的组合物包括血管收缩剂。 适合用于本发明所述组合物中的血管收缩剂包括^f旦不局限于萘 峻啉，羟甲哇啉，苯福4木以及四氢p坐啉。在一个〗尤选的实施方式 中，所述的血管收缩剂是萘唑啉，并且其有效剂量为大约0.01% 至大约0.5%，更力W尤选为大约0.01%至大约0.2%。
在其他的实施方式中，本发明所述的组合物包括收敛剂。适
梅(witch hazel),硫酸锌，硫酸银，才直物丹宁，槲树皮浸膏(oak bark extract),黄4喬酰丹宁(pentagalloyl glucose )，明石凡，醋酉吏铝 溶液(burow，s solution )，黑荆棘浸膏(black thorn extract),稠李 浸膏(bird cherry extract)以及天然类黄酮。优选的，所述的收 敛剂是0.25%的北美金缕梅和/或硫酸锌。
在某个实施方式中，本发明所述的组合物包括渗透活性剂以 及血管收缩剂的组合。在一个优选的实施方式中，所述的渗透活 性剂是氯化钠，而所述的血管收缩剂是萘唑啉。优选的，所述的 氯化钠以大约1%至大约10%的范围存在，更加优选的以大约2% 至大约5%的范围存在，并且所述的萘唑啉以大约0.01%至大约 0.5%的范围存在，更加优选的以大约0.01%至大约0.2%的范围存 在。
可以爿夺本发明所述的组合物配制成〉容液、悬浮液、油、粘性 或者半粘性胶体、乳状液、脂质体、洗液、药膏、乳液、凌是胶、油膏、粉末、长效或者緩释制剂、眼药水、或者其他类型的固体 或者半固体组合物、以及喷雾形式，用于进行局部《会药。可以将
本发明所述的组合物配制成用于急性或者慢性给药的形式，用来 治疗和/或预防眼皮肿月长。
及预防的新的方法。在某些实施方式中，4十对宿主进4于治疗以及 预防眼皮肺胀的方法包括向宿主的眼部表面局部施用本发明所 述的组合物，从而对眼皮肿胀进行治疗以及预防。在其他的实施 方式中，本发明所述的方法包4舌向宿主的内眼皮和/或外眼皮局部 施用本发明所述的组合物，从而对眼皮肿胀进行治疗以及预防。
在某些实施方式中，所述的4十对宿主进^f亍眼皮肿^长的治疗以 及预防的方法包括向所述宿主的眼部表面施用有效剂量的选自 由下列物质构成的组中的至少一种活性剂渗透活性剂，血管收 缩剂，以及4欠《夂剂。
在某些实施方式中，所述的针对宿主进行眼皮肿胀的治疗以 及预防的方法包括向宿主的眼部表面施用一种渗透活性剂，所述 的渗透活性剂包括但不局限于胶体渗透剂和/晶体渗透剂。适合用 于本发明所述方法中的晶体渗透剂包括但不局限于氯化钠 (NaCl),葡萄糖，蔗糖，甘油，甘露醇，山梨醇，聚乙二醇3350 NF,柠檬酸镁以及乳果糖。在某些实施方式中，所述有效剂量的 晶体渗透剂选自由下列物质构成的组大约1%至大约10%的氯 化钠，大约1%至大约10%的葡萄糖，大约1%至大约20%的甘油， 大约1%至大约20%的甘露醇，大约1%至大约95%的蔗糖，以及 大约1%至大约95%的山梨醇。优选的，所述的晶体渗透剂是氯 化钠，并且其有效剂量为大约1%至大约10%，更优选为大约2% 至大约5%。适合用于本发明所述方法中的胶体渗透剂包括但不局限于 羟乙基淀粉(六淀粉)，羟乙基淀粉(五淀粉)，与尿素交联的明 胶多肽，葡聚糖70，葡聚糖40，白蛋白，艾考糊精(icodextrin)， 斑脱土 USP,美铝硅酸盐NF 2A型，海藻S臾/海藻S臾钠NF,微晶 纤维素以及羧曱基纤维素NF，卡波姆以及结冷胶。
在某些实施方式中，所述有效剂量的胶体渗透剂选自由下列 物质构成的组大约1%至大约10%的羟乙基六淀4分，大约1%至 大约20%的羟乙基五淀粉，大约1%至大约10%的葡聚糖70，大 约1%至大约10%的葡聚糖40，大约1%至大约50%的白蛋白， 以及大约1%至大约50%的纟鼓晶纤维素。
在某些实施方式中，所述针对宿主进4亍的眼皮肺"长的治疗以 及预防的方法包4舌向所述宿主的眼部表面施用血管4文缩剂。适合 用于本发明所述方法中的血管收缩剂包括 <旦不局限于萘唑啉，羟 甲唑啉，苯福林以及四氢唑啉。在一个优选的实施方式中，所述 的血管收缩剂是萘唑啉，并且其有效剂量为大约0.01%至大约 0.5%，更加优选为大约0.01%至大约0.2%。
在其他的实施方式中，所述针对宿主进4于的眼皮肿力长的治疗 以及预防的方法包括向所述宿主的眼部表面施用收敛剂。适合用
hazel )，碌u酸锌，石危酸《艮，才直物丹宁，槲扭j"皮浸膏(oak bark extract), 黄锫酰丹宁(pentagalloyl glucose),明石凡，醋酸铝溶液(burow，s solution ),黑荆棘浸膏(black thorn extract),稠李浸膏(bird cherry extract)以及天然类黄酮。优选的，所述的收敛剂是0.25%的北 美金缕一每和/或碌b酸4争。
在某个实施方式中，所述针对宿主进行的眼皮肿胀的治疗以 及预防的方法包括向所述宿主的眼部表面施用渗透活性剂以及血管收缩剂的组合。在一个优选的实施方式中，所述的渗透活性 剂是氯化钠，而所述的血管收缩剂是萘唑啉。优选的，所述的氯
化钠以大约1%至大约10%的范围存在，更加优选的以大约2%至 大约5%的范围存在，并且所述的萘唑啉以大约0.01%至大约 0.5%的范围存在，更加优选的以大约0.01%至大约0.2%的范围存在。
这样的制剂可以以适当的剂量进4亍施用，用于治疗以及预防 眼皮肿胀，所述的适当的剂量耳又决于在日间、夜间、就寝之前、 和/或醒来之前所述药物的吸收速率、灭活速率以及排泄速率，以 及所述组合物的传送速率。同样可以施用这样的制剂作为急'性用 途或者慢性用途，用于进行眼皮肺胀的治疗以及预防。
并且，本发明的特征在于提供了 一种用于测定眼皮肿胀的变 化的方法，所述的方法使用对照目标的技术，利用扫描成像技术 (例如，3D扫描技术)。这类方法能够针对眼睑肿胀的日常波动 进行一种客观并且精确的量化。
更进一步的，本发明的特征在于提供了一种用于运输、存放 或者使用上述制剂、并且实施上述方法的试剂盒。通过随后的详 细描述以及^又利要求，本发明的其他特征以及优点将变得显而易见。


附图1包括一个表征眼皮胂胀的医学状况的部分表格，对于 每种状况以及这种状况的其他症状进4亍了详细的描述。
附图2描述的是渗透剂对眼皮肿"长所产生的作用。附图3A-3L是一组线条图，描述的是针对在11个宿主中使 用0.1 %的萘唑啉来治疗晨起的眼皮胂胀的研究所得到的结果。 在附图3A-3L的每个图中，利用基线对数值进行表示，时间点表 示的是研究的药物被灌输后的时间。对于每个宿主而言，使用盐 酸萘唑啉(0.1%)对其右眼(圓点)进4亍处理，而不对左眼(方 块)进行处理。
附图4A-4G是一组线条图，描述的是针对在6个宿主中评价 5 %的氯化钠眼药溶液对晨起的眼皮浮肿的治疗效果的研究所得 到的结果。在附图4A-4G的每个图中，利用基线对数值进行表示， 误差条表示的是一个标准误差，并且时间点表示的是研究的药物 被灌ilr后的时间。对于每个宿主而言，在基线处时没有对任^可一 只眼睛进行处理， -使用5%的氯化钠眼药溶液对其右眼(圓点) 进4亍处理，而不^于左眼(方块)进4于处理。
附图5是一个线条图，表示的是对使用0.1%的萘唑啉与5% 的氯化钠溶液的组合与分别使用0.1%的萘唑啉或者5%的氯化钠 对晨起的眼皮肺胀所进行的治疗的效果(没有治疗对照)进行的 比较的研究所得到的结果。
附图6是一个柱状图，描述的是附图5中所示的对〗吏用0.1% 的萘唑啉与5%的氯化钠的组合所进行的研究得到的结果。
附图7是一个柱状图，描述的是针对在4个宿主中评价溶解 于5%的氯化钠眼药膏中的盐酸萘唑啉(0.05%)混合物对晨起的 眼皮肿胀的治疗效果所进行的研究得到的结果。
附图8是一个柱状图，描述的是针对在6个宿主中评价溶解 于2.5%的氯化钠眼药溶液中的盐酸萘唑啉(0.1%)混合物对晨起的眼皮肿胀的治疗效果所进行的研究得到的结果。误差条表示 的是标准误差。
附图9是一个柱状图，描述的是针对在6个宿主中评价溶解 于50%的蔗糖溶液中的盐酸萘唑啉(0.1%)混合物对晨起的眼皮 肿胀的治疗效果所进行的研究得到的结果。误差条表示的是标准误差。
附图IO是一个线条图，描述的是晨起的眼皮肺胀的自然发 展。在该试验中，没有进行任何治疗。
附图11是一个柱状图，描述的是针对在6个宿主中评价0.1 % 的苯福林药膏对晨起的眼皮肿胀的治疗效果所进行的研究得到
的结果。误差条表示的是一个标准误差。
附图12是一个柱状图，描述的是针对在6个宿主中评价溶 解于5%的氯化钠以及12.5%的甘露醇眼药溶液中的盐酸萘唑啉 (0.1% )混合物对晨起的眼皮肺力长的治疗效果所进4于的研究得到 的结果。误差条表示的是一个标准误差。
附图13是一个线条图，描述的是针对在6个宿主中评价 12.5%的甘露醇眼药溶液对晨起的眼皮肿"长的治疗效果所进行的 研究得到的结果。误差条表示的是一个标准误差。
具体实施例方式
l.定义
出于方便的目的，在对本发明进行进一步的描述之前，在这 里总结一下在本发明说明书、实施例、以及后附的4又利要求中所4吏用到的某些术i吾。这些定义应当依照本i兌明书其余部分的内容 进4亍阅读，并且是本4页i或才支术人员可以理解的。
这里所使用的术语"抗变性剂"指的是用来治疗眼部过壽丈症 或者减轻眼部过每丈症的症状的分子或者组合物。抗变性剂的例子 包括，^旦不局限于，"抗组胺剂"或者能够阻止组胺与组胺受体 发生结合的药物，"肥大细胞稳定剂，，或者能够阻止组胺以及其 他物质从肥大细月包中释i丈出去的药物，"具有多种作用方式的药 物"或者具有多种作用方式的抗变性剂药物(例如，属于抗组胺 剂以及肥大细胞稳定剂的药物，属于抗组胺剂、肥大细胞稳定剂 以及抗炎活性的药物，等等)，以及非类固醇类抗炎药物或者 "NSAIDs"以及类固醇。
术语"液态的"通常指的是一种液体组合物，其中所述的载 体〉50%的重量为水，更加优选〉75%的重量为水，并且特别优选 〉90%的重量为水。
术语"有效剂量"是一个本领域公知的术语，指的是当将一 种试剂加入到本发明所述的药物组合物中时，能够以 一个合理的 效益/风险比被任何的医学治疗方法所^接受的、产生某种期望的作 用的剂量。在某些实施方式中，上述术语指的是必须或者足够用 来消除、减轻或者维持(例如，防止眼皮胂胀的蔓延)眼皮肿胀、 或者预防或者治疗眼皮肺胀的剂量。所述的有效剂量可能发生改 变，这种改变取决于纟妄受治疗的疾病或者症状的某些因素、施用 的特定组合物、或者疾病或症状的严重程度。本领域技术人员能 够凭借经验确定一个特定试剂的有效剂量，而不必进行迫使性的 不适当的试验。对于眼皮肺胀的治疗而言，有效的剂量优选指的 是一种治疗剂以至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少 20%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、 至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或者至少100%的禾呈度减轻眼皮月中 胀所需要的剂量，所述的减轻程度是由标尺进行测量、由主观量 度(subjective scale)评价眼皮肿胀(例如，但不局限于，通过 主观临床量度将肿胀确定为轻度、中度、重度，或者0、 1、 2、 或者3、或者其他适当的量度)，和/或^f吏用3D扫描才支术。
术语"眼皮肿胀"指的是包括眼皮肿胀或者发炎的任何症状， 包括眶周水肺。例如，在附图1中^皮列出的所有的症状均;故包含 在所述术语"目艮皮肿胀"的范围之内。因此，这里所定义的"眼 皮肿胀"包含任何原因引起的眼皮肿胀，从不常见的症状例如眼 皮松垂症，到比较常见的皮肤松垂症，以"眼睛下部的眼袋"为 特征，都包含在其范围之内。除了这些肿胀感染之外，还存在许 多其他种症状，能够导致眼皮的肺"长，包括，〗旦不局限于，红斑 狼疮，由化妆品或者局部使用的药物而引起的皮炎，淋巴瘤，肾 脏以及内分泌功能不全(曱状腺)，以及甚至是旋毛虫病，所述 的旋毛虫病是一种传染性疾病，对于该病而言，慢性眶周水肿是 一个非常有效的诊断迹象。眼皮肿胀的更加常见的起因包括过敏 症，年龄，酒精的摄取，计算机的使用，阅读，疲劳以及昼夜变 化(晨起的眼皮肺胀)。进一步的，眼部过敏症是引起眼皮肿胀 的最常见的起因之一，将近有20%的常规人群受到过感染。在这 种情况中，作为受IgE (免疫5求蛋白E)刺激的肥大细胞的脱粒 的结果，从而释放出的预先形成的媒介(mediators)的阵列是形 成上述临床迹象的原因，也是形成过敏性反应症状的原因，其中 所述的过敏性反应引起脉管系统的血管舒张，并且使得液体从所 述的血液流中渗漏到所述的组织中去。晨起的眼皮肺胀是发生在 夜间的，因此在早晨醒来的时候会导致眼皮的肿胀。这里所使用的术语"高渗溶液，，指的是同渗重摩(osmolality ) 高于另外一种流体的任何溶液，例如，包括比其他液体更高浓度 的渗透活性组分的溶液。
这里所使用的术语"眼郜过敏症"指的是任何的眼部过壽文性
性结膜炎，春季角膜结膜炎，巨乳突结膜炎，长期性过敏性结膜 炎以及遗传性过敏性角膜结膜炎。眼部过敏症的迹象以及症状包 4舌5求结月莫水肺，目艮痒，目艮红，流泪，以及眼皮肺月长。
术语"渗透活性剂"指的是吸水性试剂，例如，吸湿剂，受 湿剂或者其他试剂，所述的吸水性试剂驱〗吏所述的渗透液流入到 高渗溶液中。
运用本发明所述的方法对其进4亍治疗的"患者"、"宿主"或 者"主体"指的是人类或者非人类的动物，例如灵长类，哺乳动 物类以及脊片,动物类。
术语"药物学可接受的"是本领域公知的，指的是在可靠的 医学判定的范围之内的、适合用于与人类以及动物类的组织发生 接触、不会产生过多的毒性、刺激性、过敏性反应、或者其他问 题或并发症、具有相当合理的效益/风险比的组合物、聚合物以及 其他物质和/或药剂形式。
术语"药物学可接受性载体"是本领域公知的，并且指的是， 例如，药物学可接受性材料，组合物或者溶々某，例如液体或者固 体填充物，稀释剂，赋形剂，溶剂或者嚢材原料，这些材料承担
着/人一个器官或者才几体的一部分中7|义载或者运#^壬<可补乡会物或 者组合物或其组分至另外一个器官或者才几体的另外一部分的4壬 务。每种载体必须是"可接受性的，，从某种意义上说是能够与所述补《合物的其他组分相互兼容，并且不能对所述的患者产生伤 害。在某些实施方式中，药物学可接受性载体是无热原的
(non-pyrogenic )。可以作为药物学可4妄受性载体的才才并牛的 一些例 子包括(l)糖类，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉类， 例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，例如 羧曱基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪 胶；(5)麦芽；(6)明月交；(7)滑石；(8)贝武形剂，例如可可油 以及纟全剂蜡；(9)油类，例如花生油，棉花冲予油，向日葵油，芝 麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；(10)乙二醇类，例3o丙,希 乙二醇；(11)多元醇类，例如甘油，山梨醇，甘露醇以及聚乙 二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯以及月才圭酉臾乙酯；(13)琼脂； (14)緩冲剂，例如氢氧化4美以及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16) 无热原水；(17)等渗盐水；(18)罗格氏溶液；(19)乙醇；(20) 磷酸緩沖溶液；(21)液态溶液，悬浮液，药膏；以及(22)药 物制剂中使用的其他无毒性可相容的物质。
术语"药物学可接受性盐"是本领域公知的，并且指的是与
加成盐以及有积」酸式加成盐，包括j旦不局限于，治疗剂，〗陚形剂， 其他材料以及类似物。药物学可接受性盐的例子包括那些来自于 矿物酸的盐，例如盐酸以及碌^酸，以及来自于有才几酸的盐，例如 乙烷磺酸，苯磺酸，对曱苯磺酸，以及类似物。用于配制所述盐 的适当的无机碱的例子包括但不局限于铵、钠、锂、钾、钙、4美、 铝、锌的氢氧化物、 一暖酸盐以及重石友酸盐以及类似物。所述的盐 也可以通过适合的有才几碱进行配制，包括那些那些无毒性的并且 足够强以形成上述盐的》咸。为了进行阐述，这类有积j石咸的分类包 括单烷基胺、二烷基胺以及三烷基胺，例如曱胺、二甲胺、以及 三甲胺；单羟基烷基胺、二羟基烷基胺以及三羟基烷基胺，例如 单羟乙胺、二羟乙胺、以及三羟乙胺；氨基酸，例如精氨酸以及N-曱基葡糖胺；L-谷氨酸；N-甲基
哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基笨乙胺；(三羟甲基)乙胺；以及
类似物。例如，参见J.Pharm.Sci.,(药物科学杂志)66: 1-19( 1977年)。
术语"预防"当与一种病症相关使用时，是本领域公知的， 并且指的是施用一种组合物，〗吏得与没有"t妄受该组合物的宿主相 比，减轻了4妾受该组合物的宿主的医学症状的发病频率，或者发 作的延迟以及症状。
术语"治疗"是一个本领域公知的术语，指的是通过施用一 种或者多种it断剂、治疗剂、或者预防剂，治愈和/或改善^f壬意病 症或者疾病的至少一个症状，其中所述的it断剂、治疗剂、或者 预防剂包括 f旦不局限于眼用试剂例如渗透活性剂，血管收缩剂， 收症夂剂，以及上述试剂的纟且合。
术语"血管收缩剂，，指的是能够压缩血管的任何药物或者试 剂，包括但不局限于能够作用于平滑肌肉组织中的a-l受体的试剂。
2.眼皮肺胀
眼皮肿胀的发生可以归结于许多种不同的病理条件，包括过 敏症，感染，轻度刺激/炎症以及外伤，然而晨起的眼皮肿胀可能 是最常见的。晨起的眼皮肿胀的发生归因于丧失的组织膨胀以及 炎症。随着个体的年龄增大，其眼睑周围的皮肤失去了弹性。为 真皮提供硬度以及弹性的胶原纤维开始分解，通过过多的暴露于 阳光下或者其他石皮坏性的环境刺激例如烟中能够加剧这种自然 作用。除此之外，内在的眼眶脂肪发生分解，再一次导致软弱无 力的、空洞的组织的形成，或者丧失组织膨胀。当个体处于平4亍(平躺)的位置进4亍睡眠时，液体从下面的 脉管系统中渗漏出来，流入到眼部周围空洞、无结构的组织中去， 特别是流入到下眼皮中去。这可能是由于存在于泪液膜以及结膜 中的炎性介质的积累而引起的。丧失了弹性的真皮使得表面的眼 皮组织由于其中的液体的增加而发生膨"长。当所述个体醒来时， 其眼皮看起来膨胀并且肿胀，这是由于被排放到发生分解了的眼 皮组织中的过量液体所导致的。各种液体的积累可能发生在所述 下眼皮的外眼角的眼眶骨上面的组织中。所述的液体可能呈现出 深蓝色，或者紫色，表现出疲惫的、下垂的眼部外观。当个体醒 来之后并且假定成垂直位置，眼皮肺胀渐渐减小，因为液体从所 述的眼皮组织中被排放出去。然而，这一过程可以消耗相当长的 一l殳时间。
目艮皮肿胀以及眼眶水胂是可以与其他类型的眼部浮肺相区 别开来的，所述的其^f也类型的眼部浮肿是例如角力莫水肿。如上所 述，眼皮肿胀的形成归因于眼眶区域以及眶周区域内内在的脉管 系统中渗透出来的液体。相反的是，角膜中不含有血管。角膜水 肿通常是由于不正常的眼内压、角膜基质内的电解质不平衡、和 /或内皮中存在活性代谢泵的原因导致的，上述每种情况均能够驱 使液体流入角膜内。正因为如此， 一种药物组合物能够通过"晒 干"上述内在的月永管系统，治疗以及预防液体渗漏至所述的眼皮 组织以及眶周区域，从而有效的治疗眼皮肿胀，其中所述的药物 组合物包括有效剂量的选自渗透活性剂、血管收缩剂、收敛剂、 或者上述试剂的组合的活性剂，并且所述的药物组合物是^皮直才妄 灌滴注至眼部的。 一种包4舌有效剂量的选自〉参透活性剂、血管收 缩剂、收敛剂、或者上述试剂的组合的活性剂、并且被施用至所 述眼皮的内表面和/或外表面的药物组合物同样能够有效的治疗 以及预防眼皮肿月长。3.药物组合物
本发明的特征在于公开了 一种新的局部使用的药物组合物， 所述的药物组合物包括有效剂量的 一种或者多种存在于药物学 可接受性载体之中的活性试剂，用于对眼皮肿胀以及眶周水肿进 行治疗以及预防。当将其滴注至眼部时，这类制剂提供了一种令 人舒服的制剂。所述的一种或者多种活性试剂可以包括，但不局 限于，渗透活性剂，血管收缩剂，收敛剂，或者上述试剂的组合。 其中所述的收敛剂或者渗透活性剂可以将液体/人肺"长或者发炎 的组织中排出来(附图2),而血管收缩剂可以防止来自于内在的 脉管系统的额外的渗漏进入到眼皮组织中去。
在一个实施方式中，所述的活性试剂是渗透活性剂。在某些 实施方式中，所述的药物组合物包括 一 种含有渗透活性剂的高渗 溶液。高渗溶液中含有的电解质的浓度高于机体细胞中发现的电 解质的浓度。
在某些实施方式中，所述的渗透活性剂是晶体渗透剂。晶体 渗透剂的例子包括，但不局限于，氯化钠(NaCl)，葡萄糖，甘 油，甘露醇，山梨醇，蔗糖，聚乙二醇3350 NF，柠檬酸镁以及 乳果糖。
在某些实施方式中，所述的晶体渗透剂是甘露醇。甘露醇是 甘露糖的糖醇形式，天然存在于多种水果以及蔬菜中。
在另外的实施方式中，所述的晶体渗透剂是甘油。甘油是从 脂肪以及油中得到的，属于皂化反应的副产物，其经常作为溶剂
:帔应用于许多眼用产品中，并且可以作为多种产品的组分，包括「
4b妆品，月巴皂，以及润滑剂。在一个特定的实施方式中，所述的晶体渗透剂是氯化钠(溶液，力交体，悬浮液，或者其他药物学可^妄受性溶^某)。
在另外一些实施方式中，所述的晶体渗透剂是蔗糖。蔗糖是一种被认可的用于成人患者以及小儿患者的注射剂，作为提供用于水合作用的电解质、卡i 各里以及水的来源。
在另外一些实施方式中，所述的晶体渗透剂是聚乙二醇3350NF。
在另外 一 些实施方式中，所述的晶体渗透剂是柠檬酸镁。
在另外一些实施方式中，所述的晶体渗透剂是乳果糖。乳果糖是一种合成糖类。
在某些实施方式中，所述的渗透活性剂是胶体渗透剂。月交体渗透剂的例子包括，^旦不局限于，羟乙基淀4分(六淀粉)，羟乙基淀粉(五淀粉)，与尿素交联的明胶多肽，葡聚糖70,葡聚糖40,白蛋白，艾考糊精(icodextrin)，斑脱土 USP，美铝娃酸盐NF2A型，海藻酸/海藻酸钠NF,孩i晶纤维素以及羧甲基纤维素NF,卡波姆以及结冷月交。
在某些实施方式中，所述的胶体渗透剂是羟乙基六淀粉。羟乙基六淀粉是一种血浆扩张剂，已经表明可以治疗由脱水引起的休克。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是羟乙基五淀粉。与羟乙基六淀粉类似的，羟乙基五淀4分是一种血浆扩张剂，已经表明可以治疗由脱水引起的休克。在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是交联了尿素的明月交多肽这一组合产物。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是葡聚糖70。
在其他的实施方式中，所述的月交体渗透剂是葡聚糖40。与葡聚糖70类似的，葡聚糖40已经被证明可以用于Y木克中的液体补充。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是白蛋白。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是艾考糊精。艾考糊精是一种蔗糖衍生物，经常作为葡萄糖的替代品来进行渗透剂的应用。
在另外一些实施方式中，所述的月交体渗透剂是美铝硅酸盐NF 2A型。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是海藻酸。海藻酸是一种粘性树脂，是从海藻中分离出来的，并且可以作为渗透剂进行使用。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是羧曱基纤维素钠(CMC ) NF。
在另外一些实施方式中，所述的胶体渗透剂是结冷胶。
在另外一些实施方式中，.所述的胶体渗透剂是卡波姆钠。
在另外 一 些实施方式中，所述的胶体渗透剂是微晶纤维素。在胶体以及晶体的配制当中存在着基本的区别。晶体主要是以加入了电解质的无菌水溶液为基础。晶体^皮用于各种不同的制剂中，所述的制剂对于血浆而言可以是低渗的，也可以是等渗或者高渗的。胶体通常是以晶体溶液为基础的，因此含有水以及电解质，并且还含有加入的力交体物质的组分(例如，颗并立直径小于
1毫樣i米的悬浮液，所述的颗粒不能够自由的通过半透膜进4亍传播)。
可能包含本发明所述组合物的渗透活性剂的其他范例包括下述化合物，例如Visine AC (盐酸四氢萘唑啉)(其中含有四氢唑啉(血管收缩剂)以及硫酸锌(收敛剂))，硫酸镁，氯化镁，氯4匕4里，好^酸《甲，-友酸钠，亚-克酸钠，碌u酸4里，重-友酸钓，碌u酸钠，石危酸钙，石岸酸二氩4甲，乳酸钙，琥珀酸4美，酒石酸以及可〉容性糖类例如蜜三糖，葡萄糖，两者的混合物以及类似物。
在某些实施方式中，所述的活性试剂是收敛剂(除了其他作用之外，其能够收缩组织)。收症支剂的例子包括，^旦不局限于，北美金缕梅(witch hazel )，石克酸锌，石克酸银，植物丹宁，槲树皮浸膏(oak bark extract )， 黄错酰丹宁(pentagalloyl glucose )， 明石凡，醋酸铝;容液(burow ，s solution )，黑荆净束〉'曼膏(black thornextract),稠李浸膏(bird cherry extract)以及天然类黄酮。
在一个特定的实施方式中，所述的收敛剂是北美金缕梅。北美金缕4每是从发现于中欧以及南欧的 一种草本才直物中分离出来的。
在另外 一 个特定的实施方式中，所述的收症支剂是石克酸《争。在另外 一 个特定的实施方式中，所述的收敛剂是石危酸银。在某些实施方式中，所述的活性试剂是血管收缩剂。在一个
实施方式中，所述的血管收缩剂是a-l肾上腺素能激动药。在其他的实施方式中，所述的血管收缩剂是能够减小血管直径并且因此防止渗漏的任何试剂。预期4吏用在本发明所述的局部j吏用的药物组合物中的a-l肾上腺素能激动药包括但不局限于萘唑啉，羟曱唑啉，苯福4木(phenylephrine)以及四氢峻啉。在一个特定的实施方式中，所述的血管收缩剂是萘唑啉。在另外一个特定的实施方式中，所述的血管收缩剂是羟曱唑啉。与萘唑啉相类似的，羟曱唑啉与a-l受体发生结合，/人而促^f吏平滑肌收缩。
在另外的某个实施方式中，本发明所述的药物组合物包4舌血管收缩剂以及渗透活性剂。在一个特定的实施方式中，本发明所述的药物组合物包括萘唑啉以及氯化钠。除去其他原因以外，这种制剂非凡的功效归因于其中的成分的组合所产生的协同作用，正如下文的实施例中所描述。
存在于所述组合物中的活性试剂的有步文剂量可以在大约0.001%至大约100.0%的范围之内。例如，每种活性试剂的有效剂量可以在大约0.001%至大约0.01%的范围之内，在大约0.01%至大约0.100%的范围之内，在大约0.100%至大约1.0%的范围之内，在大约1.00%至大约10.00%的范围之内，或者在大约10%至大约100%的范围之内。
本领域普通技术人员能够知晓，存在于本发明所述制剂中的活性试剂的有效剂量将依据所使用的活性试剂的性质而发生变化，所取决的因素包括但不局限于所述药物的吸收速率、灭活速率、以及排泄速率，所述化合物的传递速率，以及所述试剂的一种或者多种的组合。例如，氯化钠的有效剂量在大约1%至大约10%的范围之内，优选在大约1%至大约6%的范围之内，更加优选在大约2%至大约5%的范.围之内。葡萄糖的有效剂量在大约更加优选在大约20%至大约80%的范围之内，甚至 更加优选在大约30%至大约70%的范围之内。甘油的有效剂量在 大约1%至大约30%的范围之内，优选在大约1%至大约20%的范 围之内，更加优选在大约1%至大约10%的范围之内。甘露醇的 有效剂量在大约1%至大约30%的范围之内，优选在大约1%至大 约20%的范围之内，更加^尤选在大约10%至大约15%的范围之 内。山梨醇的有效剂量在大约1%至大约100%的范围之内，优选 在大约10%至大约90%的范围之内，更加优选在大约20%至大约 80%的范围之内，甚至更加优选在大约30%至大约70%的范围之 内。羟乙基六淀粉的有效剂量在大约1%至大约20%的范围之内， 优选在大约1%至大约10%的范围之内，更加优选在大约4%至大 约6%的范围之内。羟乙基五淀粉的有效剂量在大约1%至大约 20%的范围之内，优选在大约5%至大约15%的范围之内，更加 优选在大约5%至大约10%的范围之内。葡聚糖70的有效剂量在 大约1%至大约20%的范围之内，优选在大约1%至大约10%的范 围之内，更加优选在大约4%至大约6%的范围之内。葡聚糖40 的有效剂量在大约1%至大约20%的范围之内，优选在大约1%至 大约10%的范围之内，更加优选在大约4%至大约6%的范围之 内。白蛋白的有效剂量在大约10%至大约50%的范围之内，优选 在大约15%至大约30%的范围之内，更加优选在大约20%至大约 30%的范围之内。萘唑啉的有效剂量在大约0.01%至大约10%的 范围之内，优选在大约0.01%至大约1%的范围之内，更加优选 在大约0.01%至大约0.5%的范围之内，甚至更加优选在大约 0.01%至大约0.2%的范围之内。在某些实施方式中，所述试剂的有效剂量在大约1%至大约
5%、大约5%至大约10%、大约10%至大约15%、大约15%至大 约20%、大约20%至大约25%、大约25%至大约30%、大约30% 至大约35%、大约35%至大约40%、大约40%至大约45%或者 大约45%至大约50%的范围之内。
最初过量存在的固体-容质可以是任一f可适当的物理形式，例如 微粒，晶体，小球状，片状，条状，膜状，颗粒以及类似形式。
在某些实施方式中，本发明所述的药物组合物包括一种或者 多种活性成分以及有效剂量的另外 一 种试剂的组合，例如血管收 缩剂，泪液替代物，抗变性剂，抗组胺剂，月巴大纟田月包稳定剂，NSAID (非类固醇类抗炎药物)，类固醇，消炎剂，抗氧化剂，抗感染剂， 等等。试剂的组合可能产生协同作用从而减小眼皮肿胀。
血管收缩剂的例子包括，^旦不局限于，萘唑啉，antolazine， 四氢唑啉，羟曱峻啉以及苯福林(phenylephrine )。血管收缩剂此 外还可以作为解充血药，帮助减轻眼皮肿力长。在某些实施方式中， 血管收缩剂的有效剂量在大约0.01%至大约10%的范围之内，优 选在大约0.01%至大约1%的范围之内，更加优选在大约0.01% 至大约0.5%的范围之内，甚至更加优选在大约0.01%至大约0.2% 的范围之内。
各种泪液替代物是本领域已知的，并且可以净皮用在本发明所 述的组合物之中，所述的泪液替代物包括但不局限于多元醇， 例如丙三醇，甘油，聚乙二醇300,聚乙二醇400,聚山梨醇酯 80,丙二醇，以及乙二醇，聚乙烯醇，聚乙晞吡咬酮，以及聚乙 烯吡咯烷酮；纤维素衍生物，例如羟丙基曱基纤维素(也被称为 羟丙曱纤维素)，羧曱基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维 素，以及曱基纤维素；葡聚糖，例如葡聚糖70;水溶性蛋白，例如明胶；卡波姆，例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940以 及卡波姆974P;以及树脂，例如HP-瓜尔胶。这些泪液替代物许 多是可以通过商业购买获得的，包括，^旦不局限于纤维素酯，例 如Bion Tears , Celluvisc , Genteal , OccuCoat , Refresh , Teargen II , Tears Naturale , Tears Naturale 118 ， Tears Naturale Free , 以及Thera Tears ;以及聚乙烯醇，例如Akwa Tears , HypoTears , Moisture Eyes , Murine Lubricating , 以及Vsine Tears 。在其他 的实施方式中，所述的泪液替代物是在美国专利No.6806364中 所描述的，该文件的全部内容在此特别引入作为参考。在美国专 利No.6806364中4苗述的制剂含有0.2%至2.5%重量(侈'J:i口， 0.5% 至0.8%)的羟丙基曱基纤维素，0.045%至0.065%重量(例如， 0.05%至0.06%)的4丐盐，以及0.14%至1.4%重量(例3口， 0.3% 至1.2%)的磷酸盐。AST具有20至150厘泊的粘性(例如，50 至90厘泊)，并且使用磷酸盐或者其他适当的盐类将其緩沖至 pH5.5至8.5 (例如，6至8)。其中还可以进一步含有一种或者多 种下述成分0.5%至1.0%重量的甘油(丙三醇)，0.5%至1.0% 重量的丙烯甘油，0.005%至0.05%重量的甘氨酉臾，0.006%至0.08% 重量的硼酸钠，0.025%至0.10%重量的氯化4美，以及0.001%至 0.01%重量的氯化锌。
泪液^# 物也可以由石虫晉组成，例如可商业购买获纟寻的 Lacri-Lube 药膏。可以作为泪液替代物的其他可商业购买获得的 药膏包4舌Lubrifresh PM , Moisture Eyes PM ，以及Refresh PM 。
适合用于本发明所述组合物中的NSAID(非类固醇类抗炎药 物)的例子包括^旦不局限于，氨芬酸，丙酸例如萘普生(naproxen ), 氟口比洛芬(flurbiprofen ), 奥沙普秦(oxaprozin )， 布洛芬 (ibuprofen )，酉同基布》各芬(ketoprofen )，笨氧布洛芬(fenoprofen ); 酮p各酉臾氨基丁三西# ( ketorolac tromethamine ) ( Acular )(以及在Waterbury申请的美国专利No.4454151中描述的具有眼科学有效 性的其他化合物，所述的专利文件是于1984年6月12日审定的，
舒 一木酉臾(sulindac )， 消炎痛(indomethacin )， 以及依4乇度卧吏 (etodolac );苯基醋f臾侈寸^口迪弗纟内(diclofenac ) ( Voltaren )(以 及在Nagy申请的美国专利No.4960799中描述的具有眼科学有效 性的其他化合物，所述的专利文件是于1990年10月2日审定的， 上述专利文件的相关部分在此引入作为参考)，溴芬酸钠 (bromfenac )，以及舒洛芬(suprofen );芳基乙酸药物前体例唢口奈 帕芬胺(nepafenac); 7J0^酉臾，例力o阿司匹^木( aspirin), 水杨醜 水杨酸(salsalate ),间氟苯柳酸(diflunisal )，三柳月旦4美(choline magnesium trisalicylate ) ( CMT ); 乂于氨基苯i^书亍生物例唢口4卜热息 痛(acetaminophen); 蔡丁美國同(naphthylalkanones ) Y列^口茶丁美 酉同(nabumetone );丈希醇卧臾书亍生物例如炎痛喜康(piroxicam )以 及美〉各喜康(meloxicam );胺苯酉交例^口曱灭酉臾(mefenamic acid ), 曱氯胺苯酸(meclofenamate )以及氟灭酸(flufenamic acid ); p比 咯乙酸例如4乇美丁 ( tolmetin ); 以及吡唑啉酮例如苯基丁氮酮 (phenylbutazone ) ; COX画2选择性#卩制剂例3口罗非昔布 (celecoxib )，伐地考昔(valdecoxib )，巾白瑞昔布(parecoxib )，依 托昔布(etoricoxib ),以及luaricoxib;包括上述物质的所有酯类 以及药物学可接受性盐类。
4元组胺剂的例子包才舌， <旦不局限于，苯他丙胺(pheniramine ), 安他峻啉(antazoline ) ， 二富马酸依美斯汀 (emedastine difumarate),依巴其斤、汀(ebastine),卡5煞其斤、;丁 (carebastine)以及 左卡巴斯汀(levocabastine )。月巴大细胞稳定剂的例子包括，但不局限于，奈多罗米
(nedocromil )，洛度沙胺(lodoxamide ),他嗜斯特(pemirolast), 色甘酸(cromolyn ), 以及色甘酉吏納 (cromolyn sodium )。
具有多种作用方式的药物的例子包括，但不局限于，氮卓斯 、;丁 ( azelastine ),依匹其斤5丁 ( epinastine ),奥》各4也定(olopatadine )， 富马酉吏酮( ketotifen fumarate ), 比才立其斤汀(bilastine ),贝4也 其斤、;丁 ( bepotastine )， 以及口米p坐其斤';丁 ( mizolastine )。
本发明所述的药物组合物中的 一 种或者多种活性试剂可以 以药物学可接受性盐的形式存在。
可以将本发明所述的《且合物配制成溶液、悬浮液、油、粘性 或者半粘性胶体、乳状液、脂质体、洗液、药膏、乳液、凝胶、 油膏、粉末、以及长效或者緩释制剂、以及眼药水、或者其他类 型的固体或者半固体组合物的形式，用于进行局部给药，也包括 美国专利No.6806364中描述的制剂。还可以将所述组合物制成 喷雾的形式进行局部给药。
优选的，所述的药物组合物是凝胶形式，对一种或者多种药 物学活性试剂(例如，渗透活性剂或者血管收缩剂，或者它们的 组合)进行控释或者长效释放。所述的制剂可以是一种可原位胶 凝(insitugellable)的液态制剂。这样的制剂包括胶凝剂，所述 月交凝剂的浓度^f吏得当与眼睛或者与眼睛外部的泪液发生4妄触时 能够有效的促进凝胶化作用。适当的胶凝剂包括，但不局限于， 热固性聚合物例如发生四取代的环氧乙烷与环氧丙烷的乙烯二 胺嵌4爻共聚物(例如，保丽-见明)；聚卡波非(polycarbophil); 以及多糖例如结冷胶，角叉菜月交(例如，K-角叉菜胶以及l-角 叉菜胶)，壳聚糖以及海藻酸。这里所4吏用的术语"原位月交凝"不^f又包含那些当与眼睛或者 与眼睛外部的泪液发生接触时能够形成胶体的低粘性液体，还包 含粘性更强的液体例如半流体以及触变胶体，当将这些粘性更强 的液体施用至眼睛时，它们表现出充分增强的粘度或者胶体硬_ 度。在施用之后能够表现出进一 步增加了粘度或者胶体硬度的制 剂尽管是优选的，-f旦如果初始的力交体具有足够的抗性，能够4氐抗 由泪腺的排放所产生的分散，从而提供本发明所具体要求的有效 的停留时间，则前述优选的制剂则不是绝对必需的。
在美国专利No.4271143以及No.4407792中描述了具有高度 粘性的眼用胶体制剂。进一步的，英国专利申请GB2007091A， 描述了一种胶体形式的眼用组合物，包括聚羧乙基、水溶性碱性 物质以及眼用药物的水溶液。或者，美国专利No.4615697 7>开 了 一种控释组合物以及使用该组合物的方法，是以生物粘合剂以 及治疗剂为基础的。
在某些实施方式中，才艮据本发明所述的药物组合物可以一皮制 成高渗溶液的形式用于进4亍局部的施用。水溶液容易配制，并且 患者可以容易的通过向^皮感染的眼睛内滴注一滴或者两滴所述
的溶液来进行施用。
可以在本发明所述制剂中使用各种载体中的任何一种，包括 水，水与易于同水混合的溶剂的混合液，例如，但不局限于，C1-C7 :院醇，4直物油或者矿物油，所述的纟直物油或者-户物油包纟舌0.5% 至5%的无毒性水溶性聚合物，天然物质，例如明胶，海藻酸盐， 果胶，黄芪胶，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉菜胶，琼脂以及阿拉 伯树胶，淀粉衍生物，例如醋酸淀粉以及羟丙基淀粉，以及其他 合成物质，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯曱醚，聚环 氧乙烷，优选交耳关的聚丙烯酸，例如中性卡波普(neutralCarbopol)，或者上述聚合物的混合物。所述载体的浓度通常为所 述活性成分浓度的1至10000(H咅。
可以包括在上述制剂中的其他成分包括弹性增强剂，防腐 剂，增:容剂，无毒H武形剂，1￡和剂，掩蔽剂，pH调节剂，助;容 剂以及粘性产生剂(viscosity building agent )。
对于pH的调节而言，优选调节至生理学pH，緩沖剂是才各外 有用的。应当将本发明所述溶液的pH维持在4.0至8.0的范围之 内，更加伊乙选在4.0至6.0的范围之内，更加^f尤选在6.5至7.8的 范围之内。可以添加的适当的》爰冲剂包括，^f旦不局限于，硼酸， 硼酸钠，柠檬酸钾，柠檬酸，重碳酸钠，TRIS(三羟曱基氨基曱 烷緩沖液)，以及各种混合的磷酸緩冲液(包括磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠以及磷酸二氢钾的组合)以及上述物质的混合物。 一般 情况下，緩沖剂的用量将在0.05%至2.5%重量的范围之内，并且 优选在0.1%至1.5%重量的范围之内。
如果需要的话，通常使用弹性增强剂对弹性进行调节。这样 的试剂可以是例如离子型和/或非离子型的。离子型弹性增强剂的 例子是，但不局限于，碱金属或者碱土金属卤化物，例如，氯化 钙，溴化钾，氯化钾，氯化4里，-典化钠，溴化钠或者氯化钠，碌^ 酸钠或者硼酸。非离子型弹性增强剂是，例如，尿素，丙三醇， 山梨醇，甘露醇，丙二醇，或者葡萄糖。在某些实施方式中这些 试剂也可以作为所述的活性试剂。通常利用弹性试剂对本发明所 述的水溶液进行调节，调节至接近正常泪液的渗透压，所述的渗 透压相当于0.9%的氯化钠溶液或者2.5%的丙三醇溶液的渗透 压。大约225至400 mOsm/kg的渗透压度(osmolality)是优选 的，更力口j尤选280至320 mOsm。在某些实施方式中，所述的局部使用的制剂还包括防腐剂。 通常情况下防腐剂可以选自季胺类化合物例如苯扎氯胺(N-苯基
-N-(C8-C18烷基)-N, N-二甲基氯胺)，苯佐氯胺或者类似物。不 同于季胺类盐的防腐剂的例子是硫代水杨酸的烷基汞盐，例如， 石克杉卩汞(thiomersal )， 石肖酸苯汞(phenylmercuric nitrate), 醋酸 苯汞或者硼酸苯汞，过硼酸钠，亚氯酸钠，对羟基苯曱酸酯 (parabens),例如，对羟基苯曱酸甲酯或者对羟基苯曱酸丙酯， 醇类，例如，氯丁醇，苯曱醇或者苯乙醇，胍类书f生物，例如， 氯己定(chlorohexidine )或者聚六亚曱基乂又胍(polyhexamethylene biguanide)，过硼酸钠，Germal II或者山梨酸。优选的防腐剂是 季胺类化合物，特别是苯扎氯胺或其衍生物例如Polyquad (参见 美国专利No.4407791 ),烷基汞盐以及对羟基苯曱酸酯。在适宜 的情况下，向所述的眼用组合物中加入充足剂量的防腐剂，从而 确保在使用过程中不会收到细菌以及真菌引起的次级污染。
在另外 一 个实施方式中，本发明所述的局部使用的制剂不含 有防腐剂。这类制剂对于佩戴隐形眼^:的患者而言是有效的，或 者对于那些〗吏用凄t滴局部眼用液滴和/或那些眼表面已经受到伤
害的患者(例如，千眼)而言，由于其限制防腐剂的^f吏用，因此 不含防腐剂的制剂是更加令人满意的。
所述的局部使用的制剂可能额外需要使用增溶剂，特别是当 所述的活性成分或者非活性成分趋于形成悬浮液或者乳状液的
述物质构成的组泰洛沙泊(tyloxapol),脂肪酸甘油聚乙二醇酯， 脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚，环糊^青(例如oc-环糊 精，P-环糊精或者Y-环糊精，例如烷基化、羟烷基化、羧基烷 基化或者烷氧基羧基-烷基化衍生物，或者单葡萄糖基或者二葡 萄糖基-ot-、 (3-或者Y-环糊精，单麦芽糖基或者二麦芽糖基-a-、P-或者Y-环糊精或者panosyl-环糊精)，聚山梨醇酯20,聚山梨 醇酯80或者上述化合物的混合物。 一种特别优选的增溶剂的具 体实施例是蓖麻油与环氧乙-克的反应产物，例如市售产品 Cremophor EL⑧或者Cremophor RH40 。蕙麻油与环氧乙*克的反 应产物已经被证实是特别优秀的增溶剂，因为眼睛对其具有特别 好的耐受性。另外一种优选的增溶剂选自泰洛沙泊(tyloxapol)
通常情况下加入的剂量是足以对所述活性成分产生增溶效果的 剂量。例如，所述增〉容剂的浓度是所述活性成分浓度的0.1至5000倍。
所述制剂可以进一步包4舌无毒f武形剂，例如，乳^f匕剂，润湿 剂或者填充剂，例如，聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇 400以及聚乙二醇600,或者Carbowax 1000, Carbowax 1500, Carbowax 4000, Carbowax 6000以及Carbowax 10000。根据特定 的需求对加入的赋形剂的剂量以及类型进行选择，并且通常是在 大约0.0001%至大约90%的重量范围之内。
还可以向本发明所述制剂中加入其他的化合物，乂人而增力口所 述载体的粘性。粘性增强试剂的例子包括，〗旦不局限于，多糖， 例如透明质酸及其盐， >琉酸软骨素及其盐，葡聚糖，纤维素家族 的多种聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。
4j吏用方法
技术领域：
本发明的特征在于7>开了治疗以及预防眼皮肿"长的方法，包 括向宿主施用如上所述的新的制剂的步骤。例如， 一种治疗眼皮 肿胀的方法，包纟舌向所述宿主的眼睛表面施用 一种药物组合物， 所述的药物组合物有效剂量的存在于药物学可接受性载体之中 的渗透活性剂和/或血管收缩剂和/或收敛剂。作为另外一个实施例， 一种治疗眼皮肿胀的方法可以包括向所述宿主的眼皮外表面 和/或内表面施用 一种药物组合物，所述的药物组合物有效剂量的 存在于药物学可4妄受性载体之中的渗透活性剂和/或血管收缩剂 和/或收敛剂。关于这类制剂的各种实施方式如上所述。在各种不 同的实施方式中，所述《且合物可以以乳状'液或者悬浮、液、脂质体、 洗液、药膏、乳液、胶体、油膏、或者粉末、以及长效释放或者 緩慢释放制剂、以及眼药水、或者其他类型的固体或者半固体组
合物的形式进4亍施用，包4舌在美国专利No.6806364中所描述的 制剂。这种制剂同才羊可以作为眼部洗液进^M吏用，用来冲洗眼睛。 所述的组合物同样可以以喷雾的形式进4亍施用。
存在于上述制剂中的渗透活性剂和/或血管收缩剂和/或收症夂 剂的有效剂量将取决于所述制剂中的药物的吸收速率、灭活速 率、以及排泄速率以及所述其中的化合物的传送速率。在某些包 括渗透活性剂的实施方式中，所述的有效剂量还将取决于制成高 渗溶液制剂所需的试剂的浓度。值得注意的是，剂量数值也可能 依据需要被緩解的病症的严重程度而发生变化。本领域技术人员 能够进一步的理解，对于任意特定的宿主而言，具体的给药方案 应当是在一段时间内^4居所述个体的需求以及执行或者指导所 述组合物进行施用的人的专业判断来进行调整。通常情况下，利 用本领域技术人员已知的技术将可以确定剂量。
本发明所述任何化合物的剂量将依据患者的症状、年龄以及 其他身体特征、接受治疗或者预防的疾病的性质以及严重程度、 期望的舒适程度、给药3各径、以及补给的形式而发生改变。对于 任何宿主而言，所述制剂可以以单一剂型的形式或者分开的剂型 的形式进行施用。可以利用本领域:技术人员已知的4支术或者利用 本发明教导的技术容易的确定本发明所述制剂的剂量。对于本发明所述的任何特定的制剂而言，都需要确认有效剂 量以及给药时机所带来的任何可能的影响。这可以通过本发明描 述的例行试-验来完成。可以通过下述方法对<壬意制剂以及治疗方
法或者预防方法的功效进行评^介施用所述制剂，测量一个或者 多个与所述试剂的功效相关耳关的指标以及如前所述的患者的舒 适程度，并且将这些指标在治疗之后得到的值与相同指标在治疗 之前得到的值进行比较，或者将这些指标在治疗之后得到的值与 相同指标在使用不同的制剂之后得到的值进行比较，从而对所述 给药方案的效果进行评^介。
对于一个给定的患者而言，得到最有疗效的治疗所需的主会药 的精确时间以及任何特定制剂的剂量将耳又决于具体化合物的活 性、药物代谢动力学、以及生物可利用度，患者的生理学状况(包 括年龄，性别，疾病类型以及阶^殳，常规身体状况，对给定用量 以及药物治疗类型的应答)，给药3各径，以及类似条件。本发明 才是供的教导可以用来对治疗进行优化，例如，确定最佳的给药时 间和/或给药剂量，这将至多需要进行例行试^r,包括监控所述的 宿主并且调整剂量和/或时间。
在本发明所述的组合物的配制当中共同使用几种试剂可以 减少每种单独组分所必需的剂量，这是因为不同组分的功效的发 挥以及持续可能是互补的。在这样一种组合治疗当中，各种不同 的试剂可以被同时运送或者分别运送，在一天内同时运送或者4姿 照不同时间运送。
通过测量眼皮肺胀的变化对本发明所述的制剂以及组合物 在治疗以及预防眼皮肿胀方面的功效进行评1介，所述的评价可以 使用各种不同的方法，包括但不局限于尺寸测量，主观量度 (subjective scale)(例如，但不局限于，通过主观临床量度将肿 胀确定为轻度、中度、重度，或者0、 1、 2、或者3、或者其他适当的量度)，以及扫描技术。在一个优选的实施方式中，使用
3D扫描技术对眼皮肺"长发生的变化进行评^介。3D扫描技术的侵: 用能够对眼睑肿胀的昼夜波动进4亍量化，乂人而对^吏用本发明的各 种制剂对眼睑肺胀的减轻进行评^介，这种昼夜波动在之前没有一皮 准确的测量过。
5.包装
可以将本发明所述的制剂作为单个药剂的产品或者多个药 剂的产品进行包装。其中所述的单个药剂的产品在打开包装之前 是无菌的，并且在所述包装中的所有组合物都是一次施用至患者 的一只眼睛或者双眼中。为了在打开包装之后保持所述组合物的 无菌而^f吏用抗;微生物防腐剂在通常情况下是不必要的。
多个药剂的产品在打开包装之前同样是无菌的。然而，由于 承载所述组合物的容器可能需要被开启许多次，才能将所述容器 内的所有组合物施用完毕，因此所述的多个药剂的产品必须具有 充分的抗;微生物活性，以确保所述组合物不会受到樣t生物的污 染，其中所述的纟效生物来自于频繁的打开以及^f吏用所述的容器。 为达上述目的所需的抗微生物活性的水平是本领域技术人员已 知的，并且在官方出版物中具体规定，例如"美国药典(the United States Pharmacopoeia( "USP，，))，，，食品药品管理局(Food and Drug Administration )的其他出X反物，以及其他国家的相应出版物。这 些出版物中提供了眼用药物产品抗微生物污染的保存条件的具 体规定的详细描述，以及用以评价具体制剂的防腐功效的方法的 详细描述。在美国，防腐功效标准通常祐匸称为"USPPET"要求 (缩写"PET"代表的是"防腐功效试验")。
单一药剂包装计划的〗吏用消除了所述组合物对抗;敞生物防 腐剂的需求，,人医学观点来看这是一项显著的进步，因为常失见用于对眼用组合物进行防腐的抗孩￡生物试剂(例如，苯扎氯胺)可 能引起眼部刺激，特别是对于患有干眼症或者预先存在眼部刺激 的患者而言。然而，所述的单一药剂包装计划当前可利用的、例 如通过被称为"成型、灌装以及密封，，的方法制备的小容量塑料 并瓦对于制造商以及消费者而言具有几个缺点。所述的单一药剂包 装系统具有的最首要的缺点是需要相当大量的包装材料，这样既 浪费又增加成本，并且给消费者带来不便。同样的，存在这才羊的
危险消费者不会按照被教导的那样，将一滴或者两滴液滴滴入 眼中之后将所述的单一药剂容器进行丢弃，取而代之的是，他们 将保留已开封的容器以及所述容器中剩余的组合物，留作以后之 用。对于单 一 药剂产品的这种不恰当的使用会使得所述单 一 药剂 产品存在发生樣i生物污染的危险，并且当纟皮污染的组合物施用于 眼睛时，会产生眼部感染这种相关性的危险。
尽管本发明所述的制剂优选被配制成"即用"的水溶液，其 他的制剂也预期的包括在本发明的范围之内。因此，例如所述眼 用溶液中的活性成分、表面活性剂、盐、螯合剂、或者其他组分、 或者它们的混合物可以是冻干形式的，或者是以容易在水中;容解 (例如，在去离子水或者蒸馏水中)的干燥粉末或者片剂的形式 提供。由于所述溶液具有的自身防腐的特性，因而无菌水不是必 需的。
6.试剂盒
在另外一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，用于对 本发明所述的制剂进行包装和/或保存和/或〗吏用，以及用于实施 本发明所述方法的试剂盒。因此，例如，所述的试剂盒可以包括 一个或者多个容器，所述容器盛有一种或者多种本发明所述的眼
用制品、片剂、或者胶嚢。可以将所述试剂盒设计成便于运丰lr、 <吏用、以及^f诸存中的一个或者多个方面。所述的试剂盒可以任选的包括指导材料，含有公开了其中所
，提供的制剂的^f吏用方法的i兌明书(即，protocols)。尽管所述的指 导材料通常包括书面材料或者打印材料，zf旦并不局限于此。能够 储存这种指导并且将其传达给最终使用者的任何媒介都是本发 明所预期的。这样的媒介包括，但不局限于电子存储媒介(例如， f兹盘，f兹带，卡盘，晶片)，光学々某介(例如，CDROM),以及 类似物。这类4某介可以包括提供这样的指导材料的实习医生的地 址。
实施例
本发明已经进行了大致的描述，参照下面的实施例将会更加 容易的理解本发明，所述实施例-f又仅达到对本发明的某些方面以 及实施方式进行阐述的目的，并不意在以任何方式构成对本发明
的限制。
实施例1:使用0.1%的萘唑淋眼用溶液治疗晨起的眼皮肿胀
在这项研究当中，针对0.1%的萘唑啉眼用溶液对眼皮肿胀的 治疗功效进行了评价。在第一天的下午记录参与本次研究的11 名宿主的眼皮体积，并且在次日早晨(第二天)到达诊所之后进 4亍再次记录。在第二次调查(Visit 2)时，所有的宿主在早晨的 扫描中都表现出眼皮肿胀的增大。利用3D扫描技术测量到的晨 起的眼皮紳胀的自然进程在附图10中有所描述。所述的增大/人 14mm3到659 mm3。随后，对宿主的右眼施用0.1%的萘唑啉(血 管收缩剂)，并且在施用之后的5分钟、10分钟、15分钟、30 分钟以及120分钟时使用3D扫描对眼皮体积进4亍评价。如附图 3中所示，对于大多数宿主而言，两滴0.5%的萘唑啉溶液导致眼 皮肿胀的减小。在ll名宿主中，有9名宿主在到达30分钟的时 间点处经过治疗的眼睛(0.1%的萘峻啉)的体积比没经过治疗的眼睛的体积表现出了明显的减小(附图3B-E, G-K)。到达120 分钟的时间点处时，在11名宿主中有7名宿主右眼的体积比左 眼的体积表现出了明显的减小(附图3B, C， E， G-I， K)。在附 图3L中描述了全部的患者凄t据的概况。
总之，这些结果证明了 0.1%的萘唑啉的功效，其具有减轻患 有晨起眼睑肺胀的患者的眼皮肿胀的能力，并且不是针对患有疾 病的眼睛或者具有当前的血管舒张的、通常需要使用血管收缩剂 的目艮睛。
实施例2:使用胶体渗透剂、5%的氯化钠眼用溶液治疗晨起
的眼皮肿胀
在与上文所述内容具有类似的设计的初步研究当中， <吏用 5%的氯化钠眼用溶液对眼皮肺"长的潜在性治疗进4亍评fN将两 滴药物进行局部施用，并且在几名患者中引起了眼皮肿胀的减小 (附图4)。在经过治疗后的第5分钟、IO分钟、15分钟、20分 钟、30分钟以及120分钟时使用3D扫描对眼皮肿胀进行评价。 在经过滴注之后的15分钟里有三名患者表现出了眼皮肿"长的减 小。在一名宿主中，这种减小是显著的，并且出现在120分钟的 ^M介时间点内。在其4也的三名宿主中，治疗是无岁支的。
总之，这些结果表明了 5%的氯化钠具有某种功效，其具有 减小某些患者的眼皮肿胀的能力。针对与基线相比的平均变化进 行的评1介(附图4G) i正明氯化钠的处理在凄t字上优于阴性乂于照， 尽管在这项小的研究当中这种差别不是统计学意义上显著的。
进一步的，0.1%的萘唑啉与5%的氯化钠的组合表明，在减 小患者的眼皮肿胀方面的功效优于单独成分的使用(附图5以及 附图6 )。实施例3:使用0.05%的萘唑啉/5%的氯化钠药膏治疗晨起的
眼皮肿胀
针对4名患者进行试验，评^介溶解于5%的氯化钠眼用药膏 中的盐酸萘唑啉(0.05%)在预防晨起的眼皮肿胀方面的功效。 在下午4: 30至5: 30的时间段内对每名患者的每只眼睛进4亍三 维(3D)扫描。令每名患者携带一只小瓶回家，并且告知患者在 其即将睡觉之前将小瓶中的药膏施用至其右眼的结膜嚢中，其中 所述的小瓶中装有包含盐酸萘唑啉(0.05%)的5%的氯化钠眼用 药膏。在次日早晨的7: 30至8: 00的时间^殳内再一次对每名患 者的每只眼睛进行扫描。对每名患者所进行的下午扫描以及早晨 扫描所得到的上眼皮区i或以及下眼皮区域的平均体积进行计算。 对于上述平均值之间的差异也进行计算。所得结果表明，接受治 疗的眼睛所具有的肺胀约占未接受治疗的眼睛所具有的肿胀的 一半(附图7)。
在本项研究中最终z使用的制剂为存在于羊毛脂、矿物油、 纯水、白矿脂中的氯化钠(5%),以及盐酸萘唑啉(0.05%)。
实施例4:使用氯化钠(2.5%)以及萘唑啉(0.1%)治疗晨
起的眼皮肿胀
使用3D扫描技术进行测量，对萘唑啉(0.1%)与氯化钠 (2.5% )溶液的组合在治疗和/或预防晨起的眼皮肿胀方面的功效 进行评价。
用水对氯化钠进行配制(2.5%)。之后，将萘唑啉溶解至氯 化钠(2.5%)溶液中，乂人而配制成萘唑啉(0.1%)浓缩液。共计对6名宿主(男性，年龄在25岁至29岁之间)进4亍评 价。在本项研究开始时，使用3D扫描仪对每名宿主的每只眼睛 进行五次(5)基线扫描。之后，次日，与第一次调查(Visit 1) 时相同，对宿主的每只眼睛进行五次(5)扫描。
向宿主的一只眼睛中滴入两滴(每滴40微升)上述混合的 治疗剂，滴入每滴的间隔时间为一分钟，对另外一只眼睛不估丈治 疗。与第一次调查(Visit 1 )时相同，在完成第二次滴注的20分 4中后对每只眼睛进4亍五次(5)扫描。在治疗之后要求宿主乂于于 它们的眼皮肺胀进行打分。同样在基线时以及接受治疗20分钟 之后拍摄数码照片。
在刚刚完成滴注之后的平均舒适水平为3.3。在早晨右目艮以 及左眼的平均眼皮体积的增大分别为243 mm3以及309 mm3。在 4妄受治疗20分钟后，经过治疗的眼睛与未经过治疗的眼睛的平 均体积的减小分另'J为100 mm3以及14 mm3。
这些结果表明，2.5%的氯化钠确实能够减轻晨起的眼皮肿胀 (附图8)。与5%的氯化钠和0.1%的萘唑啉的组合相比，2.5%的 氯化钠的功效较小(将近一半)(参见附图6以及附图8)。这表 明氯化钠对于治疗晨起的眼皮肿胀方面所具有的功效与其浓度 直4妄相关。
在舒适水平方面，2.5%的氯4匕钠比5%的氯<匕钠更加舒适， 这是一种4是高。本项研究的平均舒适水平(3.3)比前述的5%氯 化钠/0.1%萘唑啉的组合(5.8)要更加舒适。实施例5:使用50%的蔗糖以及萘唑啉(0.1%)治疗晨起的
使用3D扫描技术进行测量，对萘唑啉(0.1%)与50%的蔗 糖溶液的组合在治疗和/或预防晨起的眼皮肿胀方面的功效进4t 评价。
用水对蔗糖进行配制。之后，将萘唑啉溶解至蔗糖溶液中， 从而配制成萘唑啉(0.1%)浓缩液。
共计对6名宿主进4于评fN并且方法类似于之前的试马全。。 在本项研究开始时，使用3D扫描仪对每名宿主的每只眼睛进行 五次(5 )基线扫描。之后，次日，与第一;欠调查(Visit 1 )时相 同，对宿主的每只眼睛进行五次(5)扫描。
向宿主的一只眼睛中滴入两滴(每滴40孩i升)上述混合的 治疗剂，滴入每滴的间隔时间为一分钟，只于另外一只眼睛不喉文治 疗。与第一次调查(Visit 1 )时相同，在完成第二次滴注的20分 钟后对每只眼睛进行五次(5)扫描。在治疗之后要求宿主对于 它们的眼皮肿胀进行打分。同才羊在基线时以及接受治疗20分钟 之后拍摄数码照片。
这些结果表明，所迷的50%蔗糖/0.1%萘唑啉制剂确实能够减 轻晨起的眼皮肿胀(附图9)。
实施例6:使用0.25%的苯福林药膏治疗晨起的眼皮水肿
使用3D扫描技术进行测量，对0.25%的苯福林在治疗和/或 预防晨起的眼皮肿胀方面的功效进行评1"介。共计对6名宿主进4于评fN并且方法类似于之前的试马全。。 在本项研究开始时，使用3D扫描仪对每名宿主的每只眼睛进行 五次(5)基线扫描。之后，次日，与第一次调查(Visit 1 )时相 同，对宿主的每只眼睛进行五次(5)扫描。
向宿主的一只眼睛中滴入两滴(每滴40微升)上述混合的 治疗剂，滴入每滴的间隔时间为一分钟，只十另外一只眼睛不i故治 疗。与第一次调查(Visit 1 )时相同，在完成第二次滴注的20分 钟后对每只眼睛进行五次(5)扫描。在治疗之后要求宿主对于 它们的眼皮肺胀进行打分。同样在基线时以及接受治疗20分钟 之后拍摄数码照片。
这些结果表明，所述的0.25%的苯福林制剂确实能够减轻晨 起的眼皮肺胀(附图11 )。
实施例7:使用12.5%的甘露醇、0.1%的萘唑啉以及5%的氯 化钠溶液治疗晨起的眼皮7jc肿
使用3D扫描技术进行测量，对存在于5%的氯化钠溶液中的 12.5%的甘露醇以及0.1%的萘唑啉在治疗和/或预防晨起的眼皮 肺胀方面的功效进行评价。
共计对6名宿主进4于^1M介，并且方法类4以于之前的纟式4全。。 在本项研究开始时，使用3D扫描仪对每名宿主的每只眼睛进行 五次(5)基线扫描。之后，次日，与第一次调查(Visit 1 )时相 同，对宿主的每只眼睛进行五次(5)扫描。
向宿主的一只眼睛中滴入两滴(每滴40孩i升)上述〉'昆合的 治疗剂，滴入每滴的间隔时间为一分钟，对另外一只眼睛不估文治 疗。与第一次调查(Visit 1 )时相同，在完成第二次滴注的20分钟后对每只眼睛进^f亍五次(5)扫描。在治疗之后要求宿主只寸于 它们的眼皮肺胀进行打分。同样在基线时以及接受治疗20分钟 之后拍摄数码照片。
这些结果表明，所述的甘露醇/萘唑啉/氯化钠组合物确实能 够减轻晨起的眼皮肿胀(附图12)。
实施例8:使用12.5%的甘露醇溶液治疗晨起的眼皮水肿
使用3D扫描^支术进行测量，对12.5%的甘露醇溶液在治疗 和/或预防晨起的眼皮肺胀方面的功效进行评价。
共计7于6名宿主进4于^M介，并且方法类似于之前的试3全。。 在本项研究开始时，使用3D扫描仪对每名宿主的每只眼睛进行 五次(5)基线扫描。之后，次日，与第一次调查(Visit 1 )时相 同，对宿主的每只眼睛进4亍五次(5)扫描。
向宿主的一只眼睛中滴入两滴(每滴40纟效升)上述混合的 治疗剂，滴入每滴的间隔时间为一分钟，只于另外一只眼睛不估文治 疗。与第一次调查(Visit 1 )时相同，在完成第二次滴注的20分 钟后对每只眼睛进^f于五次(5)扫描。在治疗之后要求宿主7寸于 它们的眼皮肺胀进4亍打分。同样在基线时以及接受治疗20分钟 之后拍摄数码照片。
这些结果表明，所述的12.5%的甘露醇溶液确实能够减轻晨 起的眼皮肿胀(附图13 )。
等价变换(EQUIVALENTS )
本发明的部分内容提供了用于治疗眼皮肿胀的局部使用的 眼用制剂。尽管已经对本发明的具体实施方式
进行了讨论，但上述具体说明是描述性的而非限制性的。在对本i兌明书进行回顾 时，本发明的许多变形对于本领域技术人员而言将是显而易见 的。本发明的从属4又利要求并不意在请求-床护所有这些实施方式 及其变形，本发明的完整范围应当参考权利要求，连同等价变换
的完整范围，以及具体i兌明，连同这些变形，乂人而确定本发明的 范围。
这里^是及的所有出版物以及专利文件，包括下文中列出的项 目，其全部内容均在此引入作为参考，就如每篇出版物或者专利 文件都被具体并且逐一的引用至此作为参考一样。如果出现4氐 触，本发明、包括这里所使用的任何定义，将起决定性作用。
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权利要求
1. 一种局部使用的药物组合物，包括药物学可接受性载体以及有效剂量的至少一种选自下述物质构成的组中的活性试剂渗透活性剂，血管收缩剂，以及收敛剂，以及它们的组合，用于治疗以及预防宿主的眼皮肿胀。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述的活性试剂是渗透 活性剂，选自由胶体渗透剂以及晶体渗透剂所组成的组中。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述的晶体渗透剂选自 由下述物质构成的组氯化钠，葡萄糖，甘油，蔗糖，甘露 醇，以及山梨醇。
4. 根据权利要求3所述的组合物，其中所述的有效剂量的晶体 渗透剂选自由下述物质构成的组大约1%至大约10%的氯 化钠，大约1%至大约10%的葡萄糖，大约1%至大约20%的 甘油，大约1%至大约20%的甘露醇，大约1%至大约95%的 蔗糖，以及大约1%至大约95%的山梨醇。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其中所述的有效剂量的晶体 渗透剂是大约1%至大约10%的氯化钠。
6. 才艮据权利要求2所述的组合物，其中所述的月交体渗透剂选自 由下述物质构成的组羟乙基六淀4分，羟乙基五淀;盼，葡聚 糖70,葡聚糖40,白蛋白，以及微晶纤维素。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述的有效剂量的胶体 渗透剂选自由下述物质构成的组大约1%至大约10%的羟 乙基六淀粉，大约1%至大约20%的羟乙基五淀粉，大约1%至大约10%的葡聚糖70,大约1%至大约10%的葡聚糖40， 大约1%至大约50%的白蛋白，以及大约1%至大约50%的樣吏 晶纤维素。
8. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述的活性试剂是血管 收缩剂，选自由下述物质构成的组萘唑啉，羟曱哇啉，苯 福才木以及四氢峻啉，或者能够减小血管直径的其他j式剂。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其中所述的血管收缩剂是萘 唑啉，并且其有岁丈剂量是大约0.01%至大约0.5%。
10. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述的活性试剂是收敛 剂，选自由下述物质构成的组北美金缕^f条，碌u酸锌，石克酸 银，植物丹宁，槲树皮浸膏，黄锫酰丹宁，明矾，醋酸铝溶 液，黑荆棘浸膏，稠李浸膏以及天然类黄酮。
11. 才艮据权利要求1所述的组合物，其中所述的活性试剂是一种 或者多种渗透活性剂以及血管收缩剂。
12. 才艮据权利要求11所述的组合物，其中所述的渗透活性剂是 氯化钠，而所述的血管收缩剂是萘唑啉。
13. 一艮据权利要求12所述的组合物，其中所述的氯化钠的有效 剂量是大约1%至大约10%,而所述的萘唑啉的有效剂量是 大约0.01%至大约0.5%。
14. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述的一种或者多种 渗透活性剂选自氯化钠，葡萄糖，蔗糖，以及甘露醇，并且 其中所述的血管收缩剂是萘唑啉。
15. 治疗以及预防宿主的眼皮肺胀的方法，包括向所述宿主的 眼部表面施用有效剂量的至少一种选自由下述物质构成的 组中的活性试剂渗透活性剂，血管收缩剂，以及收症夂剂， 以及它们的组合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述的活性试剂是渗透 活性剂，选自由下述物质构成的组晶体渗透剂以及月交体渗 透剂。
17. 4艮据权利要求16所述的方法，其中所述的晶体渗透剂选自 由下述物质构成的组氯化钠，葡萄糖，甘油，蔗糖，甘露 醇，以及山梨醇。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述的有效剂量的晶体 :渗透剂选自由下述物质构成的组大约1%至大约10%的氯 化钠，大约1%至大约10%的葡萄糖，大约1%至大约20%的 甘油，大约1%至大约20%的甘露醇，大约1%至大约95%的 蔗#唐，以及大约1%至大约95%的山梨醇。
19. 才艮据权利要求18所述的方法，其中所述的有效剂量的晶体 渗透剂是大约1%至大约10%的氯^(匕钠。
20. 才艮据权利要求15所述的方法，其中所述的胶体渗透剂选自 由下述物质构成的组羟乙基六淀4分，雍乙基五淀4分，葡聚 糖70，葡聚糖40,白蛋白，以及《鼓晶纤维素。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述的有效剂量的胶体 渗透剂选自由下述物质构成的组大约1%至大约10%的羟 乙基六淀粉，大约1%至大约20%的羟乙基五淀粉，大约1% 至大约10%的葡聚#唐70，大约1%至大约10%的葡聚#唐40,大约1%至大约50%的白蛋白，以及大约1%至大约50%的微晶纤维素。
22. 根据权利要求15所述的方法，其中所述的活性试剂是血管 收缩剂，选自由下述物质构成的组萘唑啉，羟曱唑啉，苯 福林以及四氪峻啉，或者能够减小血管直径的其他试剂。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述的血管收缩剂是萘 唑啉，并且其有效剂量是大约0.01%至大约0.5%。
24. 才艮据一又利要求15所述的方法，其中所述的活性试剂是收资: 剂，选自由下述物质构成的组北美金缕梅，硫酸锌，硫酸 银，植物丹宁，槲树皮浸膏，黄锫酰丹宁，明矾，醋酸铝溶 液，黑荆^^浸膏，稠李浸膏以及天然类黄酮。
25. 根据权利要求15所述的方法，其中所述的活性试剂是渗透 活性剂以及血管收缩剂。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述的渗透活性剂是氯 化钠，而所述的血管收缩剂是萘唑啉。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述的氯化钠的有效剂 量是大约1%至大约10%,而所述的萘唑啉的有效剂量是大 约0.01%至大约0.5%。
28. —种试剂盒，包括权利要求1-14中任意一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明的特征在于一种局部使用的制剂，所述的制剂包括渗透活性剂和/或血管收缩剂和/或收敛剂，用于治疗以及预防眼皮肿胀，本发明还公开了上述制剂的使用方法。
文档编号A61K9/24GK101460152SQ200780019683
公开日2009年6月17日 申请日期2007年4月26日 优先权日2006年4月26日
发明者A·马科诺, K·J·莱恩, M·B·艾贝尔森, M·J·查平 申请人:阿西克斯公司